CAPTULO 5 Fisiopatologa del asma

PJ Barnes Correspondencia: PJ Barnes, Departamento de Medicina Torcica del National Heart and Lung Institute, Dovehouse St, London SW3 6LY, Reino Unido.

El asma se caracteriza por un patrn especfico de la inflamacin que se debe en gran medida a travs de mecanismos dependientes de E de inmunoglobulina (Ig). Los factores genticos tienen una influencia importante sobre si la atopia desarrolla y varios genes ahora se han identificado [1]. La mayora de los vnculos genticos reportados para el asma son comunes a todas las enfermedades alrgicas [2]. Sin embargo, los factores ambientales parecen ser ms importante en la determinacin de si un individuo atpico desarrolla el asma, aunque los factores genticos pueden ejercer una influencia en la severidad se expresa la enfermedad y la amplificacin de la respuesta inflamatoria. INFLAMACION Se ha reconocido desde hace muchos aos que los pacientes que mueren de ataques agudos de asma tienen vas respiratorias inflamadas groseramente. La va area lumen est ocluido por un tapn de mucosidad pegajosa compuesta de protenas del plasma exudado de los vasos vas respiratorias y mucosas glicoprotenas secretadas por las clulas epiteliales de la superficie. La pared de va respiratoria es edematosa y infiltrada con clulas inflamatorias, que son predominantemente eosinfilos y linfocitos. El epitelio de las vas respiratorias se derram invariablemente de una manera irregular y grupos de clulas epiteliales se encuentran en el lumen de las vas respiratorias. Ocasionalmente ha habido la oportunidad de examinar las vas respiratorias de los pacientes asmticos que mueren por accidente y similares, aunque menos marcados cambios inflamatorios se han observado [3]. Ms recientemente ha sido posible examinar las vas respiratorias de los pacientes asmticos por broncoscopia con fibra ptica y rgido, por biopsia bronquial y por lavado broncoalveolar (BAL). Broncoscopia directa revela que las vas respiratorias de los pacientes asmticos suelen enrojecida e inflamada, lo que indica inflamacin aguda. El lavado se ha puesto de manifiesto un aumento en el nmero de linfocitos, clulas cebadas y eosinfilos y las pruebas para la activacin de los macrfagos en comparacin con los controles no asmticos. Las biopsias han revelado evidencia de un aumento del nmero y activacin de los mastocitos, macrfagos, eosinfilos y linfocitos T [4, 5]. Estos cambios se encuentran incluso en los pacientes con asma leve que tienen pocos sntomas, lo que sugiere que el asma es una enfermedad inflamatoria de las vas respiratorias. La inflamacin se caracteriza clsicamente por cuatro signos cardinales:. Calor y rubor (debido a la vasodilatacin), tumor (debido a la exudacin de plasma y edema) y el dolor (debido a la sensibilizacin y la activacin de los nervios sensoriales Ahora se reconoce que la inflamacin se caracteriza tambin por una con la infiltracin de clulas inflamatorias y que estos sern diferentes dependiendo del tipo de proceso inflamatorio. La inflamacin es una respuesta importante de defensa que defiende al cuerpo contra la invasin de microorganismos y en contra de los efectos de las toxinas externos. La inflamacin en el asma alrgica se caracteriza por el hecho de que que es impulsado por la exposicin a los alrgenos a travs de mecanismos dependientes de IgE, lo que resulta en un patrn caracterstico de la inflamacin. Esta respuesta inflamatoria alrgica se caracteriza por una infiltracin con eosinfilos y se asemeja al proceso inflamatorio montado en respuesta a las infecciones parasitarias y el gusano. La respuesta inflamatoria no slo proporciona una defensa contra la lesin aguda, pero tambin est implicado en la curacin y la restauracin de la funcin normal despus de dao tisular

como resultado de la infeccin de las toxinas. En el asma, la respuesta inflamatoria inapropiada se activa y es ms perjudicial que beneficioso. Para algunos alrgenos razn , tales como los caros del polvo y protenas de polen, inducir una inflamacin eosinoflica. Normalmente una respuesta inflamatoria como se matan el parsito invasor (o viceversa) y por lo tanto, ser auto-limitante, pero en la enfermedad alrgica el estmulo y la incitacin persiste normalmente aguda respuesta inflamatoria se convierte en convierte en una inflamacin crnica que puede tener consecuencias estructurales en las vas respiratorias y la piel. Asma Intrnseca Aunque la mayora de los pacientes con asma tiene atopia, en una proporcin de pacientes con asma no hay evidencia de atopia con normal total e IgE especfica y pruebas cutneas negativas. Esta llamada asma "intrnseca" generalmente llega tarde en la vida y tiende a ser ms grave que el asma alrgica [6]. La fisiopatologa es muy similar a la de asma alrgica y existe una creciente evidencia de la produccin local de IgE, posiblemente dirigida a antgenos bacterianos o virales [7]. La inflamacin y la hiperreactividad de las vas respiratorias La relacin entre la inflamacin y los sntomas clnicos de la alergia todava no est claro. Hay pruebas de que el grado de inflamacin est relacionada con hiperreactividad de vas areas (AHR), tal como se mide por la histamina o metacolina. El aumento de la capacidad de respuesta las vas respiratorias es un estrechamiento de las vas respiratorias exagerada en respuesta a muchos estmulos y es la caracterstica que define el asma. El grado de AHR est relacionada con los sntomas del asma y la necesidad de tratamiento. La inflamacin de las vas respiratorias puede aumentar la capacidad de respuesta va area que de ese modo permite a los disparadores que no reducir las vas para hacerlo. Sin embargo, la inflamacin tambin puede conducir directamente a un aumento en los sntomas del asma, tales como la tos y opresin en el pecho, por la activacin de las vas respiratorias terminaciones nerviosas sensoriales (fig. 1).

figura 1. - La inflamacin en las vas respiratorias de los pacientes asmticos lleva a la hiperreactividad bronquial y los sntomas. Th2: T-helper 2 clulas, SO2: Dixido de azufre.

La persistencia de la inflamacin Aunque la atencin se ha centrado en los cambios inflamatorios agudos observados en el asma, sta es una condicin crnica, con la inflamacin persiste durante muchos aos en la mayora de los pacientes. Los mecanismos implicados en la persistencia de la inflamacin en el asma son an poco conocidos. Superpuesta en este estado inflamatorio

crnico son episodios inflamatorios agudos que corresponden a las exacerbaciones de asma. Las clulas inflamatorias Muchas clulas inflamatorias diferentes estn implicados en el asma, aunque la funcin precisa de cada tipo de clula an no es seguro [4]. Es evidente que ninguna clula inflamatoria sola es capaz de dar cuenta de la compleja fisiopatologa de la enfermedad alrgica, pero algunas clulas predominan en la inflamacin asmtica. Los mastocitos Los mastocitos son importantes en la iniciacin de las respuestas broncoconstrictoras agudas al alergeno y probablemente a otros estmulos indirectos, tales como el ejercicio y la hiperventilacin (a travs de la osmolalidad o cambios trmicos) y la niebla. Los pacientes con asma se caracterizan por un marcado aumento en el nmero de mastocitos en el msculo liso de las vas respiratorias [8]. El tratamiento de los pacientes asmticos con resultados prednisona en una disminucin en el nmero de mastocitos triptasa positivas [9]. Por otra parte, la triptasa de los mastocitos parece desempear un papel en la remodelacin de las vas respiratorias, ya que este producto de mastocitos estimula la proliferacin de fibroblastos de pulmn humano [10]. Los mastocitos tambin secretan ciertas citoquinas, como la interleuquina (IL) -4 que pueden estar implicados en el mantenimiento de la respuesta inflamatoria alrgica y factor de necrosis tumoral (TNF)-a [11]. Sin embargo, hay dudas sobre el papel de los mastocitos en los eventos inflamatorios alrgicos ms crnicas, y parece ms probable que otras clulas, como macrfagos, eosinfilos y linfocitos T son ms importantes en el proceso inflamatorio crnico, incluyendo AHR. Clsicamente clulas cebadas son activados por alrgenos a travs de un mecanismo IgEdependent. La importancia de la IgE en la fisiopatologa del asma ha sido puesto de manifiesto por los estudios clnicos recientes con humanizados, anticuerpos anti-IgE, que inhiben los efectos mediados por IgE [12, 13]. Aunque anti-IgE resultados de anticuerpos en una reduccin de la IgE circulante a niveles indetectables, este tratamiento da como resultado la mejora clnica mnima en pacientes con asma grave dependiente de esteroides [14]. Curiosamente, el tratamiento con el anticuerpo antiIgE monoclonal, dej que la reduccin de la dosis de esteroides requiere para el control del asma. Esta observacin sugiere que los mecanismos por los cuales la IgE conduce a la obstruccin de las vas respiratorias son sensibles esteroides, corticosteroides, aunque no reducen e incluso pueden aumentar, los niveles de IgE [15, 16] circulante. En la actualidad se reconoce cada vez ms que los mastocitos tambin pueden liberar varios otros mediadores que pueden desempear un papel en la fisiopatologa del asma, incluyendo las neurotrofinas, citoquinas proinflamatorias, quimiocinas y factores de crecimiento. Esto ha llevado a una re-evaluacin de la funcin de los mastocitos, particularmente durante las exacerbaciones [17]. Los macrfagos Los macrfagos, que se derivan de monocitos de la sangre, puede trfico en las vas respiratorias en el asma y puede ser activado por el alrgeno a travs de receptores de baja afinidad para la IgE (FceRII) [18, 19]. La enorme repertorio inmunolgico de los macrfagos permite a estas clulas para producir muchos productos diferentes, incluyendo una gran variedad de citoquinas que pueden orquestar la respuesta inflamatoria. Los macrfagos tienen la capacidad para iniciar un tipo particular de respuesta inflamatoria a travs de la liberacin de un cierto patrn de citoquinas. Los macrfagos pueden tanto aumentar como disminuir la inflamacin, dependiendo del

estmulo. Los macrfagos alveolares normalmente tienen un efecto supresor sobre la funcin de los linfocitos, pero esto puede verse afectada en el asma despus de la exposicin al alergeno [20]. Una protena anti-inflamatoria secretada por los macrfagos es la IL-10 y su secrecin se reduce en los macrfagos alveolares de pacientes con asma [21]. Los macrfagos de sujetos normales tambin inhiben la secrecin de IL-5 de los linfocitos T, probablemente a travs de la liberacin de IL-12, pero esto es defectuoso en los pacientes con asma alrgica [22]. Los macrfagos pueden por lo tanto desempear un papel antiinflamatorio importante, por la prevencin del desarrollo de la inflamacin alrgica. Los macrfagos tambin pueden actuar como clulas presentadoras de antgeno que alrgenos proceso para la presentacin a los linfocitos T, aunque los macrfagos alveolares son mucho menos eficaces a este respecto que los macrfagos de otros sitios, tales como el peritoneo [23]. Puede haber subtipos de macrfagos que realizan diferentes funciones inflamatorias, antiinflamatorio o fagoctica en la enfermedad alrgica. Marcadores inmunolgicos que pueden distinguir estas subpoblaciones estn comenzando a surgir [24]. Sin embargo, no hay diferencias en la poblacin de macrfagos en el esputo inducido de asmtica alrgica en comparacin con han detectado sujetos normales [25]. Las clulas dendrticas Las clulas dendrticas estn especializados clulas similares a macrfagos que tienen una capacidad nica para inducir una respuesta inmune mediada por linfocitos T y por lo tanto, desempear un papel crtico en el desarrollo del asma [26]. Las clulas dendrticas en la forma del tracto respiratorio de una red que se localiza en el epitelio y actuar como clulas presentadoras de antgenos muy eficaces [27]. Es probable que las clulas dendrticas juegan un papel importante en el inicio de las respuestas inducidas por alrgenos en el asma [28]. Las clulas dendrticas ocupan alrgenos, a procesar a pptidos y migran a los ganglios linfticos locales donde se presentan los pptidos alergnicos a los linfocitos T no comprometidas y con la ayuda de molculas coestimuladoras, tales como B7.1, B7.2 y CD40 se programa la produccin de clulas T especfica de alergeno. Factor estimulante de colonias Granulocytemacrophage (GMCSF), que se expresa en abundancia por las clulas epiteliales y macrfagos en el asma, conduce a la diferenciacin y activacin de clulas dendrticas. Esto conduce a la produccin de clulas dendrticas mieloides Hich favorece la diferenciacin de las clulas T cooperadoras (Th) 2 clulas. [29]. Los estudios en animales han demostrado que las clulas dendrticas mieloides son crticos para el desarrollo de las clulas Th2 y eosinofilia [30]. Las clulas dendrticas inmaduras en el tracto respiratorio promover la diferenciacin de clulas Th2 y requieren citoquinas tales como IL-12 y TNF-a para promover la respuesta Th1 normalmente preponderante [31]. Inmunoterapia basada en clulas dendrticas se puede desarrollar en el futuro para la prevencin y control de las enfermedades alrgicas. Los eosinfilos La infiltracin de eosinfilos es un rasgo caracterstico de la inflamacin alrgica. El asma puede ser llamado con ms precisin "bronquitis eosinoflica crnica" (un trmino acuado ya en 1916). Alrgenos resultados de inhalacin en un marcado aumento de los eosinfilos en el fluido BAL en el momento de la reaccin tarda y hay una correlacin entre el recuento de eosinfilos en sangre perifrica o lavado bronquial y AHR. Los eosinfilos estn relacionados con el desarrollo de AHR a travs de la liberacin de protenas bsicas y derivados del oxgeno radicales libres [32, 33]. Experimentalmente eosinfilos activados se han mostrado para inducir las vas respiratorias dao epitelial, que es una caracterstica de los pacientes con asma [34].

