ANTIBIOTICOS EN LA ENFERMEDAD INFLAMATORIA INTESTINAL

Dr. Sergio Huernos Hospital de Gastroenterologa Dr. Carlos Bonorino Udaondo Buenos Aires, Argentina Correspondencia: shuernos@arnet.com.ar

A) FUNDAMENTOS FISIOPATOLOGICOS El uso racional de antibticos en la enfermedad inflamatoria intestinal(EII) est basado en la evidencia indirecta que la microflora intestinal est implicada en la patognesis de la enfermedad. El leon distal y el colon son las regiones con mayor concentracin de bacterias y stos representan los sitios de inflamacin ms frecuentes en la EII. Los pacientes con enfermedad de Crohn responden a la diversin del contenido fecal con inmediata recurrencia de la inflamacin despus de la restauracin del trnsito intestinal [1]. En colitis ulcerosa est documentado en algunos casos, que el inicio de la enfermedad estuvo asociado a una gastroenteritis infecciosa previa. La pouchitis, la inflamacin del pouch ileoanal en pacientes operados de colitis ulcerosa, estara asociada al sobrecrecimiento bacteriano y el estasis fecal. Sin embargo, la principal evidencia que las bacterias juegan un rol en la patognesis de la EII deriv de modelos animales. En stos la importancia de la microflora intestinal se demostr en colitis experimental en ratas, que objetiv que no hay inflamacin intestinal sin la presencia de las bacterias intestinales[2]. En el mismo sentido, la ciprofloxacina y el metronidazol tienen eficacia selectiva en diferentes regiones colnicas en ratones knockout de interleukina-10, sugiriendo que las diferentes bacterias causan inflamacin en distintos segmentos colnicos. Estos estudios sugieren que las distintas formas clnicas de EII pueden responder a una especfica combinacin de antibiticos de amplio espectro [3]. Los mecanismos de accin sugeridos de los antibiticos implican la eliminacin del sobrecrecimiento bacteriano y sustancias antignicas, disminucin de toxinas bacterianas proinflamatorias y propiedades inmunosupresoras de ciertos antibiticos. La indicacin de los antibiticos en la EII incluyen los abscesos intraabdominales, abscesos y fstulas perianales, infecciones posoperatorias, megacolon txico y peritonitis, sobrecrecimiento bacteriano del intestino delgado e infeccin por Clostridium difficile. Nos focalizaremos en el uso de los antibiticos para tratar la EII activa. El objetivo del tratamiento implica la induccin de la remisin y el subsecuente mantenimiento de la misma. La teraputica de la induccin requiere rpido comienzo de accin y ser ampliamente efectiva y segura. De la misma manera, la terapia de mantenimiento debera ser efectiva y segura a mediano y largo plazo. B) ENFERMEDAD DE CROHN TRATAMIENTO DE LA ENFERMEDAD ACTIVA Diversos estudios evaluaron los antibiticos para la induccin de la remisin en la enfermedad activa, pero pocos mostraron beneficio en el mantenimiento de la remisin. La mayora de los estudios, utilizaron el metronidazol que fue efectivo para la enfermedad activa y la afectacin perianal. Sutherland y col.[4] utilizaron metronidazol(20 mg/kg o 10 mg/kg) comparado con placebo por 16 semanas. El endpoint primario era la disminucin del ndice de actividad de la enfermedad de Crohn(CDAI).Aunque 105 pacientes ingresaron al estudio slo 56 lo completaron debido a empeoramiento de la enfermedad y a los efectos adversos del antibitico que incluyeron nuseas, anorexia, gusto metlico y neuropata perifrica que limit su uso en el 20% de los pacientes. De los que completaron el estudio se observ mayor beneficio en la enfermedad con compromiso de colon comparado con la enfermedad de leon. Sin embargo, no hubo diferencias significativas en el ndice de remisin comparado con placebo.

