Quimiosseletividade, Grupos Protetores e Reações

6 Quimiosseletividade e Grupos Protetores
QUIMIOSSELETIVIDADE E GRUPOS PROTETORES
Literatura Especfica: Greene, T. W. and Nuts, P. G. M. Protective Groups in Organic Synthesis, 4a ed. Wiley, 1999.
1
Laboratrio 2228 http://www.ufsm.br/lab2228
QUIMIOSSELETIVIDADE
Uma sntese elegante aquela que evita o uso de grupos protetores (PG) e utiliza, sempre que possvel, reaes quimiosseletivas. Quando se utiliza um processo de proteo temporrio, por mais que se encontre PG apropriados, so introduzidas duas etapas sintticas adicionais, levando diminuio de rendimento. Reao quimiosseletiva aquela em que um grupo funcional da molcula reage sem que outras funcionalidades potencialmentes reativas sejam afetadas.
O O NaBH4 OEt OH O OEt
Reduo quimiosseleciva de uma carbonila

Reaes Quimiosseletivas: Oxidaes

a: PCC=clorocromato de piridinium;
R OH a R H b O b R O OH
PDC= dicromato de piridinium; Swern oxidation (cloreto de oxalila, DMSO, trietilamina);
b:- Jones reagent (CrO3, H2SO4);

- Dicrom. de K, H3O+ (K2Cr2O7)
O OEt
DIBAL-H 78C
LiAlH4
OH
BH3 or LiAlH4
O OH
H (+EtOH) LiAlH4
Chemoselective reactions: reduction Reduo Quimiosseletiva de cetosteres

OH OH LiAlH4 OEt O O NaBH4 OH O OEt
Reduo Quimiosseletiva de enonas

OH O OH
NaBH4, Cu(I)
MeOH
NaBH4, Ce(III)
MeOH
Reduo de Luche
4
Reaes Quimiosseletivas: Redues

O O K OOC OH
1)DIBAL 2) H2O
HOOC
OH
1) H2O 2) BH 3 O O HO
O OEt
OH
impossvel reduzir o grupo ster do acetoacetato de etila diretamente sem afetar a cetona presente
Soluo: usar Grupos Protetores (GP)

Quando no possvel realizar uma reao quimiosseletiva, a escolha de grupos protetores torna-se um dos fatores decisivos na realizao bem sucedida de um projeto sinttico complexo e desafiador.
O O OEt OH HO O H+ OEt O O
1) LiAlH4, 2) H3O+
O OH
Os seguintes critrios devem ser considerados quando selecionar um grupo protetor apropriado para uma funcionalidade particular. O grupo protetor deve ser:
i. Facilmente introduzido em elevados rendimentos; ii. Estvel sob as condies reacionais seguintes; iii. Fcil de ser removido em elevados rendimentos.
Desde que este tpico extremamente vasto, sero abordados somente grupos protetores estveis e associados com as seguintes funcionalidades:
1. lcool 2. Cetonas e Aldedos 3. Aminas 4. cidos Carboxlicos

PROTEO DE LCOOIS (R-O-H)

A proteo de lcoois frequentemente necessria para evitar que: -os pares de eltrons do {
O } reajam com eletrfilos;
-o prton seja removido do {O-H} acido por bases (ex: Grignard, NaH); -o {O-H} seja oxidado por vrios reagentes
PG
PG =
O Me O
Me
Tetra-hidropiranil (THP)
Metoximetil (MOM)
Metoxietoximetil (MEM) Ex de protetores acclicos para lcool na forma de acetal
O
t-Butxi (tBu)
Ph
Benziloximetil (BOM)
Di-hidropirano
R OH + O H R O O
DHP
THP
Mecanismo
H -H ROH + H O RO H O RO O
Problema: gerao de um centro quiral
H / H 2O HO para retirar a proteo O
H + ROH ROH + O OH
(ou MeOH/H+)
Esse grupo protetor resistente a agentes redutores, agentes oxidantes, reagentes de Wittig , reagentes de Grignard e organoltio
Exemplo
HO H
lcool proparglico
O ,H O O
EtMgBr
H
H CH3OH
CO2
O MgBr
HO CO2Me
CO2-
10
OCH3 ROH +
OCH3
estveis a oxidao reduo, base
Cl
O O
R-OH
piridina
R-O
O O
ou R-OH
OH H R-O
Removveis com H3O+
ROH
1) B 2) CH3OCH2Cl
CH2OCH3
Desvantagem: CH3OCH2Cl altamente cancergeno

