REVISO / REVIEW

Miomas e infertilidade: bases fisiopatolgicas e implicaes teraputicas Uterine leiomyomas and infertility: physiopathological basis and therapeutical implications

Ana Luiza Berwanger da Silva Samuar Albano Seibel 2 Edison Capp 3 Helena von Eye Corleta 4
1-4

Departamento de Ginecologia e Obstetrcia. Faculdade de Medicina da Universidade Federal do Rio Grande do Sul. Rua Ramiro Barcelos, 2400, 4 andar. Porto Alegre, RS, Brasil. CEP: 90.035-003

Abstract
Objectives: to analyze evidences in medical literature concerning the possible relation between uterine leiomyomas and infertility, and the advantages /disadvantages of the different treatments available. Methods: literature review using the key words (MeSh terms) leiomyomas, infertility, treatment, myomectomy, pregnancy in "Pubmed" and "The Cochrane Library 2003" database. The search period was from 1989 through 2003. Results: although there are contradictory results, the majority of authors determined a possible cause-consequence relation between some types of leiomyomas and reproductive impairement. Concerning therapeutics, we were able to clearly place myomectomy as being the surgical technique with the best results. Surgical approaches used for this procedure did not show significant differences from each other, except for submucosal myomas, where histeroscopy is more effective. Other existent treatment options do not seem to be indicated for infertile patients with uterine leiomyomas. Conclusions: the possible association between myomas and reproductive impairment needs to be further investigated. Success indicated by gestational rates following surgical resection, mainly in patients with submucosal myomas, are an indication that they do have a role in infertility etiology. Concerning the treatment, it became clear that myomectomy is the procedure of choice for all patients desiring to become pregnant. Key words Myomas, Infertility, female, Pregnancy

Resumo
Objetivos: analisar evidncias da literatura mdica que avaliam a relao entre miomas uterinos e infertilidade, assim como as vantagens e desvantagens dos diferentes tipos de tratamentos disponveis. Mtodos: foi realizada uma reviso da literatura utilizando os termos (MeSh terms) miomas, infertilidade, tratamento, miomectomia, gestao, na base de dados "Pubmed" e na "The Cochrane Library 2003". O perodo analisado foi de 1989 a 2003. Resultados: apesar de alguns resultados contraditrios, a maioria dos autores relata uma possvel relao de causa-conseqncia entre determinados tipos de miomas e distrbios reprodutivos. Em relao teraputica, observa-se claramente que a miomectomia representa a tcnica cirrgica com melhores resultados, no havendo diferena significativa entre as vias de acesso utilizadas, com exceo da miomatose submucosa, situao em que a via histeroscpica preferida. As opes no-cirrgicas de tratamento existentes no parecem ter indicao em pacientes infrteis. Concluses: a possvel associao entre miomas e distrbios reprodutivos necessita de melhores investigaes. O incremento nas taxas de gestao aps resseco cirrgica de miomas submucosos leva-nos a acreditar que esses tumores tenham papel na etiologia da infertilidade. Em miomas de outras localizaes, entretanto, a relao com infertilidade no to clara. A miomectomia o procedimento de escolha para as pacientes que ainda desejam engravidar. Palavras-chave Mioma, Infertilidade feminina, Gravidez