Varios mecanismos implicados en el reclutamiento de eosinfilos en las vas respiratorias [35]. Los eosinfilos se derivan de precursores de la mdula sea. Despus de alrgenos eosinfilos desafo aparecen en el fluido BAL durante la respuesta tarda y esto se asocia con una disminucin en el recuento de eosinfilos perifricos y con la aparicin de los progenitores de eosinfilos en la circulacin [36]. La seal para el aumento de la produccin de eosinfilos se deriva probablemente de las vas respiratorias inflamadas. Reclutamiento de eosinfilos implica inicialmente la adherencia de los eosinfilos a las clulas endoteliales vasculares en la circulacin de las vas respiratorias, su migracin hacia la submucosa y su posterior activacin. El papel de las molculas de adhesin individuales, citoquinas y mediadores en la orquestacin de estas respuestas ha sido ampliamente investigado. La adherencia de los eosinfilos implica la expresin de las molculas de glicoprotena especficos en la superficie de los eosinfilos (integrinas) y su expresin de molculas tales como la molcula de adhesin intercelular (ICAM) -1 en las clulas endoteliales vasculares [37, 38]. Un anticuerpo dirigido a la ICAM-1 inhibe marcadamente la acumulacin de eosinfilos en las vas respiratorias despus de la exposicin a alergenos y tambin bloquea la hiperreactividad de acompaamiento [39], aunque los resultados en otras especies son menos impresionantes [40]. Sin embargo, ICAM-1 no es selectivo para los eosinfilos y que no puede dar cuenta de la contratacin selectiva de eosinfilos en la inflamacin alrgica. La molcula de adhesin antgeno muy tardo-(VLA) 4 expresado en los eosinfilos en la que interacta con la molcula de adhesin celular vascular (VCAM) -1 parece ser ms selectivo para eosinfilos [41] y la IL4 aumenta la expresin de la VCAM-1 en las clulas endoteliales [42]. GM-CSF e IL-5 pueden ser importantes para la supervivencia de los eosinfilos en las vas respiratorias y de los eosinfilos "cebado" para exhibir una mayor capacidad de respuesta. Los eosinfilos de pacientes asmticos muestran respuestas exageradas al factor activador de plaquetas (PAF) y steres de forbol, en comparacin con eosinfilos de individuos no asmticos atpicos [43] y esto se incrementa an ms por la provocacin con alergeno [44], lo que sugiere que puede haber sido preparado por la exposicin a las citoquinas en la circulacin. Hay varios mediadores implicados en la migracin de eosinfilos de la circulacin a la superficie de la va area. Agentes potentes y selectivos THEMOST parecen ser quimiocinas, tales como RANTES (reguladas en la activacin de clulas T expresadas y secretadas), eotaxinas 1-3 y la protena quimiotctica de macrfagos (MCP) -4, que se expresa en las clulas epiteliales [45]. Parece que hay una interaccin cooperativa entre la IL-5 y quimiocinas, de modo que ambas citoquinas son necesarios para la respuesta eosinoflica en las vas respiratorias [46]. Una vez reclutados a los eosinfilos en las vas respiratorias requiere la presencia de varios factores de crecimiento, de los cuales GM-CSF e IL-5 parece ser el ms importante [47]. En ausencia de estos factores de crecimiento eosinfilos pueden someterse a la muerte celular programada (apoptosis) [48, 49]. Recientemente, un anticuerpo monoclonal humanizado a IL-5 se ha administrado a pacientes asmticos [50] y, como en los estudios en animales, hay una reduccin profunda y prolongada en los eosinfilos circulantes. Aunque la infiltracin de eosinfilos en las vas respiratorias despus de la provocacin con alergeno inhalado est completamente bloqueado, no hay efecto en la respuesta al alrgeno inhalado y ninguna reduccin en AHR. Un estudio clnico con anti-IL-5 anticuerpo bloqueante mostr una profunda reduccin similar en los eosinfilos circulantes, pero no hay mejora en los parmetros clnicos de control del asma [51]. Estos datos cuestionan el papel fundamental de los eosinfilos y AHR en el asma, pero es posible que los eosinfilos pueden estar jugando un papel importante en los cambios estructurales que se producen en el asma crnica a travs de la secrecin de factores de crecimiento, tales como factor de crecimiento transformante-b [52 ].

Los neutrfilos Mientras que una considerable atencin se ha centrado en los eosinfilos en la enfermedad alrgica, se ha prestado mucha menos atencin a los neutrfilos. Aunque los neutrfilos no son un tipo celular predominante observado en las vas respiratorias de pacientes con asma crnica leve a moderada, que parecen ser un tipo de clula ms prominente en las vas respiratorias y de esputo inducido de los pacientes con asma ms grave [53-55]. Tambin en pacientes que mueren repentinamente de asma gran nmero de neutrfilos se encuentran en las vas respiratorias [56], aunque esto puede reflejar la rpida cintica de reclutamiento de neutrfilos en comparacin con la inflamacin eosinoflica. La presencia de neutrfilos en el asma grave puede reflejar el tratamiento con altas dosis de corticosteroides como esteroides prolongan la supervivencia de los neutrfilos por la inhibicin de la apoptosis [48, 57, 58]. Sin embargo, es posible que los neutrfilos se reclutan activamente en el asma grave. Los neutrfilos pueden ser reclutados en las vas respiratorias en el asma grave y las concentraciones de IL-8 se incrementan en el esputo inducido de estos pacientes [54]. Esto a su vez puede ser debido a los mayores niveles de estrs oxidativo en el asma grave [59]. El papel de los neutrfilos en el asma es tambin desconocido y si se paga un papel en la fisiopatologa del asma severa necesita ser determinado, cuando los inhibidores selectivos de la IL-8 se vuelven disponibles. El hecho de que incluso los pacientes con mayores grados de inflamacin neutroflica, como en la enfermedad pulmonar obstructiva crnica (EPOC) y fibrosis qustica, no tienen la AHR pronunciada visto en el asma hace que sea poco probable que los neutrfilos estn relacionados con mayor capacidad de respuesta las vas respiratorias. Sin embargo, es posible que puedan estar asociados con una reduccin de la capacidad de respuesta a los corticosteroides que se encuentra en los pacientes con asma grave. Los neutrfilos tambin pueden desempear un papel en las exacerbaciones agudas de asma. Linfocitos T Los linfocitos T desempean un papel muy importante en la coordinacin de la respuesta inflamatoria en el asma a travs de la liberacin de patrones especficos de citoquinas, lo que resulta en el reclutamiento y la supervivencia de los eosinfilos y en el mantenimiento de los mastocitos en las vas respiratorias [60]. Los linfocitos T estn codificados para expresar un patrn distintivo de citoquinas, que son similares a la descrita en el tipo Th2 murina de linfocitos T, que caractersticamente expresan IL-4, IL-5, IL-9 e IL-13 [61] . Esta programacin de los linfocitos T es debido a las clulas presentadoras de antgenos, como las clulas dendrticas, que pueden migrar desde el epitelio a los ganglios linfticos regionales o que interactan con los linfocitos residentes en la mucosa respiratoria presumiblemente. El sistema inmune ingenuo est sesgada para expresar el fenotipo Th2; datos indican ahora que los nios con atopia tienen ms probabilidades de retener este fenotipo sesgada que los nios normales [62]. Hay algunas pruebas de que las infecciones tempranas o la exposicin a endotoxinas pueden promover respuestas mediadas por Th1 a predominar y que la falta de infeccin o de un entorno limpio en la infancia puede favorecer la expresin en clulas Th2 por lo tanto las enfermedades atpicas [63-65]. De hecho, se cree que el equilibrio entre las clulas Th1 y clulas Th2 a ser determinado por las citocinas liberadas localmente, tales como IL-12, que la punta de la balanza a favor de las clulas Th1, o IL-4 o IL-13 que favorecen la aparicin de Th2 las clulas (fig. 2). Hay alguna evidencia de que el tratamiento con esteroides puede afectar diferencialmente el equilibrio entre la IL-12 e IL-13 expresin [66]. Los datos de los modelos murinos de asma han sugerido fuertemente que la IL-13 es necesaria y suficiente para la induccin del fenotipo asmtico [67]. Clulas T reguladoras (Tr) suprimen la respuesta inmune a travs de la secrecin de citocinas inhibidoras, tales como la IL-10 y factor de crecimiento transformante (TGF) b, y juegan un papel importante

en la regulacin inmune con la supresin de las respuestas Th1 [68, 69]. Sin embargo, su papel en las enfermedades alrgicas an no ha sido bien definida. Linfocitos B En las enfermedades alrgicas linfocitos B secretan IgE y los factores que regulan la secrecin de IgE son ahora mucho mejor entendido [70]. IL-4 es crucial en el cambio de las clulas B para la produccin de IgE, y CD40 en las clulas T es una importante molcula de accesorio que seales a travs de la interaccin con CD40-ligando en las clulas B. Cada vez hay ms evidencia de la produccin local de IgE, incluso en pacientes con asma intrnseco, como se mencion anteriormente [6].

figura 2. - La inflamacin asmtica se caracteriza por la preponderancia de clulas T cooperadoras (Th) 2 linfocitos ms de las clulas Th1. Los factores de transcripcin T-bet y GATA-3 pueden regular el equilibrio entre las clulas Th1 y Th2. Las clulas T reguladoras (Tr) tienen un efecto inhibidor. IL: interleucina; IFN: interfern, TGF: factor de crecimiento tumoral; IG: inmunoglobulina.

Los basfilos El papel de los basfilos en el asma es incierto, ya que estas clulas han sido previamente difcil de detectar por inmunocitoqumica [71]. El uso de un marcador especfico de basfilos un pequeo aumento en los basfilos se ha documentado en las vas respiratorias de los pacientes asmticos, con un aumento del nmero despus de la provocacin con alergeno [72, 73]. Sin embargo, estas clulas son mucho ms numerosos por los eosinfilos (aproximadamente 10:1) y su papel funcional es desconocido [72]. Tambin hay un aumento en el nmero de basfilos, as como mastocitos, en el esputo inducido despus de la provocacin con alergeno [74]. El papel de los basfilos, en contraposicin a las clulas cebadas, es algo incierto en el asma [75]. Las plaquetas Existe cierta evidencia de la participacin de las plaquetas en la fisiopatologa de las enfermedades alrgicas, ya que se puede observar la activacin de plaquetas y hay pruebas para las plaquetas en biopsias bronquiales de pacientes asmticos [76]. Despus de la provocacin con alergeno hay una cada significativa en las plaquetas circulantes

[77] y las plaquetas circulantes de pacientes con asma muestran evidencia de aumento de la activacin y suelte las quimioquinas RANTES [78]. Las quimiocinas asociadas con la inflamacin mediada por Th2 se ha demostrado recientemente para activar y plaquetas agregadas [79]. clulas estructurales Clulas estructurales de las vas respiratorias, incluyendo las clulas epiteliales, clulas endoteliales, fibroblastos e incluso las clulas de msculo liso bronquial tambin pueden ser una fuente importante de mediadores inflamatorios, tales como citocinas y mediadores de lpidos en el asma [80-83]. En efecto, porque las clulas estructurales mucho ms numerosos que las clulas inflamatorias en las vas respiratorias, que pueden llegar a ser la principal fuente de mediadores de conduccin inflamacin crnica en el asma. Las clulas epiteliales pueden tener un papel clave en la traduccin de seales ambientales inhalados en una respuesta inflamatoria va area y son probablemente la principal clula diana para glucocorticoides inhalados (fig. 3).

figura 3. - Las clulas epiteliales de las vas respiratorias pueden jugar un papel activo en la inflamacin asmtica a travs de la liberacin de muchos mediadores inflamatorios, citocinas, quimiocinas y factores de crecimiento. O2: oxgeno; NO2: dixido de nitrgeno; TNF: factor de necrosis tumoral, IL: interleucina; GMCSF: factor de granulocitos-macrfagos estimulante de colonias; RANTES: reguladas en la activacin de clulas T expresadas y secretadas; MCP: protena quimiotctica de monocitos; TARC : timo y quimioquinas activacin regulada; PDGF: factor de crecimiento derivado de plaquetas; EGF: factor de crecimiento endotelial; FGF: factor de crecimiento de fibroblastos; IGF: similar a la insulina factor de crecimiento.

