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Metabolismo de los Eicosanoides METABOLISMO DEL CIDO ARAQUIDNICO Dra. C. M. Mayra Masjun del Pino

Los eicosanoides, los cuales incluyen las prostaglandinas (PG), los tromboxanos (TX) y los leucotrienos (LT), estn entre los ms potentes reguladores de la funcin celular en la naturaleza y son producidos por casi todas las clulas del organismo. Ellos actan mayoritariamente como hormonas locales afectando a las clulas que los producen o a clulas vecinas. Los eicosanoides participan en muchos procesos en el organismo, particularmente en la respuesta inflamatoria que ocurre despus de infeccin o agresin. Esta respuesta es la suma de los esfuerzos del organismo para destruir el agente invasor y reparar el dao. Una expresin exagerada o inapropiada de la respuesta inflamatoria normal puede ocurrir en individuos que presentan reacciones alrgicas o de hipersensibilidad.

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Metabolismo de los Eicosanoides En adicin a su participacin en la respuesta inflamatoria, los eicosanoides tambin regulan la contraccin del msculo liso; incrementan excrecin por el rin de agua y sodio y

estn involucrados en la regulacin de la presin sangunea. Frecuentemente sirven como moduladores; algunos

eicosanoides estimulan mientras que otros inhiben el mismo proceso; por ejemplo, algunos actan como vasodilatadores (o broncodilatadores) mientras que otros lo hacen como vasoconstrictores (o broncoconstrictores). Los eicosanoides son derivados de cidos grasos

poliinsaturados que contienen 20 tomos de carbono, los cuales son encontrados en las membranas celulares

esterificados a los fosfolpidos de membrana. FUENTE DE LOS EICOSANOIDES El ms abundante, y de ah el ms comn, precursor de los eicosanoides es el cido
8,

araquidnico
11, 14

(cido

eicosatetraenoico, 6, 20:4, 5,

), un cido graso

poliinsaturado con 20 tomos de carbono y 4 dobles enlaces. Est esterificado a la posicin Sn-2 de los fosfolpidos

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Metabolismo de los Eicosanoides localizados en la bicapa lipdica que forma la membrana plasmtica de la clula. La concentracin de cido

araquidnico libre es muy baja, de manera que el primer paso de su metabolismo consiste en su liberacin de los fosfolpidos de membrana, catalizada por enzimas fosfolipasas.Ya que el cido araquidnico no puede ser sintetizado de novo en el organismo, la dieta tiene que contenerlo o aportar otros cidos grasos a partir de los cuales puede ser sintetizado; el precursor dietario para su sntesis es el cido graso esencial linoleico, presente en los aceites vegetales. El cido araquidnico presente en los fosfolpidos de membrana es liberado de la bicapa lipdica como una consecuencia de la activacin de las enzimas unidas a membrana fosfolipasa A2 o C. Esta reaccin enzimtica se

estimula en estados que pueden ser fisiolgicos o patolgicos. Los estmulos especficos, fisiolgicos, pueden ser hormonales (angiotensina, bradiquinina, epinefrina) o proteicos (trombina, complejo Ag-Ac). Los estmulos inespecficos se producen en condiciones patolgicas, entre las que se encuentran dao

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Metabolismo de los Eicosanoides mecnico, isquemia, venenos activos sobre membranas, algunos ionforos de calcio. La fosfolipasa A 2 es especfica

para la segunda posicin de los fosfoacilgliceroles, el sitio de unin del cido araquidnico a la mitad de los gliceroles. La fosfolipasa C hidroliza al inositol-fosfato de los

glicerofasftidos de inositol, generando un diacilglicrido que contiene cido araquidnico. Este cido es subsecuentemente liberado por la accin de otras lipasas. Esteroides antiinflamatorios, tales como el cortisol, inhiben la liberacin de cido araquidnico desde los fosfolpidos por la fosfolipasa A2 y as bloquean la formacin de los

eicosanoides. VAS METABLICAS DE SNTESIS DE LOS EICOSANOIDES. El sitio intracelular, en el cual las enzimas actan para producir los eicosanoides, incluye un dominio especializado conocido como cuerpos lipdicos, los cuales contienen todas las enzimas principales que generan los eicosanoides y se forman rpidamente , en respuesta a determinados agentes (ejemplo, FAP). Se considera que la compartimentalizacin de

