CAPITULO II

EL CICLO CELULAR

El ciclo celular es el medio por el cual las clulas duplican su contenido celular, y se dividen en dos, a fin de propagarse a travs del tiempo. Para que esto se lleve a cabo perfectamente, la clula debe ser capaz de duplicar su contenido gentico y dividir su citoplasma en dos segregando los cromosomas duplicados equitativamente en cada uno. Adems de su contenido gentico, la clula debe aumentar su masa al duplicar cada uno de sus organelos. Para evitar que la divisin celular se lleve a cabo de forma desmesurada, existen protenas especiales que forman parte del Sistema de control del ciclo celular, las cuales sern vistas ms adelante. 1) Estrategia general del Ciclo Celular En aspectos globales, la etapa de divisin celular Mitosis es la etapa en la que ocurren los fenmenos ms importantes. Despus de haberse duplicado el material gentico y haberse compactado al mximo, los cromosomas se alinean en el plano ecuatorial para posteriormente ser segregados, en una sub. etapa llamada Metafase. En este momento, el ncleo ya se ha desarmado y los microtbulos del citoesqueleto han formado el Huso Mittico, los cuales se disponen para segregar los cromosomas duplicados en dos futuros ncleos de forma equitativa, en una sub etapa llamada Anafase. Posterior a esto, se forman los nuevos ncleos en la Telofase y la clula comienza a dividir su contenido citoplasmtico en dos en la etapa final denominada Citocinesis, etapa que se considera el final de la mitosis o Fase M. Mientras la clula no se encuentra en divisin, se dice que esta en una Interfase, compuesta por 3 sub fases: la fase G1 y G2, donde se sintetizan las macromolculas necesarias para que la clula entre en las fases siguientes y en divisin, y la Fase S, donde la clula sintetiza DNA. Existe otra fase alternativa al ciclo denominada G0, en la que la clula se encuentra en un estado estacionario, donde la sntesis de protenas decae, y no ocurre divisin. El tiempo en el que sta permanezca en esta etapa depende de sus necesidades. La fase donde se sintetiza DNA es la fase S. El intervalo entre el final de la mitosis y el inicio de la sntesis de DNA es la fase G1 y el intervalo entre la fase S y la mitosis es la G2. En estas etapas G1 y G2 la clula tiene el tiempo necesario para crecer. En la primera la clula supervisa su entorno y su propio tamao, hasta que una seal determinada le dice que debe entrar a la fase S. En la segunda, G2, la clula se asegura que todo este en orden, es decir, que el material gentico se ha duplicado correctamente. Aproximadamente un ciclo celular toma unas 12 horas o ms en completarse. Dentro de las etapas del ciclo, la que tiene tiempo mas variable es la G1, puesto es la etapa de crecimiento, y adems, la clula puede entrar en G0, etapa que puede durar das, semanas o meses. La etapa ms corta es la fase M.

Acerca de la velocidad con la que ocurren las sntesis de protenas en las distintas fases, cabe mencionar que es casi regular durante la interfase a excepcin de la fase S. Durante G1 y G0. La sntesis de protenas y de RNA tiene una frecuencia regular a lo largo del ciclo hasta que ingresan a la fase M, donde la alta condensacin del DNA en forma de cromosomas impide que estas se sigan sintetizando. A pesar de esto, existen ciertas protenas cuya velocidad de sntesis dependen de la ocasin. Por ejemplo, la sntesis de histonas aumenta considerablemente cuando la clula ingresa a la Fase S, debido a la alta necesidad de estas para condensar el DNA. Lo mismo ocurre para las enzimas que replican el DNA y sintetizan algunos desoxirribonucleicos. a. Sistema de control del ciclo celular Las etapas del ciclo son reguladas por un controlador, el cual inicia cada proceso que le corresponde iniciar dependiendo de la circunstancia y de forma oportuna, todo esto siguiendo una secuencia especifica. La regulacin del controlador mismo, viene dada por retroalimentacin, es decir, los mismos procesos que se inician en una determinada etapa por el controlador, son los que le dicen si ir a la etapa siguiente o no. El sistema de control del ciclo celular corresponde a un proceso bioqumico controlado por protenas las cuales regulan la actividad de procesos subordinados, los cuales simplemente tienen menor jerarqua que otros, mediante distintos puntos de control a lo largo de un ciclo regular. Estos puntos de control contienen factores de retraso que simplemente le avisan a los controladores por retroalimentacin si es oportuno o no avanzar a la siguiente etapa, teniendo en cuenta que estos poseen toda la informacin sobre los procesos que ya se han llevado a cabo. Otro aspecto importante de los Factores de Retraso, es que dan seales de acuerdo al entorno. Estas seales se dan en dos puntos de control especficos, denominados punto de control G1 y punto de control G2. Cada uno esta ubicado justo antes de la etapa siguiente, es decir, el primero justo antes de entrar a S y el segundo justo antes de entrar a M. Cuando las circunstancias indiquen que hay complicaciones para entrar a la divisin celular, por ejemplo alguna falla en la replicacin del DNA, se activan los puntos de control, donde en este caso el punto de control G2 indica que la maquinaria proteica

cese y el ciclo se detenga momentneamente. Cuando se ha pasado un punto de control, se inicia una seal bioqumica que permite que la siguiente fase se lleve a cabo sin complicaciones. b. Protenas Reguladoras El sistema de control del ciclo es un sistema controlado por dos familias claves de protenas. Las primeras corresponden a las Protenas quinasas dependientes de Ciclinas CDK (Cyclin Dependent protein Kinase) las cuales fosforilan determinadas protenas para as regular su actividad. Mientras que la segunda, corresponden a las Ciclinas, las cuales se unen a las CDK para regular su actividad sobre otras protenas dianas. Existen dos clases de Ciclinas: Ciclinas Mitticas: Que controlan las CDK en el punto de control G2, justo antes de entrar a mitosis.