Los mediadores inflamatorios Muchos mediadores diferentes han sido implicados en el asma y que pueden tener una variedad de efectos sobre las vas respiratorias, que podra dar cuenta de todas las caractersticas patolgicas de las enfermedades alrgicas [84] (fig. 4). Los mediadores tales como histamina, PG, los leucotrienos y las cininas contrato de msculo liso bronquial, aumentan la prdida microvascular, aumentan la secrecin de moco vas respiratorias y atraen otras clulas inflamatorias. Debido a que cada mediador tiene muchos efectos el papel de los mediadores individuales en la fisiopatologa del asma an no est claro. La multiplicidad y la redundancia de los efectos de los mediadores hace que sea poco probable que la prevencin de la sntesis o la accin de un solo mediador tendr un gran impacto en el asma. Sin embargo, algunos mediadores puede desempear un

papel ms importante si son aguas arriba en el proceso inflamatorio. Los efectos de los mediadores individuales slo pueden ser evaluados mediante el uso de antagonistas de los receptores especficos o inhibidores de la sntesis de mediadores.

figura 4. - Muchas clulas y mediadores estn implicados en el asma y causar varios efectos sobre las vas respiratorias. PAF: factor activador de plaquetas; AHR: hiperreactividad de las vas respiratorias.

Los mediadores lipdicos Los cisteinil-leucotrienos, LTC4, LTD4 y LTE4, son potentes constrictores de las vas respiratorias humanas y se han informado a aumentar AHR y puede desempear un papel importante en el asma [85]. La introduccin de los antagonistas de los leucotrienos especficos potentes recientemente ha hecho posible evaluar el papel de estos mediadores en el asma. LTD4 antagonistas potentes protegen (byy50%) contra el ejercicio y la broncoconstriccin inducida por alergenos, lo que sugiere que los leucotrienos contribuyen a las respuestas broncoconstrictores. El tratamiento crnico con antileucotrienos mejora la funcin pulmonar y los sntomas en los pacientes asmticos, aunque el grado de mejora de la funcin pulmonar no es tan grande como con corticosteroides inhalados que tienen un espectro mucho ms amplio de efectos [86, 87]. Adems de sus efectos de msculo liso bronquial y de los vasos, cys-LTs tienen efectos inflamatorios dbiles, con un aumento de los eosinfilos en el esputo inducido [88], pero los efectos antiinflamatorios de los antileucotrienos son pequeos [89]. PAF es un mediador inflamatorio potente que imita muchas de las caractersticas del asma, incluyendo el reclutamiento de eosinfilos y la activacin y la induccin de la AHR [90], sin embargo, los antagonistas de PAF incluso potentes, tales como modipafant, no controlan los sntomas del asma, por lo menos en el asma crnica [91-93]. Una mutacin gentica que da lugar a deterioro de la funcin de la enzima metabolizante de PAF, PAF acetil hidrolasa, se asocia con la presencia de asma grave en Japn [94], lo que sugiere que el PAF puede jugar un papel en algunas formas de asma. PG tiene potentes efectos sobre la funcin pulmonar y hay un aumento de la expresin de la forma inducible de la ciclooxigenasa (COX-2) en las vas respiratorias asmticas [95], pero la inhibicin de la sntesis de inhibidores de la COX, como la aspirina o el ibuprofeno, des no tienen ningn efecto en la mayora de los pacientes con asma. Algunos pacientes tienen asma sensible a la aspirina, que es ms comn en ciertos grupos tnicos, como los europeos del este y los japoneses [96]. Se asocia con aumento de la expresin de la LTC4 sintasa, lo que resulta en aumento de la formacin de cys-LTs, posiblemente debido a polimorfismos

genticos [97]. PGD2 es un PG broncoconstrictor producida predominantemente por los mastocitos. Supresin de los receptores de PGD2 en ratones inhibe significativamente las respuestas inflamatorias a alrgeno e inhibe la AHR, lo que sugiere que este mediador puede ser importante en el asma [98]. Recientemente tambin se ha descubierto que PGD2 activa un receptor quimioatrayente novela denominan receptor de quimioatrayente de clulas Th2 (CRTH2), que se expresa en las clulas Th2, eosinfilos y basfilos y media la quimiotaxis de estos tipos de clulas y pueden proporcionar un vnculo entre la activacin y mastocitos inflamacin alrgica [96]. Las citoquinas Las citoquinas son cada vez ms reconocidos a ser importante en la inflamacin crnica y para jugar un papel crtico en orquestar el tipo de respuesta inflamatoria [99] (fig. 5). Muchas clulas inflamatorias (macrfagos, mastocitos, eosinfilos y linfocitos) son capaces de sintetizar y liberar estas protenas estructurales y clulas tales como clulas epiteliales, las vas respiratorias del msculo liso y clulas endoteliales tambin pueden liberar una variedad de citocinas y por lo tanto pueden participar en el inflamatoria crnica respuesta [100]. Mientras mediadores de la inflamacin como la histamina y leucotrienos pueden ser importantes en las respuestas inflamatorias agudas y subagudas y en las exacerbaciones de asma, es probable que las citocinas desempean un papel dominante en el mantenimiento de la inflamacin crnica en las enfermedades alrgicas. Casi todas las clulas es capaz de producir citoquinas bajo ciertas condiciones. La investigacin en esta rea se ve obstaculizada por la falta de antagonistas especficos, aunque las observaciones importantes se han realizado utilizando anticuerpos neutralizantes especficos que se han desarrollado nuevas terapias como [101]. Las citocinas que parecen ser de particular importancia en el asma incluyen las linfoquinas secretadas por los linfocitos T: IL-3, que es importante para la supervivencia de los mastocitos en los tejidos, IL-4, que es crtico en la conmutacin de los linfocitos B para producir IgE y para la expresin de la VCAM-1 en las clulas endoteliales, IL-13, que acta de manera similar a la IL-4 en la IgE conmutacin e IL-5, que es de importancia crtica en la diferenciacin, la supervivencia y el cebado de los eosinfilos. Hay aumento de la expresin del gen de IL-5 en los linfocitos en biopsias bronquiales de pacientes con asma y rinitis alrgica sintomtica [102]. El papel de un IL-5 en el reclutamiento de eosinfilos en los seres humanos se ha confirmado en un estudio en el que la administracin de un anticuerpo anti-IL-5 (mepolizumab) a los pacientes asmticos se asoci con una profunda disminucin en el recuento de eosinfilos en la sangre y de esputo inducido [50]. Curiosamente en este estudio no hubo ningn efecto sobre la fisiologa de la respuesta asmtica inducida por alergenos, lo que ha sido confirmado en un estudio en pacientes asmticos sintomticos que no presentaron mejora clnica, a pesar de una marcada cada en los eosinfilos circulantes [51]. Estos estudios cuestionan el papel crtico de los eosinfilos en el asma. IL-4 e IL-13 tanto juegan un papel clave en la respuesta inflamatoria alrgica ya que determinan el cambio de isotipo en las clulas B que resultan en la formacin de la IgE. IL-4, pero no de IL-13, tambin est implicada en la diferenciacin de las clulas Th2 y por lo tanto puede ser crtico en el desarrollo inicial de la atopia, mientras que la IL-13 es mucho ms abundante en la enfermedad establecida y por lo tanto puede ser ms importante en el mantenimiento de la proceso inflamatorio [67, 103]. Otra citocina Th2 IL-9 puede jugar un papel crtico en la sensibilizacin de las respuestas a las citocinas IL-4 e IL-5 [104, 105]. Otras citoquinas, tales como IL-1b, IL-6, TNF-a y GM-CSF se liberan a partir de una variedad de clulas, incluyendo los macrfagos y las clulas epiteliales y pueden ser importantes en la amplificacin de la respuesta inflamatoria. TNF-a puede ser un mediador de amplificacin en el asma y se produce en mayores cantidades en las vas respiratorias asmticas [106]. La inhalacin de TNF-a mayor capacidad de respuesta va

area en individuos normales [107]. TNF-a e IL-1b tanto activar los factores de transcripcin proinflamatorios, factor nuclear kB (NF-kB) y activador de la protena-1 (AP1), que luego cambiar en muchos genes inflamatorios en las vas respiratorias asmticas. Otras citoquinas, tales como el interfern (IFN)-c, IL-10, IL-12 e IL-18, desempean un papel regulador e inhiben el proceso inflamatorio alrgico (ver ms abajo).

figura 5. - La red de citoquinas en el asma. Muchas citocinas inflamatorias son liberados de las clulas inflamatorias y estructurales en las vas respiratorias y orquestan y perpetan la respuesta inflamatoria. TNF: factor de necrosis tumoral, IL: interleucina; GM-CSF: factor de granulocitos-macrfagos estimulante de colonias; RANTES: reguladas en la activacin de clulas T expresadas y secretadas; MCP: protena quimiotctica de monocitos; TARC: timo y la activacin de quimiocina regulada; PDGF: factor de crecimiento derivado de las plaquetas; EGF: factor de crecimiento endotelial; FGF: factor de crecimiento de fibroblastos; IGF: factor de crecimiento similar a la insulina; Th: T-helper.

Las quimiocinas Muchas quimiocinas estn implicadas en el reclutamiento de clulas inflamatorias en el asma [45]. Ms de 50 diferentes quimiocinas son ahora reconocidos y ellos activatew20 receptores de superficie diferentes [108]. Los receptores de quimiocinas pertenecen a la superfamilia de los receptores transmembrana siete de G-receptores acoplados a la protena y esto hace que sea posible encontrar inhibidores de molculas pequeas, que no ha sido posible para el receptor de citoquina clsica [109]. Algunas quimiocinas parecen ser selectivos para quimiocinas individuales, mientras que otros son promiscuos y median los efectos de varias quimiocinas relacionadas. Las quimiocinas parecen actuar de secuencia en la determinacin de la respuesta inflamatoria final y por lo inhibidores pueden ser ms o menos eficaces en funcin de la cintica de la respuesta [110]. Varias quimioquinas, incluyendo eotaxina, eotaxina-2, 3-eotaxina, RANTES y MCP-4, activan un receptor comn en los eosinfilos denominados CCR3 [111]. Un anticuerpo neutralizante contra eotaxina reduce el reclutamiento de eosinfilos en el pulmn despus de alergeno y la AHR asociada en ratones [112]. Hay aumento de la expresin de eotaxina, eotaxina-2, MCP-3, MCP-4 y CCR3 en las vas respiratorias de los pacientes asmticos y esto se correlaciona con un aumento de AHR [113, 114]. Varios inhibidores de molculas pequeas de CCR3, incluyendo UCB35625, SB-297006 y SB-328437 son eficaces para inhibir el reclutamiento de eosinfilos en los modelos de alergenos de asma [115, 116] y los frmacos de esta clase se encuentra actualmente en ensayos clnicos de asma. Aunque se pensaba que CCR3 se restringieron a los eosinfilos, hay alguna evidencia

para su expresin en clulas Th2 y mastocitos, por lo que estos inhibidores pueden tener un efecto ms extendido que en los eosinfilos por s solos, hacindolos potencialmente ms valioso en el tratamiento del asma. RANTES, que muestra aumento de la expresin en las vas respiratorias asmticas [117] tambin activa CCR3, pero tambin tiene efectos sobre CCR1 y CCR5, que puede jugar un papel en el reclutamiento de clulas T. MCP-1 se activa CCR2 en los monocitos y linfocitos T. El bloqueo de MCP-1 con anticuerpos neutralizantes reduce el reclutamiento de ambas clulas T y eosinfilos en un modelo murino de inflamacin de las vas respiratorias inducida por ovoalbmina, con una marcada reduccin en AHR [112]. MCP-1 tambin recluta y activa los mastocitos, un efecto que est mediada a travs de CCR2 [118]. MCP-1 inculcado en las vas respiratorias induce marcada y prolongada AHR en ratones, asociado a la degranulacin de los mastocitos. Un anticuerpo neutralizante de MCP-1 bloquea el desarrollo de AHR en respuesta a un alergeno [118]. MCP-1 los niveles se incrementan en el LBA de pacientes con asma [119]. Esto ha llevado a una bsqueda de inhibidores de molcula pequea de CCR2. CCR4 se expresan selectivamente en las clulas Th2 y se activan por la quimiocina quimiocinas derivadas de monocitos (MDC) y el timo y la quimiocina regulada activacin (TARC) [120]. Las clulas epiteliales de pacientes con asma expresa TARC, que puede a continuacin reclutar clulas Th2 [121]. Aumento de las concentraciones de TARC tambin se encuentran en el lquido BAL de los pacientes asmticos, mientras que MDC se expresa slo dbilmente en las vas respiratorias [122]. TARC puede por lo tanto inducir una secuencia de respuestas que resultan en la inflamacin eosinoflica coordinada (fig. 6). Los inhibidores de CCR4 pueden por lo tanto inhibir el reclutamiento de las clulas Th2 y, por tanto persistente inflamacin eosinoflica en las vas respiratorias.

figura 6. - Las quimiocinas en el asma. El factor de necrosis tumoral (TNF)-a timo comunicados y quimioquinas regulado activacin (TARC) de las clulas epiteliales que atrae T-helper (Th) 2 clulas a travs de la activacin de los receptores CCR4. Estos promueven la inflamacin eosinoflica directamente a travs de la liberacin de interleucina (IL) -5 e indirectamente a travs de la liberacin de IL-4 e IL-13 que inducen la formacin de eotaxina en las clulas epiteliales de las vas respiratorias.