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Introduo
Conforme o mtodo utilizado para o diagnstico de miomatose, sua incidncia durante a menacme pode variar de 5,4 a 77%.1-7 Essa taxa aumenta progressivamente com o decorrer da idade. 1,3 So particularmente comuns na populao de raa negra, em uma proporo de 9:1, quando comparada populao branca.1,2,6,8 A miomatose a indicao mais comum de laparotomia em mulheres no grvidas nos Estados Unidos.2,4 Miomas uterinos so tumores benignos que se desenvolvem a partir das clulas musculares lisas do miomtrio. 1,2 Eles podem ser classificados como intramurais (localizados na camada miometrial, com menos de 50% de seu volume protruindo na superfcie serosa do tero), submucosos (localizados na camada interna do miomtrio, com projeo para a cavidade uterina), subserosos (quando possuem mais de 50% do seu volume projetado na camada serosa do tero) e pediculados (ligados ao tero por um pedculo).1,3 Cerca de 75% das pacientes com miomatose so assintomticas. Quando presentes, porm, os principais sinais e sintomas encontrados so menorragia e/ou metrorragia, como tambm massa plvica, efeitos compressivos (sintomas urinrios e intestinais), dor e infertilidade. 1,2,4,7 Acredita-se que a menorragia decorra do aumento da superfcie intracavitria, a qual altera a contrao dos vasos endometriais durante o perodo menstrual, levando ao engurgitamento dos vasos tumorais. J o sangramento intermenstrual provavelmente decorre de congesto, necrose e ulcerao do endomtrio que circunda o mioma. 2 Esses sintomas geralmente so associados localizao do tumor, sendo que os intramurais e subserosos tendem a causar sintomas compressivos, dor e distoro anatmica de rgos adjacentes, enquanto que os submucosos produzem sangramento com mais freqncia. Alm disso, observou-se que esses ltimos esto mais associados disfuno reprodutiva.4-6,9,10 A degenerao sarcomatosa, rara (0,1% dos casos).1,2 H muito tempo tem-se especulado que miomas uterinos diminuem a fertilidade,2,3,6,11-13 e que sua remoo aumentaria as taxas de gestao.3,11 De uma forma geral, estima-se que esses tumores estejam associados com disfuno reprodutiva em 5% a 10% dos casos. 4,13 Quando todas as outras causas possveis de infertilidade so excludas, entretanto, eles podem ser responsveis por apenas 2% a 3% dos casos desse distrbio.4,5 A associao entre miomas e infertilidade tem sido largamente reconhecida, principalmente quando

se trata de tumores com localizao submucosa.1,5,6,9 No apenas essa hiptese, como tambm a forma ideal de tratamento para resoluo dos sintomas e preveno de uma possvel disfuno reprodutiva tm sido questes de debate j h algum tempo.

Fisiopatologia
Miomas so tumores estrognio-dependentes, podendo atingir um tamanho significativo sob a influncia desse hormnio. 1,4 Essa observao fortemente sugerida pelo fato de que eles tendem a sofrer involuo aps a menopausa, assim como sob efeito do tratamento com agonistas do Gonadotropin Releasing Hormone (GnRH). 1 Existem evidncias de que a progesterona tambm exera um papel de estmulo ao crescimento tumoral, 1,4 alm de outros fatores de crescimento locais.4 A etiologia e a patognese dos miomas permanecem como um grande enigma.1,3,5,13 Vrios mecanismos pelos quais esses tumores possam causar reduo da fertilidade tm sido sugeridos: 3,4,5,9,12 a) alterao do contorno endometrial, interferindo na implantao; b) aumento e deformao da cavidade uterina, podendo influir no transporte e no acesso dos espermatozides; c) alterao da contratilidade uterina, prejudicando a movimentao normal do esperma; d) persistncia de sangue ou cogulos intra-uterinos, dificultando a implantao; 4,5,9,12 e) distoro ou obstruo do stio tubrio;4,11 f) anormalidades da vascularizao uterina; g) inflamao intracavitria crnica. 5,6,11,13 Nenhum desses mecanismos, porm, foi comprovado como fator etiolgico de infertilidade. 4,6,11 Bernard et al. 9 ainda chamam a ateno para a possvel influncia de outros fatores fisiopatolgicos no relacionados ao mioma em si, como alteraes endometriais, j que observaram alta taxa de abortamento mesmo aps resseco histeroscpica em pacientes com miomas submucosos. Tem sido difcil identificar com preciso quais tipos de miomas realmente alteram a capacidade reprodutiva, pois, muitas vezes, existem outros possveis fatores de infertilidade associados. Uma reviso sistemtica da literatura a respeito da influncia de miomas e de sua resseco na taxa de fertilidade demonstrou que as mulheres infrteis com miomas intracavitrios tm menores taxas de gestao, implantao e parto aps FIV (fertilizao in vitro) do que o grupo controle (mulheres infrteis sem miomas) e do que mulheres infrteis com miomas sem componente intracavitrio. O tamanho tumoral no influenciou significativamente os resul-

