Radiobiologa

Revista electrnica
ISSN 1579-3087
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Radiobiologa 5 (2005) 120-123

Regeneracin miocrdica mediante implantacin de clulas madre en el tratamiento de la insuficiencia cardiaca

Joaqun Alberto Cano Nieto
Mdico Interno Residente de Cardiologa. H.R.U. Carlos Haya, Mlaga. Espaa.

Edita: Grupo de Investigacin de Radiobiologa. Dpto. Radiologa y Medicina Fsica. Universidad de Mlaga (Espaa)

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Edita: Grupo de Investigacin de Radiobiologa Dpto. Radiologa y Medicina Fsica Universidad de Mlaga (Espaa)

Radiobiologa 5 (2005) 120-123

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Regeneracin miocrdica mediante implantacin de clulas madre en el tratamiento de la insuficiencia cardiaca

Joaqun Alberto Cano Nieto
Mdico Interno Residente de Cardiologa. H.R.U. Carlos Haya, Mlaga. Espaa.

Resumen La insuficiencia cardiaca es una enfermedad caracterizada por una serie de sntomas y signos determinados, que tiene una elevada prevalencia en nuestro medio. Una de las opciones en la terapia frente a esta enfermedad que ms inters ha despertado sera conseguir la regeneracin del tejido cardiaco daado y recuperar su funcin. Los objetivos fundamentales de la regeneracin miocrdica son la recuperacin de los cardiomiocitos perdidos y de la funcin cardiaca que ellos aportan. Para ello se estn estudiando diversas tcnicas que permitiran reducir la insuficiencia cardiaca creada: trasplante de stem cell, trasplante de mioblastos esquelticos y de clulas de msculo liso, el autotrasplante de cardiomiocitos y la estimulacin de la proliferacin de cardiomiocitos endgenos.

INTRODUCCIN Las enfermedades cardiovasculares se han convertido en la nueva epidemia de la medicina, principalmente a raz de la poca antibitica y su desarrollo. Las secuelas de todas las enfermedades cardiovasculares que se desarrollan de curso crnico acaban desarrollando insuficiencia cardiaca. La insuficiencia cardiaca es una enfermedad caracterizada por una serie de sntomas y signos determinados, que tiene una elevada prevalencia en nuestro medio (representando el 15% de las muertes de origen cardiovascular en total y ms del 30% de estas en varones en Espaa) y una progresin an ms elevada. Aun siendo una patologa tan importante, la mortalidad y morbilidad son elevadas pese al gran nmero de progresos en los campos diagnsticos y teraputicos, significando un enorme gasto sanitario. Las etiologas del grueso de pacientes con esta enfermedad la representan fundamentalmente la cardiopata isqumica y la hipertensin arterial. Una de las opciones en la terapia frente a esta enfermedad que ms inters ha despertado sera conseguir la regeneracin del tejido cardiaco daado y recuperar su funcin. Diversos estudios tanto in vitro como en animales muestran posibilidades de esta terapia, sobretodo investigndose en la insuficiencia cardiaca cuya etiologa tiene un origen en la cardiopata isqumica, que por otro lado es la ms prevalerte, como ya hemos visto ( partes de la insuficiencia cardiaca junto a la hipertensin arterial).

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80 HTA+CI; ; 75 70 60 50 40 30 20 10 0 HTA+CI OTROS