El estrs oxidativo Como en todas las enfermedades inflamatorias, hay un aumento de estrs oxidativo en la

inflamacin alrgica, como las clulas inflamatorias activadas, tales como macrfagos y eosinfilos, producen especies reactivas del oxgeno. La evidencia de un aumento del estrs oxidativo en el asma es proporcionado por el aumento de las concentraciones de 8isoprostano (un producto de cido araquidnico oxidada) en la respiracin exhalada condensados [59] y el aumento de etano (un producto de la peroxidacin lipdica oxidativo) en el aliento exhalado de pacientes asmticos [123]. Tambin hay evidencia epidemiolgica convincente de que un nivel bajo de ingesta de antioxidantes est vinculada a un aumento de la prevalencia de asma [124]. El aumento del estrs oxidativo est relacionado con la gravedad de la enfermedad y puede amplificar la respuesta inflamatoria y reducir la capacidad de respuesta a los corticosteroides, particularmente en la enfermedad grave y durante las exacerbaciones. Uno de los mecanismos por los que el estrs oxidativo puede ser perjudicial en el asma es a travs de la reaccin de aniones superxido con xido ntrico (NO) para formar el radical peroxinitrito reactiva, que puede entonces modificar varias protenas diana. Endotelinas Las endotelinas son potentes mediadores peptdicos que son vasoconstrictores y broncoconstrictores [125, 126]. Endotelina-1 se incrementan los niveles en el esputo de los pacientes con asma; estos niveles son modulados por la exposicin al alrgeno y el tratamiento con esteroides [127, 128]. Las endotelinas se expresan tambin en la mucosa nasal en la rinitis [129]. Las endotelinas inducir la proliferacin de clulas del msculo liso bronquial y promover un fenotipo profibrotic y por lo tanto puede desempear un papel en la inflamacin crnica del asma. El xido ntrico NO es producido por varias clulas en las vas respiratorias por el NO sintasa [130, 131]. Aunque no se conoce la fuente celular de NO dentro del pulmn, inferencias basadas en modelos matemticos sugieren que se trata de las vas respiratorias grandes que son la fuente de NO [132]. Los datos actuales indican que el nivel de NO en el aire exhalado de pacientes con asma es mayor que el nivel de NO en el aire exhalado de los sujetos normales [133]. Los niveles elevados de NO en el asma son ms propensos reflectante de un mecanismo inflamatorio como an no se ha identificado que la de un papel patognico directo de este gas en el asma [134, 135]. Los datos recientes sugieren que el nivel de NO en el aire exhalado puede aumentar en las exacerbaciones agudas del asma debido a una cada en el pH (acidez creciente) asociado con la inflamacin [136]. La combinacin de un aumento del estrs oxidativo y el NO puede conducir a la formacin del radical peroxinitrito potente que puede resultar en nitrosilacin de protenas en las vas respiratorias [137]. Medicin de NO exhalado en el asma se utiliza cada vez ms como una forma no invasiva de la supervisin del proceso inflamatorio [138]. Los Efectos de la inflamacin Las respuestas inflamatorias alrgicas agudas y crnicas tienen varios efectos sobre las clulas diana de las vas respiratorias, lo que resulta en los cambios fisiopatolgicos caractersticos asociados con el asma (fig. 7). Los importantes avances Recientemente se han hecho en la comprensin de estos cambios, aunque su papel exacto en la produccin de los sntomas clnicos a menudo no est claro. Existe un considerable inters actual en los cambios estructurales que se producen en las vas respiratorias de los pacientes con asma que se denominan vagamente "remodelacin". Se cree que estos cambios subyacen a los cambios irreversibles en funcin de las vas respiratorias que se producen en algunos pacientes con asma [139, 140]. Sin embargo, muchos pacientes con asma siguen teniendo una funcin pulmonar normal durante toda la vida, por lo que es probable que los factores genticos pueden determinar qu pacientes desarrollan estos cambios

estructurales en las vas respiratorias.

figura 7. - La fisiopatologa del asma es complejo con la participacin de varias clulas inflamatorias interactuantes que se traducen en efectos inflamatorios agudos y crnicos en la va respiratoria. Th2: Thepler 2 clulas.

El Epitelio El desprendimiento epitelial de las vias respiratorias es un rasgo caracterstico del asma y puede ser importante para contribuir a la AHR, explicando cmo diferentes mecanismos, como la exposicin al ozono, las infecciones de virus, sensibilizadores qumicos y exposicin a alergenos, pueden llevar a su desarrollo, ya que todos estos estmulos pueden conducir a alteraciones epiteliales. El epitelio puede ser derramada como consecuencia de mediadores inflamatorios, tales como protenas bsicas de eosinfilos y los radicales libres derivados del oxgeno, junto con diversas proteasas liberadas por las clulas inflamatorias. Las clulas epiteliales se encuentran comnmente en los grupos en el BAL o esputo (cuerpos Creola) de los asmticos, lo que sugiere que ha habido una prdida de unin a la capa basal o la membrana basal. El dao epitelial puede contribuir a la AHR en un nmero de maneras, incluyendo la prdida de su funcin de barrera para permitir la penetracin de los alergenos, la prdida de enzimas (tales como la endopeptidasa neutra) que normalmente degradan mediadores de la inflamacin, la prdida de un factor relajante (denominado derivado del epitelio factor de relajante), y la exposicin de los nervios sensoriales que pueden conducir a efectos neuronales reflejos en la va respiratoria. Desprendimiento epitelial puede ser una caracterstica de asma ms grave y el epitelio de las vas respiratorias puede ser en gran parte intacto en pacientes con asma, a pesar de que parece ser ms frgil. No est claro si las clulas epiteliales de las vas respiratorias pueden ser activados directamente por alergenos inhalados. Varios alergenos inhalados son proteasas que pueden activar los receptores activados por proteasas (PAR) -2, que muestra aumento de la expresin en las clulas epiteliales de las vas respiratorias de los pacientes asmticos [141]. Como se discuti anteriormente, las clulas epiteliales parecen ser una fuente importante de mediadores en la inflamacin alrgica (fig. 3). La liberacin de mediadores de las clulas epiteliales puede ser estimulada por diversos estmulos inhalados, lo que resulta en un aumento de la respuesta inflamatoria. Las clulas epiteliales tambin pueden liberar factores de crecimiento que estimulan los cambios estructurales en las vas respiratorias, incluyendo la fibrosis, la angiognesis y la proliferacin del msculo liso de las vas respiratorias.

Estas respuestas pueden ser vistas como un intento de reparar el dao causado por la inflamacin crnica [142]. Fibrosis La membrana basal en el asma aparece en microscopa de luz a ser espesado, pero en una inspeccin ms cercana por microscopa electrnica se ha demostrado que esta aparente engrosamiento es debido a la fibrosis subepitelial con la deposicin de Tipo III y V colgeno por debajo de la membrana basal verdadera [143, 144 ]. Varias citoquinas profibrticos, incluyendo el factor de crecimiento de TGFb y derivado de plaquetas (PDGF), y mediadores tales como la endotelina-1 pueden ser producidos por las clulas epiteliales o macrfagos en las vas respiratorias inflamadas [143]. Incluso manipulacin mecnica puede alterar el fenotipo de las clulas epiteliales de las vas para liberar factores de crecimiento profibrticos [145]. El papel de la fibrosis en el asma no est claro, como la fibrosis subepitelial se ha observado incluso en los asmticos leves en el inicio de la enfermedad, por lo que no es cierto si la deposicin de colgeno tiene las consecuencias funcionales. Estos cambios pueden conduciendo a la prdida irreversible de la funcin pulmonar en pacientes con asma, aunque puede ser que estos cambios no son funcionalmente importantes, ya que no se correlacionan con la gravedad de la enfermedad [146, 147]. Tambin hay evidencia de fibrosis en el msculo liso bronquial y ms profundo en la va area y esto es ms probable que tenga consecuencias funcionales [148]. Sin embargo, el hecho de que los pacientes asmticos estn sujetos a la inflamacin crnica durante muchas dcadas sin fibrosis bruto de las vas respiratorias argumenta que debe haber mecanismos inhibitorios potentes que impiden una reaccin fibrtica de los mltiples mediadores producidos profibrticos. Msculo liso bronquial Todava hay debate sobre el papel de las anormalidades en el msculo liso bronquial es las vas respiratorias asmticas. Contraccin del msculo liso de las vas respiratorias juega un papel clave en la sintomatologa de asma y muchos mediadores inflamatorios liberados en el asma tener efectos broncoconstrictores. Ms recientemente se ha reconocido que las clulas del msculo liso de va area tambin pueden tener otras funciones en las vas respiratorias asmticas [149]. In vitro el msculo liso bronquial de pacientes asmticos generalmente no muestra mayor capacidad de respuesta a espasmgenos. Reduccin de la capacidad de respuesta a los agonistas b-adrenrgicos se ha informado en el post mortem o eliminado quirrgicamente bronquios de los asmticos, aunque no se reduce el nmero de las B-receptores, lo que sugiere que breceptores se han desacoplado [150]. Estas anomalas de msculo liso bronquial puede ser un reflejo del proceso inflamatorio crnico. Por ejemplo, la exposicin crnica a las citoquinas inflamatorias, tales como IL-1b, regula a la baja la respuesta del msculo liso de las vas respiratorias a los agonistas b2-adrenrgicos in vitro e in vivo [151-153]. Las respuestas b-adrenrgicos reducidas en el msculo liso bronquial podra ser debido a hosphorylation del estimulador de acoplamiento a la protena G b-receptores de la adenilato ciclasa, que resulta de la activacin de la protena quinasa C por la estimulacin de las clulas del msculo liso de va area por mediadores de la inflamacin y para aumento de la actividad inhibidora de la protena G (Gi) inducida por las citoquinas proinflamatorias [152, 154, 155]. Los mediadores inflamatorios pueden modular los canales inicos que sirven para regular el potencial de membrana en reposo de las clulas del msculo liso de va area, alterando de este modo el nivel de la excitabilidad de estas clulas. Por otra parte, la modulacin de la cintica de activacin de otros canales inicos de los mediadores inflamatorios importantes puede conducir a alteraciones caractersticas contrctiles del msculo liso. En las vas respiratorias asmticas hay tambin una caracterstica de la hipertrofia y la hiperplasia del msculo liso

de las vas respiratorias [156], es presumiblemente el resultado de la estimulacin de las clulas del msculo liso de va area por diversos factores de crecimiento, tales como PDGF, o la endotelina-1 liberado de las clulas inflamatorias [143 que , 157]. Msculo liso de las vas respiratorias tambin tiene una funcin secretora en el asma y tiene la capacidad de liberar mltiples citocinas, quimiocinas y mediadores lpidos [83]. Respuestas Vasculares La inflamacin alrgica tiene varios efectos sobre los vasos sanguneos en el tracto respiratorio. La vasodilatacin se produce en la inflamacin, sin embargo, se sabe poco sobre el papel de la circulacin de la va area en el asma, en parte debido a la dificultad de medir el flujo de sangre de las vas respiratorias. Estudios recientes utilizando un gas absorbible inhalado han demostrado un aumento de las vas respiratorias de flujo sanguneo de la mucosa en el asma [158]. Un aumento de la subida de la temperatura del aire exhalado se ha informado en pacientes con asma, que presumiblemente refleja el aumento de vascularidad asociados con la inflamacin [159]. La circulacin bronquial puede desempear un papel importante en la regulacin de las vas respiratorias calibre, ya que un aumento en el volumen vascular puede contribuir al estrechamiento de las vas respiratorias. El aumento del flujo de sangre va area puede ser importante en la eliminacin de mediadores de la inflamacin de las vas respiratorias, y puede desempear un papel en el desarrollo de asma inducida por ejercicio [160]. Tambin puede haber un aumento en el nmero de vasos sanguneos en las vas respiratorias asmticas como resultado de la angiognesis debido a la liberacin de factores de crecimiento tales como el factor de crecimiento endotelial vascular (VEGF) y TNF-a [161, 162]. Hay un aumento de la expresin de VEGF en las vas respiratorias asmticas, particularmente en los macrfagos y eosinfilos y esto est relacionado con aumento de la vascularizacin [163]. Fuga microvascular es un componente esencial de la respuesta inflamatoria y muchos de los mediadores inflamatorios implicados en el asma producir esta fuga [164, 165]. Hay buena evidencia de fuga microvascular en asma y puede tener varias consecuencias en la funcin de las vas respiratorias, incluido el aumento de las secreciones respiratorias, el aclaramiento mucociliar, la formacin de nuevos mediadores a partir de precursores de plasma (como quininas) y el edema de la mucosa que pueden contribuir al estrechamiento de las vas respiratorias y aumento de AHR [166, 167]. La hipersecrecin mucosa La hipersecrecin mucosa es una respuesta inflamatoria comn en tejidos secretores. El aumento de la secrecin de mucus contribuye a los tapones de moco viscoso que ocluyen las vas respiratorias asmticas, particularmente en el asma mortal. Hay evidencia de hiperplasia de las glndulas submucosas que se limitan a las vas respiratorias grandes y de aumento del nmero de clulas caliciformes epiteliales en las vas respiratorias asmticas [168, 169]. Este aumento de la respuesta secretora puede ser debido a mediadores inflamatorios que actan sobre las glndulas submucosas y debido a la estimulacin de los elementos neurales [170]. Citocinas Th2 IL-4, IL-13 e IL-9, todos han sido demostrado que induce la hipersecrecin de moco en modelos experimentales de asma [168, 171-173]. Los mediadores que dan como resultado hiperplasia moco todava no se entienden completamente, pero la evidencia reciente sugiere que el factor de crecimiento epitelial (EGF) juegan un papel importante en la secrecin de moco de las vas respiratorias superior e inferior [173]. En efecto EGF puede ser la va final comn para muchos estmulos que estimulan la secrecin de moco, incluyendo IL-13 y el estrs oxidativo [174, 175]. EGF puede estimular la expresin del gen de MUC5AC de mucina, que muestra aumento de la expresin en el asma [168, 169]. El papel funcional de la

