TUGAS FARMAKOLOGI II ANTIJAMUR/ANTIFUNGI

Disusun Oleh : DINNAVIA M3511018

PROGAM D3 FARMASI FAKULTAS MATEMATIKA DAN ILMU PENGETAHUAN ALAM UNIVERSITAS SEBELAS MARET SURAKARTA

2013
ANTIJAMUR/ANTIFUNGI Infeksi jamur sering disebut mikosis, dapat dibagi menjadi mikosis superfisialis, mikosis subkutan dan mikosis sistemik. Mikosis superfisialis biasanya menyerang kulit, rambut, dan kuku. Mikosis subkutan menyerang otot dan jaringan ikat dibawah kulit, sedangkan mikosis sistemik melibatkan organ tubuh baik secara primer maupun oportunistik.1,2 Klasifikasi obat antijamur berdasarkan cara penggunaannya dibagi atas obat antijamur topikal dan sistemik.
4,5

Penggunaan obat antijamur topikal diindikasikan pada infeksi jamur

dengan area yang terbatas dan pasien yang memiliki kontraindikasi penggunaan antijamur sistemik. Antijamur sistemik diberikan pada mikosis superfisialis, mikosis subkutan dan sistemik.6,7 Sedangkan bila berdasarkan tempat kerja, obat antijamur saat ini dibagi menjadi empat golongan utama yaitu polien, azol, alilamin dan ekinokandin. Terdapat juga obat antijamur yang tidak termasuk kelompok di atas seperti flusitosin, griseofulvin dan sebagian obat antijamur topikal lainnya. 8,9,10 MEKANISME KERJA OBAT ANTIJAMUR Obat antijamur memiliki 3 titik tangkap pada sel jamur (Gambar 1 dan 2). Target pertama pada sterol membran plasma sel jamur, kedua mempengaruhi sintesis asam nukleat jamur, ketiga bekerja pada unsur utama dinding sel jamur yaitu kitin, glukan, dan mannooprotein. Kebanyakan obat antijamur sistemik bekerja secara langsung (seperti golongan polien) pada sterol membran plasma, dan bekerja secara tidak langsung (seperti golongan azol). Sedangkan golongan ekinokandin secara unik bekerja pada unsur utama dinding sel 1,3 glukan. 1. Sterol membran plasma : ergosterol dan sintesis ergosterol Ergosterol adalah komponen penting yang menjaga integritas membran sel jamur dengan cara mengatur fluiditas dan keseimbangan dinding membran sel jamur. Kerja obat antijamur secara langsung (golongan polien) adalah menghambat sintesis ergosterol dimana obat ini mengikat secara langsung ergosterol dan channel ion di membran sel jamur, hal ini menyebabkan gangguan permeabilitas berupa kebocoran ion kalium dan
2

menyebabkan kematian sel. Sedangkan kerja antijamur secara tidak langsung (golongan azol) adalah mengganggu biosintesis ergosterol dengan cara mengganggu demetilasi ergosterol pada jalur sitokrom P450 (demetilasi prekursor ergosterol).(Gambar 3)9 2. Sintesis asam nukleat Kerja obat antijamur yang mengganggu sintesis asam nukleat adalah dengan cara menterminasi secara dini rantai RNA dan menginterupsi sintesis DNA. Sebagai contoh obat antijamur yang mengganggu sintesis asam nukleat adalah 5 flusitosin (5 FC), dimana 5 FC masuk ke dalam inti sel jamur melalui sitosin permease. Di dalam sel jamur 5 FC diubah menjadi 5 fluoro uridin trifosfat yang menyebabkan terminasi dini rantai RNA. Trifosfat ini juga akan berubah menjadi 5 fuoro deoksiuridin monofosfat yang akan menghambat timidilat sintetase sehingga memutus sintesis DNA.9 3. Unsur utama dinding sel jamur : glukans Dinding sel jamur memiliki keunikan karena tersusun atas mannoproteins, kitin, dan dan glukan yang menyelenggarakan berbagai fungsi, diantaranya menjaga rigiditas dan bentuk sel, metabolisme, pertukaran ion pada membran sel. Sebagai unsur penyangga adalah glukan. Obat antijamur seperti golongan ekinokandin menghambat pembentukan 1,3 glukan tetapi tidak secara kompetitif. Sehingga apabila glukan tidak terbentuk, integritas struktural dan morfologi sel jamur akan mengalami lisis.(Gambar 1)9

Gambar 1. Target kerja antijamur pada dinding sel jamur 7

Sintesis dinding sel * Ekinokandin, pneumokandin dan papulokandins; menghambat sintesis glukan. *Polyxins dan nikkomycin; menghambat sintesis kitin Fungsi membran Polien ; mengikat ergosterol Peptida antimikrobial : defensins, protegrins, gallinacini, cecropins A, thanatin dan dermaseptins Pradimicins dan benanomicins : mengikat mannoproteins dan menyebabkan gangguan calciumdependent pada permebilitas membran Sintesis ergosterol Azol; menghambat sitokrom P 450dependent 14--demethylase Allylamines (naftifin dan terbinafin) dan thiocarbamate (tolnaftaf); menghambat squalene epoxidase Morpholine (amorolfine); menghambat 14-reductase, 7, 8isomerase, oxido-squalan cyclase, dan 24 methyltransferase Inti griseofulvin