En 1996, Prantera y col.[5] en un estudio controlado y randomizado,combin metronidazol (250 mg c/6 hs.) ms ciprofloxacina (500 mg c/12 hs.) versus metilprednisolona (0,7-1 mg/kg/da) en enfermedad activa en 41 pacientes durante 12 semanas. Aunque hubo diferencias numricas en el ndice de remisin entre ambos tratamientos(46% con metronidazol+ciprofloxacina vs. 63% con metilprednisolona) no haba diferencia estadsticamente significativa, por lo que los autores concluyeron que la combinacin de antibiticos podra ser una alternativa potencial al tratamiento corticoide. Steinhart y col.[6] en un estudio randomizado, doble ciego con grupo paralelo, de metronidazol(500 mg. c/12 hs.) plus ciprofloxacina(500 mg.c/12 hs.) plus budesonida(9 mg/da) versus placebo plus budesonida en 130 pacientes con enfermedad activa por 8 semanas. No hubo diferencias entre ambos grupos, slo un ligero beneficio en pacientes con enfermedad colnica. Colombel y col.[7] compar ciprofloxacina(1 gr/da) versus mesalazina(4 gr/da) en 40 pacientes con enfermedad activa leve y moderada por 6 semanas. Los resultados sugieren que la ciprofloxacina es tan eficaz como la mesalazina con un ndice de remisin de 56% para el antibitico y 55% para la mesalazina. Otro estudio de Arnold y col. [8] compar ciprofloxacina(1 gr/da) versus placebo en 84 pacientes con enfermedad activa moderada, durante 3 meses. Se observ una disminucin significativa del CDAI comparada con placebo con un riesgo relativo(RR) de0,68 (IC 95% 0,51-0,94) y un NNT de 4. Shafran y col.[9] realizaron un estudio abierto para evaluar la eficacia y seguridad de rifaximina (600 mg/da) en 29 pacientes con enfermedad leve y moderada, con una media de CDAI de 278 , durante 16 semanas. Al final del estudio el 59% de los pacientes entraron en remisin(CDAI<150). Este antibitico no absorbible,especfico para el tracto gastrointestinal, tiene buena tolerancia y mnimos efectos adversos. Muchos estudios evaluaron las drogas antituberculosas en base a la hiptesis que alguna cepa de micobacteria podra estar implicada en la etiopatogenia de la enfermedad de Crohn. Sin embargo, mltiples estudios con diferentes combinaciones de tuberculostticos fueron negativos. Otros estudios controlados con placebo, se estn evaluando actualmente. TRATAMIENTO DE LA ENFERMEDAD PERIANAL La mayora de los estudios que analizaron los antibiticos en la enfermedad perianal fueron abiertos y no controlados. De acuerdo a la revisin sistemtica de Khan KJ y col. [10]hay tres estudios controlados, randomizados que evaluaron los antibiticos en 123 pacientes con fstulas perianales, por periodos entre 4 y 12 semanas. Un estudio utiliz metronidazol [11], otro evalu ciprofloxacina [12]y otro investig ambos antibiticos [13] versus placebo. El objetivo de estos estudios fue lograr la reduccin del drenaje en el 50% de las fstulas. Hubo beneficio para cada antibitico que no fue estadsticamente significativo . Cuando se evaluaron en forma combinada se logr una mejora estadsticamente significativa (RR: 0,80; IC 95%=0,66-0,98; P=0,03) El NNT fue 5 (IC 95%=3-20). En todas las pruebas el cese del tratamiento result en la recurrencia de la enfermedad . Aunque se necesitan estudios controlados a largo plazo, el metronidazol, la ciprofloxacina y ambos combinados son usados por la mayora de los mdicos como primera lnea de tratamiento conjuntamente con el drenaje quirrgico de los abscesos. PREVENCION DE LA RECURRENCIA POSOPERTORIA En un estudio de la historia natural del posoperatorio de los pacientes con enfermedad de Crohn, Rutgeerts y col[14],observaron que la recurrencia endoscpica era de de 73% y clnica de 20% al ao, con un aumento a 85% y 34% respectivamente a 3 aos. Es importante conocer los mecanismos de la recurrencia posoperatoria para prevenirla. En un interesante protocolo de DHaens y col[15] estudiaron pacientes operados con una ileostomia provisoria y la reinfusin del contenido intestinal en el asa eferente. Durante el tiempo que permaneci la ileostoma la anastomosis ileocolnica permaneci libre de recurrrencia. Al restaurar el trnsito se observ recurrencia endoscpica al mes del procedimiento. Rutgeerts y col[16], utilizaron metronidazol(20 mg/kg/da) o placebo en 60 pacientes despus de la reseccin ileocecal, durante 3 meses y evaluaron la recurrencia clnica y endoscpica. Aunque el estudio se limit por la aparicin de los efectos adversos atribuidos al metronidazol que provoc el drop-out de pacientes, hubo menos recurrencia endoscpica a 3 meses (52% vs. 75%, P=0,09) y significativamente