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tados teraputicos,11 concluso tambm sugerida por outros autores.9,10 Na srie de Donnez e Jadoul5 houve diminuio significativa nas taxas de gestao aps FIV em pacientes com deformao da cavidade uterina (conseqncia, sobretudo de miomas submucosos), quando comparadas a mulheres sem alterao da cavidade ou com infertilidade no associada a miomas. Ng e Ho, 3 assim como Pritts 11 obtiveram resultados semelhantes. Outros autores, porm, em estudos retrospectivos e com pequena amostra observaram resultados divergentes, demonstrando diminuio da fertilidade em pacientes com miomas intramurais sem distoro da cavidade.9

Tratamento dos miomas na infertilidade

O tratamento de miomas depende dos sintomas provocados e dos objetivos teraputicos.2 Ainda existem muitas controvrsias sobre qual a tcnica ideal para o tratamento das pacientes com miomas e infertilidade, tanto em termos de taxas de gestao ps-tratamento, quanto de suas complicaes. 1,5,6 No entanto, consenso que a conduta expectante tende a ser a melhor abordagem para mulheres com miomas assintomticos.4,14 Vrias tcnicas vm sendo desenvolvidas e testadas para o tratamento de miomas uterinos. Abaixo, so descritas as principais opes disponveis atualmente.
Tratamento hormonal

reduo de at 61% no volume uterino e de at 35% no volume tumoral, com melhora dos sintomas. Entretanto, no momento em que descontinuado o tratamento, os miomas tendem a alcanar seu tamanho inicial ou at se tornarem maiores.2,4 Alm disso, observou-se uma perda de osso trabecular de at 6% aps seis meses de tratamento, a qual nem sempre reversvel.2 Dessa forma, o uso desses hormnios deve ser considerado apenas para casos em que se deseja um alvio sintomtico por um perodo limitado de tempo, 4 ou em casos pr-cirrgicos, quando a diminuio tumoral pode facilitar a tcnica. 2,5 Ribeiro et al. ,12 porm, no encontraram diferena no grau de dificuldade cirrgica para resseco de tumores diminudos sob influncia dessas drogas. Esses autores inclusive ressaltam que a possibilidade de degenerao tumoral dos miomas, tornando sua extirpao ainda mais difcil. Outra situao em que essa abordagem teraputica pode ser benfica se trata de casos de pacientes anmicas, devido ao risco cirrgico de sangramento. Foi demonstrado que o uso de anlogos do GnRH, juntamente com a suplementao de ferro, aumenta significativamente os valores de hematcrito e hemoglobina dessas pacientes, devido melhora dos sintomas de meno-metrorragia. Em mulheres noanmicas, todavia, no se observa tal benefcio.4
Tratamento cirrgico

Esta abordagem baseia-se no fato de que os miomas tendem a se desenvolver na presena de estmulos estrognico e progestnico e a diminuir sob a ao de andrognios.2 A terapia progestnica, incluindo anticoncepo oral, foi proposta para diminuir o tamanho do tero e promover atrofia endometrial, reduzindo assim, o sangramento. Entretanto, a resposta a esse tipo de tratamento no s se mostra ineficaz, como pode resultar em crescimento tumoral. 2,4 Similarmente, mulheres tratadas com andrognios, tais como gestrinona e danazol, por vezes experimentam esse mesmo problema, alm de efeitos colaterais significativos. Dessa forma, nenhuma dessas opes tm recomendao atualmente.4 Ao longo dos ltimos dez anos, um grande nmero de estudos tem avaliado o emprego de anlogos do GnRH no tratamento da miomatose. Essa abordagem apoia-se no conhecimento da regulao negativa exercida sobre a secreo hipotalmica de GnRH, levando ao hipoestrogenismo.4 No estado de secreo estrognica diminuda, foi observado