Sintesis asam nukleat 5-fluorocytosine, Sordarins : miscoding RNA dan menghambat thymidylate synthesis Cispentacin derivates *Dalam penelitian Potensial target Obat yang tersedia Gambar 2. Titik tangkap obat antijamur9

A. GOLONGAN OBAT ANTIJAMUR TOPIKAL Obat anti jamur topikal digunakan untuk pengobatan infeksi lokal pada kulit tubuh yang tidak berambut (glabrous skin), namun kurang efektif untuk pengobatan infeksi pada kulit kepala dan kuku, infeksi pada tubuh yang kronik dan luas, serta infeksi pada stratum korneum yang tebal seperti telapak tangan dan kaki. Efek samping yang dapat ditimbulkan oleh obat antijamur topikal lebih sedikit dibandingkan obat anti jamur sistemik. Pengobatan topikal memiliki beberapa

keuntungan yaitu sedikit efek samping

dan interaksi dengan obat lain, pengobatan

terlokalisir pada tempat yang sakit, dan biaya yang murah. 4 Jenis obat topikal yang sering digunakan yaitu : a. azol-imidazol : ketokonazol, klotrimazol, mikonazol, ekonazol, sulkonazol, oksikonazol, terkonazol, tiokonazol, sertakonazol b. alilamin dan benzilamin : naftifin, terbinafin, butenafin c. polien: nystatin Beberapa obat topikal tidak termasuk dalam golongan ini namun dapat digunakan untuk terapi non spesifik seperti golongan keratolitik (asam salisilat) atau antiseptik (gentian violet), siklopiroks, haloprogin, serta amorolfin. 4 a. Golongan Azol-Imidazol Merupakan kelompok anti jamur azol yang memiliki dua nitrogen pada cincin azol. Ditemukan setelah tahun 1960. Mekanisme kerja Relatif berspektrum luas, bersifat fungistatik dan bekerja dengan cara menghambat pembentukan 14 -sterol demethylase, suatu enzim sitokrom P450 (CYP). Hal ini mengganggu biosintesis ergosterol membran sitoplasma jamur dan menyebabkan akumulasi 14 - metilsterol. Metilsterol merusak rantai fosfolipid sehingga mengganggu fungsi enzim pada membran jamur seperti ATP ase dan enzim pada sistem transpor elektron. Mekanisme ini yang mengakibatkan efek pertumbuhan jamur terhambat.4 1. Klotrimazol

Gambar 3. Struktur Klotrimazol8

Klotrimazol dapat digunakan untuk pengobatan dermatifitosis, kandidiasis oral, kutaneus dan genital. Untuk pengobatan oral kandidiasis, diberikan oral troches (10 mg) 5 kali sehari selama 2 minggu atau lebih. Untuk pengobatan kandidiasis vaginalis diberikan dosis 500 mg pada hari ke-1, 200 mg hari ke-2,

atau 100 mg hari ke-6 yang dimasukkan ke dalam vagina. Untuk pengobatan infeksi jamur pada kulit digunakan krim klotrimazol 1% dosis dan lamanya pengobatan tergantung kondisi pasien, biasanya diberikan selama 2-4 minggu dan dioleskan 2 kali sehari. 2. Ekonazol

Gambar 4. Struktur Ekonazol8

Ekonazol dapat digunakan untuk pengobatan dermatofitosis dan kandidiasis oral, kutaneus dan genital. Untuk pengobatan kandidiasis vaginalis diberikan dosis 150 mg yang dimasukkan ke dalam vagina selama 3 hari berurut-turut. Untuk pengobatan infeksi jamur pada kulit digunakan ekonazol krim 1 %, dosis dan lamanya tergantung dari kondisi pasien, biasanya diberikan selama 24 minggu dan dioleskan 2 kali sehari. Ekonazol penetrasi dengan cepat di stratum korneum. Kurang dari 1% diabsorpsi ke dalam darah. Sekitar 3% pasien mengalami eritema lokal, sensasi terbakar, tersengat, atau gatal. 10,20 3. Mikonazol

