ARTRITA REUMATOIDA

ARTRITA REUMATOIDA

DEFINITIE

afectiune inflamatorie sistemica, cu etiologie necunoscuta si patogenie autoimuna, caracterizata prin artrita cronica, progresiva, deformanta, distructiva si manifestari sistemice multiple.

ARTRITA REUMATOIDA
EPIDEMIOLOGIE:
../ ../ ../ ../ ../ ../ aproximatv 10% din totalul bolilor reumatice AR este raspandita pe tot globul, afecteaza 1% din populatia tarii Incidenta anieste mai mare la femei cu varsta de 30-50ani ramane constanta pana la aprox 75 ani la barbati este rara sub 45ani Prevalenta bolii este 1,37% pentru femei si 0,7% pentru barbati, creste cu varsta . este de 2-2,5 ori mai mare la femei. Mortalitatea este crescuta la femeile cu un debut tardival AR.

ETIOLOGIE
este multifactoriala incomplet cunoscuta prezenta unor factori favorizanti:

../ sexul, } ../ statusul hormonal ../ agentii infectiosi

actioneaza pe

gazda cu predispozitie genetica

factorul imun - statusul imun si autoimunitate: rol central in aparitia si in intretinere bolii factorul genetic - HLA clasa \I - DR1 si DR4

ARTRITA REUMATOIDA
PATOGENIE
incomplet elucidata PR este determinata de
un raspuns imun aberant favorizat de un factor din mediu, ~

[l
~ ~

d
distructia

aparut la un individ cu 0 predispozitie genetica inflamatie sinoviala cronica, progresiva si in finalla articulatiei

OCESELE PATOLOGICE FUNDAMENTALE

AR precoce
Hiperplazi~ sinoviala Hipertrofie sinoviocite

INeoangiogeneza

LyT

Distructia osteo-cartilaginoasa

, LOCALIZAREA PROCESELOR PATOLOGICE

Periferic Sinovita

Ser Sistemic

ELEMENTELE

CELULARE

celulele sinoviale tip A (macrofag-like) si tip B (fibroblastic-like) macrofage si celule dendritice sinoviale - celule prezentatoare de antigen, cu rol in initierea si intretinerea procesului imun reumatoid limfocite T (ThCD4+, cu memorie, 4SRO+; CD8+, Ts), limfocite B si plasmocite - rol in sinteza anticorpilor antinucleari, anticitrulina, antiperinucleari, anti-filagrina, factor reumatoid;

polimorionucleare neutro file, prezente mai ales la nivelul cavitatii articulare, cu rol in eliberarea enzimelor lizozomale si a radicalilor liberi de oxigen implicati in patogenia distrugerii cartilajului articular si leziunilor osului subcondral; celule/e endoteliale, cu rol in major in extravazarea celulelor inflamatorii in tesutul sinovial; fibroblasti, osteoblasti, osteoclasti, condrocite, avind rol in initierea si progresia leziunilor erozive caracteristice PR.

ROLUL L B

distructie cartilaj eroziuni osoase

BALANTA CK PRO-I ANTI-INFLAMATORII

IL-1 SI TNF-a: CK "PIVOT"

\~\ Venule . ):) endoteliale inalte
'~

Membrana sinoviala Capsula

Panus

<:-

PGE2

prostaglandin-E2
and Anti-inflammatory Cytokines in Rheumatoid Oaks, Ca, USA: Amgen Inc.; 2001. Arthritis:

Oinarello C, Moldawer L. Proinflammatory A Primer for Clinicians. 3rd ed. Thousand

IL-1 - ROL CENTRAL

IL-1

Activare monocitel macrofage

Induce proliferare fibroblast

Activare condrocite

Activare osteoclaste

FLAMATIE

FORMARE PANUS SINOVIAL

DISTRUCTIE CARTILAJ

RESORBTIE OSOASA

Central Role of TNFa in RA

Kirwan JR. ] Rheumatol. 1999;26:720725.

din stadiile initiale pana in stadiile tardive de boala , este rezultatul comunicarilor intercelulare mediate de contactul intercelular cu mediul citokinic local.

etapa initiaJa: sinovita exudativa,

microvasculare, edem , proliferari vasodilatatie locala;

caracterizata prin leziuni discrete ale celulelor sinoviale

si

../ ../

etapa intermediara produsa prin activarea celulei T( CD4 +) , interventia citoki nelor proinflamatoare ( IL 1, TN Fa ) , productia de FR etc .. corespunde sinovitei infiltrativ -proliferative, caracterizata prin acumulare celulara masiva la nivelul intimei si subintimei, angiogeneza . etapa finala de distructii osteo-cartilaginoase este mediata de sinoviocitele fibroblast - like si macrofage, cu formarea panusului activarea locala a osteociastelor

si

dizabilitate

>

handicap

moarte prematura

DIAGNOSTIC CLINIC

ISTORIC
./ istoric familial de AR ./ istoricul afectiunii articulare: debut: (insidios (60-65%), acutlsubacut (15-200/0), mono-Ioligo-articular, reumatism palindromic tipullnumarul articulatiilor interesate-simetrie, aditivitate evolutia: cronica (> 6 sapt)