11
Cloreto de tri-arilmetila (Ar3CCl) e cloreto de benzila

Cloreto de tri-fenilmetila (Cloreto de tritila) lcool 1ario
O HO HO OH O N N O O 3CCl Py 3C O HO OH Cloreto de benzila usado quando o substrato sensvel a cido. O ter benzlico clivado por hidrogenao cataltica ou por sdio em amnia lquida. KOH Cl
lcool 2ario
O 3C O O O CH 3OH H2 O O HO O O
12
Proteo usando t-BuOH

O O H H HO O OH O H H O H 1) (CH3CO)2O 2) H2O, H+ H 3) PCC t-BuO H H H t-BuOH H t-BuO 1) LiAlH4 2) H2O H H H
13
Cloretos de Trialquilsilano
Tm sido largamente usados ultimamente. Os mais utilizados so Me3SiCl e Me2Si(-t-Bu)Cl.
R-OH + R3SiCl
Et3N
R-O-SiMe3
ou
MeOH / H+
R-OH
Para retirar a proteo usa-se meio cido ou on fluoreto. Os teres de silcio mais lbeis so clivados por metanol ou metanol + on metxido (cat). O grupo t-butila aumenta a estabilidade do ter de silcio. Esse grupo resiste a condies de oxidao, redues com hidretos, reaes de Wittig e hidrogenaes catalticas.
muito usado em GC e GC-MS
14
Ph
R O
Si
R O
Si
Si R O Ph
R O
Si
TMS (trimetilsilano)
TBDMS (t-butildimetilsilano)
TBDPS TIPS (t-butildifenilsilano) (triisopropilsilano)
Fontes de Fluor = Bu4N
F , HF
15
Exemplo de Proteo de lcoois

O H OTBDPS C5H11 + PPh3 O OMe Wittig reaction OTBDPS mild aqueous acid (removes acetal, but not silyl group) H O H O CO Et 3 2 + H OTBDPS PPh3 C5H11 H H OTBDPS OH C5H11 H O OMe C5H11
i) TsCl, Et2N ii) Nal iii) PPh3 iv) n- BuLi OH
H H OTBDPS
O CO Et 3 2 several steps C5 H11
H H
CO2H 3 C5H11 OTBDPS Leukotriene B4

16
Proteo de diis 1,2 e 1,3

Usa-se acetona, formaldedo, acetaldedo ou benzaldedo. O composto carbonlico mais usado a acetona.
Resiste s mesmas condies de reao que o grupo tetrahidropirano (bases, organometlicos, oxidantes e redutores); no resiste a condies cidas. retirado por hidrlise cida.
OH + O H
O O acetondeo
OH
17
PROTEO DE ALDEDOS E CETONAS

Os mais usados so os Acetais
O R C R1 + OH HO etilenoglicol H / benzeno - H2O R R1 O Resiste a bases, hidretos, oxidantes, hidrogenao cataltica, organometlicos, reagentes de Wittig.
destilao azeotrpica de H2O desloca o equilbrio para a direita
Exemplo:
CH3 OH H O H O O H 1) OH OH , H 2) Cr(VI) H CH3 O
facilmente retirado por hidrlise cida

18
PROTETORES DE AMINAS
As Aminas necessitam ser protegidas por razes similares aos lcoois (embora sejam mais nucleoflicas, e o prton do NH da amina muito menos cido do que o do OH do lcool). Assim, diversas estratgias de proteo utilizadas para os lcoois funcionam, tambm, para as aminas [Ex. 1. formao de Benzilaminas; 2. converso para amidas.]
Nuclefico Grupo Amino cido
N N H
Entretanto, h uma classe distinta de PG geralmente usada para aminas - o grupo carbamato. til, h diversos diferentes tipos que podem ser removidos sob condies complementares. Todos consistem de um grupo (dispositivo gatilho) que facilmente removido para permitir a perda de CO2, regenerando a amina livre.
19
Esq. geral de proteo de aminas como Carbamatos

Boc, Cbz, Fmoc
O par de eltrons do N est menos disponvel.
Dispositivo Gatilho
tBu, Benzila,
20
10
Benzyloxycarbonyl (Cbz)
O O O NR2 regenerao H2 / Pd HO NR2 + tolueno CO2 + HNR2
Amina
Cl O + R2NH O
Cbz-Cl
Amina
21
Boc2O
O O O OtBu R2N O TFA OtBu
R2NH
tBuO
Base
R2NH
CO2H Na2CO3
NH2 N H HN
CO2H O O
N H
CO2H
Py
NH2
H2O/ Dioxano O Cl O FmocCl
Triptofano
22
11
Base H O HO2C
N H
O HO2C O
N H
Aromtico
O
HO
+ HO2C
N H
HO2C
NH2
-CO2
23
SNTESE DE AMINOCIDOS EM FASE SLIDA
R Polymer O O N H
R H N O O H2O/H+ Deprotection Polymer O O O HO H N R O N H
O NH2 n R
n R
n+1
+
DCC (dehydrating agent) R Polymer O O N H O H N O R N H O O
n R
C DCC
dicyclohexylcarbodiimide, a versatile dehydrating agent