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Metabolismo de los Eicosanoides la formacin de los eicosanoides en los cuerpos lipdicos provee un pool de cido araquidnico que puede ser utilizado sin afectar otras funciones celulares. Despus que el cido araquidnico es liberado, es

convertido en eicosanoides por una variedad de enzimas cuya actividad vara de un tejido a otro. Esta variacin explica porqu algunas clulas, como las endoteliales, sintetizan prostaglandinas E2 e I2 mientras que otras, como las

plaquetas, sintetizan primariamente tromboxano A2 y cido 12-hidroxieicosatetraenoico (12 HETE). Tres vas para el metabolismo del cido araquidnico ocurre en varios tejidos. La primera de estas, la va de la ciclooxigenasa, conduce a la sntesis de prostaglandinas y tromboxanos. La segunda, la va de la lipoxigenasa, lleva a la sntesis de leucotrienos, HETEs y lipoxinas. La tercera va, catalizada por el sistema citocromo P450, es responsable de la sntesis de epxidos, HETEs y diHETEs. Se sabe que existen reacciones del metabolismo del cido araquidnico que generan radicales libres, por ejemplo. En la

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Metabolismo de los Eicosanoides accin de las prostaglandinas sintasas son generados

radicales libres.
A. VA

DE

LA

CICLOOXIGENASA:

SNTESIS

DE

PROSTAGLANDINAS Y TROMBOXANOS. Estructura. Estructuralmente las prostaglandinas son cidos grasos conteniendo 20 tomos de carbono, incluyendo un anillo interno pentagonal insaturado. En adicin a este anillo, presentan un grupo hidroxilo en el carbono 15, un doble enlace entre los carbonos 13 y 14, y varios sustituyentes en el anillo. La nomenclatura para las prostaglandinas se hace

asignando una letra mayscula (PGE) que representa los posibles sustituyentes en el anillo; un subndice con un numeral arbigo (PGE1), referido a las series 1, 2 y 3 determinadas por el nmero de instauraciones presentes en la cadena hidrocarbonada lineal lo que es dependiente del cido graso del cual deriva: cido eicosatrienoico (1), cido

araquidnico (2) y cido eicosapentaenoico (3) ;

y para la

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Metabolismo de los Eicosanoides familia PGF una letra griega en el subndice (PGF2 ), que se refiere a la posicin del grupo hidroxilo en el carbono 9. La estructura de los tromboxanos es muy parecida a la de las prostaglandinas, excepto que ellos contienen un anillo de 6 miembros que incluye un tomo de oxgeno (oxano). Sntesis La reaccin inicial es catalizada por la enzima ciclooxigenasa (dos enzimas diferentes COX1 y COX2), originndose PGG2, la cual es inestable y se transforma, por una peroxidasa, PGH2. El prximo paso es tejido-especfico:

en

PGH2 puede ser reducida a PGE2 o PGD2 por isomerasas especficas. Posteriormente PGE2 puede dar lugar a PGF2.

PGH2 puede ser convertida a tromboxano TXA2, una reaccin catalizada por TXA sintasa, enzima presente en alta concentacin en las plaquetas.

PGH2, en el endotelio vascular, es convertida en la prostaglandina PGI2 (prostaciclina) por la PGI sintasa.

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Metabolismo de los Eicosanoides

La enzima ciclooxigenasa existe en dos isoformas: una es constitutiva y la otra es inducida en los macrfagos como parte de la respuesta inflamatoria. Drogas antinflamatorias no esteroideas, tales como la aspirina y el ibuprofeno, inhiben la ciclooxigenasa

(manteniendo el metabolismo de los leucotrienos intacto). La aspirina inactiva irreversiblemente a la enzima por acetilacin de un residuo de serina esencial para el funcionamiento de la misma y su efecto slo cesa cuando nuevas molculas enzimticas mimetismo competitiva) Inactivacin de las prostaglandinas y tromboxanos. Prostaglandinas y tromboxanos son rpidamente son de sintetizadas. la estructura El ibuprofeno sustrato inhibe por

del

(inhibicin

inactivados; tienen una vida media de segundos a pocos minutos. Las prostaglandinas son inactivadas por oxidacin del grupo hidroxilo del carbono 15 a cetona, reduccin del doble enlace

