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Inmunoglobulina E

La inmunoglobulina E (IgE) es de un tipo anticuerpo (o isotipo de inmunoglobulina ) presente nicamente en mamferos; est implicada en la alergia (especialmente asociados con el tipo I de hipersensibilidad).1 y la respuesta inmune efectiva contra diversos agentes patgenos, pero especialmente parsitos, por lo que sus niveles suelen estar bastante elevados tanto en paciente alrgicos como en personas que sufran alguna parasitosis. El IgE responde a muchos helmintos parsitos2 como Schistosoma mansoni, Trichinella spiralis, Fasciola hepatica,3 4 5 y puede ser importante durante la defensa inmune contra ciertos protozoas parsitos como Plasmodium falciparum.6 El reconocimiento de un antgeno por la IgE desencadena complejas reacciones inmunitarias, entre las que pueden destacarse, por ejemplo, la desgranulacin de los mastocitos, que liberan sustancias vasoactivas como la histamina, as como la intervencin de los eosinfilos en la respuesta inflamatoria.
El anlisis de inmunoglobulina E (IgE) mide el nivel de IgE (un tipo de anticuerpo) en la sangre. Los anticuerpos son protenas producidas por el sistema inmunolgico para atacar a los antgenos, como las bacterias, los virus y los alrgenos.

Por qu se realiza
El anlisis IgE se lleva a cabo, por lo general, como parte del estudio inicial de las alergias. Los sntomas tpicos de las alergias son: urticaria, picazn en los ojos, congestin nasal, dolor de garganta o dificultad para respirar. Los sntomas pueden ser estacionales (como son las alergias provocadas por el polen o el moho) o estar presentes durante todo el ao (como en el caso de las alergias a ciertos alimentos). Estos sntomas pueden variar de leves a graves, dependiendo del nio y de la alergia.

Los niveles de IgE pueden ser elevados en el caso de nios que sufran de infecciones parasitarias.

Preparacin
Para este anlisis, no es necesario realizar ningn tipo de preparacin. El da del anlisis, ser de ayuda que su hijo lleve una camisa de mangas cortas para facilitar la tarea del personal encargado de la extraccin de sangre.

http://kidshealth.org/parent/en_espanol/medicos/test_immunoglobulins_esp.html?tracking=P_R elatedArticle#

valores normales de IGgE (inmunoglobulina E): neonatos, 0.50 a 20 UI/ml nios hasta 8 aos, 1.50 a 60 UI/ml adultos, 2.00 a 165 UI/ml.
La respuesta inmune en la que se implica la IgE juega un papel importante en la patogenia de la dermatitis atpica, as como en otras enfermedades alrgicas. La sntesis en exceso de IgE en los pacientes atpicos es debida a una respuesta inmune genticamente determinada en respuesta a agentes ambientales inocuos para otros individuos. Aproximadamente un 80% de los pacientes con dermatitis atpica tienen niveles sricos elevados de IgE, que suelen ser proporcionales a la extensin y severidad de la enfermedad. Los niveles normales de IgE no descartan el diagnstico de dermatitis atpica.

Qu es la dermatitis atpica? Es una enfermedad crnica de la piel que suele desencadenarse en brotes y cuyo principal sntoma es el picor, tan intenso que para los pacientes es muy difcil evitar el rascado. Afecta a ambos sexos por igual. Suele asociarse, tanto en los propios pacientes como en sus familiares, a otras dos enfermedades, el asma alrgico y la rinoconjutivitis primaveral. REACCIONES INMUNITARIAS QUE INVOLUCRAN A LA IgE

Beatriz, SIMES Adrian

Disertantes: ABRAHAM Mara Raisa, CAMBAS Dora

INTRODUCCION

El hombre vive en un medio ambiente hostil, cargado de una gran variedad de sustancias y microorganismos patgenos, en donde no podra sobrevivir si no dispusiera de mecanismos

capaces de erradicarlos o impedir su crecimiento. Hay dos grandes tipos de mecanismos: los que integran la inmunidad natural o no adaptativa o inespecfica, y la denominada inmunidad adquirida o adaptativa o especfica.

El primer tipo de mecanismo se trata de una serie de elementos moleculares (protenas de fase aguda, como la protena C reactiva, las colectinas y defensinas, el complemento, interferones y otras citoquinas) y celulares (clulas fagocticas mononucleares y polimorfonucleares, clulas agresoras o asesinas naturales) dotados de distintos grados de capacidad microbicida o microbiosttico directo o indirecto. Estos mecanismos carecen de capacidad de reconocimiento especfico y se hallan siempre presentes dispuestos a actuar, y su actuacin no implica un incremento de su eficacia en actuaciones siguientes.

Los cambios evolutivos determinaron que en los animales vertebrados apareciera, y se sumara a este sistema inespecfico, otro mucho ms complejo y eficaz que permite al husped disponer de clulas y molculas extraordinariamente especficas para cada una de las mltiples sustancias y microorganismos patgenos existentes en el medio ambiente. Este sistema inmunitario especfico consiste en el sistema inmunitario que da lugar a la respuesta inmune de la cual son responsables los linfocitos. Dependiendo de la mediacin, produccin de anticuerpos y del tipo de clula que participe en la respuesta inmune se divide comnmente en respuestas inmunitarias humoral y mediada por clulas.

Todas las respuestas inmunitarias se inician cuando se reconocen los antgenos extraos. Esto da como resultado la activacin de los linfocitos que reconocen especficamente al antgeno y termina en el desarrollo de mecanismos que median la funcin fisiolgica de la respuesta, es decir, la eliminacin del antgeno. As la respuesta inmunitaria especfica puede dividirse en:

1.

Fase de reconocimiento,

2.

Fase de activacin,

3.

Fase efectora.

La funcin normal del sistema inmunitario es esencial para la salud, y su disfuncin conduce a mltiples enfermedades. Esta disfuncin o trastornos del sistema inmunitario pueden ser originadas por el dficit en la produccin o funcin de las clulas inmunitarias (inmunodeficiencias), y por otro lado, el exceso de actividad de diferentes componentes del sistema inmunitario puede ser nocivo para el organismo.