hipertrofia y la hiperplasia del aparato muco-secretora en el asma no se conoce todava, ya que es difcil de cuantificar la secrecin de moco en las vas respiratorias. Datos experimentales recientes indican que la AHR y la hipersecrecin de moco, la expresin junto withMUC5AC se asocia con la expresin de un determinado canal de calcio activado por cloruro en las clulas caliciformes designado GOB-5, que tiene una contraparte humana hCLCA1 [176]. La sobreexpresin de masas de vidrio-5 AHR inducida por marcado y la hipersecrecin de moco en los ratones, lo que indica que la hipersecrecin de moco puede jugar un papel en la AHR. Los efectos neuronales Ha habido un resurgimiento del inters en los mecanismos neuronales en el asma y la rinitis, particularmente en el contexto de la sintomatologa y la AHR [177]. El control nervioso autnomo de las vas respiratorias es complejo, ya que adems de los mecanismos colinrgicos y adrenrgicos clsicos, los nervios no adrenrgico no colinrgico (NANC) y varios neuropptidos han sido identificados en el tracto respiratorio [178, 179]. Varios estudios han investigado la posibilidad de que los defectos en el control autonmico pueden contribuir a la AHR en el asma, y anomalas de la funcin autonmica, tales como una mayor colinrgica y respuestas-adrenrgicos o una reduccin de las respuestas b-adrenrgicos, se han propuesto. El pensamiento actual sugiere que estas anomalas son propensos a ser secundaria a la enfermedad, en lugar de defectos primarios [177]. Es posible que la inflamacin de las vas respiratorias puede interactuar con el control autnomo por varios mecanismos. Existe una estrecha interaccin entre los nervios y clulas inflamatorias en la inflamacin alrgica, como mediadores de la inflamacin activa y modular la neurotransmisin, mientras que los neurotransmisores pueden modular la respuesta inflamatoria. Los mediadores inflamatorios pueden actuar sobre diversos receptores presinpticos en las vas respiratorias nervios para modular la liberacin de neurotransmisores [180]. Inflammatorymediatorsmay tambin activa los nervios sensoriales, dando lugar a broncoconstriccin colinrgica reflejo o la liberacin de neuropptidos inflamatorios. La bradiquinina es un potente activador de los nervios sensoriales no mielinizadas (fibras C) [181], pero tambin sensibiliza estos nervios a otros estmulos [182]. Productos inflamatorias tambin pueden sensibilizar las terminaciones nerviosas sensoriales en el epitelio de las vas respiratorias, de modo que los nervios se hiperalgsico. La hiperalgesia y el dolor (dolor) son signos cardinales de la inflamacin, y en las vas respiratorias asmticas pueden mediar la tos y opresin en el pecho, que son tales sntomas caractersticos del asma. Los mecanismos precisos de la hiperalgesia an no estn determinados, pero mediadores tales como PG, ciertas citoquinas y neurotrofinas pueden ser importantes. Las neurotrofinas, que pueden ser liberadas por diversos tipos de clulas en los tejidos perifricos, pueden causar la proliferacin y la sensibilizacin de las vas respiratorias nervios sensoriales [183, 184]. Las neurotrofinas, como el factor de crecimiento nervioso (NGF), pueden ser liberados a partir de clulas inflamatorias y estructurales en las vas respiratorias asmticas y luego estimulan el aumento de la sntesis de neuropptidos, como la sustancia P (SP), en las vas respiratorias nervios sensoriales, as como la sensibilizacin de las terminaciones nerviosas en las vas respiratorias [185]. Por lo tanto, el NGF se libera de las clulas epiteliales de las vas respiratorias humanas despus de la exposicin a los estmulos inflamatorios [186]. Las neurotrofinas pueden desempear un papel importante en la mediacin de AHR en el asma [187]. Nervios broncodilatadores que son no adrenrgico son prominentes en las vas respiratorias humanas y se ha sugerido que estos nervios pueden ser defectuosos en el asma [188]. En las vas respiratorias de animales pptido intestinal vasoactivo (VIP) se ha demostrado que es un neurotransmisor de estos nervios y una ausencia notable de los

nervios VIP-inmunorreactivas se ha informado en los pulmones de pacientes con asma grave fatal [189]. Sin embargo, no se han reportado diferencias en la expresin de VIP en las biopsias bronquiales de pacientes asmticos [190]. Es probable que esta prdida de VIP-inmunoreactividad en el asma grave se explica por la degradacin por triptasa liberada de las clulas cebadas degranulating en las vas respiratorias de los asmticos. En las vas respiratorias humanas el nico neurotransmisor broncodilatador parece ser NO [191]. Nervios de las vas respiratorias tambin pueden liberar neurotransmisores que tienen efectos inflamatorios. Por lo tanto neuropptidos tales como SP, neuroquinina A y pptido relacionado con el gen de la calcitonina pueden ser liberados de los nervios sensibilizados inflamatorias en las vas respiratorias que aumentan y se extienden la respuesta inflamatoria en curso [192, 193] (fig. 8). Hay evidencia de un aumento en los nervios SPinmunorreactiva en las vas respiratorias de los pacientes con asma grave [194], que puede ser debido a la proliferacin de los nervios sensoriales y aumento de la sntesis de neuropptidos sensoriales como resultado de NGF liberado durante la inflamacin crnica, aunque esto tiene no se ha confirmado en pacientes asmticos leves [190]. Tambin puede haber una reduccin en la actividad de las enzimas, tales como la endopeptidasa neutra, que degrada neuropptidos tales como SP [195]. Tambin hay evidencia de aumento de la expresin de genes de los receptores que median los efectos inflamatorios (NK1) y los efectos broncoconstrictores (NK2) de SP [196, 197]. Por lo tanto el asma crnica puede estar asociada con un aumento de la inflamacin neurognica, que puede proporcionar un mecanismo para la perpetuacin de la respuesta inflamatoria, incluso en ausencia de iniciar estmulos inflamatorios. En la actualidad hay poca evidencia directa para la inflamacin neurognica en el asma, pero esto es en parte debido a que es difcil hacer las mediciones apropiadas en las vas respiratorias inferiores [193].

figura 8. - Posible inflamacin neurognica en las vas respiratorias asmticas retrgrada a travs de la liberacin de pptidos a partir de los nervios sensoriales a travs de un reflejo axonal. La sustancia P (SP) provoca vasodilatacin, exudacin de plasma y la secrecin de moco, mientras que la neuroquinina A (NKA) provoca broncoconstriccin y mejoradas reflejos colinrgicos y generelated pptido calcitonina (CGRP) vasodilatacin.

Los factores de transcripcin La inflamacin crnica del asma se debe a una mayor expresin de mltiples protenas inflamatorias (citoquinas, enzimas, receptores, molculas de adhesin). En muchos casos, estas protenas inflamatorias son inducidos por factores de transcripcin, cido desoxirribonucleico (ADN) factores de unin que aumentan la transcripcin de genes diana seleccionados [198] (fig. 9). Un factor de transcripcin que puede desempear un papel fundamental en el asma es NF-kB, que puede ser activado por mltiples estmulos, incluyendo activadores de protena C quinasa, oxidantes y citoquinas proinflamatorias (tal como IL-1b y TNF-a) [199]. Hay evidencia de aumento de la activacin de NF-kB en las vas respiratorias asmticas, particularmente en las clulas epiteliales y macrfagos [200, 201]. NF-kB regula la expresin de varios genes clave que se sobreexpresan en las vas respiratorias asmticas, incluyendo citocinas proinflamatorias (IL-1b, TNF-A, GM-CSF), quimiocinas (RANTES, MIP-1a, eotaxina), molculas de adhesin (ICAM-1, VCAM-1) y inflamatoria enzimas (ciclooxigenasa-2 y iNOS). El componente c-Fos de la AP-1 se activa tambin en las vas respiratorias asmticas y con frecuencia colabora con NF-kB en el cambio en los genes inflamatorios [202]. Muchos otros factores de transcripcin estn implicados en la expresin anormal de los genes inflamatorios en el asma y existe una creciente evidencia de que puede haber un mecanismo comn que implica la activacin de molculas co-activador en el sitio de inicio de la transcripcin de estos genes que se activan por factores de transcripcin para inducir la acetilacin de las histonas del ncleo se enrolla alrededor de ADN en el cromosoma. Este ADN se desenrolla, la apertura de la estructura de la cromatina, y permite la transcripcin de genes de proceder [203, 204]. Los factores de transcripcin juegan un papel crtico en la determinacin del equilibrio entre las clulas Th1 y Th2. Hay pruebas convincentes de que GATA-3 determina la diferenciacin de las clulas Th2 [205] y muestra una mayor expresin en pacientes asmticos [206, 207]. La diferenciacin de las clulas Th1 est regulada por el factor de transcripcin T-bet [208]. La delecin del gen de T-bet se asocia con una alergia de tipo fenotipos en ratones, lo que sugiere que puede jugar un papel importante en la regulacin contra el desarrollo de clulas Th2 [209].

figura 9. - Los factores de transcripcin desempean un papel clave en la amplificacin y la perpetuacin de la respuesta inflamatoria en el asma. Los factores de transcripcin, incluyendo el factor nuclear kappa B (NF-kB), activador de la protena-1 (AP-1) y factores de transcripcin activados por la transduccin de seales (STAT) son activadas por estmulos inflamatorios y aumentan la expresin de mltiples genes inflamatorios. mRNA: cido ribonucleico mensajero.