Gambar 5. Struktur mikonazol8

Mikonazol digunakan untuk pengobatan dermatofitosis, pitiriasis versikolor, serta kandidiasis oral, kutaneus dan genital. Mikonazol cepat berpenetrasi pada stratum korneum dan bertahan lebih dari 4 hari setelah pengolesan. Kurang dari 1% diabsorpsi dalam darah. Absorpsi kurang dari 1,3% di vagina. 8 Pengobatan kandidiasis vaginalis diberikan dosis 200 selama 7 hari atau 100 mg selama 14 hari yang dimasukkan ke dalam vagina. Pengobatan kandidiasis oral, diberikan oral gel (25 mg) 4 kali sehari. Pengobatan infeksi jamur pada kulit digunakan
6

mikonazol krim 2%, dosis dan lamanya pengobatan tergantung dari kondisi pasien, biasanya diberikan selama 2-4 minggu dan dioleskan 2 kali sehari. Efek samping pemakaian topikal vagina adalah rasa terbakar, gatal atau iritasi 7% kadang-kadang terjadi kram di daerah pelvis (0,2%), sakit kepala, urtika, atau skin rash. Iritasi, rasa terbakar dan maserasi jarang terjadi pada pemakaian kutaneus. Mikonazol aman digunakan pada wanita hamil, meskipun beberapa ahli menghindari pemakaian pada kehamilan trimester pertama.10 4. Ketokonazol Ketokonazol mempunyai ikatan yang kuat dengan keratin dan mencapai keratin dalam waktu 2 jam melalui kelenjar keringat ekrin. Penghantaran akan menjadi lebih lambat ketika mencapai dijumpai, minimal 10 hari setelah obat dihentikan.20 Ketokonazol digunakan untuk pengobatan dermatofitosis, pitiriasis versikolor, kutaneus kandidiasis dan dapat juga untuk pengobatan dermatitis seboroik. Pengobatan infeksi jamur pada kulit digunakan krim ketokonazol 1%, dosis dan lamanya pengobatan tergantung dari kondisi pasien, biasanya diberikan selama 2-4 minggu dan dioleskan sekali sehari sedangkan pengobatan dermatitis seboroik dioleskan 2 kali sehari. Pengobatan pitiriasis versikolor menggunakan ketokonazol 2% dalam bentuk shampoo sebanyak 2 kali seminggu selama 8 minggu.20 5. Sulkonazol Sulkonazol digunakan untuk pengobatan dermatofitosis dan kandidiasis kutaneus. Pengobatan infeksi jamur pada kulit digunakan sulkonazol krim 1%. Dosis dan lamanya pengobatan tergantung dari kondisi pasien, biasanya untuk pengobatan tinea korporis , tinea kruris ataupun pitiriasis versikolor dioleskan 1 atau 2 kali sehari selama 3 minggu dan untuk tinea pedis dioleskan 2 kali sehari selama 4 minggu.20,21 6. Terkonazol Terkonazol digunakan untuk pengobatan dermatofitosis dan kandidiasis kutaneus dan genital. Pengobatan kandidiasis vaginalis yang disebabkan Candida albicans, digunakan terkonazol krim vagina 0,4% (20 gr terkonazol) lapisan basal epidermis dalam waktu 3-4 minggu. Konsentrasi ketokonazol masih tetap

yang dimasukkan ke dalam vagina menggunakan aplikator sebelum waktu tidur, 1 kali sehari selama 3 hari berturut-turut dan vaginal supositoria dengan dosis 80 mg terkonazol, dimasukkan ke dalam vagina, 1 kali sehari sebelum waktu tidur selama 3 hari berturut-turut.21 7. Tiokonazol Tiokonazol digunakan untuk pengobatan dermatofitosis serta kandidiasis kutaneus dan genital. Untuk pengobatan kandidiasis vaginalis diberikan dosis tunggal sebanyak 300 mg dimasukkan ke dalam vagina. Untuk infeksi pada kulit digunakan tiokonazol krim 1%, dosis dan lamanya pengobatan tergantung kondisi pasien, biasanya untuk pengobatan tinea korporis dan kandidiasis kutaneus biasanya diberikan selama 2-4 minggu dan dioleskan 2 kali sehari. Untuk tinea pedis dioleskan 2 kali sehari selama 6 minggu, untuk tinea kruris dioleskan 2 kali sehari selama 2 minggu dan untuk pitirisis versikolor dioleskan 2 kali sehari selama 1-4 minggu.21 8. Sertakonazol Sertakonazol dapat digunakan untuk pengobatan dermatofitosis dan candida sp, digunakan sertakonazol krim 2%, dioleskan 1-2 kali sehari selama minggu.21 b. Golongan Alilamin dan Benzilamin Mekanisme kerja adalah dengan cara menekan biosintesis ergosterol pada tahap awal proses metabolisme dan enzim sitokrom P-450 akan menghambat aktifitas squalene epoksidase. Dengan berkurangnya ergosterol akan menyebabkan penumpukan squalene pada sel jamur sehingga mengakibatkan kematian sel jamur. Alilamin dan benzilamin bersifat fungistatik terhadap Candida albicans. 1. Naftifin Naftifin dapat digunakan untuk pengobatan dermatofitosis dan Candida sp., Untuk pengobatan digunakan krim naftifin hidroklorida krim 1% dioleskan 1 kali sehari selama 1 minggu.5 4

2.