Los potentes mecanismos efectores de las respuestas inmunes desencadenadas frente a microorganismos patgenos, en muchos casos provocan lesiones inflamatorias para el husped. Es as, como en ciertos individuos las repuestas inmunes constituyen el mecanismo primario de la lesin al ir dirigidas contra sustancias medioambientales inocuas (alergenos). Estas respuestas reciben, en conjunto, el nombre reacciones de hipersensibilidad.

COOMBS y GELL, en 1963, clasificaron los mecanismos inmunopatognicos o reacciones de hipersensibilidad en cuatro tipos:

Tabla 1. Clasificacin de los mecanismos inmunopatognicos.

Reaccin de tipo I: anafilctica, dependiente de IgE

Reaccin de tipo II: citotxica o citostimulante

Reaccin de tipo III: lesin por complejo antgeno- anticuerpo

Reaccin de tipo IV: retardada, de tipo tubertulinico, mediada por clulas.

Tomada de COOMBS y GELL, 1963, y modificada en 1975.

DESARROLLO

Las inmunoglobulinas son los productos de las clulas B diferenciadas y constituyen el componente humoral de la reaccin inmunitaria. Sus funciones bsicas son la unin especfica al antgeno y la inactivacin o eliminacin de toxinas, microbios, parsitos u otras sustancias nocivas para el organismo.

Todas las inmunoglobulinas tienen una estructura bsica de dos cadenas pesadas y dos cadenas ligeras. El isotipo de la inmunoglobulina se determina por el tipo de cadena pesada presente. Existen cinco isotipos G, M, A, D y E

La IgE fue la ltima inmunoglobulina descubierta (ao 1967). Es el isotipo de inmunoglobulina que contiene la cadena pesada e (psilon).

Su concentracin srica y su vida media son las ms bajas de todas las inmunoglobulinas, normalmente presente en el plasma en una concentracin menor a 1 mg/mL.

Dentro de las reacciones inmunolgicas que involucran a la IgE, encontramos que esta inmunoglobulina tiene un papel fundamental en la defensa contra infecciones parasitarias, particularmente contra helmintos.

La defensa contra muchas infecciones por helmintos est mediada por anticuerpos IgE y eosinfilos. Este es un tipo especial de citotoxicidad celular dependiente de anticuerpos (ADCC), en el que los anticuerpos IgE se unen a la superficie de los helmintos, luego los eosinfilos se unen a travs de receptores para Fce, y se activan y secretan las enzimas de los grnulos que destruyen a los parsitos. Estas respuestas se atribuyen a la tendencia que tienen los helmintos a estimular la subpoblacin Th2 de clulas T colaboradoras CD4+, que secretan IL-4 e IL-5. La IL-4 estimula la produccin de IgE, y la IL-5 estimula el desarrollo y activacin de los eosinfilos. Los eosinfilos pueden matar ms eficazmente a los helmintos que otros leucocitos, porque la protena bsica principal contenida en los grnulos de los eosinfilos parece ser ms txica para los helmintos que las enzimas proteolticas y que los derivados reactivos del oxgeno producidos por los neutrfilos y macrfagos.

En estas situaciones patolgicas, infecciones por helmintos y en la atopia grave, el nivel srico puede aumentar por encima de 1000 mg/mL.

La IgE posee receptores Fc en varias clulas del organismo, a travs de los cuales mediante su unin o fijacin es capaz de desencadenar la activacin y consiguientes respuestas inmunolgicas.

Tabla 2. Distribucin celular de los receptores Fc de la Ig E.

Receptores Fc Clulas efectoras

FceRI (alta afinidad) Basfilos y mastocitos

FceRIIA (baja afinidad) (CD23) Linfocitos B

FceRIIB (baja afinidad) (CD23) Eosinfilos, plaquetas, clulas dendrticas, linfocitos T activados

Reacciones de hipersensibilidad inmediata tipo I:

Los individuos que tiende a desarrollar reacciones de hipersensibilidad intensas se denominan atpicos y se dice que sufren alergias. Los antgenos que desencadenan intensas reacciones de hipersensibilidad inmediata se llaman alergenos. Atopia significa inusual, pero se sabe que la alergia es bastante comn. De hecho, es la enfermedad inmunitaria ms frecuente, y afecta al 20 % de todos los individuos en EEUU. En diferentes sujetos, la atopia puede adoptar formas distintas como la fiebre del heno, asma, urticaria o eccema crnico. Todas ellas son formas de hipersensibilidad inmediata inducida por la activacin de los mastocitos o basfilos.

Las reacciones alrgicas mediadas por la IgE o reacciones de hipersensibilidad tipo I constituyen reacciones inflamatorias de instauracin inmediata, causada por la liberacin masiva de mediadores inflamatorios por basfilos y mastocitos, como consecuencia de la unin de un antgeno a anticuerpos IgE previamente fijados a la membrana de dichas clulas. Tales mediadores son los causantes de las manifestaciones clnicas, las cuales, segn la va de acceso y el grado de difusin intracorporal del alergeno, pueden adoptar una forma localizada, como la rinitis o el asma, o generalizada, como las reacciones anafilcticas desencadenadas por medicamentos, picaduras de insectos o ciertos alimentos. En su forma ms extrema los mediadores derivados de los mastocitos o de los basfilos pueden contraer la va area hasta el punto de producir asfixia y colapso cardiovascular que puede acabar en la muerte. El trmino anafilaxia se acu para indicar que los anticuerpos, especialmente los anticuerpos IgE, podan producir lo opuesto a la proteccin (profilaxis) en un individuo desafortunado.

Esta reaccin mediada por IgE, da como resultado una respuesta en dos fases: un efecto inmediato inicial sobre vasos sanguneos, msculo liso y secrecin glandular, seguido

unas cuantas horas despus por infiltracin celular del sito afectado. La fase inmediata de la respuesta inflamatoria se debe principalmente a los mediadores preformados almacenados en los grnulos de los mastocitos y tambin a ciertos mediadores que se sintetizan con rapidez. Alcanza la mxima expresin dentro de un lapso de 15 minutos. Las manifestaciones de la fase tarda se debe en parte al TNFa presintetizado, y por otro lado, a tros mediadores (de modo principal PAF, IL-4) cuya sntesis se inicia despus de la desgranulacin. Los efectos de estos mediadores se hacen evidentes cerca de seis horas despus del contacto con el antgeno, y se manifiesta por un infiltrado de eosinfilos y neutrfilos.