Etiologa insuficiencia cardiaca

CONCEPTOS BSICOS Existe un concepto clsico que afirma que el tejido cardiaco, al igual que el del sistema nervioso central, es incapaz de renovar sus clulas en la vida adulta. Los cardiomiocitos se obtienen a partir de precursores celulares en la vida fetal, apareciendo en ellas miofibrillas contrctiles, conservando la capacidad de dividirse hasta los 4 meses de vida postnatal. Segn esto, se tendra un nmero mximo de cardiomiocitos a esta edad y su nmero ira en descenso hasta el final de la vida del individuo. Estudios recientes indican que existe un pequeo nmero de clulas cardiacas que estaran en mitosis e incluso que estas se multiplicaran por 10 en el paciente que ha sufrido un infarto agudo de miocardio. Aceptado es que en situaciones que requieren un aumento de la capacidad contrctil cardiaca, las clulas cardiacas son capaces de aumentar el nmero de sarcmeros produciendo una hipertrofia. El estmulo que lo provoca seria el estiramiento mecnico de la pared celular, que a su vez producir una respuesta bioqumica con la transcripcin de genes a travs de protooncogenes. En este mecanismo tendr una importancia relevante el calcio citoplasmtico como mensajero entre la angiotensina y la calcioneurina. El abuso de este mecanismo puede desencadenar en que se produzca muerte celular y apoptosis. Este proceso descrito ya iba en contra del concepto clsico de la inmovilidad del ciclo celular del miocito en el corazn adulto. En modelos animales se pudo observar que existe una protena que en la vida adulta esta activada e impide la proliferacin celular. Esta se denomina protena del retinoblastoma. En la vida fetal no se detecta dicha molcula, en cambio s se expresa la protena p107 que esta implicada directamente en la diferenciacin celular. La hiptesis cada vez ms aceptada es aquella que afirma que el corazn adulto tiene un nmero residual de clulas que mantendran dicha expresin proteica y seguramente otras por descubrir, que les permitiran la caracterstica de la proliferacin.

DE DONDE OBTENEMOS CLULAS MADRE? Los objetivos fundamentales de la regeneracin miocrdica son la recuperacin de los cardiomiocitos perdidos y de la funcin cardiaca que ellos aportan. Para ello se estn estudiando diversas tcnicas que permitiran reducir la insuficiencia cardiaca creada. Estas tcnicas son el trasplante de stem cell (de origen embrionario o medular), la movilizacin de stem cell de origen medular, el trasplante de mioblastos esquelticos (MBE) y de clulas de msculo liso, el autotrasplante de cardiomiocitos y la estimulacin de la proliferacin de cardiomiocitos endgenos. Cada tcnica tiene caractersticas definitorias que veremos a continuacin: 1. Trasplante de stem cell de origen embrionario: su origen es el blastocito. Pueden generar clulas con caractersticas contrctiles que podran tener potencial teraputico. Adems de las objeciones ticas
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del proceso de obtencin, la dificultad para su aislamiento celular y su probable efecto proarritmgeno han hecho que se investiguen con ms fuerzas otras tcnicas de obtencin celular. Trasplante de stem cell de origen medular: frente al anterior grupo, esta tcnica permite una obtencin sencilla, sin problemtica tica, proporciona un celularidad antloga que no necesita de inmunosupresin y ya ha sido aplicada clnicamente con xito (Strauer et al., 2003). Adems existen diversas formas de administracin, tanto por ciruga como por aplicacin mediante catter. Movilizacin de stem cell de origen medular: en animales de experimentacin (roedores) se ha comprobado la posibilidad de movilizar clulas medulares hasta la regin cardiaca infartada y diferencindose a cardiomiocitos, consiguiendo la reduccin de la zona, con la administracin de citocinas. Trasplante de cardiomiocitos fetales: estudios realizados en la dcada de los 90 mostraron mejora de la funcin ventricular (Li et al., 1996) y la contractibilidad. Esto era as porque dichas clulas podan formar uniones con los cardiomiocitos nativos y contraerse de forma simultanea. Adems eran capaces de estimular la angiognesis. Pero existen impedimentos para su aplicacin clnica, como son las cuestiones ticas obvias, la posibilidad de rechazo, con el uso derivado de inmunosupresores, y la alta tasa de muerte celular por la alta sensibilidad de estas clulas a la isquemia (Zhang et al., 2001). Trasplante de mioblastos esquelticos: localizadas junto a la lmina basal de las miofibrillas, se obtienen mediante biopsia muscular del propio paciente, se cultivan in vitro y son inyectadas a la pared miocardica. No existen por tanto limitacin tica o inmunolgica. En estudios con esta tcnica (Minami et al., 2003) se visualiz que aunque posean poder contrctil, carecan de acoplamiento electromecnico dado que no eran capaces de desarrollar gap junctions. Adems era difcil la obtencin de un nmero importante de clulas, ya que estas se reducen con la edad. Trasplante de clulas musculares lisas: se ha empleado en estudios animales con cicatrices miocrdicas necrticas o miocardiopata dilatada hereditaria con buenos resultados (Yoo et al., 2000). Sus defectos son la baja contractibilidad que demuestran y que tampoco desarrollan gap junctions. Autotrasplante de cardiomiocitos: es sabido que el corazn enfermo es capaz de expresar cardiomiocitos en situacin de insuficiencia cardiaca terminal (Kajstura et al., 1998) aunque se pens que dicha capacidad era muy reducida y su importancia anecdtica. Posteriores estudios visualizaron la posibilidad del autotrasplante de cardiomiocitos, previo cultivo. Carece de limitacin tica y no requiere tratamiento inmunosupresor. Una ventaja extra es que se observa una mayor contraccin celular sincrnica. Estos estudios estn realizados en animales, por lo que se deben esperar a ensayos clnicos para ver su autentica utilidad en humanos. Estimulacin de la proliferacin de cardiomiocitos endgenos: estimulacin con plasmidos que codifican factores de crecimiento como el VEGF, que permiten la movilizacin del ciclo celular en determinadas clulas (Laguens et al., 2002). Al igual que la anterior tcnica, solo disponemos de estudios en animales para apoyar esta prctica.