Terbinafin

Gambar 6. Struktur Terbinafin8

Terbinafin dapat digunakan untuk pengobatan dermatofitosis, pitiriasis versikolor dan kandidiasis kutaneus. Digunakan terbinafin krim 1% yang dioleskan 1 atau 2 kali sehari. Untuk pengobatan tinea korporis dan tinea kruris digunakan selama 1-2 minggu, untuk tinea pedis selama 2-4 minggu, untuk kandidiasis kutaneus selama 1-2 minggu dan untuk pitiriasis versikolor selama 2 minggu.10 3. Butenafin Butenafin merupakan golongan benzilamin aktifitas antijamurnya sama dengan golongan alilamin. Butenafin bersifat fungisidal terhadap dermatofita dan dapat digunakan untuk pengobatan tinea korporis, tinea kruris dan tinea pedis, dioleskan 1 kali sehari selama 4 minggu.4 c. Golongan Polien Nistatin Pengobatan kandidiasis kutis dapat digunakan nistatin topikal pada kulit atau membrane mukosa (rongga mulut, vagina). Nistatin biasanya tidak bersifat toksik tetapi kadang-kadabng dapat timbul mual, muntah dan diare jika diberikan dengan dosis tinggi. Untuk pengobatan kandidiasis vaginalis diberikan 1 atau 2 vaginal suppossitoria (100.000 setiap unitnya) yang diberikan selama kurang lebih 14 hari. d. Golongan Antijamur Topikal Lain 1. Asam Undesilenat Asam undesilenat bersifat fungistatik, dapat juga bersifat fungisidal apabila terpapar lama dengan konsentrasi yang tinggi pada agen jamur. Tersedia dalam bentuk salep, krim, bedak spray powder, sabun, dan cairan. Salap asam undesilenat mengandung 5% asam undesilenat dan 20% zinc undesilenat. Zinc bersifat astringent yang menekan inflamasi. Preparat ini digunakan untuk

mengatasi dermatomikosis, khususnya tinea pedis. digunakan pada ruam popok, dan tinea kruris.10,20,22 2. Salep Whitefield

Efektifitas masih lebih

rendah dari imidazol, haloprogin atau tolnaftat. Preparat ini juga dapat

Pada tahun 1970, Arthur Whitefield membuat preparat salep yang mengandung 12% asam benzoate dan 6% asam salisilat. Kombinasi ini dikenal dengan salep Whitefield. Asam benzoat bekerja sebagai fungistatik, dan asam salisilat sebagai keratolitik sehingga menyebabkan deskuamasi keratin yang mengandung jamur. Preparat nini sering menyebabkan iritasi khususnya jika dipakai pada permukaan kulit yang luas. Selain itu absorpsi secara sistemik dapat terjadi, dan menyebabkan toksisitas asam salisilat, khususnya pada pasien yang mengalami gagal ginjal. Digunakan untuk mengatasi tinea pedis, dan tinea kruris. 10,22 3. Amorolfin Amorolfin merupakan phenylpropylpiperidine. Bekerja dengan cara menghambat biosintesis ergosterol jamur. Aktifitas spektrumnya luas, dapat digunakan untuk pengobatan tinea korporis, tinea kruris, tinea pedis dan onikomikosis. Untuk infeksi jamur pada kulit amorolfin dioleskan satu kali sehari selama 2-3 minggu sedangkan untuk tinea pedis selama 6 bulan. Amorolfin 5% nail lacquaer diberikan sebagai monoterapi pada onikomikosis ringan tanpa adanya keterlibatan matriks. Diberikan satu atau dua kali seminggu selama 6-12 bulan. Pemakaian amorolfin 5% pada pengobatan jamur memiliki angka kesembuhan 60-76% dengan pemakaian satu atau dua kali seminggu. Kuku tangan dioleskan satu atau dua kali setiap minggu selama 6 bulan sedangkan kuku kaki harus digunakan selama 9-12 bulan.3,7,20 4. Siklopiroks olamin

Gambar 7. Struktur Siklopiroks olamin8

Siklopiroks olamin adalah antijamur sintetik hydroxypyridone, bersifat fungisidal, sporisida dan memiliki penetrasi yang baik pada kulit dan kuku.

10

Siklopiroks efektif untuk pengobatan tinea korporis, tinea kruris, tinea pedis, onikomikosis, kandidiasis kutaneus dan pitiriasis versikolor.21 Untuk pengobatan infeksi jamur pada kulit harus dioleskan 2 kali sehari selama 2-4 minggu sedangkan untuk pengobatan onikomikosis digunakan siklopiroks nail lacquer 8%. Setelah dioleskan pada permukaan kuku yang sakit, larutan tersebut akan mengering dalam waktu 30-45 detik, zat aktif akan segera dibebaskan dari pembawa berdifusi menembus lapisan lempeng kuku hingga ke dasar kuku (nail bed) dalam beberapa jam sudah mencapai kedalaman 0,4 mm dan secara penuh akan dicapai setelah 24-48 jam pemakaian. Kadar obat akan mencapai kadar fungisida dalam waktu 7 hari sebesar 0,89 0,25 mikrogram tiap milligram material kuku. Kadar obat akan meningkat terus hingga 30-45 hari setelah pemakaian dan selanjutnya konsentrasi akan menetap yakni sebesar 50 kali konsentrasi obat minimal yang berefek fungisidal.
10,21