Regulacin de la sntesis de la IgE.

Existe una diferencia crucial en la produccin de IgE entre los individuos atpicos y los normales: los primeros producen grandes cantidades de IgE en respuesta a determinados antgenos, mientras que los segundos generalmente sintetizan otros isotipos de inmunoglobulinas, como la IgM y la IgG, y solo pequeas cantidades de IgE. Cuatro factores que interactan entre s contribuyen a la regulacin de la sntesis de IgE:

1.

La herencia

2.

La evolucin natural de la exposicin al antgeno

3.

La naturaleza del antgeno, y

4.

Las clulas T colaboradoras y sus citoquinas.

Herencia. Aunque el patrn completo de herencia probablemente es multignico, estudios realizados en familias han demostrado que hay una clara transmisin autosmica de la atopia. Se han localizado dos locus candidatos para la atopia. Un sitio est en el cromosoma 5q, cerca del sitio del grupo de genes que codifican los factores estimuladores de colonias, IL-4, IL-5 e IL9. El segundo sito est en el cromosoma 11q, lugar donde se localiza el gen que codifica la cadena b del receptor de IgE de alta afinidad.

Dentro de una misma familia el rgano diana es variable. Sin embargo, todos mostrarn niveles de IgE en plasma ms elevados que la media normal.

Evolucin natural de la exposicin al antgeno. La evolucin natural de la exposicin al antgeno es un determinante importante del nivel de anticuerpos IgE especficos. En general, es necesaria la exposicin repetida a un antgeno determinado para desarrollar una reaccin atpica frente a ese antgeno.

Naturaleza del antgeno. Los alergenos pueden ser protenas o sustancias qumicas unidas a protenas. No se sabe por qu algunos antgenos desencadenan respuestas alrgicas intensas mientras que otros antgenos, que pueden entrar en contacto por la misma va de administracin, no son alergnicos y dan lugar a respuestas inmunitarias humorales sin IgE o mediadas por clulas.

Clulas T colaboradoras y citoquinas. La diferenciacin de las clulas B secretoras de IgE depende en gran medida de la induccin llevada a cabo por las clulas T colaboradoras CD4+ de tipo Th2, por lo que estas clulas son un factor esencial en la patogenia de la hipersensibilidad de tipo I.

Los individuos atpicos contienen en la circulacin una mayor cantidad de clulas T secretoras de IL-4 especfica del alergeno que las personas no atpicas. Adems en estos pacientes, las clulas T especficas del alergeno producen ms IL-4 por clulas que los individuos normales. Todos estos factores contribuyen a incrementar la produccin de IgE asociada a la atopia.

Datos recientes indican que los linfocitos T CD4+, cuando se hallan activados en forma crnica y persistente por el antgeno, tienden a diferenciarse en dos subtipos funcionales, denominados Th1 y Th2, caracterizados por su capacidad par producir un diferente espectro de citoquinas en respuesta al estmulo antignico. Los linfocitos Th1 secretan, sobre todo, IL-2, IFN-g y TNF-b, mientras que los linfocitos Th2 producen IL-4, IL-5, IL-6 e IL-10. Los Th1 seran muy efectivos para promover las reacciones de hipersensibilidad retardada, en las que las citoquinas, activan los macrfagos aumentando su capacidad microbicida, reacciones de importancia decisiva para la erradicacin de los grmenes patgenos de crecimiento intracelular. Los Th2, en cambio, seran ms eficaces para ayudar a los linfocitos B a desarrollar una respuesta de anticuerpos, particularmente de clase IgE, lo cual traduce el potente efecto de la IL-4 para promover el cambio de clase hacia esa Ig. Las clonas Th2 podran estar implicadas en los procesos alrgicos por anticuerpos de clase IgE, as como en las infecciones por parsitos helmintos. Tanto el subtipo Th1 como el Th2 procederan de las clulas Th0p (p de primarias o naive y quiescentes, es decir, que todava no han encontrado el antgeno), las cuales al ser estimuladas por el antgeno durante periodos cortos, se convertiran en TH0, capaces de secretar todas las citoquinas, tanto las propias de Th1 como las de Th2. Con la estimulacin crnica por el antgeno, las Th0 evolucionaran hacia clulas Th1 o Th2, las cuales podran revertir a un estado de reposo como clulas memoria, adoptando de nuevo el fenotipo funcional Th0. Para que se desarrollen las clulas Th1 es esencial la presencia de IL-2 la cual es secretada por los macrfagos infectados, mientras para que se desarrollen las Th2 parece esencial la presencia de IL-4. Es interesante sealar que entre los linfocitos Th1 y Th2 se establecen interacciones mutuamente inhibidoras, ya que la IL-4 e IL-10 (producidas por las Th2) inhiben la proliferacin de los Th1, mientras que el IFN-g (producidas por las Th1) inhibe la de los Th2.

Fig. 1.

Subpoblaciones de clulas T colaboradoras CD4+

Fuente: Farreras, pg. 2676.

La produccin de anticuerpos IgE se puede dividir en tres fases: la primera es la presentacin del antgeno procesado por la clula presentadora, que es el linfocito B, al linfocito T, cuyo receptor (TCR) reconoce el complejo antgeno de clase II-fragmento antignico. En la unin colaboran las molculas CD4 y las de adhesin. La segunda fase es la activacin predominante de los linfocitos Th2 con la siguiente activacin de los linfocitos B inducida por dos seales principales: el contacto T-B y la IL-4. Por ltimo, la tercera fase consiste en la unin de las molculas de IgE a las clulas efectoras a travs de sus receptores Fc especficos

Propiedades de los mastocitos y basfilos

Los mastocitos son clulas que proceden de los progenitores presentes en la mdula sea los cuales migran a los tejidos perifricos como clulas inmaduras y se diferencian in situ. Por lo tanto, los mastocitos maduros prcticamente no se encuentran en la circulacin. Estas clulas se encuentran distribuidas en todo el organismo localizadas predominantemente cerca de los vasos sanguneos, nervios, por debajo de los epitelios y en los rganos linfoides en donde participan de las reacciones de inflamacin aguda y persistente. Una caracterstica muy importante es que los mastocitos expresan en su superficie, el receptor que fija la porcin Fc del anticuerpo IgE (FceRI) y por lo tanto pueden activarse tras la unin del antgeno a la IgE, desempeando un papel principal en ciertos tipos de reacciones alrgicas.

