GLNDULAS SUPRA-RENAIS:

Andr P. Loureno, J. Soares Fortunato As glndulas supra-renais so essenciais vida. A remoo completa do crtex supra-renal fatal. Cada glndula supra-renal composta por duas entidades funcionais distintas: Crtex zona externa 80 90%, origem na mesoderme, produz hormonas esterides. Medula zona interna 10 a 20%, origem em clulas neuroectodrmicas, produz catecolaminas.

Situam-se no retroperitoneu, sobre o polo renal superior. So profusamente irrigadas, o sangue chega pelo crtex, penetrando em sinusides que drenam para veias medulares, sendo a medula exposta a corticosterides em alta concentrao.

Crtex Supra-renal
Trs tipos principais de hormonas: glicocorticides (cortisol e corticosterona) essenciais vida pelo papel no metabolismo glicdico e proteico. Mineralocorticides (aldosterona) vitais mantendo o equilbrio inico do Na+ e K+. Precursores de esterides sexuais (andrognios e estrognios) que contribuem para a gnese e manuteno dos caracteres sexuais secundrios.

A glndula supra-renal apresenta diferenciao cortical 8 semana de vida intrauterina, contendo o crtex duas zonas, o neocrtex perifrico e o crtex fetal. O primeiro indiferenciado e inactivo, o segundo, maior (85%) muito activo, produzindo esterides durante toda a vida intra-uterina. Aps o nascimento, o crtex fetal sofre involuo, desaparecendo por completo, por volta dos 3 a 12 meses. Pelo contrrio, a zona externa diferencia-se no crtex suprarrenal de 3 camadas, uma glomerulosa, mais externa, muito fina, com pequenas clulas e mltiplas mitocndrias alongadas, com cristas lamelares; uma fasciculada, intermdia, de maior dimenso, com clulas cbicas (formando cordes) de citoplasma repleto de incluses lipdicas e mitocndrias de grandes dimenses e cristas vesiculares; e, finalmente, uma reticular, mais interna, com clulas interligadas, semelhantes s da zona fasciculada, mas com menor nmero de incluses lipdicas. As zonas fasciculada e reticulada sofrem hiperplasia e hipertrofia, acentuando-se as alteraes tpicas dos organelos intracelulares, quando estimuladas pelo ACTH (adrenocorticotrofina).

Sntese das Hormonas do Crtex Supra-renal:

Todas as hormonas do crtex supra-renal constituem modificaes qumicas do ncleo esteride colesterol. Os glicocorticides com maior potncia tm uma cetona na posio 3 e grupos hidroxilo nas posies 11 e 21. Quanto aos mineralocorticides, os mais potentes tm um carbono oxigenado na posio 18. E no caso dos esterides sexuais, os andrognios 1

mais potentes no tm a cadeia lateral de C20-21 e tm um carbono oxigenado na posio 17, e os estrognios apresentam aromatizao do anel A. O colesterol captado pelas clulas endcrinas a partir do plasma, por aco de receptores de LDL e endocitose; esterificado e armazenado em vacolos citoplasmticos. Apesar de existir algum grau de produo celular, a partir da coenzima A, a produo hormonal depende, sobretudo, da aco enzimtica sobre o colesterol captado do sangue. Numa situao basal este mecanismo suficiente para colmatar as necessidades, mas nos estados em que a sntese hormonal hiperestimulada, o colesterol armazenado recrutado. A maior parte dos passos de sntese envolve enzimas do citocromo P450, oxignases mistas que catalisam hidroxilaes e se situam nas membranas do retculo endoplasmtico e cristas mitocondriais. O NADPH e NADH, produzidos por oxidao de substratos, so os dadores de hidrognio.

Glicocorticides:
Sntese predominante na zona fasciculada (a maior); com uma menor contribuio da zona reticular. O cortisol o principal glicocorticide humano, mas quando a sntese deste bloqueada e continua a ser produzida corticosterona, esta suficiente para garantir a actividade glicocorticide. So mltiplas as reaces, oscilando os passos entre as mitocndrias e o retculo endoplasmtico e podendo a via seguir diversas sequncias. As sequncias de reaces enzimticas normalmente descritas baseiam-se nos produtos intermdios acumulados em situaes de deficincia congnita ou bloqueio enzimtico. O passo limitante da velocidade global da esteroidognese catalisado pela 20, 22 desmolase, complexo enzimtico intramitocondrial. O ltimo passo uma 11hidroxilao, que muito eficaz no ser humano (95%). No desenvolvimento da supra-renal as clulas migram da periferia para o interior da glndula em formao, adquirem actividade 17-hidroxilsica e perdem a 18hidroxilsica; as que migram mais distalmente perdem tambm a actividade 11hidroxilsica. Mesmo assim, na zona fasciculada produzem-as alguns metabolitos 18hidroxi- do cortisol. O cortisol no sofre qualquer tipo de armazenamento intracelular (embora, como vimos, possa haver armazenamento do colesterol); se as necessidades forem aumentadas consideravelmente, todo o sistema de sntese tem que ser rapidamente activado.

Andrognios e Estrognios:
Sntese fundamentalmente na zona reticulada. So os derivados 17-hidroxilados da 5-pregnenolona (metabolito partilhado com a via de sntese de glicocorticides) que iniciam a via de sntese. A remoo da cadeia lateral C20-21 o passo essencial, gerando dehidroepiandrosterona e androstenediona. Os andrognios principais produzidos na supra-renal so a androstenediona, a dehidroepiandrosterona e o sulfato de dehidroepiandrosterona. Apesar de terem fraca

actividade, so convertidos em testosterona (mais activa) nos tecidos perifricos. Na supra-renal so produzidas quantidades residuais de testosterona. Nas mulheres, a supra-renal responsvel pelo suprimento de 50 a 60% das necessidades andrognicas mas, no homem, o significado biolgico desta secreo mnimo. A converso, na supra-renal, de andrognios em estrognios tem um escasso significado nas mulheres pr-menopusicas, mas na ps-menopausa, por cessao do funcionamento ovrico, esta aco assume maior relevncia. Quando a sntese do cortisol bloqueada num ponto distal aos metabolitos comuns com a via de sntese de esterides sexuais, pode haver acumulao de 17hidroxipregnenolona e 17-hidroxiprogesterona e maior sntese de andrognios.