EXAMEN FIZIC-ARTICULAR
SIMPTOMEARTICULARE durere artic. tip inflamatOir /tumefiere articulara /redoare matinala>30min /impotenta functionala IMPTOME NESPECIFICE! /astenie / su bfebri Iitate/fe bra /inapetenta MODIFICARI OBIECTIVE /mana reumatoida /picior reumatoid /genunchi reumatoid / coxita reumatoida /subluxatia atlanto-axoidiana

MANA REUMATOIDA

~tumefiere artie RC, MCF,IFP ./ degete "fuziforme" ~atrofie interososi dorsali ~tenosinovita

10

MANA REUMATOIDA
ydeformare: v'deviere radiala carp
TUMEFIERE RC,MCF, IFP

v'deviere cubitala degete v'police "in Z" v'police "in baioneta"

MANA REUMATOIDA
~degete "in gat de Jebada" ~degete "in butoniera" ~degete "in ciocan" ~artrita mutilanta

11

::

PICIOR REUMATOID

GENUNCHI REUMATOID
ytumefiere articulara ychist Baker ydeformare: ./ genu flexum ./ genu valgum ./ genu varum

12

AL TE MODIFICARI ARTICULARE

BURSITA SUBACROMIALA

BURSITA OLECRANIANA NODULI REUMATOIZI

EXAMEN FIZIC-GENERAL(I)
TEGUMENTE: Noduli reumatoizi
./ 20-35% cazuri ./ in formele de boala erozive, agresive, seropozitive ./ noduli subcutanati, de consistenta variabila, mobililficsi ./ localizare: olecran, ulna proximal, burse, tendoane, laringe, sc\ere, cord, pulmon, rinichi NODULI REUMATOIZI

13

EXAMEN FIZIC-GENERAL(II)
TEGUMENTE Vasculita ~ frecventa la barbati ~ in forme de boala erozive, severe ~ clinic: ../ ulceratii cutanate ../ purpura palpabila ../ arterita distala cu eroziuni/ulceratiilgangrena ../ arterita viscerala

EXAMEN FIZIC-GENERAL(III) r ..
,.1, -- -

..

APARAT RESPIRATOR

./ pleurezie ./ fibroza pulmonara difuza ./ noduli pulmonari-periferiellobi superlorl ./ pneumotorax ../ bronsiolita ./ arterita vase pulmonare: HTAP ./ sdr Caplan (pneumoconioza+AR)

14

EXAMEN FIZIC-GENERAL(IV)
APARAT CARDIO-VAsCULAR ,/ pericardita ,/ miocardita: tulb de ritm/conducere ,/ endocardita: stenoza/insuficienta valvulara (aorta) vl'vasculita coronariana: angina pectora/a/infarct miocardic

EXAMEN FIZIC-GENERAL(V)
slsTEM NEUROLOGIC
.if polinevrita senzitivo-

motorie ,/ mononevrita multiplex vl'sdr de canal carpian

vi' compresie medulara

15

EXAMEN FIZIC-GENERAL(VI)
OCULAR ./ keratoconjunctivita (300/0 ) ./ irita/iridociclita ./ episclerita/sclerita ./ scleromalacie perforans ./ vasculita retiniana
SCLEROMALACIE PERFORANS

sicca
EPISCLERITA SCLERITA

EXAMEN FIZIC-GENERAL(VII)
APARAT RENAL
v" vasculita

./ noduli reumatoizi ./ amiloidoza

parenchim renal

APARAT DIGESTIV ./ vasculita mezenterica ./ splenomegalie (+neutropenie +1hepatomegalie,adenopatie, anemie, trombocitopenie = sdr Felty)

16

EXAMEN FIZIC-GENERAL(VIII)
SISTEM OSOS
v" osteoporoza juxtaarticulara v" osteoporoza sistemica v" osteonecroza aseptica

SISTEM MUSCULAR
v" miopatie de inactivitate v" miopatie corticoid-indusa v" miozita
OSTEOPOROZA JUXTA-ARTICULARA

