ANTIPSIHOTICI

Radica Stepanovi Petrovi

Klinike manifestacije shizofrenije

postoje tri glavne dimenzije psihopatologije pozitivni sindrom - psihotina dimenzija, psihoza u uem smislu: halucinacije i sumanute ideje (dobar odgovor na terapiju) dezorganizacija (formalno oteenje miljenja tzv. nepovezan govor i kontrole ponaanja - stereotipije) negativni sindrom (gaenje pojedinih psihikih funkcija: emocionalna indiferentnost; deficit kognitivnih funkcija -panja, memorija, shvatanje; socijalno povlaenje; lo terapijski odgovor)
Otprilike 10% shizofrenih pacijenata izvri samoubistvo!

Ispoljavanje shizofrenije mnogo varira, u smislu ravnotee izmedju pozitivnih i negativnih simptoma, to ima uticaja na efikasnost antipsihotika u individualnim sluajevima.

Negativni simptomi su predominantni kod 1/3 bolesnika, povezani su sa loijom prognozom i slabijim odgovorom na terapiju. Ali izraena varijabilnost toka i karaktera simptoma je vie pravilo nego izuzetak. Shizofrenija obino poinje u kasnoj adolescenciji i u mnogih pacijenata se razvija u hroninu bolest sa ponavljanim relapsima. Ovo psihijatrijsko oboljenje se vie javlja u zemljama u razvoju i medju imigrantima. Prevalenca bolesti: oko 1 %, u CELOM SVETU!!!

Etiologija i patofiziologija Uzrok shizofrenije nije u potpunosti jasan. Pretpostavlja se da su faktori rizika: Genetski faktori (poligenske teorije) Faktori spoljanje sredine (virusne infekcije majke, upotreba kanabisa!) Rano nastale razvojne traume (u prva 3 meseca prenatalnog razvoja poremeaj CNS, pre svega cerebralnog korteksa)

Postoje 3 glavna dopaminergika puta u CNS-u:

Nigrostrijatni put, vaan za motornu kontrolu Mezolimbiko/mezokortikalni putevi koji se

pruaju od srednjeg mozga do limbikog sistema, a posebno do nc. acumbensa i korteksa, vani za nastanak emocija
Tuberohipofizni put, od hipotalamusa do

hipofize, reguliu sekreciju hipofize

Dopaminergiki putevi u mozgu

Neurohemijske teorije nastanka shizofrenije Smatra se da u shizofreniji postoji poviena aktivnost nigrostrijatnog i mezolimbikog dopaminskog sistema i smanjena aktivnost mezokortikalnog puta koji inervie prefrontalni korteks. Pretpostavlja se da i drugi neurotransmiteri imaju patofizioloku ulogu kao to su:5-HT, Ach,glutamat i GABA.

Dakle, krajnje pojednostavljeno shizofreniju karakterie hiperdopaminergika aktivnost subkortikalno (pozitivni simptomi koji se antagonizuju D2 blokadom) i hipodopaminergika aktivnost kortikalno inhibitorni efekat 5-HT na projekcije dopaminergikih neurona ka prefrontalnom korteksu (negativni simptomi koji se antagonizuju 5-HT blokadom).

Antipsihotici (AP) (neuroleptici) Tipini (klasini) AP (prva generacija, FGA; fenotiazini, butirofenoni, tioksanteni):
Hlorpromazin (Largactil) Flufenazin (Metoten) Tioridazin (Triksifen) Haloperidol (Haldol) Zuklopentiksol (Clopixol)
butirofenon tioksanten fenotiazini

Atipini AP (druga generacija)

uglavnom heterociklina jedinjenja:

Klozapin (Leponex) Risperidon (Rispolept) Olanzapin (Zyprexa) Kvetiapin (Seroquel) Sulpirid (Eglonyl) Sertindol (Serdolect)

Osnovni koncept dejstva AP Svi neuroleptici su efikasni u leenju psihoza, ukljuujui shizofreniju (atipini su efikasniji u otklanjanju negativnih simptoma u poredjenju sa tipinim), ali se razlikuju u ispoljavanju neeljenih dejstava Svi neuroleptici blokiraju jedan ili vie tipova DOPAMINSKIH receptora, ali se razlikuju u drugim neurohemijskim efektima Svi neuroleptici ispoljavaju odloeno terapijsko dejstvo Svi neuroleptici ispoljavaju znaajne neeljene efekte

Mehanizam dejstva tipinih AP

Blokada D2 receptora u

mezolimbiko/mezokortikalnom putu odgovoran za antipsihotini efekat. Blokada D2 receptora u nigrostrijatnom putu ekstrapiramidalni sindrom (EPS) Blokada D2 receptora u tuberohipofiznom putu poveanje prolaktina u plazmi; poikilotermni efekat - hipo- ili hipertermija u zavisnosti od spoljanje temperature.