Konsentrasi obat

yang berefek fungisidal ditemukan di setiap lapisan kuku.10,20 Sebelum pemakaian cat kuku siklopiroks, terlebih dahulu bagian kuku yang terinfeksi diangkat atau dibuang, kuku yang tersisa dibuat kasar kemudian dioleskan membentuk lapisan tipis. Dilakukan setiap 2 hari sekali selama bulan pertama, setiap 3 hari sekali pada bulan kedua dan seminggu sekali pada bulan ketiga hingga bulan keenam pengobatan. Pemakaian cat kuku dianjurkan tidak lebih dari 6 bulan. 7,,21 5. Haloprogin

Gambar 8. Struktur haloprogin

Haloprogin merupakan halogenated phenolic, efektif untuk pengobatan tinea korporis, tinea kruris, tinea pedis dan pitiriasis versikolor, dengan konsentrasi 1% dioleskan 2 kali sehari selama 2-4 minggu.10 6. Timol Timol adalah antiseptik yang larut dalam alkohol efektif dalam bentuk tingtur untuk mengobati onikolisis. Timol bekerja sebagai antiseptik membunuh

11

organisme pada saat alkohol menguap. Tidak tersedia preparat komersil; ahli farmakologi mencampur 2-4% timol ke dalam larutan dasar seperti etanol 95% dan mengendap di dasar botol. Pemakaiannya jari ditegakkan vertikal lalu diteteskan solusio sampai menyentuh hiponikium, gaya gravitasi dan tekanan permukaan secara cepat mendistribusikan timol ke bagian terdalam dari ruang subungual. Penggunaan timol beresiko iritasi, dan memiliki bau yang tidak menyenangkan. 20 7. Castellanis paint Castellanis paint (carbol fuchsin paint) memiliki aktifitas antijamur dan antibacterial. Digunakan sebagai terapi tinea pedis, dermatitis seboroik, tinea imbrikata.Efek sampingnya adalah iritasi dan reaksi toksik terhadap fenol. 22 8. Alumunium Chloride Alumunium Chloride 30% memiliki efikasi mirip dengan Castellanis paint pada terapi tinea pedis.22 9. Gentian Violet Gentian violet adalah triphenylmethane (rosaniline) dye. Produk yang dipasarkan mengandung 4% tetramethyl dan pentamethyl congeners campuran ini membentuk kristal violet. Solusio gentian violet dengan konsentrasi 0,5-2% digunakan pada infeksi jamur mukosa. Gentian violet memiliki efek antijamur dan antibaterial.22 10. Potassium Permanganat Potassium permanganat tidak memiliki aktifitas antijamur. Pada pengenceran 1:5000 sering digunakan untuk meredakan inflamasi akibat kandidiasi intertriginosa.22 11. Selenium Sulphide Losio 2,5% selenium sulphide untuk terapi pitiriasis versikolor dan dermatitis seboroik. Pengguinaan losio selama 10 menit satu kali sehari selama pemakaian 7 hari, tidak terjadi absorpsi perkutaneus yang signifikan. Selenium sulphide 2,5% dalam bentuk sampo dapat menyebabkan iritasi pada kulit kepala atau perubahan warna rambut. Losio selenium sulphide 12. Zinc Pyrithione juga digunakan sebagai sampo pada tinea kapitis yang telah diberikan terapi oral griseofulvin.22

12

Zinc pyrithione adalah antijamur dan antibakteri yang digunakan mengatasi pitiriasis sika. Sampo zinc pyrithione 1% efektif pada terapi pitiriasis versikolor yang dioleskan setiap hari selama 2 minggu.22 13. Sodium Thiosulfate dan Salicylic Acid Solusio 25% sodium thiosulfate dikombinasi dengan 1% salicylic acid tersedia preparat komersial dan digunakan pada tinea versikolor.22 14. Prophylen Glycol Prophylen glycol (50% dalam air) telah digunakan untuk mengatasi pitiriasis versikolor. Prophylen glycol 4-6% sebagai agen keratolitik, yang secara in vitro bersifat fungistatik terhadap Malassezia furfur kompleks (bentuk dari Pityrosporum spp). Solusio propylene glycol-urea- asam laktat juga telah digunakan untuk onikomikosis.22 B. GOLONGAN OBAT ANTIJAMUR SISTEMIK 1. Kelompok Antijamur Azol Diperkenalkan untuk pertama kalinya pada tahun 1944, antijamur azol berperanan penting dalam penatalaksanaan infeksi jamur. Kelompok azol dapat dibagi menjadi dua kelompok berdasarkan jumlah nitrogen pada cincin azol. Kelompok imidazol (ketokonazol, mikonazol, dan klotrimazol) terdiri dari dua nitrogen dan kelompok triazol (itrakonazol, flukonazol, varikonazol, dan posakonazol) mengandung tiga nitrogen.11,12 Kedua kelompok ini memiliki spektrum dan mekanisme aksi yang sama. Triazol dimetabolisme lebih lambat dan efek samping yang sedikit dibandingkan imidazol, karena keuntungan itulah para peneliti berusaha mengembangkan golongan triazol daripada imidazol.8