DIAGNOSTIC PARACLINIC

17

DIAGNOSTIC PARACLINIC
reactanti de faza acuta bilant hematologic teste functionale hepatice si renale sindrom imunologic examen lichid sinovial bilant metabolism glucidic si lipidic bilant fosfo-calcic markeri formare/resorbtie osoasa bilant imagistic: Rgf mainilantepicior/col cervicala; Rgf toracica; Eco articulara; IRM articular

REACTANTII DE FAZA ACUTA

VSH, CRP, a si ~ globuline, fibrinogen,
amiloidul A seric, haptoglobina, feritina, etc
~stabilirea activitatii bolii (OAS) ~ monitorizarea evolutiei bolii ~aprecierea raspunsului terapeutic
50,70)

VSH eRP

(ACR20,

~evaluarea prognosticului

18

VSH si CRP
- RFA nespecifici,sensibili, accesibili - permit diferentierea de 0 afectiune non-inflamatorie - permit monitorizarea activitatii bolii - valoare prognostica - valorile crescute sunt asociate cu progresie Rg la 6 si 12 luni
CRP '/met. de determinare: nefelometrie, ELISA '/se coreleaza mai bine cu activitatea bolii '/valoare prognostica (% scazuta este
asociata cu 0 probabilitate scazuta

VSH '/met. de determinare: Wintrobe I Westergren (mm/1h) ,/ crescut (>30 mm/h) in 90% din cazuri ,/ N in 10% din cazuri, nu exclude dg ,/ reflecta activitatea bolii in ultimele saptamani

de aparitie a eroziunilor osoase)

'/refiecta activit. bolii pe termen scurt

BILANT HEMATOLOGIC
hemoleucograma completa (inclusiv formula leucocitara) sideremie, capacitate totala de legare a fierului (CTLF), reticulocite, frotiu de sange periferic, punctie medulara, etc.

Anemie- anemie cronica Leucocite: normale

simpla

crescute: infectie, postcorticoterapie scazute: tox. medic/complicatii-sdr Felty (tipic: neutropenie) Trombocite: normale crescute: in cadrul activitatii bolii secundar scazute: toxic medicI sdr Feltyl sdr antifosfolipidic

19

ANEMIA DIN AR
manifestare hematologica frecventa se coreleaza cu activitatea bolii de obicei este usoara sau medie mecanisme multiple tipuri: (20-30% din cazuri)

./ anemie cronica inflamatorie (normocroma, normocitara, sideremia N/scazuta CTLF L indice saturare transferina crescut) ./ anemie feripriva (hipocroma, transferina scazut) microcitara, CTLF

i, indice saturare

../ anemie aplastica ~ tratament cu DMARDs ./ anemie hemolitica autoimuna - rar ./ anemia din sindromul Felty

(MTX, LEF, SSZ, AZA)

SINDROMUL

IMUNOLOGIC
anticorpi antinucleari

factor reumatoid, anticorpi anti peptid ciclic citrulinat, totali, imunelectroforeza, complement total;

Ac antiRo, Ac antiLa, Ac antiADNdc, Ac anti fosfolipidici, cANCA, pANCA, serologie Borelia Burgdorferi, parvovirus B19, HIV, Ag HBs, Ac anti HVC

~diagnostic pozitiv: FR, Ac antiCCP ~diagnostic manifestari extraarticulare: Ac antiRo, Ac anti La, Ac AFL, cANCA, pANCA ~aprecierea severitatii bolii: Ac anti CCP, ANA totali ~diagnostic co-morbiditati: Ag HBs, Ac anti HVC ~evaluare efecte secundare medicamentoase: Ac anti ADNdc (terapia antiTN Falfa)

20

FACTORUL REUMATOID

nespecific titru crescut la debut in 30% din cazuri titru crescut in 65-80% din cazuri (dupa 6-12 luni de la debut) marker de diagnostic se coreleaza cu activitatea si severitatea bolii asociat cu manifestari extraarticulare are valoare prognostica prezenta in ser a mai mult de un izotip al FR creste specificitate pt. AR

FACTORUL REUMATOID
~ ~ ~ ~ metode de determinare: identifica aglutinare (Latex, Waaler Rose) FR tip Ig M nefelometrie RIA (radiommunossay) ELISA: identificare FR total silsau izotipuri FR (M, G, A, E)
izotipuri FR si corelatii clinico-evolutive: ./ tip Ig A: AR forma eroziva si manifestari vasculita) extraarticulare (sdr sicca,

./ tip \g G: manifestari extraarticu\are (vasculita) ./ tip Ig E: manifestari extraarticu\are

