RESUMO SOBRE O SEMINRIO DE PROPRANOLOL ALUNOS: MARYANA ALBINO CLAVERO, MURILO HOLTZ DE ANDRADE E RENAN PEREIRA DA SILVA.

ORIGEM Partindo da estrutura da adrenalina, buscava-se um frmaco que bloqueasse os receptores -adrenrgicos para um efeito hipotensor. Ento a primeira modificao foi na amina terminal, introduzindo um substituinte alquila mais volumoso que a metila original, resultando no isoproterenol, um agonista, porm, capaz de distinguir receptores de . Como se conseguiu a seletividade, foi alterado a funo cateclica por um grupamento orto-diclorobenzeno, o que retirava o carter aceptor/doador de ligao de hidrognio e deixava o composto mais hidrofbico, formando um composto antagonista com propriedades de agonista parcial. A prxima mudana foi para aumentar a natureza hidrofbica, introduzindo-se mais um anel benzeno em substituio aos tomos de cloro, resultando no pronetalol, antagonista seletivo -adrenrgico, porm, com muitos efeitos colaterais. Ento foram realizadas mudanas que resultaram no propranolol. A partir do qual foram sintetizados outros -bloqueadores. Classificao Classe Qumica: Naftalenos. Classe Farmacolgica: -bloqueadores. Indicaes Teraputicas o o o o o o o o o Hipertenso Arterial Sistmica; Cardiopatia Isqumica; Profilaxia da Enxaqueca; Hipertireoidismo; Sintomas de Pnico; Glaucoma (?); Feocromocitoma; Arritmia Cardaca; Tremor Essencial. Efeitos Adversos o o o o o Bradicardia; Broncoconstrio; Hipoglicemia; Depresso mental, insnia, pesadelos, fadiga (26%). Disfuno sexual. Mecanismo de Ao Bloqueio da ao da Norepinefrina nos receptores -adrenrgicos. Vias de Administrao Via Oral e via Endovenosa.

Anlogos estruturais e tipo de estratgia (ex. bioisosterismo), regra de Lipinski, dados de SAR O propranolol foi o primeiro antagonista puro da classe e suas aes resultam do bloqueio propranolol incluem sua contra-indica extenso metabolismo de primeira passagem pelo fgado, que resulta em baixa biodisponibilidade oral (cerca de 25%). Estas limitaes impulsionaram a pesquisa de novos antagonistas cardiosseletivos, com baixo metabolismo de primeira-passagem, com maior tempo de ao e livres de metablitos ativos Estudos de relao estrutura-atividade para esta classe indicaram que a natureza do anel aromtico, bem como a dos substituintes na posio para do anel, eram determinantes na bloqueadores. Alguns exemplos de anlogos do propranolol so: timolol, nadolol, labetalol, carvedilol, pindolol, metoprolol, atenolol, bisoprolol, betaxolol, etc. Apresentando ou no seletividade na ao beta-bloqueadora. Analisando-se especificamente alguns anlogos temos: a) Betaxolol: Tipo de estratgia: bioisosterismo no clssico de abertura de anis; Regra de Lipinski: 4 aceptores de H; 2 doadores de H;LogP: 2.532 Massa: 307.427795 Da Dados de SAR: a substituio para no anel, torna o frmaco seletivo a 1. b) Metoprolol: Tipo de estratgia: bioisosterismo no clssico de abertura de anis; Regra de Lipinski: 4 aceptores de H; 2 doadores de H; LogP: 1.632 Massa: 267.363892 Da Dados de SAR: a substituio para no anel, torna o frmaco seletivo a 1. c) Timolol: Tipo de estratgia: bioisosterismo clssico de anis equivalentes; Regra de Lipinski: 7 aceptores de H; 2 doadores de H; LogP: 1.28 Massa: 316.419708 Da Dados de SAR: a substituio orto no anel, bem como a substituio do anel, no o torna seletivo a 1. d) Labetalol: Tipo de estratgia: bioisosterismo no clssico de abertura de anis, junto com introduo de grupo volumoso como radical no grupamento amina; Regra de Lipinski: 5 aceptores de H; 5 doadores de H; LogP: 2.719 Massa: 328.405487 Da Dados de SAR: a substituio orto no anel, no o torna seletivo a 1. A semelhana com a estrutura da fenileilamina, o torna antagonista . Natureza cido-base Anlise dos grupos presentes log P e log D De acordo com o sotware Chemspider, o Log P calculado para o propranolol apresenta-se prximo do valor de 3,10 (podendo variar 0,25 tanto pra mais, quanto pra menos), permitindo assim, identificar um carter lipoflico para este frmaco. Em relao a dados experimentais, tem-

se o estabelecido por Avdeef, A. em 1997, o qual determinou como log P para este frmaco o valor de 3,48. O log D, tambm fornecido pelo Chemspider, nos permite perceber como o frmaco funciona em dois pHs distintos. Em ambas condies, quando em pH cido, apresentam log D prximo de 0. Sendo o valor de 0,04 atribuvel ao pH de 5,5, enquanto o valor de 0,98 atribuvel ao pH 7,4. Solubilidade o o Forma molecular: 61,6 mg/L (25 C). Cloridrato de Propranolol: 100 mM (29,58 g/L). Propriedades fsico-qumicas o o o PF; Solubilidade em gua; Tempos de meia-vida e pico de efeito. Componentes da estrutura, substituintes e farmacocintica o o o Alteraes de substituintes; Betaxolol; Bisoprolol. Metabolismo Reaes do metabolismo do propranolol. Espectros Anlise dos espectros de IV e de UV do frmaco. Referncias
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