Mekanisme kerja golongan Azol

13

Gambar 9. Mekanisme biosintesis ergosterol dan mekanisme kerja berberapa obat antijamur terhadap biosintesis ergosterol12

Pada umumnya golongan azol bekerja menghambat biosintesis ergosterol yang merupakan sterol utama untuk mempertahankan integritas membran sel jamur. Bekerja dengan cara menginhibisi enzim sitokrom P 450, C-14--demethylase yang bertanggung jawab merubah lanosterol menjadi ergosterol, hal ini mengakibatkan dinding sel jamur menjadi permeabel dan terjadi penghancuran jamur. 7,13 Contoh obat : 1. Ketokonazol Ketokonazol diperkenalkan tahun 1970 merupakan antijamur golongan imidazol pertama yang diberikan secara oral. Ketokonazol tidak lagi digunakan sebagai lini pertama untuk pengobatan infeksi dermatofitosis atau kandidiasis.5

14

Gambar 10. Struktur kimia ketokonazol5

Aktivitas spektrum Ketokonazol mempunyai spektrum yang luas dan efektif terhadap Blastomyces dermatitidis, Candida species, Coccidiodes immitis, Histoplasma capsulatum, Malasezzia furfur, Paracoccidiodes brasiliensis. Ketokonazol juga efektif terhadap dermatofit tetapi tidak efektif terhadap Aspergillus spesies dan Zygomycetes.10 Farmakokinetik Absorpsi peroral tiap individu bervariasi.Setelah pemberian peroral dosis 200,400, dan 800 mg, konsentrasi puncak plasma sekitar 4, 8, 20 g/ml. Waktu paruh tergantung dari peningkatan dosis sekitar 7-8 jam pada dosis 800 mg. Konsentrasi zat aktif dalam urin sangat rendah. Di dalam darah, 84% ketokonazol terikat dalam plasma protein; 15% terikat pada eritrosit; dan 1% dalam bentuk bebas. Ketokonazol mencapai keratinosit secara efisien, dan konsentrasi pada cairan di vagina sama dengan di plasma. Konsentrasi dalam cairan serebrospinal (CSF) pada pasien meningitis jamur kurang dari 1% dari total konsentrasi obat di plasma.10 Pemberian bersama dengan obat yang menginduksi enzim mikrosomal hepatik seperti rifampisin, dan isoniazid, dapat menurunkan 50% absorpsi ketokonazol. Konsentrasi ketokonazol dapat meningkat dalam plasma apabila diberikan bersama dengan siklosporin, midazolam, triazolam, indinavir, dan fen itoin karena obat tersebut dimetabolisme oleh enzim sitokrom p 450 CYP3A4.8 Makanan dapat menurunkan konsentrasi ketokonazol dalam serum, maka preparat ini lebih baik diberikan dalam kondisi perut kosong.7 Dosis Dosis ketokonazol yang diberikan pada dewasa 400 mg/hari sedangkan dosis untuk anak-anak 3,3-6,6 mg/kgBB dosis tunggal. Lama pengobatan untuk
15

tinea korporis dan tinea kruris selama 2-4 minggu, 5 hari untuk kandida vulvovaginitis, 2 minggu untuk kandida esofagitis, tinea versikolor selama 510 hari, 6-12 bulan untuk mikosis dalam.10 Efek samping Anoreksia, mual dan muntah merupakan efek samping yang sering dijumpai terjadi pada 20% pasien yang mendapat dosis 400 mg/hari. Pemberian pada saat menjelang tidur atau dalam dosis terbagi dapat mengatasi keadaan ini. Alergi dapat terjadi pada 4% pasien, dan gatal tanpa rash terjadi sekitar 2% pada pasien yang diterapi ketokonazol.10 Ketokonazol dapat menginhibisi biosintesis steroid, seperti halnya pada jamur. Peninggian transaminase sementara dapat terjadi pada 5-10% pasien. Untuk pengobatan jangka waktu yang lama, dianjurkan dilakukan pemeriksaan fungsi hati. Hepatitis drug induced dapat terjadi pada beberapa hari pemberian terapi atau dapat terjadi berbulan-bulan setelah pemberian terapi ketokonazol. Ketokonazol dosis tinggi (>800 mg/hari) dapat menghambat human adrenal synthetase dan testicular steroid yang dapat menimbulkan alopesia, ginekomastia dan impoten.10 Interaksi obat Konsentrasi serum ketokonazol dapat menurun pada pasien yang mengkonsumsi obat yang menurunkan sekresi asam lambung antasida, antikolinergik dan H2 antagonis sehingga sebaiknya obat ini diberikan setelah 2 jam pemberian ketokonazol. Ketokonazol dapat memperpanjang waktu paruh terfenadin, astemizol dan cisaprid sehingga tidak diberikan bersamaan dan juga dapat menimbulkan efek samping kardiovaskuler seperti pemanjangan QT interval dan torsade de pointes.10 Ketokonazol juga dapat memperpanjang waktu paruh dari midazolam dan triazolam dan dapat meningkatkan kadar siklosporin dan konsentrasi serum dari warfarin. Pemberian ketokonazol 2. Itrakonazol dan rifampisin secara bersamaaam dapat menurunkan efektifitas kedua obat.9,10