./ tip Ig M: factor de prognostic

21

./ au specificitate (95%) si sensibilitate (80%) inalta ./ preced debutul clinic al bolii cu aprox 10 ani diagnostic precoce v' au valoare prognostica: asociat cu forme erozive, rapid progresive v' marker de diagnostic si prognostic v' nu se asociaza cu debutul manif extraarticulare ./ permit monitorizarea bolii si a raspunsului terapeutic

ANTICORPII ANTINUCLEARI

./ asociati cu formele active, severe de boala ./ 200/0 din cazuri ./ ANA tip Ig M ./ corelat cu titrul crescut al FR

22

AL TI ANTICORPI

>-Ac specifici:
v" Ac anti-proteina Sa (specificitate inalta, sensibilitate

scazuta),
v" Ac anti-p68 (specificitate inalta), v" Ac anti-keratina (specificitate 88-99%);

COMPLEMENTUL SERle

./normal ./ scazut: vasculita reumatoida

23

TGO, TGP, a/bumina, GGT, fosfataza a/calina

./ diagnostic co-morbiditati ./ evaluare efecte seeundare medicamentoase
AZA)

(AINS, MTX, LEF, SSZ,

TESTE FUNCTIONALE RENALE

uree, creatinina, acid uric, electroliti (Na, K), sumar urina "speciale": urocultura, proteinurie/24h, proba Addis

}>evaluare efecte secundare medicamentoase: AI NS, esp, }>diagnostic complicatii: infectioase, amiloidoza }>diagnostic co-morbiditati (ex. nefropatie hipertensiva, nefropatie

diabetica)

24

EXAMEN LICHID SINOVIAL

examen macroscopic, citologic, biochimic, imunologic

~ diagnostic precoce in caz de debut atipic (monoarticular) ~ diagnostic diferential: artrita infectioasa/microcristalina
./ ./ ./ ./ ./ ./
./

Iichid serocitrin exsudat- proteine crescute, glucoza scazuta celularitate crescuta (10-50 000/mm3-PMN 75%), ragocite FR titru crescut complement scazut testul cheagului de mucina negatiV
RAGOCITUL

BIOPSIA SINOVIALA

y rar efectuata pentru stabilirea diagnosticului; y indicata in formele cu debut mono-Ioligoarticular; y modificarile histopatologice corespund fiecarui stadiu al bolii.

25

EXAMENUL RADIOLOGIC
Std I: tumefactia partilor moi periarticulare stdll: osteoporoza juxta articulara epifizara, geode, ingustarea spatiilor articulare Std III: eroziuni marginale Std IV: deformari articulare, subluxatii, luxatii, anchiloze

Osteoporoza juxtarticulara

26

27

Eroziuni si scleroza in std avansate

Eroziuni marginale

28

Eroziuni precoce (IRM)

Imagini seriate Rg genunchi - PR

29

Subluxatie atlanto-axiala

Fibroza pulmonara

30

Sdr Caplan

Noduli reumatoizi pulmonar

31

DIAGNOSTIC POZITIV

DIAGNOSTIC POZITIV
CRT DE CLASIFICARE ACR, 1987
1. Redoare matinala ~ 60 minute, de eel putin 6 saptamani 2. Artrita simultana la minim trei arii articulare (din cele 14 arii artieulare posibile: IFP, MCF, pumni, umeri, genunehi, glezne !ji MTF), de eel putin 6 saptamani 3. Artrita artieulatiilor mainilor, de eel putin 6 saptamani 4. Artrita simetriea, de eel putin 6 saptamani 5. Prezenta nodulilor reumatoizi, observati de medic 6. Prezenta FR serie, in eonditiile unei reaetii pozitive la <5% dintre normali 7. Modifieari radiologiee tipice: eroziuni sifsau osteoporoza juxtaarticulara

DIAGNOSTIC POZITIV: prezenta a minim 4 din cele 7 criterii

32

DIAGNOSTIC DIFERENTIAL

33

DIAGNOSTIC DIFERENTIAL (I)

y in caz de monoartrita cronica:
artrita infectioasa: Brucella, Mycobacterie, artrita microcristalina-guta/condrocalcinoza artrita reactiva sarcoidoza spondilartrita-debut periferic artroza reactivata hidartroza recurenta osteonecroza aseptica distrofia simpatica reflexa artropatia neuropata Charcot sinovita vilonodulara Borrelia

DIAGNOSTIC DIFERENTIAL (II)

~ in caz de poliartrita cronica simetrica aditiva:
LES sdr Sjogren polimiozita boala mixta de tesut conjunctiv artrita psoriazica-forma poliarticulara condrocalcinoza-forma pseudoreumatoida artroza maini (poliartroza) guta poliarticulara artrita virala: parvovirus B19, HIV, hepatita BIC

