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SUMRIO
As diferentes classes de antifngicos. Mecanismos de aco. Espectros de aco. Toxicidade. Mecanismos de resistncia aos antifngicos.
Fungos emergentes
- Fusarium spp. - Scedosporium spp.
Fungos endmicos
- Blastomyces spp. - Coccidioides spp. - Histoplasma spp.
Caractersticas do fungo/doena
Infeces oportunistas
Grau de virulncia Condio do hospedeiro Principal porta de entrada Natureza da infeco Natureza da imunidade Forma infectante Dimorfismo trmico
Bem desenvolvida Resistncia alta ou baixa Respiratria Normalmente pulmonar inicial e depois sistmica; muitas vezes assintomtica Bem desenvolvida, especfica Conidial Muito caracterstico Solo Restritas a regies endmicas
Limitada Resistncia baixa Respiratria Mucocutnea Varia de superficial a pulmonar e sistmica; normalmente sintomtica Fraca, de curta durao Conidial ou micelar Ausente Varia do solo flora humana e animal Distribudas por todo o mundo
Habitat do fungo
Localizao geogrfica
Micoses
se o fungo consegue vencer os mecanismos de defesa do hospedeiro
Tipos de micoses
Superficiais e mucocutneas
Candidose oral
P de atleta e onquia
Tipos de micoses
Micetoma
Subcutneas
Esporotricose
Tipos de micoses
Sistmicas
endmicas, primrias:
Factores de risco
Patogneo
Associado com
Candida spp.
locais), alimentao parentrica, hemodilise, drogas de abuso IV, prematuridade nos neonatos, cirurgia abdominal, hospitalizao prolongada nas UCIs, imunossupresso*
Leucemia, corticosterides, tuberculose, imunossupresso, drogas de abuso IV, doena heptica, exposio a grande inoculo, risco gentico Diabetes, tuberculose, cancro, corticosterides, imunossupresso Diabetes, cancro, corticosterides, terapia IV, queimados
Aumento da incidncia das IF com relevncia nas unidades hospitalares Elevada taxa de letalidade superior s infeces bacterianas Alteraes no espectro das infeces fngicas
Especificidade No perca actividade at ao local de aco Espectro largo Mate os microrganismos e no previna apenas o seu crescimento Ausncia de interaces com outros frmacos Baixo custo
Largo espectro
Mate os microrganismos e no previna apenas o seu crescimento
1 EFEITO
Nefrotoxicidade da anfotericina B
2 EFEITO
inibio do metabolismo
Todos os azis inibem as enzimas do sistema CYP450 at um determinado grau devido ao seu mecanismo de aco. Os azis podem actuar como inibidores ou substratos de algumas enzimas CYP-dependentes (3A4, 2C9, 2C19), proporcionando grandes oportunidades para interaces medicamentosas por causa da via metablica partilhada.
Antifngico Mecanismo Inibidor 2C19 2C9 3A4 Substrato 2C19 2C9 3A4
1. 2. 3. 4.
Fluconazol2,3
Itraconazol2,3,4
Posaconazol1
Voriconazol3,5,6
+ ++ ++ + +++ +++
+++ ++ ++
+++ + +++
5. 6.
+
Hyland R et al. Drug Metab Dispos. 2003;31:540-547. VFEND [summary of product characteristics]. Kent, UK; Pfizer Ltd; 2005.
Wexler D et al. Eur J Pharm Sci. 2004;21:645-653. Cupp MJ et al. Am Fam Phys. 1998;57:107-116. Drug interactions. Med Letter. 2003;45(W1158B):46-48. Sporanox IV [summary of product characteristics]. Bucks, UK; Janssen-Cilag Ltd; 2005.
CYP 2C19 8%
36% dos frmacos so metabolizados pela CYP3A4 e os antifngicos so grandes inibidores de 3A4
CYP 1A/2 11% CYP 2D6 19%
Os antifngicos podem afectar mais de 60% dos frmacos devido inibio de 3A4, 2C9, 2C19, 1A2
Implicaes clnicas
A maioria das interaces crticas podem ocorrer em pacientes com status de imunocomprometido Cancro, transplante, VIH, diabetes - Sob imunossupressores que so principalmente substratos ou indutores de 3A4 - Sob mltiplos frmacos As interaces medicamentosas podem conduzir a profundas alteraes clnicas
Benefcios
Flexibilidade no tratamento Actividade contra leveduras e fungos filamentosos (R) Facilidade de administrao Permite avaliar a utilidade clnica de um antifngico Permite a prescrio sem a aprovao da autoridade mxima O custo um factor limitante: escolhe-se mais a pensar no custo do que na vida do doente
Adaptao restrio dos custos Podemos diminuir os custos com a sade diminuindo o tempo de hospitalizao
Farmacoeconomia
Farmacoeconomia
Elementos de custo
Custo de aquisio dos agentes antifngicos Custo dos recursos hospitalares usados (dirias de internamento e enfermaria, exames de diagnstico) Custo do tratamento das reaces adversas (Ex: toxicidade renal) Quantidade e durao da utilizao de recursos
Elementos de desfecho
Nmero de pacientes curados Nmero de pacientes com insuficincia renal aguda Nmero de pacientes que requerem troca de tratamento por ineficcia ou adversidade Nmero de bitos / vidas salvas (lembrar que as mortes tm impacto negativo sobre os custos)
Resultados finais
Anfotericina B deoxicolato
Custo mdio por paciente tratado Probabilidade de sucesso teraputico Relao Custo-eficcia 7.000 euros
Voriconazol
6.000 euros
Preo no o mesmo que custo O impacto sanitrio deve ser considerado Probabilidades afectam resultados
Nem tudo o que mais barato, tem necessariamente o menor custo Nem tudo o que mais caro, necessariamente a melhor opo - necessrio ter a viso de custo-eficcia
DOMINANTE
Perspectiva histrica
1930 1940 1950 1960 1970 1980 1990
Outros alvos
1956 Descrita a actividade antifngica da AnfB 1958 Introduo da griseofulvina. Comercializao do primeiro azol
1974 Introduo do econazol 1978 Descrita a amorolfina 1979 Formulao parental do miconazol introduzida no Reino Unido
1981 Formulao oral do cetoconazol aprovado nos EUA. Naftifina, a primeira alilamina includa em ensaios clnicos 1987 Desenvolvimento das formulaes lipdicas dos polienos 1988 Ensaiada a primeira equinocandina
1990-1992 Introduo do fluconazol e do itraconazol nos EUA 1993-95 Descrio da segunda gerao de triazis 1995-96 Aprovada segunda alilamina, terbinafina. Aprovadas as formulaes lipdicas da AnfB 1997 Aprovada a soluo oral de itraconazol 2002 Voriconazol aprovado pela FDA nos EUA 2005 Micafungina aprovada pela FDA 2006 Posaconazol aprovado pela FDA Anidulafungina aprovada pela FDA
Os antifngicos
Muitas mais opes do que as que estamos habituados a
ter assim uma abordagem no serve para todos - Os velhos o Anfotericina B e formulaes lipdicas
o Fluconazol o Itraconazol