24
12
PROTETORES DE CIDOS CARBOXLICOS

O R C
2-Oxazolinas
aminolcool
OH + HOCH2CH(CH3)2 NH2 2-oxazolinas so resistentes a reagentes de Grignard e hidretos complexos. Hidrlise cida de 2-oxazolinas regenera o cido carboxlico. R C O N
O R C OH + HN H O R C N R
O C N H
N R C O
25
Quando apenas o hidrognio cido deve ser protegido, o cido carboxlico pode ser transformado em ster. steres etlicos e metlicos so os mais utilizados; usase hidrlise bsica para regenerar o cido; mais recentemente usa-se Me3SiI em condies neutras. steres benzlicos: retirado por hidrogenlise com H2 / cat. steres t-butlicos: sofrem hidrlise cida facilmente.
H O R C O R H
O C OH +
26
13
Exerccios a)
O O CO 2Me
1.
LiAlH 4 H3O +
2.
O cat. H
+
B2H 6 1. NaH C D . NaOH, 2. PhCH2Br 2 H2O2

1.
J. Chem. Soc., Chem. Commun. 1984, 930.
b)
HO SO2Ph
como desproteger ?
HO TBDMSCl, Imidazol DMF, > 79% TBDMSO SO2Ph
HO
J. Am. Chem. Soc. 1981, 103,2108

27
Exerccios
como proteger ?
c)
MeO2 C MeO2CN Br OTBS OAc O N COCH2Ph Et3SiH, PdCl2 TEA, rt, 100% Me O2 C MeO2CN H OAc NH Br OTBS
J. Org. Chem. 1992, 57, 5813
d)
O Me3Si CO2Me HOCH2CH2OH p-TsOH, PhH
J. Org. Chem., 1984, 49, 4786
28
14
Evitando o uso de grupos protetores
29
Evitando o uso de grupos protetores

NC N N AIBN CN N2 + 2 CN
Azo-iso bisbutironitrila
o uso de uma reao radicalar permitiu a transformao de um brometo em deutrio na presena de um lcool
Br OH t-BuOH, H+ Br Ot-Bu
n-Bu3SnD AIBN D OH H+ /H2O D
Mg, Et2O then D2O
Ot-Bu
sem uso de grupos protetores
30
15
Reao de apenas um de dois grupos funcionais idnticos

Monoalquilao de diois usando um equiv. de brometo de etila
HO OH Na, xylene 1 eq of EtBr HO 63% OEt HO + EtO + OH OEt
easily separated from the required product
Diois no simtricos
HO OH Na, xylene 1 eq. EtBr HO + OEt EtO 1 : 1 + diol + diether (difficult to separate)
OH
31
Reao de apenas um de dois grupos funcionais Idnticos
CHO CO2H CO2H Fujenal diacid
DCC Formation of anhydride O O NaBH4
CHO O
NaOMe
O OH O
CHO CO2H CO2Me
Quimiosseletividade na sntese de produtos naturais

32
16
Reao de apenas um de dois grupos funcionais idnticos
Reduo seletiva pela formao de um produto menos reativo

NO2 NH2
NaHS MeOH 90%
NO2
NO2
33
Grupos funcionais que podem reagir duas ou mais vezes

RX + NH3 RNH2 + R2NH + R3NH + R4N+X-
alquilao de aminas
Estratgia para alquilao de aminas

R O X R O NH2 LiAlH4
+ NH3
NH2
34
17
Estratgia para alquilao de aminas

O N H O base, RX O N R O H2NNH2 O
ftalimida
Mtodo alternativo: Sntese de Gabriel

O
NH NH
R-NH2
35
Controle quimiosseletivo na alquilao e nitrao de compostos aromticos

O MeCOCl ,AlCl3 Friedel - Crafts acylation
Seletividade conseguida porque o produto menos reativo que o MP

NO2 HNO3, H2SO4 < 50 C Aromatic nitration
36
18
Exerccios
O O Ph from Me Br
a)
Me
HO
b)
OH OH
from
c)
a partir de material de partida acclico
37
19

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Fontes de Fluor = Bu4N

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Exemplo de Proteo de lcoois

i) TsCl, Et2N ii) Nal iii) PPh3 iv) n- BuLi OH

O CO Et 3 2 several steps C5 H11

CO2H 3 C5H11 OTBDPS Leukotriene B4

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Proteo de diis 1,2 e 1,3

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destilao azeotrpica de H2O desloca o equilbrio para a direita

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