Ciclinas G1: Las cuales controlan las CDK en el punto de control G1 para entrar o no a la fase S. El sistema general para entrar a mitosis es el siguiente: las Ciclinas se unen a las CDK formando un compuesto llamado MPF Factor promotor de la fase M. Este compuesto inicialmente permanece inactivo, y su activacin depende de procesos de fosforilacin y desfosforilacin, proceso que se realiza gradualmente. Este proceso adems sufre una retroalimentacin positiva, es decir, a medida que se van activando ms y ms MPF estos aceleran su activacin llegando a un momento explosivo en el que se tiene el mximo de MPF activados, los cuales impulsan una serie de mecanismo que llevan a la clula a la Fase M. Algunas de las protenas que se Activan por fosforilacin de las MPF son: Lamininas: cuya fosforilacin permite que se disgreguen y desarmen el Ncleo (lamina nuclear).

Histonas: Cuya fosforilacin les permite asociarse a otras histonas para pasar a niveles de compactacin superiores. Protenas asociadas a microtbulos: las que se fosforilan y ello lleva al desarme del citoesqueleto para formar el huso mittico.

La mitosis y sus etapas se pueden marcar con anlogos de pb con fluorocromos, los cuales se reconocen y cuantifican con anticuerpos. Un ejemplo es el anlogo de Timina 5 bromo uracilo 5BrU. 2) Control de la divisin celular en organismos Pluricelulares

A diferencia de los organismos unicelulares, o aquellos como las levaduras, las clulas de los pluricelulares adultos no estn en constante divisin, sino ms bien en un estado de reposo debido a la alta cantidad de nutrientes de las que disponen. Para que una clula adulta entre en divisin necesita de una seal especfica, dentro de las cuales muchas son factores de crecimiento proteicos que se unen a lugares complementarios de la membrana plasmtica estimulando la proliferacin celular. a. Sistemas de control celular en pluricelulares Se ha demostrado que estas clulas no crecen en un medio lleno de vitaminas y nutrientes, y que se quedan en un estado de reposo G0. Solo cuando se les agrega Suero sanguneo entonces comienzan a proliferar. Luego se encontr que en el suero existen unas protenas en concentraciones sumamente bajas llamadas factores de crecimiento y que con estas las clulas proliferaban. Un ejemplo es el Factor de crecimiento derivado de plaquetas PDGF, de los actualmente ms de 50 GF conocidos. Existen factores de crecimientos especficos como la eritropoyetina que solo actan sobre los eritrocitos. La proliferacin esta controlada por varios factores de crecimiento que actan simultneamente, e incluso algunos de estos inhiben la proliferacin. Algunos de estos solo controlan el crecimiento celular y solo lo harn hasta el punto de control G1, mientras que otros no harn crecer la clula pero sintetizaran protenas y funcionaran despus del punto de control G1. Se ha descubierto que existen ciertos genes que controlan la maquinaria de regulacin. Estos son los genes de proliferacin y los de anti-proliferacin . El producto de los primeros permite la activacin de la maquinaria que permite el ciclo celular al igual que sus controladores y la hacen avanzar ms all del punto de control G1. Mientras que el producto de los

segundos detienen toda la maquinaria de proliferacin deteniendo el sistema de control del ciclo. Una ruta estimuladora o inhibidora de la proliferacin inicia con un factor de crecimiento o inhibidor de crecimiento liberado por una clula vecina, este se acopla a algn receptor en la membrana plasmtica y emite una cascada de seales que terminan en el ncleo. Dependiendo del tipo de seal, el gen que se transcriba producir una protena implicada en la divisin celular, para las primeras, y otra que bloquee la divisin celular, para las segundas. Uno de los genes encargados de regular la proliferacin es el gen retinoblastoma (Rb) el cual sintetiza la Protena Retinoblastoma, que es responsable de la activacin de muchas protenas controladoras del ciclo o reguladoras de genes. La actividad de esta protena depende de su estado de fosforilacin. Si la protena Rb se encuentra desfosforilada entonces se unir a protenas reguladoras e inhibir su accin mantenindolas secuestradas. Su fosforilacin facilita la liberacin de protenas reguladoras permitiendo que acten y la proliferacin se lleve a cabo. El control de estas protenas Rb es realizado por los factores de crecimiento. Cuando estos se activan inhiben las Rb al aumentar la fosforilacin de estas. As se sintetizan las protenas CDK y la clula puede superar el punto de control G1.