ARTRITA PSORIAZICAFORMA POLIARTICULARA

34

DIAGNOSTIC DIFERENTIAL (III)

y in caz de oligo-/poliartrita

cronica asimetrica:
artrita psoriazica-forma oligoarticulara artroza maini (poliartroza) artropatia sarcoida cronica artrita reactiva artrita enteropatica guta-forma poliarticulara pseudoguta
FORMA OLiGOARTICULARA

DIAGNOSTIC DIFERENTIAL (IV)

>- in caz
LES

de poliartrita cronica cu manifestari sistemice:

artrita reactiva artrita virala boala Still a adultului

35

FORME CLINICE

FORME CLINICE (V)

Y crt. clinico-functional Stein broker
clasa I: activitate fizica normala clasa II: activitatile zilnice pot fi efectuate dar cu durere si cu reducerea mobilitatii articulare clasa III: capacitate functionala autoingrijire limitata la

clasa IV: imobilizarea la pat sau in scaun cu rotile, incapacitate de autoingrijire.

36

EVOLUTIE

EVOLUTIA PROGRESIVA A AR
PRECOCE INTERMEDIAR TARDIV
""'" Inflamatie Disabilitate Radiologic

10

15

20

25

30

DURATA BOLlI (ANI)

Graph: Adapted from Kirwan JR. J Rheumstol. 2001 ;28:881-886. Photo: CopyrightC American College ofRheumalology.

37

FACTORI DE PROGNOSTIC NEGATIV

sexul feminin; varsta avansata la debut; terenul genetic (HLA DRB1*04); interesarea > 12 articulatii (mici i mari); deficit functional important (HAQ > 1 la un an de la debut); manifestari extra-articulare (noduli subcutanati, ulceratii cutanate, rash vasculitic, neuropatie, sclerita, etc);' , eroziuni precoce, decelabile radiologic 2 ani de la debut); titru crescut factor reumatoid (ELISA), anticorpi anti-CCP; cresterea reactantilor de faza acuta; nivelul education~1 si statusul socio-economic $CQzut

TRATAMENT

38

REMISIUNEA - UN TEL REALIZABIL ,

DIAGNOSTIC PRECOCE crtACR

TRATAMENT

DMARDs terapie biologica educational/kinetoterapic ocuoational/ortooedic

MONITORIZAREA ACTIVITATII BOlli DAS28, DAS44, ACR70, SDAI HAQ, evaluare pacient/medic

TRATAMENT PRECOCE
/Deficit functional sever

avansat
"fereastra

stadiu final

/Distructie articulara /Dizabilitate

oportuna" primele 6 luni

/Deces prematur

Emery P., Burmester G.R., Breedveld F. etc, Is Remission the Mission in RA? Nevo/Information

from the 2005 EULAR Conference; www medscaoe.com.

2005

39

TRATAMENT
RD: (symptom modifying heumatic drugs) DMARD (disease modifying antirheumatic drugs)

Terapia remisiva corticosteroizii

ELi

__

'm

__

'

(ihdn;;vcllillrmI . lIi;,;;"ll I' .

I

4(lOmizi

~..__ ."._.m.mm~~ ~_mm._.'~' .. )

Tl.'rap.ia ril' Hnill a Jl-n - P.lt ;]ctiV;1 tI:th\3rC l1l~)rillaLj.>! b Uliiizarea a cd I'Ufill:: ~()Iutii v?mpcmice rC01isi\e standard, ell durata de minim 12 s;ip!amlini fkcare, cu boala ;loh5 in c<)ntinuare
m'

T('rapb anti TNF a: !niiiximab, tt3!1t:n:cpt, Adalimu01:tb. (jolimlHl1ab. Cenoliz:unub .

pcgol

,..

,.~.....

(St permitc inccrcmcil nHUl bIu,ant TNF In mlil rtsrvndcrii primu!ui

.
,

~
..

,mli TNt 0)

\on rtsponderi 1:.1 mill!

S(IlI

mni multi blueunli Tf\F a:

RilHximab
Aha!ncept, Tocilizlltn;;o

40

Treatment of Rheumatoid Arthritis: DMARDs

Agent
Azathioprine Cyclosporin Gold, oral
Gold, parenteral

Recommended Dose
1.0-2.5 mg/kg/d 2.5-4.0 mg/kg/d
6-9 mg/d

25-50 mg every 2-4 weeks following

initial weekly titration doses

Hydroxychloroquine Leflunomide Methotrexate D-Penicillamine Sulfasalazine

'Physicians' Desk Reference, 1998. Recommended

200-400 mg/d 100 mg

x 3 days loading; 20 mg/q.d.