menor recurrencia clnica en el grupo tratado comparado con el placebo al ao (4% vs. 25%, P<0,044).A los 2 y 3 aos se pierde este beneficio clnico. El mismo grupo evalu en un trabajo [17], ornidazol (1 gr/da) vs. placebo durante 1 ao en el posoperatorio de pacientes con enfermedad de Crohn. Al ao, los ndices de recurrencia endoscpica y clnica respectivamente, fueron significativamente menores en el grupo tratado versus el placebo (54% vs 79%,P=0,036; 8% vs 37%, P=0,002). Estos estudios demuestran que los antibiticos son efectivos a corto plazo, pero deber evaluarse su efectividad, seguridad y resistencia a largo plazo.

C) COLITIS ULCEROSA Hubo distintos estudios que evaluaron los antibiticos en la colitis ulcerosa activa, con resultados variables a corto y largo plazo. Dickinson y col[18], compararon vancomicina (500 mg va oral c/ 6 hs.) y placebo en 33 pacientes con colitis ulcerosa severa y 7 pacientes con colitis de Crohn severa. No hubo diferencias significativas para evitar la colectoma entre ambos grupos, aunque un anlisis post-hoc mostr un mayor beneficio en los pacientes con CU(P=0,06). Chapman y col[19], publicaron un estudio controlado con placebo, de metronidazol (500 mg. EV c/ 8 hs.) en 39 pacientes con CU severa y no hallaron diferencias clnicas despus de 5 das de tratamiento. Mantzaris y col[20], evaluaron 39 pacientes con CU severa con metronidazol plus tobramicina versus placebo y tampoco hallaron diferencias significativas a los 10 das de tratamiento. Se investig la ciprofloxacina en un estudio de Mantzaris y col [21], randomizado, controlado con placebo, de 70 pacientes con colitis ulcerosa leve a moderada, con ciprofloxacina (250 mg c/12 hs.) o placebo, por 14 das y no hubo diferencias entre ambos grupos. El mismo autor evalu la ciprofloxacina EV durante 10 das, comparado con placebo y tampoco encontr diferencias significativas. [22] En Italia, Gionchetti y col[23], examinaron la eficacia de la rifaximina en un pequeo estudio controlado en pacientes con moderada o severa CU refractaria a corticoides. 28 pacientes fueron randomizados a rifaximina (400 mg c/12 hs.) o placebo, durante 10 das. Aunque no hubo diferencias significativas entre los dos tratamientos, el grupo con el antibitico tuvo mejora clnica en relacin a la frecuencia de las deposiciones y menor sangrado. No se demostr un claro beneficio del uso de antibiticos en la CU, a diferencia de ciertos beneficios que se objetivaron en la enfermedad de Crohn ileocolnica y la causa de esta diferencia es desconocida hasta el presente.

D) POUCHITIS El tratamiento quirrgico de la CU consiste en la colectoma total y la formacin de un reservorio con las ltimas asas de leon , llamado pouch ileoanal. La inflamacin de ste, fundamentado en la estasis fecal y el sobrecrecimiento bacteriano que juega un rol patognico en la pouchitis, llev a los mdicos a tratarla con antibiticos. La pouchitis tiene un riesgo acumulativo de 48% a los 10 aos de la ciruga y un 10-15% de los pacientes tienen pouchitis crnica caracterizada por recurrente y activa inflamacin que requiere terapia de mantenimiento. El uso de antibiticos es el tratamiento de eleccin que fue objetivado en estudios abiertos y recientemente en estudios controlados. El metronidazol es la primera lnea de tratamiento y la mayora de los pacientes con pouchitis aguda responden rpidamente en dosis de 1-1,5 g/da. Madden y col[24], en un estudio randomizado, doble ciego, controlado con placebo y cruzado, evaluaron a 13 pacientes(11 completaron ambas ramas del estudio) con pouchitis crnica, tratados con metronidazol (400 mg c/8 hs.) versus placebo. Hubo mejora clnica significativa comparada con el placebo: 73% vs 9%. Una significativa proporcin de pacientes (55%) manifest efectos adversos caracterstico del antibitico. Shen y col[25], compararon la eficacia y los efectos adversos de la ciprofloxacina y el metronidazol en un estudio randomizado en pacientes con pouchitis aguda. Siete pacientes recibieron ciprofloxacina(1 gr/da) y nueve recibieron metronidazol(20 mg/kg/da) durante 14 das. Ambos antibiticos redujeron el