Mineralocorticides:
So sintetizados exclusivamente na zona glomerulosa. A sequncia de reaces que se processam at sntese de corticosterona semelhante dos glicocorticides, mas, depois, o grupo metilo da posio 18 convertido num aldedo por uma oxignase mista do citocromo P450 mitocondrial, formando-se a aldosterona. Esta hormona no armazenada, sofrendo libertao imediata. A desoxicorticosterona e a 18-hidroxi-desoxicorticosterona possuem actividade mineralocorticide, mas so segregadas em quantidades irrelevantes.

Metabolismo dos Adrenocorticosterides:

Glicocorticides:
O cortisol circula no plasma ligado maioritariamente a uma 2-globulina, a transcortina, mas 15% liga-se albumina, e 5 a 10% circula livremente. A transcortina sofre clivagem por uma enzima leucocitria, o que pode ser responsvel, por aumentos localizados do cortisol livre, e da sua actividade, em tecidos inflamados. A semivida plasmtica de 70 minutos; a fraco plasmtica livre sofre filtrao renal, mas apenas responsvel por 0,3% da depurao diria. O cortisol encontra-se em equilbrio com a cortisona, um anlogo com modificao cetnica na posio 11; a interconverso realizada por uma desidrognase presente nos tecidos. A actividade da cortisona depende da converso em cortisol. A grande maioria do cortisol e cortisona so metabolizados no fgado, os metabolitos reduzidos so conjugados e excretados na urina, como produtos glicuronados. Desde que as funes heptica e renal estejam normais, a determinao de metabolitos urinrios um bom ndice da excreo de cortisol; os 17-hidroxicorticides correspondem a 50% da excreo diria de cortisol. Os valores de secreo e excreo so sensivelmente maiores nos homens que nas mulheres; os valores devem ser corrigidos para a massa corporal magra, o que se pode efectuar alternativamente, fazendo normalizao para a creatinina urinria.

Mineralocorticides:
A aldosterona circula no plasma ligada a uma globulina de ligao aldosterona, transcortina e albumina. Comparativamente com o colesterol, maior a fraco livre, o que se traduz numa semivida menor, de apenas 20 minutos. Em apenas uma nica passagem heptica, 90% da aldosterona sofre depurao. metabolizada em tetra-hidroaldosterona, que excretada na urina como um 3glicuronoconjugado; um metabolito de menor significado o 18-glicuronoconjugado, mas este que vulgarmente doseado na urina.

Andrognios e Estrognios:
O metabolismo dos andrognios passa pela reduo do grupo cetnico da posio 3, a nvel heptico, formando-se dois ismeros excretados na urina. No so metabolitos especficos da supra-renal. O sulfato de deidroepiandrosterona excretado por completo na urina e especfico da supra-renal. Estes metabolitos constituem a maior parte da fraco urinria que recebe a designao de 17-cetoesterides; 2/3 desta fraco urinria (17-cetosterides) corresponde actividade supra-renal, quando esta est aumentada provvel que haja anomalia supra-renal, til nos casos de crianas e mulheres com virilizao, tal como o doseamento do sulfato de deidroepiandrosterona.

Regulao das funes da Zona Fasciculada e Reticulada:

A secreo de cortisol pela zona fasciculada controlada em exclusivo pelo eixo hipotlamo-hipofisrio, atravs do ACTH. A produo de andrognios suprarrenais para alm de ser regulada pelo ACTH, tambm regulada por um derivado do gene da proopiomelanocortina (POMC), com aco especfica na zona reticulada; contudo, sem a presena do ACTH anulada toda a produo hormonal do crtex supra-renal. O ACTH liga-se a um receptor membranar, activando a cclase do adenilato e elevando os nveis de AMPc (o principal 2 mensageiro); os fosfolpidos membranares tambm so activados, desempenhando um papel secundrio. So activados todos os passos da sntese, incluindo vrias enzimas, entre as quais a protena activadora da esteroidognese. Esta responde imediatamente hidrolisando steres de colesterol armazenados, transferindo o colesterol libertado para o interior das mitocndrias (por intermdio de uma protena transportadora), promovendo a ligao do colesterol ao citocromo P450 e activando a desmolase. Posteriormente, uma protena indutora das hormonas esterides aumenta a transcrio dos genes de citocromo P 450 e do receptor de LDL. O citosqueleto modificado por forma a aproximar os vacolos contendo colesterol das mitocndrias. A produo basal de cortisol quase nula e o ACTH produz respostas do tipo tudoou-nada no crtex suprarrenal. Os outros esterides supra-renais tm um comportamento semelhante. O ACTH tambm actua como factor trfico, estimulando a produo local de IGF, contribuindo para um aumento do nmero e tamanho das clulas endcrinas da suprarenal, e aumentando o seu contedo em mitocndrias. Os nveis plasmticos de cortisol e andrognios suprarrenais esto elevados minutos (15 a 30 minutos) aps a infuso endovenosa de ACTH (aumento de 2 a 5 vezes) por um perodo bastante prolongado. Contudo, apenas quando h estimulao crnica pelo

ACTH e surge hiperplasia se atinge a capacidade mxima de secreo de cortisol (nveis 20 vezes superiores aos normais). A administrao de glicocorticides sintticos suprime a secreo de ACTH por feedback negativo. As oscilaes do cortisol, semelhana do ACTH, evidenciam um pico pouco antes do despertar (com secreo de praticamente metade de cortisol dirio total) e um vale precoce aps o incio do sono O cortisol segregado de forma pulstil, com cerca de 7 a 13 pulsos, ao longo do dia. Os valores hormonais mximos dos picos de produo so mais determinados pela frequncia e durao dos impulsos que promovem a produo e no tanto por alteraes no fluxo global (quantidade segregada por minuto). As causas dos picos de produo so variveis, o pico ps-prandial sugere uma relao com padres alimentares. Os nveis plasmticos de cortisol podem elevar-se com: o stress cirrgico, a electroconvulsivoterapia, as queimaduras, a ansiedade aguda, as infeces, o exerccio fsico prolongado e esgotante, a febre, a hipoglicemia e a dor. A concentrao plasmtica de cortisol correlaciona-se pouco com a idade, mas correlaciona-se bastante com a reduo da massa magra que acompanha o envelhecimento. A deidroepiandrosterona e a sua forma sulfatada sofrem um aumento considervel durante a adolescncia. O declnio de esterides supra-renais com o envelhecimento parece correlacionar-se com um maior risco de doena cardiovascular, particularmente no que diz respeito aos andrognios suprarrenais.