16

Itrakonazol diperkenalkan pada tahun 1992 merupakan sintesis derivat triazol. Digunakan sebagai lini pertama untuk infeksi yang disebabkan Candida dan spesies nondermatofita lainnya.5

Gambar 11 . Struktur Itrakonazol 5

Aktivitas spectrum Itrakonazol mempunyai aktifitas spektrum yang luas terhadap Aspergillosis sp., Blastomyces dermatidis, Candida sp., Cossidiodes immitis, Cryptococcus neoformans, Histoplasma capsulatum, Malassezia furfur, Paracoccidiodes brasiliensis, Scedosporium apiospermum dan Sporothrix schenckii. Itrakonazol juga efektif terhadap dematiaceous mould dan dermatofita tetapi tidak efektif terhadap Zygomycetes.10 Farmakokinetik Konsentrasi itrakonazol di dalam serum dipengaruhi oleh makanan dan asam lambung. Absorpsi itrakonazol tidak begitu sempurna pada saluran gastrointestinal (55%) tetapi absorpsi tersebut dapat ditingkatkan jika itrakonazol dikonsumsi bersama makanan. Pemberian oral dengan dosis tunggal 100 mg, konsentrasi puncak plasma akan mencapai 0,1-0,2 mg/L dalam waktu 2-4 jam. 5,10 Itrakonazol didistribusikan ke kulit melalui difusi pasif dari plasma menuju keratinosit dimana obat melekat di keratin. Itrakonazol dapat ditemukan dalam keringat sampai 24 jam setelah pemberian dosis awal. Eksresi terbanyak itrakonazol melalui sebum. Sejumlah kecil itrakonazol didistribusikan kembali dari kulit dan ke plasma, selanjutnya itrakonazol dieliminasi melalui stratum korneum. Kurang dari 0,03% dari dosis itrakonazol akan dieksresi di urin tanpa mengalami perubahan tetapi lebih dari 18% akan dibuang melalui feces tanpa mengalami perubahan. Itrakonazol dimetabolisme di hati oleh sistem enzim hepatik sitokrom P-450. Kebanyakan metabolit yang tidak aktif akan dieksresi oleh empedu dan urin. Metabolit utamanya yaitu

17

hidroksitrakonazol yang merupakan suatu bioaktif. Itrakonazol masih ditemukan pada stratum korneum selama 3-4 minggu setelah penghentian terapi. Pada model in vivo, efek terapi itrakonazol pada stratum korneum masih ada untuk 2-3 minggu setelah terapi dihentikan.8 Dosis Itrakonazol dosis kontinyu sama efektif dengan dosis pulse. Pada onikomikosis kuku tangan, pulse terapi diberikan selama 2 bulan, sedangkan onikomikosis kuku kaki selama 3 bulan. Itrakonazol merupakan obat kategori C, sehingga tidak direkomendasikan untuk wanita hamil dan menyusui, karena dieksresikan di air susu. Itrakonazol tersedia juga dalam bentuk kapsul 100 mg. Bentuk kapsul diberikan dalam kondisi lambung penuh untuk absorpsi maksimal, karena cyclodextrin yang terdapat dalam bentuk keluhan gastrointestinal.5,8 Tabel 1. Rejimen dosis itrakonazol5
Onikomikosis Dewasa Kuku tangan : 200 mg 2xsehari 1 minggu/bulan , 2 dosis pulse Kuku kaki : 200 mg/harix12 minggu Atau 200 mg 2xsehari x 1minggu/bulan, 3 dosis pulse 250 mg/hari x 2-8 minggu Anak-anak Kuku tangan : 5 mg/kg/hari x 1 minggu/bulan, 2 dosis pulsea Kuku kaki : 5 mg/kg/hari x 1 minggu/bulan, 3 dosis pulse

ini sering menimbulkan

Tinea kapitis

Tinea korporis, tinea kruris, tinea pedis Pitiriasis versikolor

200 mg 2xseharix1 minggu 200 mg/hari x 5-7 hari, untuk pencegahan rekuren dengan 200 mg 2xsehari dosis tunggal/bulan

Infeksi Trichophyton : 5 mg/kg/hari x 2-4 minggu Infeksi Mikrosporum : 5 mg/kg/hari x 4-8 minggu Dosis berdasarkan berat x 1-4 minggu Tidak ada penelitian

Dosis pediatrik berdasarkan berat badan : 100 mg/hari (15-30 mg), 100 mg/hari dapat diganti

dengan 200 mg/hari (30-40 kg), 200mg/hari (> 50 kg)

Efek samping Efek samping yang sering dijumpai adalah masalah gastrointestinal seperti mual, nyeri abdomen dan konstipasi. Efek samping lain seperti sakit kepala, pruritus, dan ruam alergi.