7.5-20 mg/wk 125-750 mg/d 0.5-3.0 g/d

doses are not necessarily those utilized in clinical practice.

Selection of an Initial D ARD

Agent
ioprine

Time to benefit
2-3 months

Potential toxicity
Moderate

Toxicities to monitor
Myelosuppression, hepatotoxicity, Iymphoproliferative Renal, hyperuricemia Myelosuppression, rash, roteinuria, gastrointestinal, Myelosuppression, rash proteinuria Macular damage Hepatotoxicity, gastrointesti nal Hepatotoxicity, pulmonary, myelosu ppressi on Myelosuppression, proteinuria Myelosuppression, gastrointestinal

4-8 weeks 4-6 months

High Low Moderate Low Low Moderate High Low

I
ydroxychloroquine eflunomide

3-6 months 2-4 months 4-8 weeks

I
i

1-3 months
3-6 months

1-3 months

41

METHOTREXATUL: STANDARDUL DE AUR

Mec de act: analog structural de ac folic, inactiveaza dihidrofolat reductaza
Doze: 7,5-25 mg/sapt Concomitent cu ac folic

Efecte secundare: Hepatice:cresterea transaminazelor, fibroza hep.,ciroza Hematologice: mielosupresie Pulmonare: fibroza pulmonara Digestive: anorexie, greata , varsaturi Cutanate si mucoase:alopecie, urticarie, stomatita, aftoza bucala Renale: osoase : osteoporoza

LEFLUNOMIDA
~~ Mec de act: inh DHODH, enz mitocondriala necesara sintezei de novo a nucleotidelor pirimidinice este blocata proliferarea LT
"-,

\
Ii

Doze: 20mg/zi

c:==:=>

\"

I , ./
1

Efecte secundare: Digestive: greturi, varsaturi,diare, Hematologice: leucopenie Cutanate: rash, alopecie CV: HTA Neurologice: cefalee

dureri abd

42

Mecanism de actiune al leflunomidului

Leflunomidul inhiba sinteza pirimidinica de novo

cale de salvare

1
Glutamina pirimidine extracelulare

+
HC03

+
Aspartat

DNA-, RNA-sinteza; glicozilare

HIDROXICLOROCHINA
/m""..

Mec de act: inh proc de prelucrare si prezentare al Ag si functiei LT Indicatii: forme precoce, usoare sau medii

Doze: 400mg/zi

Efecte secundare: Oculare Hematologice Renale

43

SULFASALAZINA
~--------------------Mec de act: 1. Antiinflamator (prin ac 5 aminosalicilic) 2. Antibacterian (prin sulfapiridina) 3.lmunomodulator

Doze: 2-3g/zi

Efecte secundare: Digestive: greturi, varsaturi,diare, dureri abd Hematologice: leucopenie cu neutropenie, anemie Hepatice: cresterea transaminazelor Neuropsihice: cefalee, depresie

TERAPIA BIOLOGICA IN POllARTRITA REUMATOIDA

44

TERAPIA BIOLOGICA IN PR: CLASIFICARE

nhibitori ai citokinelor Terapii celulare

- TNFa Enbrel Humira Remicade Simponi Cimzia

- Celule T Orencia

- Celule B MabThera

- IL-6
Actemra

- IL-l
Kineret

AGENTII BIOLOGICI anti TNFa

Sunt reprezentati de:

Anticorpi monoclonali anti TNFa
- INFLIXIMAB (Remicade) - ADALIMUMAB (Humira) - GOLIMUMAB (Simponi) - CERTOLIZUMAB

(Cimzia)

Receptori solubili de TNFa

- ETANERCEPT

(Enbrel)

45

INFLIXIMAB (REMICADE)
Ac monoclonal chimeric de tip Ig G1 ./ origine murinica (2S%)-contine situsul de legare pentru TNFa ./ origine umana-responsabila de functiile efectoare leaga TNFa solubil si membranar are inalta afinitate si specificitate

INFLIXIMAB (REMICADE)
se adm. in combinatie cu MTX- efect sinergic
../ prelungeste durata remisiunii ../ inhiba formarea Ac impotriva portiunii murinice

doza: 3 mg/kgc,piv, So, S2, S6 si ulterior la 8 saptamani interval raspuns insuficient:

10 mg/kgc sau y se poate micsora intervalul dintre administrari la 4-6 sapt

>- se creste doza pana la maxim

46

ADALIMUMAB (HUMIRA)
Ac monoclonal tip Ig G 1 complet uman mare afinitate si specificitate pentru TNFa