Aces dos Glicocorticides:

O cortisol essencial vida. Por muito que se faa terapeuticamente, substituindo as suas funes, a sobrevida humana aps adrenalectomia breve. O cortisol tem um claro domnio, em relao corticosterona, na sua aco glicocorticide, intervindo de forma marcada em quase todos os aspectos do metabolismo com um efeito global catablico, ou anti-anablico. No obstante, a sua aco muitas vezes descrita como permissiva porque actua principalmente, permitindo que os processos ocorram e no iniciando-os, por exemplo, amplifica o efeito de outras hormonas em processos que no afecta substancialmente, de forma directa e isoladamente. Por exemplo, em vrios passos enzimticos aumenta os efeitos ou interactua sinergisticamente com a glicagina. Alguns dos efeitos do cortisol, como a inibio da secreo de ACTH, so rpidos, manifestando-se em poucos minutos; mas a generalidade dos seus efeitos precisa de horas ou dias. O cortisol, como qualquer esteride, atravessa as membranas celulares e actua num receptor glicocorticide, presente no ncleo e citoplasma. Este receptor recebe a designao de receptor de glicocorticides do tipo II, pertence superfamlia dos receptores de esterides, retinides e hormonas tiroideias. Surge em praticamente todos os tecidos, mas a sua concentrao varia com o tipo celular e com o grau de diferenciao da clula. 5

O cortisol combina-se com o receptor de forma no covalente, alterando a sua estrutura; o complexo gerado liga-se ao elemento regulador dos glicocorticides induzindo ou reprimindo a transcrio gnica. A resposta gentica varivel de clula para clula. O receptor de glicocorticides pode ligar outros esterides e o elemento regulador dos glicocorticides pode ligar, de igual modo, complexos hormona-receptor distintos, mas estes no desencadeiam resposta gnica. Os glicocorticides provocam uma infra-regulao do prprio receptor. O receptor de mineralocorticides, recebe, muitas vezes, a designao de receptor do tipo I dos glicocorticides; a designao justifica-se porque liga glicocorticides com uma afinidade dez vezes maior que o respectivo receptor do tipo II, contudo, um receptor de mineralocorticides e fixa, sobretudo, mineralocorticides. Para concentraes basais reduzidas de glicocorticide mineralocorticides medeia algumas das aces do cortisol. o receptor de

natural que outros mecanismos intracelulares sejam afectados pelo cortisol; apesar de no alterar os nveis de AMPc parece haver uma sinergia com este sistema, muitas das suas aces so mimetizadas por elevao dos nveis de AMPc. O cortisol pode alterar os nveis de GMPc e os fosfolipdidos da membrana.

Efeito sobre o Metabolismo:

A aco mais importante facilitar a converso das protenas em glicognio; o cortisol acentua a degradao e inibe a sntese proteica, mobiliza sobretudo protenas musculares, disponibilizando aminocidos para a gliconeognese. Exceptuando os aminocidos que participam na neoglicognese, como a alanina, aumentam os nveis plasmticos de aminocidos. Vrias enzimas da gliconeognese so induzidas, sendo tambm activados mecanismos de depurao de derivados nitrogenados libertados dos aminocidos. Este tipo de resposta, numa intensidade normal, tem benefcios fisiolgicos, mas os excessos prolongados de glicocorticides acabam por depauperar as reservas proteicas corporais, particularmente no msculo, osso e conjuntivo. O efeito independente do nvel de ingesto alimentar, porque os processos de sntese esto inibidos. Os glicocorticides so fulcrais para a sobrevivncia do ser humano em perodos de jejum e fome; sem eles no seria mobilizada a reserva lipdica e proteica. Contudo, nestes perodos, a sua secreo sofre aumentos muito ligeiros e a exposio a nveis normais consegue mobilizar a reserva aminoacdica. Um papel semelhante desempenhado na proteco contra as hipoglicemias associadas insulina. Se as aces da glicagina e adrenalina so responsveis primrios pela recuperao dos nveis de glicemia, o cortisol, cria grandes reservas de aminocidos, e, na fase final de recuperao da hipoglicemia, responsvel pela diminuio do consumo de glicose e aumento da sua produo. Adicionalmente, o cortisol tambm estimula a libertao de glicagina e, quando em concentrao considervel, eleva os nveis plasmticos de glicose, antagonizando as aces da insulina, por oposio de vias intracelulares. Apesar de ter uma aco lipoltica fraca isoladamente, o cortisol essencial para que a adrenalina, a hormona de crescimento e peptdeos lipolticos provoquem uma estimulao mxima da liplise. Esta aco complementar exercida no metabolismo 6

proteico, na resposta ao jejum. Contudo, a aco no metabolismo lipdico bem mais complexa, porque tambm aumenta o apetite e a ingesto calrica, estimulada a lipognese e a diferenciao de adipcitos em zonas corporais particulares (Adiposidade central, com distribuio da massa gorda pelo abdmen, tronco e face - aspecto Cushingide - nos hipercortisolismos). Ento, o cortisol hiperglicemiante e aumenta a resistncia aco da insulina ( diabetognico), mas os efeitos hiperglicemiantes, lipolticos e cetognicos s so manifestos quando a sua secreo est aumentada, por situaes de stress marcado e prolongado. Nestas situaes, tem tambm marcadas aces catablicas com depauperao da massa muscular.