Histolgicamente stas clulas pueden ser redondas y ovaladas. Contienen en su citoplasma cuerpos lipdicos y grnulos recubiertos por membrana, los cuales almacenan una batera enzimtica y mediadores qumicos que poseen diversas actividades biolgicas. Los grnulos contienen proteoglucanos cidos que se fijan a colorantes bsicos como el azul de toluidina por lo que al teirse suelen tomar un color distinto al propio del colorante original y se los llam entonces: grnulos metacromticos. Adems, stas clulas sintetizan grandes cantidades de heparina ( una sustancia capaz de evitar la coagulacin de la sangre as como de acelerar la eliminacin de partculas de grasa de la misma), serotonina, histamina, sustancia de la reaccin lenta de la anafilaxia y enzimas lisosomales, las cuales son liberadas ante la presencia de un antgeno especfico con el cual reaccionan.

Recientes avances en la biologa, demostraron que los mastocitos maduros pueden adoptar uno o dos fenotipos: los mastocitos mucosos y los del tejido conjuntivo. Los mastocitos mucosos estn presentes en la mucosa del tracto gastrointestinal. Estos poseen condroitn sulfato como

proteoglicano principal del grnulo y un bajo contenido de histamina. Pareciera ser que su presencia in vivo depende de las clulas T, fuente potencial de IL-3. El otro fenotipo son los mastocitos del tejido conectivo presentes en le pulmn y en las serosas de las cavidades corporales. Estos contienen heparina como principal proteoglicano y producen grandes cantidades de histamina. Adems, su crecimiento y desarrollo pareciera ser independiente de las clulas T y depender nicamente del ligando c-kit.

En realidad, los experimentos sugieren que los fenotipos no son fijos

y que pueden producirse cambios bidireccionales en microambientes adecuados, segn su localizacin anatmica y la regulacin mediada por las citoquinas locales.

Por otra parte, los basfilos son clulas granulocticas de la sangre circulante que son similares a los mastocitos. Al igual que stos, derivan de los progenitores de la mdula sea, y contienen grnulos que fijan colorantes bsicos. Adems, son capaces de sintetizar muchos de los mediadores sintetizados por los mastocitos, si bien lo hacen en menor cantidad, como son, la histamina, la serotonina, la bradicinina y la heparina.

Lo que es ms importante, es que expresan el mismo receptor de alta afinidad para el FceRI y pueden activarse tras la unin del antgeno a la IgE, participando tambin de diversas reacciones alrgicas.

Basfilo

A pesar de stas semejanzas, los basfilos son un tipo celular diferente de los mastocitos. Los basfilos maduran en la mdula sea, circulan en su forma diferenciada y entran en los tejidos slo cuando son reclutados en los lugares de inflamacin. Su capacidad de respuesta al antgeno se puede incrementar con IL-3 y expresan molculas de adhesin importantes para su asentamiento como LFA1, Mac-1 y CD 44. Segn esto, se los definira mejor como granulocitos inflamatorios, con estructura y funcin similar a los mastocitos.

Activacin de los mastocitos y basfilos

En respuesta a un antgeno determinado el sistema inmunitario produce IgE, sta se fija a la superficie de mastocitos y basfilos a travs de los receptores de alta afinidad ( FceRI) que poseen stas clulas en su membrana. De hecho, una sola de stas clulas puede unirse hasta a un milln de molculas de anticuerpos. Esta unin (IgE- FceRI) es monovalente y no induce seales al interior de la clula. Por lo tanto, el acontecimiento necesario para poner en marcha la reaccin de hipersensibilidad inmediata es la posterior unin del antgeno multivalente a la IgE de la superficie de los mastocitos y basfilos. Entonces, ante la presencia del antgeno contra el cual algunas de estos anticuerpos reaccionan, se producir el entrecruzamiento y con ello la agregacin de los FceRI al que estn unidas. Esta agregacin de los receptores va a ser lo que provoque la activacin celular y la liberacin de mediadores farmacolgicos producidos por estas clulas al espacio extracelular, dando lugar a la sintomatologa alrgica caracterstica. De lo expuesto se deduce, que es necesario para que dicha agregacin ocurra que se involucren al menos dos molculas de IgE especficas.

La alta afinidad de la IgE por estos receptores hace que estn en su mayora saturados por esta inmunoglobulina a pesar de su pequea concentracin srica (del orden de ng/ml). Dado que los receptores FceRI captan IgE independiente de su especificidad como anticuerpos, existe normalmente una diversidad de molculas IgE dirigidas contra diferentes antgenos en la superficie de cada mastocito/basfilo. Ello implica una competicin entre anticuerpos IgE diferentes por los mismos FceRI. Ahora, si se produce una mayor produccin de IgE frente a un antgeno determinado, esto se traducir en una mayor concentracin de IgE especfica sobre la clula, lo que facilitar la activacin de la misma por ese antgeno.

Esto entonces es lo que ocurre en un individuo alrgico a un determinado antgeno debido a que en el mismo, una proporcin significativa de la IgE unida al mastocito es especfica para ese antgeno. Por lo tanto, la administracin del antgeno entrecruzar suficientes molculas de IgE como para desencadenar la activacin de los mastocitos. Por el contrario y como se coment, en los individuos no atpicos, la IgE asociada al mastocito es especfica para muchos antgenos diferentes. Por lo tanto, ningn antgeno aislado entrecruzar suficientes molculas de IgE como para desencadenar la activacin de los mastocitos.

Experimentalmente se puede reproducir la unin del antgeno por anticuerpos anti-IgE polivalentes o por anti- FceRI. De hecho, estos anticuerpos son capaces de activar a los mastocitos de individuos atpicos y no atpicos, mientras que los alergenos activan a los mastocitos slo en personas atpicas.