Mtodos de obtencin de clulas madre Trasplante de stem cell de origen embrionario Trasplante de stem cell de origen medular Movilizacin de stem cell de origen medular Trasplante de cardiomiocitos fetales Trasplante de mioblastos esquelticos Trasplante de clulas musculares lisas Autotraplante de cardiomiocitos Estimulacin de la proliferacin de cardiomiocitos endgenos

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Ventajas de usar poblacin celular autologa Ausencia de problemtica tica No necesidad de frmacos inmunosupresores ni riesgo de rechazo Aplicacin clnica ya realizada con xito

DISCUSIN La investigacin con animales de experimentacin en este campo datan de los primeros aos de los 90, pero la investigacin y los ensayos con humanos son mucho ms recientes. La variabilidad de tcnicas en la obtencin de nuevo material cardiaco expresa el enorme inters y la brillante originalidad de los investigadores, en un tema tan importante para la medicina en general y para la cardiologa en particular. Las dificultades mayores a las que se han visto sometidos dichos investigadores fueron las objeciones ticas por el uso de embriones humanos, la necesidad de inmunosuprimir a los pacientes con trasplantes alognicos, dificultad para obtener un nmero importante de clulas, la aparicin de tejido con capacidad arritmognica y la elevada sensibilidad de los nuevos cardiomiocitos. An teniendo en cuenta dichas limitaciones, se puede afirmar viendo la amplia bibliografa, los numerosos grupos de trabajo y el enorme inters que en las distintas sociedades de cardiologa levanta este tema, que la regeneracin miocardica mediante implantacin de clulas madre ser un arma teraputica fundamental contra una enfermedad tan importante en nuestro tiempo y entorno como la insuficiencia cardiaca.

REFERENCIAS - Avils, Romn, Garca et al. Regeneracin miocrdica mediante implantacin intracoronaria de clulas madre en el infarto agudo de miocardio. Rev. Esp. Cardiologa 2004; 57. - Kajstura et al. Myocite proliferation in end-stage cardiac failure in humans. Proc Natl Acad Sci U.S.A. 1998; 95. - Laguens et al. Entrance in mitosis of adult cardiomyocites in ischemic pig hearts after plasmid-mediated rh VEGF 165 gene transfer. Gene Ther 2002; 9. - Li et al. In vivo survival and function of transplanted rat cardiomyocytes. Circ Res 1996; 78. - Minami et al. Skeletal muscle metes cardiac muscle. Friends or foes? J Am Coll Cardiol 2003; 41. - Prsper, Herrero y Alegra. Utilizacin de clulas madre para la regeneracin miocrdica en la insuficiencia cardiaca. Rev. Esp. Cardiologa 2003; 56. - Strauer et al. Stem cell therapy in perspective. Circulation 2003; 107. - Yoo et al. Autologous smooth muscle cell transplantation improved heart function in dilated cardiomyopathy. Ann Thorac Surg 2000; 70. - Zhang et al. Cardiomyocyte grafting for cardiac repair.: graft cell death and anti-death strategies. J Mol Cell Cardiol 2001; 33.

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