Outros Efeitos:
A aco muscular ambgua, contribui para o catabolismo e perda muscular, mas, simultaneamente, na ausncia da hormona a contractilidade dos msculos esqueltico e cardaco reduzida. Este efeito pode dever-se induo da sntese de mediadores ou receptores como a acetilcolina e os receptores -adrenrgicos, respectivamente. exercido de forma constitucional, permanentemente, por concentraes basais de corticides. O catabolismo e perda musculares verificar-se-o para nveis mais elevados de corticosterides. O cortisol inibe a formao de novas estruturas sseas, por reduo da sntese de colagnio do tipo I ( componente fundamental da matriz ssea ), reduo da velocidade de diferenciao de clulas-osteoprogenitoras em osteoblastos activos, diminuio da absoro de Ca2+ a partir do tracto gastrointestinal (por antagonismo da vitamina D 3), e, finalmente, por aumento da velocidade de reabsoro ssea. No tecido conjuntivo, a inibio da sntese colagnica produz adelgaamento cutneo e das paredes vasculares, podendo provocar pequenas hemorragias cutneas. No sistema vascular para alm das aces supracitadas, essencial reactividade arteriolar s catecolaminas e reduz a produo de prostaglandinas, de aco vasodilatadora; no global, ajuda a manter a presso arterial. Porque diminui a permeabilidade vascular endotelial, evita perdas de volume circulante. No rim, o cortisol aumenta a taxa de filtrao glomerular, por diminuio da resistncia pr-glomerular e aumento do fluxo sanguneo; diminui a secreo da hormona antidiurtica e a sua aco nos tbulos renais. O cortisol necessrio para a formao de amnia a partir do glutamato nas situaes de acidose e aumenta a excreo de fosfatos, por diminuio da sua reabsoro nos tbulos proximais. No SNC h mltiplos receptores, quer do tipo I quer do tipo II; o cortisol altera os padres do sono. Em geral, os glicocorticides atenuam a aquidade dos sentidos, olfativo, gustativo, auditivo e visual; contudo, melhoram a capacidade integrativa e geradora de respostas apropriadas. Em excesso, o cortisol pode provocar insnias e elevar ou deprimir, marcadamente, o humor; baixa tambm o limiar para a ocorrncia de convulses. No feto, o cortisol favorece a maturao do SNC, retina, pele, tracto gastrointestinal e pulmes. O cortisol auxilia a difereniao da mucosa intestinal do fentipo fetal para o fentipo adulto, o que permite criana usar dissacardeos presentes no leite materno. No pulmo passa-se algo semelhante, a velocidade de desenvovimento alveolar e do

epitlio respiratrio acentuada pelo cortisol; e, mais importante, nas ltimas semanas de gestao os glicocorticides aumentam a sntese de surfactante (sendo usados para induzir a maturidade pulmonar em RN prematuros). A aco nas respostas imunitria e inflamatria complexa; as reaces de vasodilatao endotelial e aprisionamento de leuccitos circulantes (por aco de prostaglandinas, tromboxanos e leucotrienos) so inibidas por induo da lipocortina, uma fosfoprotena que inibe a actividade da fosfolpase A 2. Para alm deste efeito, os glicocorticides tambm so responsveis por uma estabilizao da membrana lisossmica, reduzindo a libertao local de enzimas proteolticas e hialuronidase. O cortisol reduz a mobilizao de leuccitos circulantes por inibio da produo, e ligao, de molculas de adeso aos receptores; diminui a actividade fagocitria e bactericida dos neutrfilos, embora aumente a fraco destas clulas em circulao, por estimulao da sua libertao a partir da medula ssea. O cortisol diminui o nmero de linfcitos circulantes, particularmente os T auxiliares, envolvidos na resposta a substncias estranhas, e diminui, igualmente, a sua funo. Toda a imunidade mediada por clulas est deprimida. O mecanismo de depresso desta resposta complexo mas inclui uma reduo na produo de mediadores intercelulares que activam o sistema imunitrio e o bloqueio da progresso no ciclo celular das clulas envolvidas. H uma variao diria na capacidade de reaco imunitria, que a recproca da secreo de cortisol, visto que o cortisol deprime a resposta imunitria. Por outro lado, vrios produtos imunitrios, entre os quais a interleucina-1, estimulam a secreo do ACTH, constituindo um complexo sistema de feedback negativo. A aco anti-inflamatria tambm inclui a supresso da resposta febril, por diminuio da produo de IL-1 (pirognio endgeno). Se a actividade metablica e anti-inflamatria do cortisol so essenciais para a sobrevivncia do doente traumatizado ou infectado, tambm verdadeiro que altas doses e administrao prolongada aumentam a predisposio infeco, facilitam a sua disseminao e dificultam a cicatrizao.

Aces dos Andrognios Suprarrenais:

Os andrognios suprarrenais, como vimos, tm fraca actividade; a sua actividade biolgica depende da converso em testosterona, nos tecidos perifricos. Nas mulheres a sua actividade biolgica a manuteno da pilosidade pbica e axilar e estimular a eritropoiese. Nos homens, a testosterona produzida por esta via tem um significado muito reduzido, relativamente que produzida a nvel testicular.

Regulao da Funo da Zona Glomerular:

A funo principal da aldosterona a manuteno do volume de fludo extracelular, por conservao do Na+ corporal; a sua produo depende de aferncias renais, estimuladas quando detectada uma reduo no volume de fludo circulante. Quando h reduo do sdio extracelular, como acontece, por exemplo, na restrio diettica de sdio, a diminuio volume plasmtico e do fludo extracelular diminui o fluxo e presso de perfuso renais, o que detectado pelas clulas justaglomerulares renais, que segregam, como resposta, renina para a circulao perifrica. A renina converte o angiotensinognio ( 2-globulina plasmtica sintetizada no fgado ) em

angiotensina I que, depois, clivada pela enzima de converso da angiotensina presente em muitos leitos capilares, sendo classicamente destacado como mais importante o pulmonar, originando a angiotensina II. A angiotensina II fixa-se a receptores membranares especficos a nvel da suprarenal, produzindo segundos mensageiros como o Ca2+ e derivados do fosfatilinositol; a activao da cnase C altera a expresso enzimtica favorecendo passos da sntese de aldosterona. Alteraes mnimas no sistema angiotensina plasmtico so suficientes para desencadear respostas mximas de produo de aldosterona. Aps algumas horas-dias as velocidades de secreo de renina e aldosterona podem ser aumentadas consideravelmente, de 4 a 8 vezes no caso de dieta com restrio de sdio, e 2 a 4 vezes, no caso de hemorragias, ortostatismo prolongado ou diurese aguda. Por oposio, na ingesto excessiva de sdio e na reteno de grandes quantidades de volume extracelular a secreo de renina e aldosterona est suprimida. Deste modo, h um sistema de feedback negativo resultante da interaco entre a zona glomerular e as clulas justaglomerulares. Outros estmulos para a secreo de renina: maior actividade simptica, ex. na hipovolemia, por aco da noradrenalina em receptores -adrenrgicos renais. Prostaglandinas locais por isso medicamentos como agentes anti-inflamatrios no-esterides ( inibidores da ciclo-oxignase) reduzem a resposta de produo de aldosterona, nas situaes de baixo fluxo sanguneo renal. a angiotensina II exerce uma aco local de inibio da libertao de renina, participando num feedback negativo.