ndice de actividad de la pouchitis(PDAI) con una significativa mejora en el score clnico,endoscpico e histolgico.Sin embargo, la ciprofloxacina fue mejor tolerada que el metronidazol, con un 33% de efectos adversos comparado con ninguno del grupo con ciprofloxacina. Hurst y col[26], describieron los resultados de un estudio abierto con 52 pacientes con pouchitis aguda tratados con metronidazol (250 mg c/8 hs.),durante una semana. Aquellos que no respondieron fueron tratados con ciprofloxacina (500 mg c/12 hs.). 41 pacientes de 52(79%) respondieron al metronidazol solo, y 8 de 11(73%) respondieron a la ciprofloxacina. Se evalu el uso combinado de antibiticos para el tratamiento de la pouchitis crnica refractaria. En un estudio abierto, 18 pacientes con pouchitis que no respondieron al tratamiento con metronidazol o ciprofloxacina por 1 mes, fueron tratados con rifaximina(2 gr/da) plus ciprofloxacina(1 gr/da) durante 15 das. Fueron evaluados con el ndice de actividad (PDAI), 16 de los 18 pacientes respondieron(88%), 10 con mejora y 6 con remisin con una media de PDAI antes y despus del tratamiento de 11 y 4 respectivamente(P<0,002)[27] En el mismo sentido, Mimura y col, [28]en otro estudio abierto en 44 pacientes con pouchitis refractaria, recibieron metronidazol(800mg a 1 gr/da) y ciprofloxacina(1 gr/da)durante 28 das. Todos los pacientes mejoraron y 82% lograron remisin.

E) CONCLUSIONES Los estudios experimentales sugieren que la alteracin de la microflora intestinal puede jugar un rol en la modulacin de la actividad en la enfermedad inflamatoria intestinal. Las investigaciones en la EII se han focalizado en el estudio de la respuesta inmune anmala, apareciendo en Medline 13358 tpicos relacionados a este tema. En contraste, la evaluacin de la microflora intestinal ha recibido mucho menos atencin con slo 1570 tpicos en Medline. En el mismo sentido, en el Colegio Americano de Gastroenterologa, se registraron 6765 pacientes incluidos en estudios con mesalazina, 4196 pacientes con terapias biolgicas y slo 1945 fueron incluidos con antibiticos. No se ha demostrado si los antibiticos actan sobre una o varias especies bacterianas o cambian la composicin de la microflora en general. [29] Fueron evaluados una gran variedad de antibiticos y combinaciones entre ellos y no fue posible establecer una teraputica especfica para la EII. La excepcin a stos, es el uso del metronidazol y la ciprofloxacina. Estos antibiticos demostraron su efecto teraputico en la enfermedad de Crohn ileocolnica, la enfermedad perianal y la prevencin de la recurrencia posoperatoria a corto plazo. Su uso en la colitis ulcerosa es un tema controvertido y todava no se ha demostrado en los estudios controlados, un efecto teraputico consistente. Por otro lado, los antibiticos son claramente efectivos en el tratamiento de la pouchitis aguda y crnica. Los efectos adversos de la ciprofloxacina y especialmente el metronidazol limitan su potencial efecto en el largo plazo. Las limitaciones de la terapia antibitica implica la necesidad de elaborar estudios controlados con mayor nmero de pacientes y de larga duracin, evaluando la efectividad y seguridad de cada antibitico y la combinacin entre ellos. El tratamiento ideal a largo plazo consistir en el uso de antibiticos seguros y con buena tolerancia, que mantengan un adecuado equilibrio en la microflora y una accin antinflamatoria sobre la mucosa intestinal.

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