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Metabolismo de los Eicosanoides en el carbono 13 y posterior y oxidacin de la porcin lineal, producindose cidos dicarboxlicos que son excretados por la orina. TXA2 es rpidamente metabolizado a TXB2 el cual no presenta actividad biolgica.
B. VA DE LA LIPOXIGENASA: SNTESIS DE LEUCOTRIENOS,

HETE Y LIPOXINAS. Estructura Son molculas lineales, a diferencia de prostaglandinas y tromboxanos que presentan un anillo. Se forman por

incorporacin de una molcula de oxgeno hacia el carbono de uno de los varios dobles enlaces del cido araquidnico, formando posiciones. Los cidos hidroxiperoxieicosatetraenoicos (HPETE) en un grupo hidroxiperxido (-OOH) en estas

dependencia de la ubicacin del grupo OH, pueden ser 5HPETE, 12-HPETE o 15-HPETE. Estos, a su vez, son los precursores de los cidos hidroxieicosatetraenoicos 12-HETE y 15-HETE, respectivamente. 5-HETE,

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Metabolismo de los Eicosanoides

Los leucotrienos se forman a partir de los HPETE. Contienen tres dobles enlaces conjugados, aunque pueden tener ms instauraciones, lo cual es representado por el nmero arbigo. Cuatro de los leucotrienos son aminolpidos que contienen aminocidos:

LT C4: contiene glutatin ( glutamil-cisteinil-glicina) LT D4: contiene cisteinil-glicina. LT E4: contiene cistena lipoxinas son derivados trihidroxilados del cido

Las

araquidnico. Sntesis El cido araquidnico es sustrato de las enzimas

lipoxigenasas, las que catalizan la incorporacin de una molcula de oxgeno hacia el carbono de uno de los varios dobles enlaces del cido araquidnico, formando un grupo hidroxiperxido (-OOH) en estas posiciones. Las lipoxigenasas pueden actuar sobre los carbonos 5, 12 o 15, variando de un tejido a otro. Por ejemplo, los leucocitos polimorfonucleares

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Metabolismo de los Eicosanoides contienen primariamente 5-lipoxigenasa, las plaquetas son ricas en 12-lipoxigenasa, y los eosinfilos contienen

fundamentalmente 15-lipoxigenasa. La sntesis de los leucotrienos comienza con la formacin de los HPETEs. Este producto o es reducido a su correspondiente metabolito hidroxilado, HETEs, o es metabolizado para formar leucotrienos o lipoxinas. Los leucotrienos principales son formados por la 5-lipoxigenasa. En leucocitos y mastocitos, 5-HPETE es convertido en un epxido: leucotrieno A4 (LT A4). Otros leucotrienos funcionales son formados a partir de LT A4 por dos vas posibles. En la primera, LT A4 es convertido a LT B4, un 5,12- hidroxi

derivado. La segunda va involucra la adicin de glutatin reducido al carbono 6, para formar LT C4. El glutamato removido del glutatin es

en la mitad de los LT C 4 para formar

LT D4. Una dipeptidasa entonces elimina el residuo de glicina para formar LT E4. Las lipoxinas son formadas por la accin de las 5- y 15lipoxigenasa sobre el cido araquidnico. Una serie de

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Metabolismo de los Eicosanoides reducciones de los grupos hidroxiperxidos resultantes,

conduce a la formacin de derivados trihidroxilados del cido araquidnico, conocidos como lipoxinas.
C. VA DE CITOCROMO P450: SNTESIS DE EOPXIDOS,