Mecanismos de feedback:

O ANP (peptdeo auricular natriurtico) contraria os efeitos do sistema reninaangiotensina na produo de aldosterona. Quando h expanso do volume plasmtico os micitos auriculares, sensibilizados pela distenso, libertam o ANP que se fixa a receptores especficos na zona glomerulosa, inibindo a sntese e libertao da aldosterona (nestas circunstncias, os valores de angiotensina so, tambm, reduzidos, encontrando-se o sistema renina-angiotensina inactivo); por outro lado, o ANP tambm actua indirectamente, reduzindo a libertao de renina. O principal condicionante da actividade da aldosterona , no entanto, o potssio; as relaes de feedback existentes com o potssio so vitais. A aldosterona um facilitador biolgico da depurao de potssio, sendo a sua secreo aumentada na presena de nveis aumentados de potssio. As elevaes do potssio plasmtico, ou da sua ingesto na dieta so fortes estmulos para a libertao de aldosterona. O potssio estimula a libertao de aldosterona por despolarizao das clulas endcrinas da suprarrenal, abrindo canais de Ca2+ dependentes da voltagem. A elevao da concentrao de Ca2+ intracelular responsvel pela activao da produo. O ACTH tambm se associa, como acontece com o cortisol, estimulao da produo de aldosterona; contudo, face aco continuada do ACTH, este efeito sofre uma atenuao e anulao em poucos dias, porque seus efeitos de feedback negativo da aldosterona inibem a sua secreo, impondo-se ao estmulo positivo do ACTH. O

papel do ACTH parece ser uma estimulao tnica basal, na sua ausncia a resposta da zona glomerulosa a outros estmulos est francamente diminuda. Os estmulos positivos para a secreo de aldosterona ([Na +] reduzida, angiotensina II, [K+] alta e ACTH) esto interrelacionados, cada um deles facilita a aco dos restantes. H outros factores de regulao em estudo, entre os quais um outro peptdeo, tambm derivado da POMC (mas diferente do ACTH), a acetilcolina e a serotonina, todos estimulatrios, e a dopamina, inibitria (reduz os nveis de AMPc, por intermdio de uma protena G inibitria). O padro de secreo diria de aldosterona (circadiana) parece ser independente de qualquer um destes estmulos; uma propriedade intrnseca da glndula. O pico de secreo ocorre s 8 horas da manh e o mnimo s 23 horas da noite.

Aces da Aldosterona e restantes Mineralocorticides

A aldosterona fixa-se ao receptor de mineralocorticides e altera a transcrio gnica; normalmente, necessria uma latncia de uma a duas horas at que se verifiquem os efeitos hormonais. O rim o principal alvo. estimulada a reabsoro activa de sdio a nvel tubular, pelas clulas dos tbulos colectores e tbulos contornados distais, sendo preservado o principal, e vital, catio extracelular; a gua sofre reabsoro passiva, acompanhando o Na+, de modo que a expanso do volume extracelular se faz sem alterao da osmolaridade. Apesar da aldosterona interferir em apenas 3% da capacidade total de reabsoro de Na , o dfice de aldosterona cria um saldo negativo considervel no equilbrio do Na+.
+

A aco subcelular faz-se sentir no polo luminal, aumentando o nmero de canais membranares que permitem passagem de Na+ a favor do gradiente electroqumico, no polo basal, aumentando a ATPase Na+ - K+, que exterioriza Na+ para os capilares, nas mitocndrias, estimulando as reaces do ciclo de Krebs e aumentando a produo energtica e, no citosol, aumentando a actividade da fosfolpase e a sntese de cidos gordos para formao de membranas biolgicas. Simultaneamente, h excreo activa de potssio para o lmen tubular renal; a electronegatividade luminal, gerada aps a passagem do Na+ para as clulas tubulares favorece a difuso passiva de K+ para o lmen. A aldosterona responsvel por um nvel mnimo de excreo de K+. A maioria da excreo diria de potssio depende da secreo tubular distal a nvel renal, sendo essencial a presena da aldosterona; ao contrrio do que acontece com o sdio, o fluxo de potssio no arrasta consigo gua e, portanto, a reteno de potssio plasmtica no altera a volemia, mas, por isso mesmo, manifesta-se rapidamente como elevao perigosa das concentraes de potssio. A reteno de Na+ e H2O, na administrao continuada de aldosterona, resulta num aumento da presso sangunea e volume plasmtico. No entanto, volvidos alguns dias esta reteno cessa, porque se atinge um estado de equilbrio, porque a hipervolemia aumenta a taxa de filtrao glomerular e o ANP (libertado em situao de hipervolemia, inibe a libertao da aldosterona e diminui a sua actividade nos tbulos renais). Apesar do referido, persiste a perda de K + e de H+ por troca com Na+ reabsorvido, desenvolvendo-se uma alcalose metablica.

10

A aldosterona, para alm da aco renal, tambm altera as trocas inicas noutros rgos; estimula a reabsoro de sdio no clon, aumentando a excreo de potssio nas fezes. Acontece algo semelhante na saliva e suor. A aldosterona tambm poder aumentar a presso arterial por aco vasoconstrictora directa, actuando em receptores de mineralocorticides, nas clulas musculares lisas vasculares. Poder contribuir para o desenvolvimento de fibrose no sistema cardiovascular, em situaes patolgicas como a insuficincia cardaca e a doena isqumica do miocrdio. Apesar do cortisol se associar com elevada afinidade ao receptor de mineralocorticides a sua actuao escassa, dados os elevados nveis de enzimas inactivadoras a nvel local.