O tratamento cirrgico definitivo na abordagem de miomas a histerectomia.1,2,4,7,12 Essa tcnica naturalmente no constitui uma opo no manejo de mulheres com infertilidade e sem prole completa.1,4 Para pacientes infrteis ou sintomticas que desejam engravidar ou conservar o tero, uma boa opo a miomectomia. Aps esse procedimento, observa-se resoluo da menorragia e da anemia em cerca de 80% dos casos. 2 As indicaes principais desta tcnica incluem a presena de sintomas, um rpido crescimento, distoro da cavidade uterina e ocluso tubria em pacientes que desejam engravidar.2 Complicaes associadas miomectomia em geral no so secundrias tcnica em si, sendo as principais: a) hemorragia macia intra-operatria; b) necessidade de histerectomia de urgncia; c) alterao do contorno da cavidade uterina;1 d) rotura do tero em gestao subseqente, devido cicatriz uterina remanescente.1,6 A principal complicao no que diz respeito fertilidade, porm, a formao de aderncias. O local da inciso uterina influencia de forma importante nesse desfecho, sendo que incises na parede posterior podem levar ao aparecimento

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dessas leses em at 94% dos casos, enquanto que, quando realizadas na parede anterior, resultam em aderncias em 55%.2,4,8,11 Em um estudo prospectivo avaliando a morbidade e o desfecho reprodutivo em pacientes aps miomectomia secundria, Frederick et al.8 observaram como principal complicao a formao de aderncias abdmino-plvicas, sendo essas de localizao tubria em 59% das pacientes, e intestinal em 90% dos casos avaliados. Mesmo assim, constatou-se tambm que, apesar da presena dessas aderncias, 67% das pacientes apresentavam permeabilidade tubria. As taxas de gestao a termo ps-miomectomia publicadas variam entre 40% e 50%.4,8 Entretanto, at 50% das pacientes permanecem infrteis nos cinco anos subseqentes miomectomia primria. Um estudo italiano retrospectivo obteve como variveis significativamente associadas taxa de concepo ps-miomectomia a idade da paciente no momento da cirurgia, a durao da infertilidade antes do procedimento e a presena de outros fatores menores de infertilidade adicionais.10 Atravs da anlise dos principais estudos avaliando a relao entre miomas e infertilidade, parece no haver correlao entre as taxas de gestao aps tratamento por miomectomia e o nmero e tamanho dos miomas ressecados. 4 Alm disso, observa-se que cerca de 75% das pacientes submetidas a esse procedimento conseguem engravidar no perodo de um ano.4,5,8 Em sua metanlise, Pritts et al.11 observaram que, quando pacientes com miomas submucosos foram comparadas separadamente, a taxa de gestao aumentou significativamente aps miomectomia, em comparao com o grupo controle, constitudo por mulheres infrteis sem miomas. Alm disso, esses autores tambm descreveram taxas de parto equivalentes entre os dois grupos. No existe consenso sobre a melhor via cirrgica para a realizao da miomectomia.2,4 A laparoscopia vem ganhando espao nos ltimos tempos, com a melhoria da tcnica e com o aumento do nmero de mdicos capazes de realiz-la de forma eficaz.4,10,12 observada diminuio da dor e do tempo de recuperao ps-operatrios com o uso dessa via. Alguns autores, porm, postulam que a opo pela laparoscopia resulta em maior taxa de complicaes, como a rotura uterina em uma gestao subseqente, devido maior dificuldade de sutura do miomtrio.4 Quando se trata de miomas de grande volume, podem ser necessrias tcnicas adicionais para sua retirada, como o morcelamento ou a coagulao do tumor. 2,7 Na metanlise realizada por Donnez a