Los anticuerpos anti-IgE, adems, pueden entrecruzar estas molculas de IgE independiente de la especificidad de antgeno y producir una activacin semejante del mastocito en individuos atpicos y no atpicos.

La activacin de los mastocitos ( y basfilos) produce tres tipos de respuestas biolgicas:

1. Los mastocitos tienen una secrecin regulada en la que los contenidos preformados y almacenados en sus grnulos se liberan por exocitosis. A stos se los denomina mediadores primarios y su accin es inmediata tras la activacin celular.

2. Los mastocitos sintetizan enzimticamente mediadores lipdicos derivados de los precursores almacenados en las membranas celulares, y en algunos casos, en los cuerpos lipidicos. Estos son los denominados mediadores secundarios y ejercen su accin de forma ms lenta y tarda.

3.

Los mastocitos inician la transcripcin, la traduccin y la secrecin de citoquinas.

Los mecanismos de exocitosis de los grnulos se conocen slo parcialmente, sobre todo gracias a los estudios en mastocitos de ratas y en lneas leucmicas de basfilos. El entrecruzamiento del FceRI da como resultado el reclutamiento y activacin de las protenas tirosina quinasa Syk y Fyn, en un proceso que involucra a los ITAM de la cadena g del FcR. Estas enzimas a su vez fosforilan y activan a otras proteinas, entre ellas las isoformas g de una fosfolipasa C especfica de fosfatidilinositol (PI-PLCg) que cataliza la escisin del bisfosfato de fosfatidilinositol en inositol 1,4,5-trifosfato (IP3) y diacilglicerol (DAG). El IP3 eleva el calcio citoplasmtico que, que en combinacin con el DAG, activa a la protena quinasa C. La protena quinasa C activada fosforila las cadenas ligeras de la miosina y separa los complejos actina-miosina situados debajo la membrana plasmtica, permitiendo de ese modo que los grnulos se pongan en contacto con la membrana plasmtica. La fusin de la membrana de los grnulos con la membrana plasmtica est mediada por interacciones entre las protenas asociadas a la membrana del grnulo y protenas asociadas a la membrana plasmtica; estos hechos estn regulados por la forma que une GTP (activada) de las protenas Rab 3b o relacionadas con Ras, que estn presentes en los mastocitos. La presencia de regiones de membrana ricas en lpidos hidrofbicos (lisofosfolpidos, monoacilgliceroles) y deficientes, por consumo, en lpidos polares (fosfolpidos), favorece la fusin de los grnulos con la membrana celular, saliendo su contenido al exterior en un proceso de exocitosis.

El proceso de degranulacin es muy rpido, observndose a los pocos segundos de la activacin celular. El movimiento de los grnulos a travs del citoplasma depende de energa (ATP) y de la integridad del citoesqueleto, siendo inhibido por los aumentos de AMPc.

El entrecruzamiento de los FceRI activa tambin a la enzima adenil ciclasa a travs de una protena heterotrimrica que une GTP. Esta enzima eleva los niveles de adenosina monofosfato cclico (AMPc), y el AMPc activa a la protena quinasa A. La protena quinasa A inhibe la degranulacin, lo que sugiere que esta va es un bucle de retroalimentacin negativa.

La sntesis de mediadores lipdicos est controlada por la activacin de la enzima citoslica fosfolipasa A2 (cPLA2). Esta enzima se activa mediante dos seales: el aumento de calcio citoplasmtico, liberado por el IP3, y la fosforilacin catalizada por una protena quinasa activada por mitgeno (MAP). La activacin de quinasas MAP es consecuencia de una cascada de quinasas iniciada a travs del receptor ITAM, probablemente utilizando las mismas vas que la

clula T. La transcripcin de citoquinas en los mastocitos tambin se presume que es similar a los hechos que ocurren en la clula T.

Los mastocitos pueden activarse por otros mecanismos diferentes al entrecruzamiento de los FceRI. Determinados tipos de mastocitos o basfilos son capaces de responder a las quimioquinas derivadas de los fagocitos mononucleares producidas como parte de la inmunidad innata, a quimioquinas derivadas de clulas T producidas como parte de la inmunidad especfica mediada por clulas, y a anafilotoxinas derivadas del complemento, como C5a producido durante las respuestas inmunitarias humorales. Los mastocitos tambin pueden activarse por el contenido de los grnulos de los neutrfilos o por neurotransmisores como la noradrenalina y sustancia P. Estos ltimos agentes son potencialmente importantes como nexo de unin entre el sistema nerviosa y el sistema inmunitario.

Los mastocitos son las principales clulas efectoras en las reacciones de hipersensibilidad inmediata mediada por IgE. Pero la IgE monomrica unida sobre su receptor de alta afinidad, el FceRI, no slo funciona como la inmunoglobulina que espera anclada sobre la superficie del monocito a que aparezca y se le una el antgeno/alrgeno (ya que la IgE sola no induce la degranulacin del mastocito), sino que, a travs de esta unin, es capaz de desencadenar una serie de vas de sealizacin intracelular previniendo la apoptosis va potenciacin en la secrecin autcrina de citocinas (IL-4, IL-13, IL-6 o TNF-a) que actan como factores de crecimiento (una manera de entrar en apoptosis es mediante la privacin de factores de crecimiento).

Tambin comentan que la unin de la IgE sola a su receptor enva una seal potenciadora ms intensa y duradera en la secrecin de citocinas por los mastocitos que cuando viene de IgE + Antgeno/alrgeno, estimulando una ms prolongada secrecin de citocinas. Lo que ocurre, concluyendo, es que el Ag no incrementa la supervivencia de los mastocitos inducida por IgE, ya que pequeas concentraciones de IgE (< ug/ml) son suficientes para incrementar la

supervivencia de mastocitos, mientras que elevados niveles de IgE (en plasma de humanos con desrdenes atpicos) pueden contribuir en el aumento en el nmero de mastocitos, lo cual se relaciona con lo observado en estos individuos. El hecho que aumente el nmero de mastocitos y del aumento de la supervivencia de los mismos, puede contribuir a mantener el ambiente inflamatorio en los tejidos de los individuos alrgicos.