ADALIMUMAB (HUMIRA)
doza: 40 mg, sc, la 2 sapt interval adm. in monoterapie sau terapie combinata (+MTX) in AR moderata/severa cu raspuns inadecvat la DMARDs fara ret alergice si aparitia Ac ( rar - anticorp "umani-anti-umani"

47

ETANERCEPT(ENBREL)
proteina de fuziune obtinuta prin inginerie genetica formata prin combinarea a 2 lanturi identice ale R TNFa p75 (tip II) cu fragmente Fc al Ig G1 umane leaga TNFa solubil poate lega si TNF~

ETANERCEPT(ENBREL)
doza: 50mg/sapt, sc in monoterapie sau in terapie combinata (+MTX) ret adverse: asemanatoare INF

48

GOLIMUMAB (SIMPONI)

Ac monoclonal uman Indicatii: PR activa moderata/severa (studii; GOFORWARD, GO-AFTER) ~ Doze, mod de adm.: 50 mg Iluna s.c ~ Ef sec: infectii ale tractului respirator superior, nasofaringite

CERTOLIZUMAB PEGOL (CIMZIA)

monclonal umanizat al gmentului Fab pegylat (seringa reumpluta de 200mg) ndicatii: PR activa moderata/severa (studii RAPID 1; RAPID2) Doze si mod de adm.: doza de initiere de 400 mg in sapt 0,2,4, urmata de 0 doza de intretinere de 200mg/ 2 sapt sc adm in asociere cu MTX eactii adv.: inf tract resp sup, inf rinare, rash

49

TERAPIA BIOLOGICA ANTI TNFa

IN AR
inaintea initierii tratamentului este obligatoriu:

./ screening TBC: test PPD si Rg toracica ./ screening infectie virala: Ag HBs, Ac anti HVC, HIV ./ excluderea neoplaziei, boli demielinizante ./ excluderea fen autoimune asociate - Ac anti ADN de

TERAPIA ANTI TNFa-INDICATIl

FDA:

y AR moderata sau severa fara raspuns la MTX si/sau alt DMARDs

Romania: - AR activa fara raspuns la eel putin 2 DMARDs AR activa - ~ 5 articulatii "active" in doza maxima:

+
- 2 din 3:

Redoare matinala > 60 minute }} VSH > 28mm/h

eRP > 20 mg/I lipsa de raspuns la cel putin 2 DMARDs, din care unul a fost MTX, dupa minim 12 saptamani de adm in doza maxima

50

TERAPIA ANTI TNFa-CONTRAINDICATIl

LES

Scleroza multipla Nevrita optica Infectii active! cronice! recurente Antecedente de tuberculoza sau test PPD pozitiv Insuficienta cardiaca cronica severa

REACTII ADVERSE
reactii adverse acute ale piv: febra, frisoane, cefalee, prurit, urticarie, hipotensiune, dispnee - infliximab infectii - reactivarea tuberculozei - to ate anti TNFa hipersensibilitate de tip intarziat: mialgii, artralgii, eritem, edeme fen autoimune: anticorpi antimolecula chimerica (HACA), ANA, Ac anti ADNdc (fen lupus-like)-infliximab fen CV: agravarea insuf cardiace, aritmii fen digestive: greata , diaree fen neurologice: sdr demielinizante fen hematologice: leucopenie, anemie, trombocitopenie neoplazii: limfoame

51

Figure 10: EULAR RESPONSE CRITERIA

DAS at Endpoint

DAS28 at Endpoint
'>

Improvement in OAS28 From Baseline

1.2

> 0.6 and s 1.2

__

<06
t

~2.4

I ~3~2

2.4 > 3} I :> 3.2 and ~ 5,1

'>

3.7

I:> 5,1
Remission:

s 1.6

Evaluarea raspunsului la tratament

de TNF a
face la fiecare 12 saptamani de tratament efectiv.

CU

blocan~i

eliorarea se define~te prin: aderea cu cel putin 30% a scorurilor articulare a numarului de rticulatii dureroase (NAO) 9i tumefiate (NAT); caderea cu cel putin 0 unitate a evaluarilor globale pe scala vizuala analoga (VAS) (pacient ~i medic); Tnrautatirea se define~te prin: . cre~terea cu peste 30% a scorurilor articulare (NAO, NAT);
. crel?terea cu
0

unitate sau mai mult a evaluarilorglobale

(VAS)

(pacient ~i medic) . Nonresponder/responder partial se define9te: aca dupa 12 saptamani de tratament nu Tndepline~te criteriile de meliorare mentionate anterior sau prezinta un criteriu de rautatire. '

52

IL 6 - tinta terapeutica

IL 6 iN POLIARTRITA REUMATOIOA
IL 6 este sintetizata de monocite, limfocite B si , T, sinoviocite de tip B. Rol important In:
- activarea, diferentierea ~i proliferarea limfocitelor B, - sinteza de imunoglobuline, - diferentierea limfocitelor T citotoxice , - reglarea sintezei reactantilor de faza acuta la nivel hepatic.