Mecanismos antiinflamatorios Aunque se ha puesto ms nfasis en los mecanismos inflamatorios, puede haber mecanismos anti-inflamatorios importantes que pueden ser defectuosos en el asma, lo que resulta en un aumento de las respuestas inflamatorias en las vas respiratorias [210]. Cortisol endgeno puede ser importante como un regulador de la respuesta inflamatoria alrgica y la exacerbacin del asma nocturna puede estar relacionada con la cada circadiano en el cortisol en plasma. El bloqueo de la secrecin de cortisol endgeno por resultados metirapona en un aumento en la respuesta tarda al alergeno en la piel [211]. El cortisol se convierte a la cortisona inactiva por la deshidrogenasa 11bhydroxysteroid enzima que se expresa en las vas respiratorias tejidos [212]. Es posible que esta enzima funciona anormalmente en el asma o puede determinar la gravedad del asma. Varias citoquinas tienen acciones anti-inflamatorias [213]. IL-1 antagonista del receptor (IL-1ra) inhibe la unin de la IL-1 a sus receptores y por lo tanto tiene un potencial antiinflamatorio potencial en el asma. Se ha informado de que ser eficaz en un modelo animal de asma [214]. IL-12 e IFN-C aumentan las clulas Th1 e inhiben las clulas Th2. IL-12 promueve la diferenciacin y por lo tanto la supresin de las clulas Th2, lo que resulta en una reduccin en la inflamacin eosinoflica [67]. IL-12 infusiones en pacientes con asma efectivamente inhiben eosinofilia perifrica [215]. Hay alguna evidencia de que la expresin de IL-12 puede verse afectada en el asma [66]. IL-10, que fue descrito originalmente como factores inhibidores de sntesis de citoquinas, inhibe la expresin de mltiples citoquinas inflamatorias (TNF-a, IL-1b, GM-CSF) y quimioquinas, as como las enzimas inflamatorias (iNOS, COX-2). Hay evidencia de que la IL-10 y la secrecin de la transcripcin de genes son defectuosos en los macrfagos y monocitos de pacientes asmticos [21, 216], lo que puede conducir a la potenciacin de los efectos inflamatorios en el asma y puede ser un factor determinante de la gravedad del asma [217] (fig. 10). La secrecin de IL-10 es ms baja en los monocitos de pacientes con severa en comparacin con el asma leve [218] y que hay una asociacin entre los haplotipos asociados con la disminucin de la produccin y el asma grave [219]. Otros mediadores tambin pueden tener efectos anti-inflamatorios e inmunosupresores. PGE2 tiene efectos inhibitorios sobre los macrfagos, clulas epiteliales y eosinfilos y PGE2 exgena inhibe las respuestas de las vas respiratorias inducidas por alergenos y su generacin endgena puede explicar el perodo refractario despus del desafo ejercicio [220]. Sin embargo, es poco probable que la PGE2 endgena es importante en la mayora de los asmticos ya que los inhibidores no selectivos de la ciclooxigenasa slo empeoran el asma en una minora de pacientes (asma inducida por aspirina). Otros mediadores lipdicos tambin pueden ser anti-inflamatoria, incluyendo 15hidroxieicosatetraenoico (HETE) que es producida en altas concentraciones por las clulas epiteliales de las vas respiratorias. 15-HETE y lipoxinas pueden inhibir los efectos de cisteinil-leucotrienos en las vas respiratorias [221]. Lipoxinas se sabe que tienen fuertes efectos anti-inflamatorios que puedan a travs de la modulacin del trfico de intermedios proinflamatorias intracelulares clave [222]. El pptido adrenomedulina, que se expresa en concentraciones elevadas en el pulmn, tiene actividad broncodilatadora [223] y tambin parece inhibir la secrecin de citocinas de los macrfagos [224]. Su papel es el asma es desconocida, pero las concentraciones plasmticas no son diferentes en los pacientes con asma [225].

Fig. 10. Interleukin (IL)-10 is an anti-inflammatory cytokines that may inhibit the expression of inflammatory mediators from macrophages. IL-10 secretion is deficient in macrophages from patients with asthma, resulting in increased release of inflammatory mediators. NF-kB: nuclear factor kappa-B; LPS: lipopolysaccharide; inducible nitric oxide synthase; COX: cyclooxygenase; TNF: tumour necrosis factor; GMCSF: granulocyte-macrophage colony-stimulating factor; RANTES: regulated on activation T-cell expressed and secreted; MIP: macrophage inflammatory protein.

RESUMEN El asma es una enfermedad inflamatoria complejo que implica muchas clulas inflamatorias, ms de 100 mediadores inflamatorios diferentes y mltiples efectos inflamatorios, incluyendo broncoconstriccin, exudacin de plasma, hipersecrecin de moco y activacin de los nervios sensoriales. Los mastocitos juegan un papel clave en la mediacin de los sntomas agudos de asma, mientras que los eosinfilos, macrfagos y clulas T auxiliares 2 estn implicados en la inflamacin crnica que subyace en la hiperreactividad de las vas respiratorias. Hay un creciente reconocimiento de que las clulas estructurales de las vas respiratorias, incluyendo las clulas epiteliales de las vas y las clulas del msculo liso bronquial y se convierten en una fuente importante de mediadores inflamatorios. Mltiples mediadores inflamatorios estn implicados en el asma, incluyendo lpidos y pptidos mediadores, quimiocinas, citocinas y factores de crecimiento. Las quimioquinas juegan un papel crtico en el reclutamiento selectivo de clulas inflamatorias de la circulacin, mientras que las citoquinas orquestar la inflamacin crnica. Esta inflamacin crnica puede llevar a cambios estructurales en las vas respiratorias, incluyendo la fibrosis subepitelial, msculo liso bronquial hipertrofia / hiperplasia, la angiognesis y la hiperplasia mucosa. Factores de transcripcin proinflamatorias, como el factor nuclear kB y la protena activadora-1 y GATA-3 juegan un papel clave en la organizacin de la expresin de genes inflamatorios. Hay varios mecanismos endgenos que pueden contrarrestar la inflamacin del asma y algunas pruebas de que estos pueden ser deficientes en el asma. Debido a la complejidad de los medicamentos para el asma que se dirigen desde una celda o un mediador no es probable que proporcionar un beneficio clnico significativo, los frmacos ms efectivos son aquellos que se dirigen a mltiples mecanismos. b2-agonistas no son slo los broncodilatadores ms eficaces, sino que tambin inhiben las clulas cebadas y fugas de

plasma, mientras que los corticosteroides inhiben mltiples efectos inflamatorios y la produccin de citocinas y quimiocinas. Palabras clave: las vas respiratorias hiperreactividad,, clulas epiteliales de eosinfilos, mastocitos, los nervios sensoriales, clulas T-helper 2. REFERENCIAS
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CAPTULO 7

La inflamacin crnica en el asma

M. Humbert *, A.B. Kay # * Servicio de Pneumologie et Re'animation respiratoire, UPRES 2705, Institut Paris Sud sur les citoquinas, Ho pital Antoine Be'cle `re, Clamart, Francia. # Departamento de Alergia e Inmunologa Clnica, el Imperial College de Londres, Facultad de Medicina de la National Heart and Lung Institute, Londres, Reino Unido. Correspondencia: A. B. Kay, Departamento de Alergia e Inmunologa Clnica, el Imperial College de Londres, Facultad de Medicina, National Heart and Lung Institute, Dovehouse Street, London, SW3 6LY, Reino Unido.

En la actualidad se acepta que la inflamacin crnica de la va area juega un papel clave en el asma [1]. Esta caracterstica fundamental ha sido incluido en las definiciones ms recientes de la enfermedad: por lo tanto, la Estrategia Global para el Manejo del Asma y la Prevencin de que "el asma es una enfermedad inflamatoria crnica de las vas areas en la que muchos tipos de clulas juegan un papel importante, en particular, los mastocitos, eosinfilos y linfocitos T. en individuos susceptibles de la inflamacin causa episodios recurrentes de sibilancias, dificultad para respirar, opresin en el pecho y tos, especialmente por la noche y / o madrugada. Estos sntomas se asocian generalmente con obstruccin generalizada pero variable del flujo areo que es al menos parcialmente reversible ya sea espontneamente o con tratamiento. La inflamacin tambin produce un aumento asociado en la respuesta de las vas respiratorias a una variedad de estmulos "[2]. En base a este consenso todas las pautas de tratamiento se centran en la importancia de los frmacos anti-inflamatorios (corticosteroides inhalados principalmente) para controlar el proceso de la enfermedad [2, 3]. Vas respiratorias eosinoflica inflamacin en el asma Los eosinfilos son clulas inflamatorias potentes que secretan un nmero de mediadores de lpidos y protenas pertinentes a la fisiopatologa del asma incluyendo los leucotrienos (LT) C4, D4 y E4, factor activador de plaquetas (PAF) y protenas bsicas (protena bsica mayor (MBP), neurotoxina derivada de eosinfilos (EDN), la protena catinica de eosinfilos (ECP), y peroxidasa de eosinfilos (EPO)) [4]. LT juegan un papel importante en el asma a travs de su capacidad para inducir una variedad de efectos que incluyen broncoconstriccin y reclutamiento de clulas inflamatorias. Protenas bsicas inducen dao directo al epitelio de las vas [5] y promover la hiperreactividad bronquial [6]. Los eosinfilos tambin son capaces de producir citoquinas proinflamatorias y de ese modo amplificar la reaccin inflamatoria (factor de crecimiento transformante (TGF) b, factor de necrosis tumoral (TNF)-a, interleucina (IL) -4, -5, -6, -8, granulocitos-factor estimulante de colonias de macrfagos (GM-CSF), RANTES (reguladas en la activacin, las clulas T expresadas y secretadas, eotaxina) [4, 7]. Derivado de progenitores mieloides en la mdula sea, eosinfilos maduros brevemente circulan en la sangre perifrica y el hogar del sitio de la inflamacin bajo la accin de varios factores, incluyendo citocinas y quimiocinas (ver ms abajo) [4]. Produccin y maduracin de eosinfilos estn regulados por citoquinas eosinfilos activos IL-5, IL-3 y GM-CSF [4, 8]. Los eosinfilos pueden ser activadas por factores tales como la IL-5, el PAF, GM-CSF y de liberacin de protenas bsicas txicos (MBP, ECP, etc) [4]. Hay una fuerte evidencia circunstancial de que los eosinfilos son importantes clulas proinflamatorias en el proceso de asma, independientemente de la condicin atpica del paciente [9, 10]. Es bien sabido que la sangre y eosinofilia en el esputo se asocian comnmente con asthma.Moreover, el nmero de eosinfilos en la sangre perifrica, fluido broncoalveolar y biopsias bronquiales en un grupo de asmticos (BAL) fueron elevados en comparacin con los controles normales y era posible demostrar un mayor

grado de eosinofilia con la gravedad clnica [9]. Por otra parte, la inmunotincin de la mucosa bronquial de los pacientes que murieron de asma severa revel la presencia de un gran nmero de eosinfilos activados y cantidades considerables de MBP deposita en las vas respiratorias [11]. No se encontraron aumento de las concentraciones de MBP en el fluido BAL de asmticos atpicos, en comparacin con los controles normales y correlaciones fueron encontradas entre las concentraciones de MBP y el nmero de clulas epiteliales desnudas en el fluido BAL [12]. En los asmticos atpicos, broncoconstriccin tarda fue acompaado por una afluencia de eosinfilos en el fluido BAL [13]. Esto no se observ en los individuos en desarrollo una respuesta de fase temprana aislado. Por ltimo, los eosinfilos vas respiratorias son muy sensibles al tratamiento con corticosteroides, y su desaparicin se asocia con una mejora en la hiperreactividad bronquial [14]. Los linfocitos T en el asma Las clulas T tienen un papel central que desempear en un proceso inflamatorio antgeno impulsado, ya que son las nicas clulas capaces de reconocer material antignico despus de la transformacin de las clulas antigenpresenting [15]. CD4zand CD8zT los linfocitos activados de esta manera elaborar una amplia variedad de mediadores de protenas incluyendo citocinas que tienen la capacidad para orquestar la diferenciacin, el reclutamiento, la acumulacin y activacin de granulocitos especficos en las superficies mucosas. Productos derivados de clulas T tambin pueden influir en la produccin de inmunoglobulinas por las clulas plasmticas. Ahora existe un considerable apoyo para la hiptesis de que las enfermedades alrgicas y el asma representan formas especializadas de la inmunidad mediada por clulas, en el que las citoquinas secretadas predominantemente por las clulas T (pero tambin por otros leucocitos tales como los mastocitos y eosinfilos) activado dan lugar a la acumulacin especfica y la activacin de eosinfilos [10]. Los pptidos antignicos se presentan a los receptores de clulas T como un complejo de alta afinidad del pptido y del complejo mayor de histocompatibilidad (MHC). Las clulas T se pueden dividir en dos grupos basados en su reconocimiento de pptido en el contexto de MHC de clase I o bien de genes orMHC productos gnicos II. Las clulas T que reconocen pptidos generados endgenamente, presentados con molculas de clase I, expresan la molcula CD8 que se une a molculas de clase I por lo tanto el aumento de la avidez de la interaccin. La mayora de las clulas T citotxicas tienen la CD8zphenotype. La expresin de CD4 por las clulas T indica el reconocimiento de los pptidos en el contexto de molculas de clase II de CD4 que es capaz de unirse. Los pptidos presentados en el contexto de las protenas MHC de clase II generalmente provocan una respuesta de clulas T cooperadoras (CD4z de linfocitos T). Clulas T auxiliares se pueden subdividir adicionalmente de acuerdo con el patrn de citoquinas elaborado despus de la activacin [16, 17]. Grandes avances en el conocimiento de las actividades fenotpicas y funcionales de diferentes subconjuntos de clulas T en ratones y seres humanos se ha hecho recientemente. Clulas T secretoras de citoquinas tales como IL-2, interfern (IFN)-c y TNF-b se denominan como T-helper (Th) 1 clulas. Las citoquinas producidas por estas clulas promueven respuestas de clulas T y de tipo retardado y citotxicos inhiben reacciones alrgicas. Clulas T productoras de IL-4, IL-5 e IL-10, pero no IFN-c se conocen como las clulas Th2. Estas clulas son crticas para las enfermedades alrgicas y el asma, ya que proporcionan ayuda de clulas B para el cambio de isotipo de inmunoglobulina (Ig) E de eosinfilos y la maduracin, la supervivencia y la activacin. Se cree que la activacin de los linfocitos T y la expresin de citoquinas de tipo Th2 a contribuir a la eosinofilia tisular y acontecimientos dependientes de IgE locales en las enfermedades alrgicas y el asma [10]. La demostracin de la sangre que circulan los linfocitos T cebados en el asma aguda