Eosinfilos

Los eosinfilos son tambin clulas caractersticas de las reacciones inmunitarias mediadas por la IgE y de las infecciones parasitarias. Estas clulas constituyen normalmente el 2% de todos lo leucocitos sanguneos. Son granulocitos derivados de la mdula sea cuyos grnulos contienen protenas bsicas que fijan colorantes cidos como la eosina. Dos son las protenas principales de los grnulos del eosinfilo, la protena mayor bsica y la protena catinica del eosinfilo. La primera es txica para los helmintos y son responsables de que stas clulas sean las ms importantes en la ADCC frente a las infecciones por stos parsitos. La protena mayor bsica tambin causa dao en los tejidos normales. Por tanto, stas clulas pueden producir un efecto beneficioso en las infecciones parasitarias pero como veremos ms adelante, contribuyen a la lesin tisular en las reacciones inmunitarias.

La activacin de los eosinfilos est bajo el control de las clulas T (TH2) que sintetizan IL-4 e IL-5. La IL-5 acta como activador de eosinfilos y adems es capaz de aumentar su produccin. Los eosinfilos son reclutados selectivamente en las reacciones inflamatorias de fase tarda. Se unen a las clula endoteliales que expresan selectina-E y VCAM-1, la IL-4 estimula su transmigracin a travs de las clulas endoteliales y la IL-5 aumenta su respuesta a las quimioquinas. Por consiguiente, los focos inflamatorios ricos en clulas TH2 productoras de IL-4 y de IL-5 atraern eficazmente a los eosinfilos.

Adems de participar en las infecciones parasitarias como se mencion anteriormente, los eosinfilos tienen una especial tendencia a acumularse en los tejidos en los que se ha producido una reaccin alrgica. Esto se debe en parte, al hecho de que muchos mastocitos y basfilos liberan un factor quimiotctico eosinfilo, la eotaxina, que hace que los eosinfilos migren al tejido alrgico inflamado. Esta es una sustancia peculiar dentro de la familia de las quimiocinas debido a que se une solamente al receptor CCR-3 que se expresa nicamente en eosinfilos. La eotaxina tiene la capacidad de cebar selectivamente a los eosinfilos para la quimiotaxis y de dirigir luego, su migracin hacia el foco inflamatorio. Se cree que all, detoxifican algunas sustancias inflamatorias liberadas por otras clulas y que, probablemente, fagociten y destruyan complejos alrgeno-anticuerpo, evitando as la extensin del proceso inflamatorio local.

Frotis sanguneo donde se observa un granulocito eosinfilo

MEDIADORES

DERIVADOS

DE LOS MASTOCITOS

Y DE LOS BASOFILOS

Como vimos anteriormente los mastocitos son heterogneos y no todos van a liberar los mismos mediadores o la misma combinacin de mediadores.

Estos pueden dividirse en mediadores preformados, que incluyen las aminas bigenas y las macromolculas de los grnulos, y son liberados inmediatamente despus del contacto con el antgeno, tenemos cuatro grupos de sustancias dentro de este grupo:

1.

Las aminas bigenas;

2.

Factores quimiotacticos para granulocitos,

3.

enzimas y

4. Proteoglicanos como la heparina de los mastocitos y el heparan sulfato de los basfilos, y mediadores de nueva sntesis, que incluyen a los mediadores lipdicos y las citoquinas, algunas citoquinas como el TNF de los mastocitos drmicos pueden existir tambin como mediadores preformados que se liberan en la degranulacin.

Aminas bigenas Los grnulos de los mastocitos contienen mediadores vasoactivos no lipidicos de bajo peso molecular. En el hombre el mediador prototipo es la histamina, la cual acta mediante la unin a los receptores de la clula diana, y diferentes tipos celulares expresan distintas clases de receptores (H1, H2,H3) que pueden distinguirse gracias a inhibidores farmacolgicos. Tras la unin a los receptores celulares, la histamina inicia las acciones intracelulares, como la escisin del bisfosfato de fosfatidilinositol en IP3 y DAG, lo que produce diferentes cambios en distintos tipos celulares. En las clulas endoteliales vasculares, la unin de la histamina produce la contraccin de la clula endotelial y permite la fuga del plasma hacia los tejidos. La histamina es tambin la responsable de que las clulas endoteliales sinteticen relajantes de la clula muscular lisa vascular, como prostaciclina (PGI2) y xido ntrico, que producen vasodilatacin.

Estas acciones de la histamina ocasionan una respuesta de tipo habn y eritema propios de la hipersensibilidad inmediata. Los antagonistas de los receptores H1 de la histamina pueden inhibir esta respuesta de habn y eritema al alrgeno o al anticuerpo anti-IgE administrados por va intradrmica.

La histamina tambin produce la constriccin del msculo liso bronquial e intestinal. As, la histamina puede contribuir a un aumento del peristaltismo o al bronco espasmo asociado a la ingesta de alergenos o al asma, respectivamente. Sin embargo, en estos casos, especialmente en el asma, los antihistamnicos no son eficaces para bloquear la reaccin. De este modo, otros mediadores derivados de los mastocitos son claramente importantes en algunas formas de hipersensibilidad inmediata. Y la serotonina que no tiene funcin en el hombre como mediador de la anafilaxia.

Los factores quimiotacticos son dos tetrapptidos con funcin de quimiotaxis hacia eosinfilos y PMN, adems de aumentar los receptores para C3b del complemento en los eosinfilos.

Protenas y proteoglicanos de los grnulos

Adems de las aminas vasoactivas, los grnulos de los mastocitos contienen varias enzimas, como serina proteasas y aril sulfatasa, como tambin proteoglicanos como heparina o condroitn sulfato. Las enzimas pueden producir dao tisular cuando se liberan tras la degranulacin del mastocito. Una funcin de los proteoglicanos cargados negativamente puede ser la unin y almacenamiento de las aminas bigenas cargadas positivamente. No obstante no esta claro la importancia de estas sustancias como mediadoras de las reacciones de hipersensibilidad inmediata.