Sndromes Clnicos associados a disfuno Supra-renal

Hipofuno:
A doena de Addison falncia completa do crtex supra-renal, letal. Normalmente progride lentamente, culminando com insuficincia de todos os corticides suprarrenais, mas tambm h casos de falncia abrupta, por exemplo, aps a remoo cirrgica das supra-renais. Pela falta de glicocorticides desenvolvem-se mltiplos sintomas/sinais: anorexia, mal-estar, astenia e letargia, fraqueza muscular, nuseas e vmitos, dor abdominal, perda ponderal, febre, intolerncia a agentes ou situaes stressoras, hipoglicemias em jejum, alteraes na frmula leucocitria plasmtica. Pela falta de andrognios suprarrenais h anemia e, nas mulheres, perda da pilosidade pbica e axilar. A escassa produo de corticides, por feedback, refora a sntese de ACTH e de todos os derivados do transcrito POMC (inclundo o MSH), resultando numa estimulao da actividade dos melancitos e na hiperpigmentao cutnea tpica destes doentes. A deficincia de aldosterona associa-se a poliria (por natriurese e diurese osmtica), desidratao, hipotenso, hipercalemia e acidose metablica. Os nveis plasmticos de renina e angiotensina elevam-se. Nalguns casos, a insuficincia suprarrenal deve-se a um dfice de ACTH (alterao hipotalmico-pituitria); nesta circunstncia, os nveis plasmticos de aldosterona e potssio esto normais e no h hiperpigmentao, dada a ausncia de co-peptdeos do ACTH. A teraputica num caso de insuficincia aguda da suprarrenal (crise Addisoniana) passa pela administrao de cortisol endovenoso e de soro fisiolgico; numa teraputica de manuteno, para alm de glicocorticides, necessria a substituio com mineralocorticides sintticos. Embora a causa mais frequente de hipofuno suprarrenal seja primria destruio do crtex suprarrenal por tuberculose, meningococcmia ou por fenmenos autoimunes, pode igualmente ter lugar por dfice de enzimas da linha esteroidognica, que, em geral, se associa a anomalias da sntese das hormonas sexuais. Podem tambm assinalar-se mutaes dos receptores de glicocorticides (N3C1) ou de mineralocorticides (NR3C2) que se associam ao pseudohipoaldosteronismo.

11

A insuficincia suprarrenal pode ser secundria panhipopituitarismo, por falncia electiva da produo de ACTH (como sucede nos casos de mutao da convertase que cliva a POMC e a converte em ACTH) ou por mutao do receptor do ACTH (MC2R)

Hiperfuno:
A causa mais frequente a hiperplasia suprarrenal bilateral subsequente produo excessiva de ACTH (Sindrome de Cushing). Os sinais clnicos resultantes da produo excessiva de glicocorticides so a obesidade, com distribuio predominantemente facial, cervical e troncular; osteoporose; fragilidade capilar, com equimoses fceis; pele fina (excessiva visualizao dos leitos capilares subcutneos) por perda de tecido conjuntivo; aumento do catabolismo proteico, com atrofia, fragilidade muscular, dificuldades de cicatrizao e atrasos de crescimento (nos mais jovens); anomalias no metabolismo glicdico (podendo chegar ao extremo da diabetes); depresso imunitria; insnia, etc. A produo excessiva de andrognios suprarrenais pode detectar-se, no sexo feminino, por sinais de virilizao: irregularidade de ciclos menstruais ou amenorreia, regresso do desenvolvimento mamrio, hirsutismo, acne, voz de tom mais grave, hipertrofia clitoridiana, lbido acentuada e aumento da massa muscular. Pode verificar-se hiperfuno suprarrenal por activao aparente do eixo hipotlamo-hipofisrio-suprarrenal ou por mutaes na protena Gs como sucede no sndroma de McCune-Albright. O excesso de mineralocorticides traduz-se em hipertenso, hipervolmia, hipocalmia, alcalose metablica e hipernatremia ligeira; os nveis de renina plasmtica estaro suprimidos se a produo de aldosterona for autnoma (Sndroma de Conn). Podem igualmente surgir manifestaes de hiperaldosteronismo por deficincia da 11-hidroxi-esteride desidrogenase tipo A, que converte a cortisona em cortisol e faz com que esta active os receptores MR reproduzindo o efeito do excesso de aldosterona.

Defeitos nas Vias de Sntese:

H vrias deficincias enzimticas congnitas nas vias de sntese das hormonas adrenocorticais. Recebem a designao de sndromas adrenogenitais, porque, para alm de outras alteraes, alteram os padres de desenvolvimento genital e sexual e de crescimento. Assim, os recm-nascidos do sexo feminino podem apresentar uma clitoromegalia (pseudofalos) dando lugar a casos de ambiguidade sexual. No sexo masculino d lugar a macrogenitossomia precoce ou pseudopuberdade precoce, uma forma mais comum de sndroma adrenogenital (o emprego de glicocorticides corrige as alteraes morfofuncionais e o dfice de cortisol).

Medula supra-renal:
o local de produo das catecolaminas circulantes, adrenalina e noradrenalina, que intervm no metabolismo e em todos os sistemas. A medula supra-renal pode ser encarada como um gnglio simptico especializado, em que os ps-ganglionares so clulas no neuronais, mas endcrinas, que libertam catecolaminas para a circulao, actuando estas como hormonas. Est, funcionalmente, em paralelo com o sistema nervoso simptico, activada em conjunto com este e, actua concertadamente com ele.

12

A adrenalina o principal mediador, atinge os rgos alvo atravs da circulao e amplifica os efeitos nervosos locais do sistema simptico. No entanto, os efeitos da adrenalina so distintos, em alguns aspectos, dos da noradrenalina e, nalgumas circunstncias, como a hipoglicemia, a medula supra-renal activada selectivamente. A medula supra-renal tem origem em clulas neuro-ectodrmicas, da crista neural, que migram e invadem o crtex da glndula por volta das sete semanas; estas acabam por se deslocar para a medula, segregando ao longo da gestao e logo aps o nascimento. O tecido medular supra-renal organiza-se em cordes e agregados celulares em ntima relao com as vnulas que drenam o crtex supra-renal. As clulas recebem a designao de clulas cromafnicas (porque tm grande afinidade para corantes com crmio). Contm muitos grnulos com catecolaminas, ATP e nucleotdeos, protenas, lpidos, -endorfinas, peptdeos do tipo pro-opiomelanocortina e cromogranina.