grave es interesante, ya que presumiblemente refleja la presencia de clulas activadas en la mucosa bronquial, el sitio principal del proceso inflamatorio asmticos [18]. En las personas alrgicas, que circulan en sangre CD4z linfocitos T producen niveles elevados de citocinas de tipo Th2, incluyendo IL-5, GM-CSF e IL-3 y por lo tanto, pueden promover la inflamacin eosinoflica [10, 19]. Por otra parte, los nmeros elevados de CD4z los linfocitos T que expresan IL-5 cido ribonucleico mensajero (ARNm) se ha demostrado en las vas respiratorias de los asmticos en comparacin con los controles no asmticos [20]. Ms precisamente, un perfil de citoquinas de tipo Th2 se ha identificado en muestras bronquiales del asma atpica y no atpica [21, 22]. Esto est de acuerdo con la demostracin de que CD4zand en menor medida CD8z lneas de clulas T cultivadas a partir de clulas BAL de asmticos atpicos producen ms protena IL-5 que en los sujetos de control [23]. Los linfocitos T activados son generalmente sensibles a la terapia con corticosteroides y la mejora de la hiperreactividad bronquial y la reduccin de los eosinfilos en las vas respiratorias paralelos reduccin de activado CD25z los linfocitos T y citoquinas de tipo Th2, incluyendo IL-4 e IL-5 [14]. Sin embargo, algunos pacientes con asma grave crnica son refractarios a los corticoides [24]. Farmacolgico focalizacin de las clulas T ha sido propuesta como un enfoque novedoso para el tratamiento del asma con corticosteroidesdependiente o corticosteroides resistente. Un ensayo de 12 semanas, aleatorio, doble ciego, controlado con placebo, cruzado estableci que la ciclosporina A mejora la funcin pulmonar en pacientes con asma grave crnica dependientes de corticoides [25]. En comparacin con el placebo, un tratamiento de 36 semanas con ciclosporina A dio como resultado una reduccin significativa en la mediana de la dosis de prednisolona al da y la ingesta total de prednisolona [26]. En la maana adems de la tasa de flujo espiratorio mejorado significativamente en el grupo de tratamiento activo, pero no en el grupo placebo [26]. Las condiciones de uso y controlados con placebo, doble ciego Sihra et al. [27] mostr que cycloporin Un inhibi la tarde, pero no la respuesta temprana, broncoconstrictor a la provocacin con alergeno inhalado de asmticos atpicos leves sensibilizados. Estos datos apoyan el concepto de que las clulas T juegan un papel crucial en el asma, como ciclosporina A ejerce su accin inmunosupresora principalmente por la inhibicin de la activacin de los linfocitos T inducida por antgeno y la transcripcin y la traduccin de ARNm para varias citoquinas incluyendo IL-2, IL -5 y GM-CSF [28]. Ms recientemente, una nica infusin intravenosa de un anticuerpo monoclonal quimrico que se une especficamente al antgeno CD4 humano se ha evaluado en los asmticos dependientes de corticosteroides graves. Este estudio doble ciego, controlado con placebo, aleatorizado demostr un aumento significativo en las tasas de flujo pico de la maana y por la noche en la cohorte de dosis ms elevada [29]. Experimentos adicionales mostraron que la infusin keliximab indujo una unin rpida y eficaz a todos los CD4zT las clulas con una reduccin transitoria en los nmeros de CD4z clulas T y la modulacin de la expresin de CD4 circulantes, lo que sugiere, adems, que la terapia dirigida a la clula CD4zT puede ser til en el asma [30]. Otras clulas inflamatorias Las clulas B Activacin de tipo Th2 de clulas B inducida por citoquinas y la produccin de IgE posterior se cree que es una caracterstica crtica de los pacientes con atopia, un trastorno caracterizado por sostenidos, inapropiadas IgE respuestas a antgenos ambientales comunes ("alergenos") se encuentran en las superficies mucosas [31 , 32]. Se supone Interaccin de alergenos del medio ambiente con clulas sensibilizadas por la unin de receptores de Fc de superficie a la IgE especfica de alrgeno para jugar un papel en la patognesis del asma atpica. La estimulacin de la sntesis de IgE en las clulas B se

debe principalmente a la IL-4 [31]. Se ha demostrado recientemente que en los asmticos tanto atpicos y no atpicos, CD20zB las clulas vas respiratorias tienen el potencial para cambiar a favor de la produccin de IgE de la cadena pesada, apoyando el concepto de que se puede producir la produccin local de IgE en estos pacientes [33]. Estos cambios pueden ser, al menos, en parte bajo la regulacin de la IL-4. Los mastocitos y basfilos Los mastocitos y los basfilos han sido reconocidos como los principales clulas efectoras de reacciones alrgicas en virtud de sus receptores de la superficie de alta afinidad para IgE (FceRI) [1]. La respuesta broncoconstrictora fase temprana a la provocacin con alergeno de los asmticos atpicos sensibilizados probablemente puede ser explicado por los mastocitos y basfilos productos, sobre todo histamina. Los mastocitos pueden producir y almacenar varias citoquinas que pueden jugar un papel en el proceso asmtica crnica, incluyendo el TNF-a, IL-4, IL-5 e IL-6 [34]. Los mastocitos tambin se cree que son responsables, al menos en parte, la remodelacin de las vas respiratorias a travs de la activacin de los fibroblastos. Los mastocitos se han descrito en las vas respiratorias de los asmticos, y, aunque no necesariamente aumentado en nmero, estn en el estado activado (degranulated) [35]. Basfilos BB1z se identificaron en las biopsias bronquiales de los asmticos lnea de base, a pesar de los eosinfilos y los mastocitos eran 10 veces ms altos. Del mismo modo basfilos aumentan despus de la inhalacin de alrgenos en el asma atpica, pero de nuevo los basfilos werev10% de eosinfilos [36]. Los macrfagos Los macrfagos son clulas fagocticas derivados de precursores de la mdula sea. Juegan un papel fundamental como clulas accesorias y que tambin producen varios mediadores y citoquinas promueven la inflamacin crnica. Los macrfagos se infiltran en las vas respiratorias asmticas, especialmente en los pacientes no atpicos, pero tambin en atpicos donde desafo con el alergeno activa los macrfagos [32, 37, 38]. Este tipo de clula tambin puede desempear un papel en la remodelacin de las vas respiratorias a travs de la produccin de factores de crecimiento tales como el factor de crecimiento derivado de plaquetas (PDGF), bFGF y TGF-b [1]. Las clulas dendrticas Las clulas dendrticas estn especializadas en el procesamiento y presentacin de antgenos. IgE probablemente juega un papel en su funcin, ya que expresan altos nmeros de FceRI. Estas clulas son esenciales en la induccin de respuestas inmunes dentro de las vas respiratorias y sus nmeros se incrementan en el asma. Su papel en el asma humana sigue siendo una cuestin de debate [1]. Los fibroblastos Los fibroblastos son responsables de la produccin de colgeno y fibras reticulares y elsticas. Nmeros de miofibroblastos en la submucosa se correlacionan con la deposicin de colgeno subepitelial, apoyando un papel en la remodelacin de las vas respiratorias [1]. Los neutrfilos Estas clulas son reclutados en las vas respiratorias despus de la exposicin al alrgeno y se encuentran en nmeros elevados en los casos de asma fatal [39]. Su papel en el asma pero no est claro.

Las citoquinas en el asma Las citoquinas pro-eosinfilos La acumulacin de pruebas tiende a mostrar que los efectos combinados de una amplia gama de citoquinas producidas por diferentes tipos de clulas incluyendo los linfocitos T activados podran desempear una parte importante en la regulacin de los pasos sucesivos que conducen a una caracterstica rica en eosinfilos inflamacin vas respiratorias [10]. Est bien establecido que el reclutamiento de eosinfilos en el tejido de la sangre requiere la adhesin a la rodadura y firme de las clulas en circulacin bajo el control de molculas de adhesin inducida por citoquinas (la mayora de las familias de integrina y selectina) y la migracin siguiendo un gradiente de sustancias quimiotcticas, en la que el recin descritos familia de las quimiocinas son de suma importancia [40, 41]. Adems eosinfilos pueden ser activados por varios factores ambientales incluyendo citoquinas eosinfilos activos (IL-5, GM-CSF e IL-3) [42-44]. Como resultado, el dao tisular es debido al menos en parte a la liberacin de protenas de grnulos de txicos de infiltracin de eosinfilos activados [5, 6]. Citoquinas activos eosinfilos (IL-5, GM-CSF, IL-3). Los linfocitos T se pensaron para orquestar la inflamacin eosinoflica en el asma a travs de la liberacin de citoquinas incluyendo citoquinas "eosinfilos activos" (IL-5, GM-CSF e IL-3) que promueven la maduracin de eosinfilos, la activacin, hyperadhesion y la supervivencia. La relevancia de la IL-5 para el asma ha sido puesto de manifiesto por la demostracin de nmeros elevados de eosinfilos activados mucosas bronquiales (EG2z) que expresan el receptor de IL-5 mRNA de una cadena en los asmticos, y por correlaciones positivas entre los nmeros de las clulas que expresan IL-5 mRNA y los marcadores de la gravedad del asma, como la hiperreactividad bronquial y asma sntomas (Aas) Resultado [9, 45, 46]. Por otra parte aerosol de Ascaris suum extractinduced vas respiratorias inflamacin y la hiperreactividad bronquial en primates no humanos se reducen drsticamente por la infusin intravenosa de un anticuerpo anti-IL-5 monoclonal anticuerpo (TRFK-5) antes de parsitos inhalacin extracto [47].Sin embargo, los datos preliminares en el asma humana indican que los anticuerpos anti-IL-5 reduce dramticamente inducida por alergenos eosinofilia aunque no se observ efecto significativo en la magnitud de la reaccin latephase y la hiperreactividad bronquial [48]. Con doble inmunohistoqumica e hibridacin in situ, el 70% de la IL-5 seales mRNAz colocalizados a CD3zT las clulas, la mayora de los cuales (w70%) fueron CD4z, aunque CD8zcells tambin expresaron IL-5 [20]. El resto de seales co-localizados a las clulas cebadas y eosinfilos [20]. En contraste doble inmunohistoqumica mostr que la IL-5 inmunoreactividad se asocia principalmente con eosinfilos y mastocitos. Sin embargo, la cantidad de IL-5zcells detectadas por inmunohistoqumica fueron relativamente bajas, aumentando la posibilidad de que la protena suficiente acumulado en las clulas T para permitir la deteccin por inmunohistoqumica [20]. GM-CSF e IL-3 tambin se cree que participar en la red de citoquinas pro-eosinoflica bronquial en el asma [43, 44]. Lneas de clulas T cultivadas a partir de clulas BAL en pacientes con asma atpica tienen la capacidad de producir cantidades elevadas de GMCSF [23]. Recientemente, IL-5, IL-8 y GM-CSF inmunotincin de las clulas de esputo en el asma bronquial y bronquitis crnica se ha demostrado que los nmeros de IL-5 y clulas inmuno-GM-CSF se increment en el asma, una condicin caracterizada por la elevacin de esputo eosinofilia , en comparacin con bronquitis crnica donde elevados de IL-8 expresin esputo paralelo neutrofilia [49]. Otros han demostrado que las clulas epiteliales bronquiales tambin son capaces de participar en la produccin de GM-CSF en el asma, haciendo hincapi en que las clulas no inflamatorias pueden participar activamente en el proceso inflamatorio local de [50]. Curiosamente, un corticosteroide