HETEs Y diHETEs Un tercer mecanismo para la oxigenacin del cido

araquidnico involucra a la va del citocromo P450. La actividad de las monosigenasas en el sistema microsomal rinde epxidos, ciertos formas de HETEs (ejemplo, -hidroxi derivados) y dioles (diHETEs). La actividad biolgica de estos compuestos no ha sido determinada pero algunos pueden alterar el tono de la musculatura lisa vascular, en parte por inhibicin de la ATPasa Na+, K+. En la figura 1 se resumen las vias metablicas. FIGURA 1 MECANISMO DE ACCIN DE LOS EICOSANOIDES Los eicosanoides tienen una gran variedad de efectos fisiolgicos, los cuales son generalmente iniciados a travs de una interaccin del eicosanoide con un receptor especfico de

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Metabolismo de los Eicosanoides la membrana plasmtica de la clula diana.La unin del eicosanoide al receptor activa al sistema de la adenilato ciclasa-AMPc- proteina quinasa A (serie PGE, PGD, PGI) o causa un incremento de los niveles de calcio en el citosol de la clula diana (PGF , TXA2, endoperxidos, y leucotrienos). En algunos sistemas, los eicosanoides parecen modular el grado de activacin de la adenil ciclasa en respuesta a otros estmulos. En estos casos los eicosanoides pueden unirse a la subunidad regulatoria de la protena G; si se unen a la subunidad estimuladora, el efecto del estmulo es amplificado; si, por el contrario, se unen a la subunidad inhibitoria, la respuesta celular al estmulo es reducida. A travs de estas influencias sobre la activacin de la adenil ciclasa, los eicosanoides contribuyen a la regulacin de la funcin celular. Algunos de estos efectos biolgicos ocurren como resultado de acciones paracrinas o autocrinas. Una accin paracrina es la contraccin de musculatura lisa vascular causada por TXA2, liberado por plaquetas circulantes. Una accin autocrina est

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Metabolismo de los Eicosanoides ejemplificada por la agregacin plaquetaria inducida por TXA2, producido por las propias plaquetas. ALGUNAS FUNCIONES DE LOS EICOSANOIDES Los productos derivados del metabolismo del cido

araquidnico afectan una variedad de procesos fisiolgicos, incluyendo la inflamacin y la homeostasis. Las prostaglandinas han atrado profundamente la atencin porque causan grandes efectos cuando son administradas en dosis muy pequeas. Adems, presentan una asombrosa cantidad de acciones. Algunas de las acciones planteadas a prostaglandinas particulares se ejemplifican a continuacin:: PGI2, PGE2, PGD2 - Incrementan: Vasodilatacin AMPc - Disminuyen: Agregacin plaquetaria Agregacin leucocitaria

IL-1a, IL-2

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Metabolismo de los Eicosanoides Proliferacin de clulas T

Migracin de linfocitos

PGF2 - Incrementan: Vasoconstriccin Broncoconstriccin Contraccin de la musculatura lisa Pero, en general, entre esta amplia gama de acciones se han reportado:
-

Papel en la regulacin de la capacidad del eritrocito de deformarse en su paso a travs de los capilares.

Disminucin de la secrecin gstrica cida (particularmente PG de la serie E, por activacin de la protena Gi, lo que explica en parte la incidencia incrementada de lceras ppticas en pacientes que toman drogas antiinflamatorias que inhiben la sntesis de PG).

Alteracin de los efectos o liberacin de neurotransmisores. Luteolisis.

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Metabolismo de los Eicosanoides Patognesis de la fiebre y el dolor en la inflamacin. Modificacin de la respuesta pituitaria. Estimulacin de la secrecin de renina. Antilipolticas, etc. Los tromboxanos incrementan vasoconstriccin, agregacin plaquetaria, proliferacin de linfocitos y broncoconstriccin. Las prostaciclinas producen vasodilatacin y disminuyen la agregacin plaquetaria. Entre las acciones planteadas a los leucotrienos se encuentran: LTB4 - Incrementa: Permeabilidad vascular Agregacin leucocitaria IL-1, IL-2 Proliferacin de clulas T

IFN

LTC4, LTD4

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Metabolismo de los Eicosanoides - Incrementan: Permeabilidad vascular Broncoconstriccin

IFN

Atraccin de neutrfilos y eosinfilos Las lipoxinas inhiben la quimiotaxis de neutrfilos y su adhesin, aumentan la adhesin de monocitos y estimulan la produccin de anin superxido en leucocitos.

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