Terapijski efekti se postiu kad se izblokira oko 80% D2 receptora. Osim dejstva na nivou dopaminskih receptora, tipini AP vre blokadu:
Adrenergikih 1 receptora Muskarinskih receptora Histaminskih H1 receptora Serotoninskih 5-HT2 receptora

Receptori za koje se vezuju tipini AP

Antipsihotiki efekat Extrapiramidalni i endokrini neeljeni efekti Sedativni efekat
Histamin H1 antag

Alfa-1 antag Dopamin D2 antag

Muskarinski antag

Simpatolitiki efekti

5-HT2 antag

Antipsihotiki efekat i poveanje telesne teine

Smanjenje ekstrapiramidalnih efekata Antiholinergiki neeljeni efekti

Dejstva tipinih AP Brzi terapijski efekti: - sedacija, psihomotorno umirenje, emocionalno umirenje Odloeni antipsihotiki efekti: redukcija psihotine simptomatologije (sumanute ideje, halucinacije) znatno slabije se koriguju kognitivni poremeaji (memorija, rasudjivanje i orijentacija) Antipsihotiki efekti se javljaju za 4-6 nedelja, to ukazuje da sekundarni efekti (poveanje broja D2 receptora u limbikim strukturama) mogu biti znaajniji od direktne blokade receptora. Potrebno je 4-6 meseci za stabilizaciju stanja.

Neeljena dejstva tipinih AP A. Neuroloki poremeaji Motorni poremeaji Ekstrapiramidalni simptomi (najee: flufenazin, haloperidol i depo preparati): akutne reverzibilne distonije (nevoljni pokreti, miini spazmi, protruzija jezika, tortikolis) i jatrogeni parkinsonizam (tremor, rigiditet) - posledica blokade NS D receptora.

Opistotonos, ekstremna forma distonine reakcije

Parkinsonizam

10

tardivna diskinezija (20-40% kod klasinih) koja se polako razvija i esto je ireverzibilna (ritmini, nevoljni crvoliki pokreti jezika, lica, vilice i udova), koji se pojavljuje vie meseci ili godina po zapoinjanju terapije, a moe se pogorati i po prestanku primene leka. Moe biti povezana sa proliferacijom dopaminskih receptora (verovatno presinaptikih) u strijatumu. akatizija (nemir), podsea na egzacerbaciju psihoze bitna u dif. dijagnostici!

Leenje akutnih motornih poremeaja obustavljanje leka ili primena antimuskarinika: triheksifenidil ili benztropin. Leenje akutnih distonija antimuskarinici. Leenje tardivne diskinezije uglavnom neuspeno. Leenje akatizije smanjenje doze, promena antipsihotika, anksiolitici ili lipofilni blokatori

11

Neuroleptiki maligni sindrom (NMS) podsea na ozbiljnu formu parkinsonizma sa tremorom i katatonijom, uz autonomnu nestabilnost (hipertermijom, bledilom, tahikardijom, labilnim krvnim pritiskom, preznojavanjem i urinarnom inkontinencijom). Retko, ali potencijano fatalno neeljeno dejstvo. Leenje (NMS) obustava neuroleptika i suportivne mere.

B. Endokrini poremeaji

- Dopamin je prolaktin inhibiui faktor. Zato

AP conc prolaktina u plazmi ginekomastija, galaktoreja, poremeaj menstrualnog ciklusa, impotencija - Gojaznost (pretpostavka 5-HT blokada)

12

C. Ostali neeljeni efekti - Pospanost (H1 blokada) - Antimuskarinski efekti (suva usta, konstipacija, oteano mokrenje, poremeaj akomodacije) - kardiovaskularni hipotenzija, tahikardija, aritmije - razliite idiosinkratske i reakcije preosetljivosti: utica, krvne diskrazije (agranulocitoza, leokopenija), urtikarija, fotosenzitivnost

Mehanizam dejstva atipinih AP (druga generacija AP, SGA)

Blokada 5-HT2, D2 i D4 receptora sa

predominantnim dejstvom u limbikom, a ne u strijatnom sistemu. Druga generacija AP deluje uglavnom blokadom inhibitornog efekta 5-HT na projekcije DA neurona ka prefrontalnom korteksu, ime koriguju hipodopaminergiju. Antipsihotiki efekat SGA je odloen za 3-6 nedelja, to ukazuje da sekundarni efekti mogu biti znaajniji od direktne blokade receptora.