In PR nivelul crescut al IL6 se coreleaz8 cu eel al CRP, fibrinogenului, a1antitripsinei, haptoglobinei.

53

INHIBITIA , IL-6R
TOCILIZUMAB (RoActemra ) este un Ac monoclonal, inhibitor al receptorului pentru IL 6. Indicatii: PR activa moderata sau severa, cu raspuns inadecvat la DMARDs sau la antagoni9ti ai factorului de necroza tumorala. Mod de administrare: 8mg/kgc perf iv cu durata de ora; in monoterapie sau In asociere cu MTX
0

Contraindicatii: hipersensibilitate, infectii active, severe Efecte adverse: infectii respiratorii, reactii alergice, herpes zoster, neutropenie, leucopenie, cefalee, ulceratii bucale, dureri abdominale, cresterea transaminazelor, cojunctivita.

AGENTI BIOLOGICI NON-CITOKINICI

54

BLOCAREA ACTIVARII LT: ABATACEPT blocant al co-stimularii

ABATACEPT: caracteristici
Abatacept este receptor solubil recombinat, complet umanizat , obtinut prin fuziunea domeniului extracelularal antigenului 4 asociat limfocitelorT citotoxice (CTLA4) cu fragmentul Fc allgG1. CTLA4 se leaga de C080 si de C086 de pe celula prezentatoare de antigen, blocand asfel activarea limfocitelor T prin C028.
CTLA-4

Abatacept

Extracelular Membrana Intracelular celulara

... II
II
Fe modifieat

II

et al. J Rheum. In press. 2Golay et al. Blood. 2000 15; 95: 3900-8.

55

Indicatii: In combinatie cu MTX In PR activa moderata ~i severa cu raspuns insuficient sau intoleranta la DMARDs (MTX), si chiar cazurile de esec la un inhibitor de TNFa. Mod de adm: fara premedicatie, in perfuzie rapida: 30 de minute, doza stabila este de 500-1000 mg la 0,2,4 saptamani dupa prima perfuzie, apoi 0 data la 4 saptamani (1 Omg/kgc; un flacon=250 mg) Reactii adverse ameteli, infectii respiratorii, infectii urinare, cefalee, tuse, reactii legate de perfuzie, HTA, cre~terea transaminazelor dureri abdominale, diaree, greata, eruptii cutanate. Nu s-a observat cre~terea infectiilorTB.

Nu se combina cu antagonisti TNF.

o

Contraindicatii: Hipersensibilitate la substanta activa sau la excipientil, infectii severe sau necontrolate

BLOCAREA lB: RITUXIMAB

56

LlMFOCITUL

BIN POLIARTRITA

REUMATOIDA.

Beste implicat la umeroase niveluri Tn patogenia PR: 1. Ral de celula prezentatoare de antigen activand astfel LT 2. Produce CK proinflamatoare 3. Produce autoanticarpi

CD20 este tinta pentru blocarea LB

CD 20 receptor ce se gase~te pe LB activate sau de memorie. Blocarea CD20 induce:
- depletia subpopulatiilor LB periferice prin citotoxicitate celulara - activarea complementului - stimularea apoptozei

57

RITUXIMAB = MAB chimeric indreptat impotriva CD20 de pe LB

2006: Reuniune de consens terapia cu Rituximab in PR (1)

e administreaza in PR forme medii si severe, care au indicatii e tratament cu agenti biologici si au avut un raspuns inadecvat unul sau mai multi agenti anti TNF-o. acientii ce au indicatie de tratament cu agenti biologici, dar au contraindicatii pentru anti TNF, ar putea avea de asemenea indicatie. Inaintea inceperii tratamentului se face screening pentru hepatita B si dozarea Ig. Doza este de 1000 mg iv, inaintea perfuziei, se administreaza 100 mg metil prednisolon iv; tratamentul se asociaza cu MTX. Evaluarea se face la 6 luni; se urmareste putin 1,2 a DAS28.
0

imbunatatire cu cel

58

2006: Reuniune de consens terapia cu Rituximab in PR (2)

noua cura de 2 perfuzii la interval de 2 saptamani se oate face la 6-12 luni, in functie de activitatea bolii. , eactii adverse: reactii legate de perfuzia iv (HTA, frisoane), usoara crestere a riscului de infectii, prurit, eruptie cutanata Contraindicatiile sunt: alergia la rituximab, comorbiditati severe, sarCina.

59