Jadou5 observaram-se taxas de gestao entre 16,7% e 73,1% aps miomectomia laparoscpica e cerca de 9,6% a 75% aps miomectomia abdominal. Essa diferena no se mostrou estatisticamente significativa. Paralelamente, as porcentagens de partos vaginais e de cesarianas foram equivalentes entre as pacientes dos dois grupos. Dessa forma, os autores no do preferncia a alguma das duas vias em particular, devendo ser preferida aquela em que o mdico demonstra maior experincia. Frederick et al. 8 observaram gestaes a termo em 56% das pacientes submetidas a miomectomia secundria em seu estudo. Os autores ressaltam tambm que essas mulheres diferenciaram-se daquelas que no obtiveram gestao pela menor idade (31,8 2,6 anos versus 35 1,8 anos, respectivamente). No entanto, mostrou-se claramente a menor taxa de fertilidade aps miomectomia secundria em relao ao procedimento primrio, quando comparada com os nmeros descritos na literatura. Essa uma informao significativa no momento de planejar o tratamento, j que muitas pacientes possuem miomas mltiplos, os quais, por vezes, no so ressecados em sua totalidade, seja por dificuldade tcnica, seja pela sua no visualizao atravs dos mtodos diagnsticos utilizados. Outra ressalva importante que, para as pacientes submetidas miomectomia secundria, deve-se considerar fortemente a opo de fertilizao assistida, em especial para aquelas com idade mais avanada. Em se tratando de miomas intracavitrios sintomticos, sobretudo aqueles com menos de 50% de volume intramural, outra boa opo cirrgica a resseco histeroscpica.2,4,5,7,9,13 Trata-se de uma via que demonstra vantagens quando executada por profissionais experientes, tais como reduo do tempo de hospitalizao e do custo e, principalmente, menor morbidade. 11,13 No existem muitos dados sobre as taxas de gestao aps resseco histeroscpica na literatura; de uma forma geral, observam-se porcentagens entre 31 e 77%.13 Mesmo para miomas de maior volume, a taxa de complicaes tende a ser baixa.11 Deve-se ressaltar que essa tcnica, no entanto, tambm no isenta de possveis contratempos, sendo os principais sangramento, hiponatremia, acmulo de volume2 e perfurao uterina (risco maior para tumoraes de localizao central).2,13 Donnez e Jadoul5 em uma metanlise sobre estudos avaliando a associao de miomas e infertilidade, no observaram diferenas significativas no desfecho reprodutivo quando comparada a utilizao das vias histeroscpica, laparoscpica e laparotmica. Outros autores tambm descrevem taxas de ferti-

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lidade similares em pacientes submetidas miomectomia por laparotomia e laparoscopia.4 Contrariamente a esses dados, uma metanlise publicada em 2001 sugere que existem muitas razes para evitar a miomectomia em pacientes infrteis com miomas subserosos ou intramurais, devido no somente possibilidade das vrias complicaes possveis citadas anteriormente, mas tambm ao fato de que no existem dados suficientes demonstrando uma associao clara entre infertilidade e esses tipos de miomas. Tem sido observado que a recorrncia mdia em dez anos ps-miomectomia varia em torno de 27%, 4,8 podendo chegar a 51%, apesar de essa ser menos freqente em pacientes que apresentavam mioma nico.2
Embolizao da artria uterina (EAU)

o de vasos adjacentes, devido s anastomoses uterino-ovarianas.2 Assim, pode-se deduzir que esta no uma opo teraputica para pacientes que desejam preservar a fertilidade.2,5
Terapia gnica