MEDIADORES DE NUEVA SNTESIS O SECUNDARIOS Mediadores lpidicos Los mastocitos activados pueden sintetizar tres clases de mediadores lpidicos. En general todas estas reacciones se inician por las acciones de la cPLA2, que libera sustratos a partir de fosfolpidos precursores almacenados en las membranas o en los cuerpos lpidicos.

El primer mediador lipdico descrito fue la prostaglandina D2, la cual una vez liberada se une a sus receptores en las clulas musculares lisas, ya acta como vasodilatador y broncoconstrictor. La sntesis de esta prostaglandina,,como la de las dems prostaglandinas, depende de la ciclooxigenasa y puede ser bloqueada mediante inhibidores de la ciclooxigenasa, como la aspirina y los antiinflamatorios n o esteroideos. Igualmente no es probable que la Pg D2 sea un mediador clave en esta forma de hipersensibilidad inmediata ya que la aspirina y los AINES en dosis capaz de bloquear a esta enzima exacerban la bronco constriccin.

La Pg E tendra funcin reguladora inhibiendo la degranulacin del mastocito.

La segunda clase de mediadores derivados del cido araquidnico son los leucotrienos (LT), por la transformacin del cido araquidnico por accin de la 5-lipooxigenasa y otras enzimas, formndose leucotrieno C4, que posteriormente puede ser degradado a LTD4 y LTE4 y tambin en menos cantidades LTB4,pero este es mas especfico de los fagocticos sanguneos. Los LTs derivados de los mastocitos se unen a receptores especficos de las clulas musculares lisas, diferentes de los receptores para la PGD2 y producen una broncoconstriccion prolongada y aumento de la permeabilidad vascular. Los inhibidores farmacolgicos de la 5- lipooxigenasa tambin bloquean las reacciones anafilcticas en sistemas experimentales. En conjunto, el LTC4, el LTD4 y el LTE4 constituyen lo que se denominan sustancia de reaccin lenta de la anafilaxia (SRS-A).

El tercer mediador lipdico producido por los mastocitos se denomina factor activador de plaquetas (PAF). Si el cido graso es el cido araquidnico la cPLA2 puede formar los precursores de los tres mediadores lipdicos en una reaccin. El PAF tiene acciones vasoconstrictoras directas aunque tambin puede producir retraccin de las clulas endoteliales y vasodilatacin. Esta sustancia es destruida por una PAF hidrolasa, que recientemente se ha descubierto que su deficiencia gentica produce asma en el hombre. El PAF tiene importancia en las reacciones de fase tarda, en las que es capaz de activar a los leucocitos inflamatorios. El PAF produce tambin un aumento en la secrecin de histamina y serotonina por las plaquetas y a dosis bajas vasodilatacin

Citoquinas Se ha observado que los mastocitos y los basfilos cultivados son fuentes significativas de citoquinas como el TNF, la IL-1, la IL-4, la IL-5, la IL-6 y varios factores estimuladores de colonias (CFS) como la IL-3 y el factor estimulador de colonias granulocitos- monocitos (GMCFS). Parece probable que las citoquinas, liberadas tras la activacin de los mastocitos o basfilos mediada por la IgE, o tras el reclutamiento de clulas Th2, sean las principales responsables de la reaccin de fase tarda., y se vio que participan en el reclutamiento y activacin de eosinfilos, especialmente las IL4 y 5.

Las citoquinas tambin producen un aumento en las molculas de adhesin y de Pg I2 y PAF.

El complemento participa de una manera muy dbil en las reacciones de hipersensibilidad por medio de sus productos C3a y C5a que producen degranulacin de mastocitos sin mayores consecuencias.

ALERGIA CLNICA EN LOS SERES HUMANOS

Normalmente frente a un antgeno T-dependiente se produce una respuesta de anticuerpos del tipo Ig M en la respuesta primaria e IgG en la respuesta secundaria. Ciertos individuos, sin embargo desarrollan respuestas de anticuerpos de tipo IgE frente a los antgenos del medio ambiente muy ubicuos y muchos de ellos carentes de patogenicidad y toxicidad, cuyo resultado es una reaccin biolgica no solo intil sino perjudicial para el individuo. Tras la primera exposicin el individuo queda sensibilizado ante ese antgeno, lo que va a producir en la segunda exposicin, que debe ser por lo menos de 5-7 das despus una reaccin de degranulacin masiva e inmediata de mastocitos y basfilos.

Los individuos con atopa grave tienen concentraciones elevadas de IgE en suero. Adems estos individuos poseen mas receptores de alta afinidad Fc en cada mastocito, y una mayor proporcin de estos receptores est ocupada por la IgE, en comparacin con los receptores de los individuos no atpicos.

Las formas mas frecuentes de enfermedad atpica son la rinitis alrgica (fiebre del heno), el asma bronquial la dermatitis atpica (eccema). Las caractersticas clnicas y anatomopatolgicas de las reacciones alrgicas varan con la localizacin anatmica debido a varios factores:

El punto de contacto y la naturaleza del alrgeno; hay cuatro tipos de alergenos diferentes, pueden ser alergenos inhalatorios como polen, descamaciones de hombres y animales, caros, etc., medicamentos como la penicilina, cefalosporinas, alergenos inoculados como picaduras de insectos o alimentos que ingresan por va digestiva como leche, clara de huevo, mariscos, etc.

Las concentraciones de mastocitos en varios rganos diana;

El fenotipo delos mastocitos locales, y

La sensibilidad de los rganos diana a los mediadores derivados de mastocitos.

Reacciones de hipersensibilidad en la piel

La dermatitis alrgica tiene una gran carga gentica, y su etiologa se debera a un defecto en los receptores adrenrgicos de la piel, o tambin por un defecto de los linfocitos T en la regulacin de la produccin de Ig E. En los nios se da sobre todo por alimentos como leche, cereales, legumbres, etc.