Sntese e Armazenamento de Catecolaminas:

A sntese ocorre atravs de uma sequncia de reaces, sendo a primeira, catalisada pela hidroxlase da tirosina, o passo limitante. Aps formao de dopamina, esta deve ser captada para o grnulo secretor e, s ento, sofre novas transformaes; a hidroxlase da dopamina, que existe exclusivamente no grnulo, que catalisa a converso em noradrenalina. Apenas 15% da noradrenalina formada armazenada; o restante difunde-se para o citoplasma, onde sofre metilao. A adrenalina, assim, formada captada para o grnulo, onde fica armazenada, constitundo a principal catecolamina da medula suprarrenal. A captao de catecolaminas para o grnulo um processo activo, tal como o armazenamento, no interior do grnulo que feito sob a forma de complexos entre a catecolamina e a cromogranina. A regulao da sntese complexa. A noradrenalina inibe, num mecanismo de feedback negativo, a converso de tirosina em DOPA. A estimulao simptica aguda activa a hidroxlase da tirosina, provavelmente porque diminui os nveis de catecolaminas citoplasmticas mas, tambm, porque aumenta os nveis enzimticos, possivelmente por vias dependentes de AMPc. A aco directa do ACTH auxilia manuteno de nveis enzimticos relativamente altos em situaes de stress continuado. O cortisol induz, especificamente, a Nmetiltransferese, estimulando, selectivamente, a produo de adrenalina. O relacionamento anatmico favorece a aco do cortisol na medula; libertado pelo crtex na circulao que perfunde directamente a medula.

Metabolismo das Catecolaminas:

Das catecolaminas circulantes, a adrenalina oriunda quase exclusivamente da supra-renal e a maioria da noradrenalina deriva dos terminais simpticos e crebro, tendo escapado inactivao sinptica. Ambas tm curtas semividas plasmticas, da ordem dos 1 a 3 minutos; tm velocidades de remoo da circulao relativamente altas e, quando em concentrao aumentada, activam receptores -adrenrgicos que reforam a inactivao (endocitose da hormona e respectiva destruio).

13

A grande maioria da adrenalina metabolizada na prpria clula cromafnica, quando a sntese excede a capacidade de armazenamento. As catecolaminas circulantes so metabolizadas em mltiplos tecidos, mas, predominantemente, no fgado e rim. Apenas 2 a 3% so excretados na urina sem modificao, (20% na forma de adrenalina e 80% na de noradrenalina); o dobro da quantidade excretado sob a forma de metabolitos sulfo ou glicuronoconjugados. O metabolismo enzimtico principal consiste em reaces de metilao ou desaminao oxidativa. Os derivados metilados surgem na urina em quantidade muito superior das catecolaminas ntegras, e as formas desaminadas, como o cido vanilmandlico, so responsveis pela maior e restante fatia. Em condies normais, a fraco circulante e a maior parte dos metabolitos correspondem actividade do sistema nervoso simptico, a actividade da medula suprarenal, em particular, apenas se pode aferir dos nveis de adrenalina na circulao e urina.

Regulao da Secreo da Medula Supra-renal:

A descarga medular supra-renal integra a resposta de luta-ou-fuga, de estimulao massiva do SN simptico. A percepo do perigo, ou antecipao deste (ansiedade), o traumatismo, a dor, a hipovolemia por hemorragia ou desidratao, a hipotenso, a anxia, os extremos de temperatura, a hipoglicemia e o exerccio fsico intenso levam a uma rpida resposta libertadora de catecolaminas. A resposta inicia-se em nveis superiores, no hipotlamo e tronco cerebral. A resposta da medula supra-renal tem uma maior latncia e um limiar de estimulao mais elevado que a do sistema nervoso simptico. A via activadora final encontra-se no nervo esplncnico maior, que tem fibras pr-ganglionares colinrgicas. A aco destas despolarizar a clula endcrina, alterando a permeabilidade ao Ca2+ e Na+; a elevao do Ca2+intracitoplasmtico estimula a exocitose de grnulos secretores. Todo o contedo do grnulo exocitado para a circulao, incluindo o ATP, a enzima -hidroxlase da dopamina, peptdeos opiides e cromograninas. As concentraes plasmticas de adrenalina variam consideravelmente com os valores de glicemia; nveis altos de adrenalina so capazes de normalizar a glicemia em situaes de hipoglicemia, sendo a medula supra-renal capaz de segregar quantidades de adrenalina suficientes para a manuteno da homeostasia glicdica normal. A resposta cardiovascular mediada pela adrenalina , igualmente, suficiente para a manuteno da homeostasia tensional; por exemplo, a elevao da frequncia cardaca e da presso sistlica quando h mudana postural para o ortostatismo. Quanto noradrenalina , as variaes nas concentraes plasmticas no so eficazes no que diz respeito a respostas biolgicas; o seu papel no o de uma hormona, o de neurotransmissor de aco sinptica ou local.

Aces Catecolaminrgicas:
H mltiplos subtipos de receptores adrenrgicos. A distino bsica faz-se entre os e os . A adrenalina potente na sua aco 1 e 2 mas tem baixa potncia nos receptores ; a noradrenalina actua marcadamente nos receptores , consideravelmente nos 1, mas muito pouco nos 2.

14

Por via de regra, os receptores esto associados adenilcclase e ao AMPc; os 1 associadas ao sistema do fosfatidilinositol bifosfato; e os 2 protena G inibitria, diminuindo os nveis de AMPc. A exposio contnua a agonistas catecolaminrgicos provoca uma infra-regulao dos receptores; a simpaticectomia, pelo contrrio, aumenta o nmero de receptores e aumenta a sensibilidade a catecolaminas. Uma exposio aguda a nveis altos de catecolaminas produz uma des-sensibilizao rpida em relao a doses adicionais, por um mecanismo de feedback negativo intracelular que tem como passos finais a fosforilao dos receptores por cnases A ou C. As catecolaminas aumentam a libertao heptica de glicose por estimulao da glicogenlise. Activam a mesma via intracelular que a glicagina, aps ligao a receptores . Encontrando-se a resposta da glicagina intacta, a resposta da adrenalina hipoglicemia no necessria, mas, na ausncia da primeira, esta torna-se essencial. Tambm estimulada a gliconeognese heptica , por aco em receptores , e a glicogenlise muscular, aumentando o lactato plasmtico, que constitui um substrato adicional para a produo heptica de glicose. A captao de glicose dependente de insulina, pelos tecidos muscular e adiposo deprimida. Adicionalmente, as catecolaminas estimulam a libertao de glicagina e inibem a de insulina. A adrenalina activa a lpase dos adipcitos, aumentando o nvel de cidos gordos livres no plasma, aumentando a -oxidao destes no tecido muscular, adiposo e heptico, e a cetognese. Quando libertadas, durante o exerccio, as catecolaminas promovem: uso das reservas musculares de glicognio (activao da fosforlase). Reutilizao heptica eficaz de lactato. Fornecimento de cidos gordos como fonte energtica alternativa.