A embolizao de vasos uterinos tem sido utilizada desde o incio dos anos 90. 4 Essa tcnica envolve a introduo e manipulao de um cateter via artria femoral at as artrias uterinas, seguidas da injeo de uma substncia esclerosante, com o objetivo de embolizar o fluxo sangneo essencial do mioma. Ela baseada no fato de que os miomas so particularmente suscetveis degenerao, pois seu rpido crescimento exige um aumento proporcional de seu suprimento sangneo, o qual nem sempre suficiente.1 Alm disso, sabe-se que o miomtrio normal rapidamente desenvolve uma nova vascularizao atravs de vasos colaterais.7 As taxas de sucesso teraputico relatadas variam de 87% a 90%, com reduo do volume do mioma dominante em 40% a 65%. 2,7 O alvio do sangramento e da dor plvica parece ser semelhante quele proporcionado por histerectomia ou miomectomia. Falha de tcnica, que ocorre em aproximadamente 10% dos casos, em geral associada a teros de grandes tamanhos, mioma nico maior de 8,5 cm, embolizao incompleta, variaes anatmicas ou adenomiose coexistente.2 Algumas complicaes significativas, entretanto, so observadas aps o emprego deste tipo de tratamento, 1,4,7 tais como dor intensa no perodo psoperatrio, febre, clicas abdominais, infeco, hemorragia, grande necrose tecidual e at mesmo retardo no diagnstico de um leiomiosarcoma.1,4 A principal e mais danosa, porm, a falncia ovariana precoce secundria interferncia no suprimento sangneo ovariano. Essa complicao descrita em cerca de 5% a 14% dos casos, ocorrendo principalmente em mulheres por volta dos 40 anos. 1,2 possvel que essa complicao se deva emboliza-

Ainda como uma futura opo de tratamento, podese citar a terapia gnica. Essa tcnica baseia-se na introduo de vetores (virais ou no-virais) portadores de um "DNA teraputico" (com alteraes induzidas ou sem defeitos, quando esses so os causadores da doena), que ser incorporado ao DNA celular da paciente. Esse tipo de tratamento pode possuir carter corretivo, imunolgico ou citotxico, como no caso de miomas, ocorrendo a destruio das clulas anormais diretamente atravs de efeitos txicos.2 A semelhana dos leiomicitos com os micitos e fibroblastos os tornam facilmente transferveis in vitro, fazendo com que a terapia gnica parea uma provvel futura opo para a abordagem desses tumores.2

Concluses
A associao entre miomas e distrbios reprodutivos ainda hoje permanece no totalmente esclarecida, como ressalta a maioria dos autores. O sucesso demonstrado pelas taxas de gestao aps resseco cirrgica, principalmente em pacientes com miomas submucosos, leva-nos a acreditar de fato que esses tumores exeram um papel na etiologia da infertilidade. Em relao a miomas de outras localizaes, entretanto, nem sempre se observa a mesma relao. Apesar de a maioria dos estudos exibirem resultados satisfatrios em termos de melhora reprodutiva aps extirpao desses tumores, os dados da literatura no so sempre concordantes e, muitas vezes, levam at a total contradio. Dessa forma, fica a dvida a respeito do benefcio do tratamento desses tumores com finalidade somente reprodutiva. Obviamente, a presena de sintomas acaba se tornando indicao teraputica formal, independente da existncia de infertilidade. No que tange s diferentes tcnicas teraputicas, est claro que a miomectomia consiste no procedimento de escolha para mulheres infrteis com miomas que ainda desejam engravidar. A via histeroscpica parece ser a preferencial na miomatose submucosa, sendo que as outras vias cirrgicas disponveis no possuem vantagens entre si. A escolha deve ser

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baseada nas particularidades de cada caso, assim como aquela com a qual o mdico sentir maior segurana e experincia. Outras opes, como a embolizao de vasos uterinos e a terapia gnica ainda no se aplicam para esse objetivo.

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Apresentado em 11 de maro de 2004 Verso final apresentada em 11 de agosto 2004 Aprovado em 17 de setembro de 2004

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