Cuando un alrgeno se introduce en la piel de un individuo atpico sensibilizado, la reaccin que aparece esta mediada sobre todo por la histamina. La histamina se une a las clulas endoteliales de las vnulas, que expresan inmediatamente gran cantidad de receptores para la histamina y las clulas endoteliales sintetizan y liberan prostaciclina, xido ntrico y PAF, Estos mediadores producen la relajacin de la musculatura vascular lisa, y el punto de la inyeccin se torna de color rojo debido a la acumulacin de eritrocitos, al retraerse tambin las clulas endoteliales se produce extravasacin de plasma. El eritema inicial se reemplaza luego por un edema blando, el habn. Finalmente los vasos sanguneos del borde del habn se dilatan en una reaccin potenciada por el sistema nervioso, produciendo el enrojecimiento. Los anti-H1 pueden bloquear casi por completo esta respuesta. Clnicamente, esta reaccin puede ocurrir tras el contacto de la piel con un alrgeno, o despus de que un alergeno penetre en la circulacin a travs del tracto gastrointestinal o por una inyeccin. La reaccin cutnea a los alergenos sistmicos, denominada urticaria, puede persistir durante varias horas, probablemente porque el antgeno persiste en el plasma.

En muchos pacientes atpicos se puede producir una reaccin de fase tarda que comienza unas 2 o 4 horas despus. El factor de necrosis tumoral, la IL-4 y otras citoquinas, probablemente derivadas de los mastocitos, actan sobre las clulas endoteliales de las vnulas promoviendo la inflamacin, lo que implica la produccin de vasodilatadores, molculas de adhesin y quimioquinas que facilitan la diapdesis leucocitaria. Como se podra esperar en una respuesta mediada por citoquinas, la reaccin inflamatoria de fase tarda no se inhibe por los antihistamnicos. Se puede bloquear tratando previamente con corticoides, los cuales inhiben la sntesis de citoquinas.

Rinitis alrgica Se caracteriza por una intensa congestin a nivel de mucosa nasal con edema y rinorrea rica en eosinfilos. Se produce por alergenos de aire y debido a una predisposicin con mayor densidad de mastocitos a nivel de mucosa.

Angioedema y edema larngeo

Semejante a la reaccin urticariana pero se produce en vasos profundos del tejido subcutneo o en mucosas como labios, genitales, lengua, laringe, faringe ,epiglotis,,reviste una urgencia medica cuando produce obstruccin del tracto respiratorio.

Alergia del tracto gastrointestinal Se produce por alimentos generalmente y puede producir sntomas locales como clicos, diarrea o vmitos o absorberse y tener manifestaciones sistmicas.

Reacciones de hipersensibilidad inmediata en el pulmn Los mediadores de los mastocitos actan no slo sobre los vasos sanguneos, sino tambin sobre el msculo liso bronquial.

Las clulas musculares lisas en las vas areas de los asmticos con frecuencia estn hipertrofiadas y son hiperreactivas a los estmulos constrictores. La mayor parte de los casos de asma se deben a hipersensibilidad inmediata y la mucosa bronquial contiene grandes cantidades de eosinfilos y clulas T CD4 de la subpoblacin TH2. La secuencia fisiopatlogica en el asma puede ponerse en marcha atrs la activacin de los mastocitos en respuesta a la unin del alrgeno con la IgE. Las citoquinas mastocitarias producen el reclutamiento de eosinfilos, basfilos y clulas TH2. Los mastocitos, basfilos y eosinfilos generan mediadores que contraen el msculo liso de las vas areas. Los broncoconstrictores mas potentes son LTC4, LTD4 y LTE4 y el PAF.

Hipersensibilidad inmediata sistmica Esta reaccin se produce en individuos previamente sensibilizados, es decir que ya han tenido contacto con el antgeno, y con una carga gentica fuerte de hipersensibilidad en su familia.

En la hipersensibilidad inmediata sistmica, como en el shock anafilctico, se produce vasodilatacin y exudacin de plasma en los lechos venosos de todo el organismo. Esto suele implicar la presencia del antgeno a nivel sistmico introducido por inyeccin, picadura de insecto o absorcin a travs de una superficie epitelial, como la piel o la mucosa intestinal. Los efectos cardiovasculares se complican con la constriccin de las vas areas superiores e inferiores, hipersensibilidad del intestino, produccin de moco en el intestino y en el rbol respiratorio, y lesiones de urticaria en la piel. No se conocen completamente cuales son los mediadores de mastocitos ms importantes en el shock anafilctico.

El tratamiento ms importante es la adrenalina sistmica. Los anti-h1 tambin son beneficiosos lo que sugiere participacin de la histamina en esta reaccin.

Inmunoterapia para la alergia El principal tratamiento para las enfermedades atpicas es bloquear la produccin o liberacin de los mediadores o antagonizar las acciones de los mediadores en las clulas diana. Adems del tratamiento dirigido a las consecuencias de la hipersensibilidad inmediata, a menudo se trata de limitar el comienzo de las reacciones alrgicas mediante tratamientos dirigidos a reducir la cantidad de IgE presente en el individuo.

La desensibilizacin consiste en la administracin por va subcutnea cantidades pequeas, pero progresivamente crecientes, del antgeno en un perodo de horas o ms gradualmente a lo largo de semanas o meses. Como resultado de este tratamiento disminuyen los niveles de IgE especfica y habitualmente se elevan los ttulos de IgG, quizs inhibiendo la produccin de IgE a travs de la neutralizacin del antgeno por retroalimentacin por anticuerpos. Tambin es posible que la desensibilizacin acte induciendo la tolerancia especfica de clulas T, o mediante el cambio del fenotipo predominante de las clulas T especficas de antgeno desde Th2 al Th1. Los beneficios de este tratamiento se dan en horas, incluso antes de que se produzcan los cambien en los niveles de IgE.

Otra forma de inmunoterapia es evitar la exposicin al antgeno o mediante frmacos que interfieran en algn paso de la cascada de activacin y degranulacin de los mastocitos como el cromoglicato sdico que impide su activacin por bloqueo de los receptores para la IgE e impidiendo el ingreso de Calcio a la clula, o la adrenalina y teofilina que aumentan los niveles de AMPc en el mastocito e impiden la degranulacin. Tambin se pueden usar Gcc o indometacina inhibiendo la produccin de PGs o antihistamnicos que bloqueen los receptores de la histamina.

BIBLIOGRAFA

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