Quando libertadas numa situao de stress as suas aces metablicas contribuem de forma significativa para a induo de hiperglicemia e cetose (aco diabetognica). A adrenalina acelera o metabolismo basal cerca de 7 a 15%, contribuindo para a resposta termognica na exposio ao frio. Nos recm nascidos de vrias espcies a aco termorreguladora especial, dependendo da aco no tecido adiposo castanho (receptores 3), que parece ser do tipo desacopladora (uncoupler) entre a sntese de ATP e a utilizao de O2, aumentando a fraco de energia dissipada sob a forma de calor. A adrenalina tem aces metablicas mais marcadas que a noradrenalina. Mas a aco da noradrenalina reforada pela organizao do sistema simptico. A actividade simptica aumenta nos perodos ps-prandiais e diminui no jejum, a aco homeosttica a adaptao da energia total consumida disponibilidade, quando h energia em excesso esta dissipada sob a forma de calor. Pelo contrrio, a adrenalina da suprarrenal mais segregada durante o jejum prolongado, ou apenas 4 a 5 horas aps uma refeio, como resposta a redues de glicemia. Os efeitos cardiovasculares da adrenalina apoiam as suas aces metablicas; o dbito cardaco aumentado (por aumento da frequncia cardaca e contractilidade), a constrio arteriolar ocorre nos leitos renal, esplncnico e cutneo, mas no a nvel muscular, a tenso arterial sobe muito ligeiramente ou nada ( custa de aumentos da presso sistlica). O objectivo preservar o fluxo sanguneo cerebral e coronrio, o que garante o aporte de nutrientes aos rgos crticos. 15

Outras reaces, que ocorrem quando o indivduo se sente ameaado so a inibio da actividade motora gastrointestinal e genito-urinria; o relaxamento de bronquolos (que evita a obstruo das vias areas durante a expirao e melhora as trocas de gases respiratrios) e a dilatao pupilar, que permite uma melhor viso distncia. Na exposio ao frio, a constrio de vasos cutneos conserva calor e refora a aco termognica da noradrenalina. A aco cardiovascular catecolaminrgica protectora do indivduo traumatizado, hipxico ou em insuficincia cardiovascular; contudo, a produo prolongada de catecolaminas acaba por se tornar prejudicial. A vasoconstrico renal leva a reduo da filtrao glomerular e da natriurese, a reduo de fluxo aos leitos capilares esplncnicos leva a insuficincia heptica, paralisia intestinal e necrose; a reduo de fluxo generalizada acentua a produo de lactato, o que pode conduzir a acidose metablica. As catecolaminas estimulam a libertao de renina, por aco em receptores renais, o que leva, por aco da aldosterona, a reteno de Na +; uma aco que refora os efeitos locais das catecolaminas a nvel renal, particularmente na distribuio do fluxo sanguneo e funo tubular. A aco 2 a nvel muscular, estimula a captao de K + pelas clulas musculares, evitando a hipercalemia em situaes como o exerccio fsico extenuante. As interrelaes entre hormonas tiroideias e catecolaminas so significativas. As catecolaminas estimulam a libertao de hormonas tiroideias e a converso de T 4 em T3, a nvel perifrico. Em doentes hipertiroideus exacerbam a taquicardia e palpitaes; o nervosismo e a hipertenso. Os mecanismos de aco que levam sensibilizao aos efeitos das catecolaminas por parte das hormonas tiroideias so complexos, mas envolvem, por exemplo um aumento do nmero de receptores adrenrgicos. A adrenalina induz a libertao de muitas hormonas: a hormona paratiroideia, a calcitonina, a hormona de crescimento e a gastrina.

Feocromocitoma
As patologias mais frequentes da suprarrenal so o feocromocitoma, geralmente benigno, e o neuroblastoma, maligno. O feocromocitoma um tumor originado nas clulas cromafins caracterizado por hipertenso (ou crises hipertensivas), cefaleias, crises de ansiedade, hipersudorese e taquicardia. O diagnstico diferencial de outras causas de hipertenso faz-se mediante o doseamento no sangue ou na urina das catecolaminas ou seus metabolitos (metanefrinas e cido vanilil-mandlico). O tratamento cirrgico, devendo usar-se um bloqueador -adrenrgico (fentolamina) para evitar eventuais crises hipertensivas, resultantes da libertao de catecolaminas, quando se manipula o tumor.

Leituras recomendadas:
1. Connell JM, Davies E. The new biology of aldosterone. J Endocrinol. 2005 Jul;186(1):1-20. 2. Arlt W, Stewart PM. Adrenal corticosteroid biosynthesis, metabolism, and action. Endocrinol Metab Clin North Am. 2005 Jun;34(2):293-313, viii.

16

3. Schlechte JA. Update in endocrinology. Ann Intern Med. 2005 Jan 18;142(2):12631. 4. Rainey WE, Saner K, Schimmer BP. Adrenocortical cell lines. Mol Cell Endocrinol. 2004 Dec 30;228(1-2):23-38. 5. Lin L, Achermann JC. The adrenal. Horm Res. 2004;62 Suppl 3:22-9. 6. Roumestan C, Gougat C, Jaffuel D, Mathieu M. Glucocorticoids and their receptor: mechanisms of action and clinical implications. Rev Med Interne. 2004 Sep;25(9):636-47. 7. Foster RH. Reciprocal influences between the signalling pathways regulating proliferation and steroidogenesis in adrenal glomerulosa cells. J Mol Endocrinol. 2004 Jun;32(3):893-902. 8. Vinson GP. Glomerulosa function and aldosterone synthesis in the rat. Mol Cell Endocrinol. 2004 Mar 31;217(1-2):59-65. 9. Spat A, Hunyady L. Control of aldosterone secretion: a model for convergence in cellular signaling pathways. Physiol Rev. 2004 Apr;84(2):489-539. 10. Failor RA, Capell PT. Hyperaldosteronism and pheochromocytoma: new tricks and tests. Prim Care. 2003 Dec;30(4):801-20, viii. 11. Stratakis CA, Bossis I. Genetics of the adrenal gland. Rev Endocr Metab Disord. 2004 Mar;5(1):53-68. 12. Berne, R. M., Levy, M.N., Koeppew, B. M., Stanton, B. A. The hypothalamus and pituitary gland. Physiology. Fifth edition, 8/9.859. Mosby 2004.

17