inhalado atena tanto las clulas epiteliales expresin de GM-CSF y el nmero de eosinfilos activados epiteliales, lo que sugiere que los corticosteroides inhalados podran atenuar las vas respiratorias inflamacin en parte al disminuir la expresin de citoquinas de clulas epiteliales [51]. Por ltimo, GM-CSF tambin podra actuar en los macrfagos, como sugiere la expresin del receptor AGM-CSF elevado en CD68zmacrophages en asmticos no atpicos [32, 52]. Regulacin al alza de citocinas inducida de molculas de adhesin . Para migrar desde el torrente sanguneo a la mucosa bronquial, eosinfilos deben adherirse a las clulas endoteliales vasculares, componentes de la matriz extracelular y clulas de tejido. Reclutamiento de clulas en el tejido inflamado se compone de al menos tres eventos: laminacin, la adhesin firme y la migracin transendotelial [40]. Marginacin de granulocitos y diapedesis en sitios de inflamacin parecen estar principalmente bajo el control de la upregulated expresin inducida por citoquinas de varias molculas de adhesin endoteliales, incluyendo, (ELAM-1), molcula de P-selectina E-selectina de adhesin intercelular (ICAM) -1 ( CD54) y la molcula de adhesin celular vascular (VCAM) -1. Existen los receptores de leucocitos para el P-y E-selectinas en la mayora de los leucocitos [53]. Los receptores de leucocitos para la ICAM-1 son LFA-1a (CD11a/CD18) y Mac-1 (CD11b/CD18) y los de la VCAM-1 son VLA-4. En las vas respiratorias asmticas, las citoquinas pro-inflamatorias tales como TNF-a puede regular al alza ICAM-1 y la expresin de E-selectina y la contratacin tanto de granulocitos [40, 54]. Ms especficamente, la expresin de VLA-4 en linfocitos y eosinfilos, pero no sobre los neutrfilos, ha llevado a la hiptesis de que la VCAM-1 puede ser el regulador endotelial predominante de la inflamacin de la mucosa bronquial asmtica crnica. VCAM-1 est regulada por incremento por varias citoquinas, incluyendo IL-4 e IL-13 [55, 56]. IL-4 e IL-13 se han detectado en las vas respiratorias asmticas [46, 57], haciendo hincapi en el hecho de que el reclutamiento eosinoflico especfica a travs de una regulacin positiva de IL-4 (y / o IL-13) inducida por la expresin de VCAM-1 endotelial podra participar a la inflamacin de la mucosa bronquial crnica. Los modelos animales de asma y de los ratones IL-4-deficientes han demostrado que esta citocina podra ser crtica para el desarrollo de una respuesta alrgica eosinoflica [58]. Quimiocinas eosinfilos. Quimioatrayentes clsicas tales como C5a actan en general en neutrfilos, eosinfilos, basfilos y monocitos. En los ltimos aos se ha producido el descubrimiento de un grupo de citoquinas quimioatrayentes (denominadas quimiocinas), con similitudes en la estructura cuya principal actividad parecen incluir quimioatraccin y activacin de leucocitos incluyendo granulocitos, monocitos y linfocitos T [41]. Las quimiocinas son polipptidos de peso molecular relativamente pequeo (8-14kDa) que han sido asignados a diferentes subgrupos por criterios estructurales. El a-y bquimiocinas, que contienen cuatro cistenas, son las familias ms grandes. La Aquimiocinas tienen sus dos primeras cistenas separadas por un aminocido adicional ("quimiocinas CXC": IL-8, etc), mientras que estas cistenas son adyacentes entre s en el subgrupo b-quimiocinas (quimiocinas CC "": eotaxinas , protenas quimiotcticas de monocitos (MCP), RANTES). Curiosamente quimiocinas se distinguen de los quimioatrayentes clsicos por una cierta especificidad por clulas objetivo: las quimiocinas CXC tienden a actuar ms sobre los neutrfilos, mientras que las quimiocinas CC tienden a actuar ms sobre los monocitos y en algunos casos, basfilos, linfocitos y eosinfilos [59] Debido a. los efectos de algunos CC-quimiocinas en los basfilos y eosinfilos, su capacidad de atraer y activar los monocitos, y su posible papel en el reclutamiento de linfocitos, estas molculas se han convertido en los ms potentes estimuladores de la acumulacin de efector de clulas y la activacin de la inflamacin alrgica [41] . Las quimiocinas CC que interactan con el "receptor de eotaxina" CCR3 (eotaxina-1,

eotaxina-2, RANTES, MCP-3, MCP-4) son potentes citoquinas proeosinophilic que se cree que desempean un papel importante en el asma [60]. Dado que todas las quimiocinas eosinfilos estimulan eosinfilos a travs de CCR3, este receptor es potencialmente una diana teraputica principal en el asma y otras enfermedades que implican dao a los tejidos mediada por eosinfilos. Antagonising CCR3 puede ser particularmente relevante para el asma, ya que este receptor tambin se expresa por varios tipos de clulas que juegan un papel fundamental en esta condicin, incluyendo las clulas de tipo Th2, basfilos y mastocitos. La eotaxina de eosinfilos media (pero no de neutrfilos) acumulacin in vivo. Recientemente, eotaxina y CCR3 mRNA y producto de protena se han identificado en la submucosa bronquial de asmticos atpicos y no atpicos [61]. Por otra parte eotaxina y la expresin de CCR3 se correlacionan con la capacidad de respuesta vas respiratorias. Clulas epiteliales citoqueratina-positivas y clulas CD31zendothelial eran la fuente principal de eotaxina ARNm mientras que CCR3 co-localizados predominantemente a los eosinfilos [61]. Estos datos son consistentes con la hiptesis de que los daos en la mucosa bronquial en el asma implica la secrecin de eotaxina por las clulas epiteliales y endoteliales que resultan en la infiltracin de eosinfilos mediada a travs de CCR3. RANTES, MCP-3 y MCP-4 tiene todas las propiedades que se necesitan para movilizar y activar basfilos y eosinfilos y la evidencia disponible actualmente sugiere un papel primordial para ellos en la inflamacin alrgica [60]. Una expresin combinada de eosinfilos (eotaxinas quimiocinas, RANTES y MCP) junto con citoquinas activas eosinfilos (IL-5, GM-CSF e IL-3), se ha demostrado en el asma, lo que indica que estas citoquinas pueden actuar en sinergia para promover la elaboracin de eosinfilos en la mucosa bronquial rica en infiltrarse en [61, 62]. En efecto, los eosinfilos cebado con IL-5 aumenta las propiedades quimiotcticas de RANTES en los eosinfilos [63]. Las fuentes de clulas de RANTES y MCP en el asma tambin incluyen principalmente clulas epiteliales y endoteliales, as como los macrfagos, linfocitos T y eosinfilos [61]. Curiosamente, la produccin de clulas del epitelio bronquial de RANTES se downregulated por los corticosteroides inhalados [64]. Debido a su especificidad por clulas diana favoreciendo quimioatraccin de neutrfilos, un papel de las quimiocinas CXC en el asma es menos probable aunque la IL-8 se ha demostrado que es un factor quimiotctico de eosinfilos [65]. Aunque los eosinfilos son ms prominentes en las vas respiratorias de los asmticos, un menor nmero de eosinfilos y neutrfilos ms han sido identificados en las vas respiratorias de inicio sbito asma fatal [39]. Elevada expresin de IL-8 se ha informado en el asma [65]. En esa configuracin, la IL-8 podra promover no slo la acumulacin de neutrfilos, sino tambin la migracin de eosinfilos en sinergia con la IL-5. Las citoquinas pro-atpicos en el asma El asma es a menudo, aunque no invariablemente, asociada con atopia [66]. Dado que la clasificacin clnica de asma por Rackerman [67], que ha sido ampliamente aceptada de que un subgrupo de los asmticos no son demostrablemente atpica, la denominada variante "intrnseco" de la enfermedad [67]. Asmticos intrnsecos muestran pruebas cutneas negativas y no hay antecedentes de alergia. Adems, las concentraciones de IgE total en suero se encuentran dentro del rango normal y no hay evidencia de anticuerpos IgE especficas dirigidas contra aeroalergenos comunes. Estos pacientes suelen ser mayores que los alrgicos y tienen aparicin de los sntomas en la edad adulta, a menudo con un curso clnico ms grave. Hay una preponderancia de mujeres y la asociacin de los plipos nasales y sensibilidad a la aspirina se produce con ms frecuencia en la forma de la enfermedad atpica. Mientras que algunos autores sugieren que slo y10% de los asmticos son intrnsecos, la encuesta SAPALDIA suizos (8.357 adultos, mayores de 18 aos - 60 aos) encontr que un tercio de los asmticos totales

eran no alrgica [68]. Desde la primera descripcin de asma intrnseca, ha habido un debate sobre la relacin de esta variante de la enfermedad de atopia [32, 66]. Una sugerencia es que el asma intrnseco es una forma de autoinmunidad, o auto-alergia, provocada por una infeccin respiratoria como la gripe-como enfermedad a menudo precede a la aparicin. Otros autores han sugerido que los asmticos son intrnsecas alrgica a un alrgeno como todava no detectada. La presente opinin de los autores es que, aunque el asma intrnseco tiene un perfil clnico diferente de asma extrnseca no parece ser una entidad distinta inmunopatolgicas [32]. Este concepto se apoya en la manifestacin de nmeros elevados de eosinfilos activados [37], los linfocitos de tipo Th2 [69], y las clulas que expresan FceRI [70] en las biopsias bronquiales de los asmticos atpicos y no atpicos, junto con la evidencia epidemiolgica indica que las concentraciones de IgE en suero relacionarse estrechamente con la prevalencia de asma independientemente de la condicin atpica [66]. IL-4 expresin es una caracterstica del asma, independientemente de su estado atpico, proporcionando una prueba ms de las similitudes en la inmunopatognesis del asma atpica y no atpica [32]. IL-4 mRNA es principalmente CD4z de clulas T derivado [20]. Expresin de AIL-4 mRNA del receptor y la protena se eleva de manera significativa en el epitelio y subepitelio de biopsias de pacientes asmticos atpicos y no atpicos comparacin con los controles atpicos [71]. La evidencia reciente de la eficacia de los receptores de nebulizados solubles de IL-4 en el asma atpica apoyar an ms la pertinencia de esta citocina en esta enfermedad [72]. Adems, la IL-13 es una citocina muy cerca de IL-4 que exhibe actividades posiblemente pertinentes para el asma: la promocin de la sntesis de IgE, eosinfilos adhesin vascular por VLA-4 / VCAM-1 interaccin y la promocin de respuestas de las clulas de tipo Th2 [56 , 57, 73]. Es importante destacar que la IL-4 o IL-13 son absolutamente necesarios para la IgE de conmutacin en las clulas B, un requisito previo para la sntesis de IgE elevada. Los presentes autores han informado de la expresin elevada de IL-13 mRNA en la mucosa bronquial de la llamada atpica y no atpica asma [57]. Por lo tanto, aunque el asma intrnseco tiene ningn atopia demostrable, tienen un patrn biolgico de la inflamacin de las vas respiratorias que sugiere fuertemente un posible estado "atpica-como" que puede ser restringido a la submucosa bronquial [32]. Como se discuti anteriormente, la sntesis de IgE local en las clulas B CD20z se ha demostrado en la submucosa bronquial de pacientes con asma atpica y no atpica (deteccin de niveles elevados de expresin de transcritos de genes de lnea germinal e y ARNm que codifica la cadena pesada de IgE e) [33]. Esto, junto con la demostracin de nmeros elevados de clulas que expresan el receptor de IgE de alta afinidad en el asma intrnseca sugiere la posibilidad de procesos mediados por IgE locales en la ausencia detectable de la produccin sistmica de IgE.

Figura 1. - Esquema propuesto para la progresin del asma en relacin con la patognesis. La progresin del asma con nfasis en las clulas y mediadores implicados se muestra esquemticamente. La reaccin asmtica temprana se produce en cuestin de minutos y es en gran parte debido a la liberacin de histamina y mediadores lipdicos de los mastocitos despus de la interaccin de alrgenos con inmunoglobulina unida celular (Ig) E. La reaccin asmtica tarda, que los picos de 6-13 h despus de la estimulacin con el alrgeno, se cree que es dependiente de clulas T parcialmente. Por ejemplo, la fase tarda, pero no la de fase temprana, fue inhibida por la ciclosporina A [27] y el desafo con el pptido eptopos de clulas T inducida por una reaccin asmtica tarda aislada. Clulas CD4 pueden interactuar directamente con msculo liso para producir estrechamiento las vas respiratorias a travs de la liberacin de neurotrofinas (NT) (que a su vez activan en neuropptidos (NP)). La interleucina (IL) -13 tambin puede jugar un papel en las reacciones de fase tarda asmticos [74]. El papel de los eosinfilos sigue siendo incierto. Por un lado, existe mucha evidencia circunstancial para incriminar a los eosinfilos como clulas pro-inflamatorias en el proceso de asma. Sin embargo, el agotamiento de los eosinfilos con anti-IL-5 no influy en la reaccin de fase tarda o hipersensibilidad bronquial en los asmticos leves [48]. Hiperreactividad de las vas respiratorias es una caracterstica del asma persistente crnica y es debido en parte al engrosamiento de las vas areas debido a la remodelacin, la fibrosis y otros cambios processes.These reparacin son provocados por la elaboracin de factores de crecimiento y factores fibrognicos de diversos tipos de clulas incluyendo los eosinfilos (E ' phil), fibroblastos (F'blast), monocitos (Mw), clulas epiteliales (Epi) y clulas endoteliales (Endo).

RESUMEN Ahora existe un considerable apoyo para la hiptesis de que el asma representa una forma especializada de inmunidad mediada por clulas, en el que las citoquinas, quimioquinas y otros mediadores tales como leucotrienos secretadas por una amplia gama de clulas inflamatorias provocar la acumulacin y activacin de eosinfilos especfico en la la mucosa bronquial (la progresin del asma se representa esquemticamente en la figura 1). Estas observaciones tienen importantes implicaciones para futuras terapias, ya que sugiere que los frmacos ms selectivos que los corticosteroides deben ser de inters en el asma. Palabras clave: la inmunidad mediada por clulas, quimiocinas, citocinas, los eosinfilos, los leucotrienos.

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