13

Osim dejstva na nivou dopaminskih receptora, atipini AP vre blokadu:

Serotoninskih 5-HT2 receptora Adrenergikih 1 receptora Muskarinskih receptora Histaminskih H1 receptora

Receptori za koje se vezuju atipini AP

antipsihotika aktivnost Sedativni efekat
Poveanje telesne teine

Klozapin je efikasniji u otklanjanju negativnih simptoma shizofrenije Klozapin je efikisniji u pacijenata koji su rezistentni na tipine AP Klozapin prouzrokuje agranulocitozu u 1-2% sluajeva

H1 antag

DA-D2 antag

5-HT2A antag

muskarinski DA- D4 antag antag Alfa-1

antag

Smanjenje ekstrapiramidalnih efekata Antiholinergiki neeljeni efekti

Simpatolitiki efekti

14

Neeljeni efekti SGA AP na primeru klozapina EPS mnogo slabije izraen nego kod FGA Sedacija najei neeljeni efekat, javlja se inicijalno, ali se vremenom smanjuje Hipersalivacija redukcija antiholinergicima Posturalna hipotenzija, tahikardija Poveanje telesne teine i POREMEAJ GLIKOREGULACIJE!! (hiperglikemija i dijabetes tip 2) posebno olanzapin i klozapin. Agranulocitoza idiosinkratski, ne zavisi od doze leka Epi napadi (oko 3% sluajeva) dozno zavisan efekat

Olanzapin ima sline NE kao i klozapin, ali bez agranalucitoze!, ima najizrazitije antiAch efekte od svih SGA. Olanzapin i risperidon poveavaju rizik od nastanka modanog udara u starih pacijenata sa demencijom. Risperidon: EPS dozno-zavisan, porast prolaktina, slabiji antiAch i antiH1 efekti, poveanje telesne mase.

15

Indikacije za primenu antipsihotika:

Shizofrenija Tikovi i drugi hiperkinetski neuroloki

sindromi (Tourett-ov sindrom i Huntingtonova bolest) Psihomotorna agitiranost (manina stanja) Nauzeja i povraanje (usled blokade D, M, H, i 5HT receptora) Shizoafektivna oboljenja Uporno i refraktarno tucanje

Smernice leenja shizofrenije: Prvo se daju SGA (izuzev klozapina!) (risperidon, ili sertindol ili olanzapin ili kvetiapin). Ako nema terapijskog efekta ni posle tree promene SGA ide se na FGA (flufenazin ili haloperidol ili hlorpromazin), a ako ne da efekat onda je trea linija izbora klozapin (tzv.5. stadijum).Klozapin se ostavlja kao poslednja alternativa zbog mogunosti nastanka ozbiljnih hematolokih NE. Generalno govorei, kombinovanje antipsihotika se ne preporuuje, ali u izuzetnim klinikim situacijama, kada psihijatar proceni da je opravdano (kada je vea korist od primene, nego rizik od ispoljavanja neeljenih dejstava), pribegava se kombinaciji antipsihotika.

16

STADIJUM 1

(minimum tri nedelje)

risperidon ili sertindol ili olanzapin ili kvetiapin

olanzapin 10 - 20mg p.d. kvetiapin 300 - 750mg p.d. risperidon 2 - 6mg p.d.

izostanak odgovora na 1. antipsihotik

STADIJUM 2

(minimum tri nedelje)

risperidon ili sertindol ili olanzapin ili kvetiapin

izostanak odgovora na 2. antipsihotik

STADIJUM 3

risperidon ili sertindol ili olanzapin ili kvetiapin

(minimum tri nedelje)

izostanak odgovora na 3. antipsihotik

tipini antipsihotik

STADIJUM 4

flufenazin 5 - 15mg p.d. haloperidol 5 - 15mg p.d. hlorpromazin 400 1200mg p.d.

(minimum tri nedelje)

izostanak odgovora

STADIJUM 5

klozapin

klozapin 300 900mg p.d.

(minimum tri meseca)

parcijalan odgovor

STADIJUM 5a (na osnovu klinike procene)

augmentacija klozapina (tipini ili atipini antipsihotik, stabilizator raspoloenja, ECT ili AD

izostanak odgovora

STADIJUM 6 (na osnovu klinike procene)

tipini + atipini antipsihotik kombinacija atipinih antipsih. tipini ili atipini + ECT

17