18

Penelitian efek samping itrakonazol oleh Sharkey dkk., tahun 1991 terhadap 189 pasien yang mendapat dosis 50-400 mg per hari, melaporkan bahwa mual dan muntah (10%), hipertrigliseridemia (9%) hipokalemia (6%), peningkatan serum aminotransferase (5%), rash (2%) dan efek samping lain (39%). Ditemukannya hipokalemia pada pasien yang menerima dosis itrakonazol 600 mg perhari yang dikombinasi dengan pemberian jangka panjang Amfoterisin B. Efek samping lain meliputi insufisiensi adrenal, edema tungkai bawah, hipertensi, dan pada satu pasien mengalami rhabdomyolisis. Dosis di atas 400 mg perhari tidak direkomendasikan untuk pemberian jangka panjang.10 Interaksi obat Absorpsi itrakonazol akan berkurang jika diberikan bersama dengan obat yang dapat menurunkan sekresi asam lambung seperti antasida, H2 antagonis, omeprazol dan lansoprazol.9 Itrakonazol merupakan suatu inhibitor dari sistem hepatik sitokrom P 450-3A4 sehingga pemberian bersama obat lain yang metabolismenya melalui sistem tersebut dapat meningkatkan konsentrasi azol. Itrakonazol dapat memperpanjang dari waktu paruh paruh obat terfenadin, astemizol, midazolam, triazolam, lovastatin, simvastatin, cisaprid, pimozid, quinidin. Itrakonazol juga dapat meningkatkan konsentrasi serum digoksin, siklosporin takrolimus, dan warfarin.9,10 3. Flukonazol Flukonazol merupakan suatu hidrofilik dari sintetik triazol, terdapat dalam bentuk oral dan parenteral. Ditemukan pada tahun 1982 dan diperkenalkan pertama kali di Eropa lalu di Amerika Serikat. Bersifat fungistatik dan efektif melawan yeast (kecuali Candida krusei).5 Mekanisme kerja Flukonazol mempunyai mekanisme kerja yang sama dengan triazol lain yaitu merupakan suatu inhibitor poten terhadap biosintesis ergosterol, bekerja dengan menghambat sistem enzim sitokrom P-450 14--demethylase dan bersifat fungistatik.5

19

Gambar 12. Struktur Flukonazol5

Aktifitas spektrum Menurut FDA flukonazol efektif untuk mengatasi kandidiasis oral atau esophageal, criptococcal meningitis dan pada penelitian lain dinyatakan efektif pada sporotrikosis (limfokutaneus dan visceral).8 Farnakokinetik Absorpsi paling baik (>90%) setelah makan dan keadaan perut terisi dan tidak tergantung dari keasaman lambung. Flukonazol memiliki waktu paruh 25-30 jam, dan mencapai kadar tetap setelah pemberian sekali sehari selama 7 hari. Flukonazol berikatan lemah pada protein plasma dan sekitar 90% obat bersirkulasi bebas di dalam plasma. Sekitar 80% obat dieksresikan melalui urin, 2 % feses, dan 11 % dalam bentuk metabolit di urin.5 Kadar flukonazol di dalam CSF, saliva, jaringan vagina, sputum, kulit dilaporkan sebanding dengan konsentrasi dalam plasma. Gangguan farmakokinetik flukonazol berupa penurunan plasma klirens ditemukan pada pasien dengan sirosis dan gagal ginjal. Dosis Flukonazol digunakan sebagai lini pertama terapi kandidiasis mukotan.5 Pada pediatrik digunakan untuk terapi tinea kapitis yang disebabkan Tinea tonsurans dengan dosis 6 mg/kg/hr selama 20 hari, dan 5 mg/kg/hr selama 30 hari. Tetapi diberikan lebih lama pada infeksi Mycoplasma canis.5 Flukonazol tersedia sediaan tablet 50 mg, 100 mg, 150 mg, dan 200mg; sediaan oral solusio 10 mg/ml dan 40 mg/ml dan dalam bentuk sediaan intravena. Direkomendasikan pada anak-anak <6 bulan.5 Pada bayi di bawah 3 bulan , flukonazol klirens lebih cepat dibandingkan pada orang dewasa.5

20

Penggunaan untuk orang dewasa dan kandidiasis vagina adalah 150 mg dosis tunggal. Pada kandidiasis vulvovaginal rekuren 150 mg tiap minggu selama 6 bulan atau lebih. Tinea pedis dengan 150 mg tiap minggu selama 3-4 minggu, dengan 75% perbaikan pada minggu ke-4. Pada terapi onikomikosis, terbinafin 250 mg sehari selama 12 minggu lebih utama dibandingkan flukonazol 150 mg tiap minggu selama 24 minggu. Pada pitiriasis versikolor digunakan 400 mg dosis tunggal. Pada suatu penelitian open label randomized meneliti pitiriasis versikolor yang diterapi dengan 400 mg flukonazol dosis tunggal dibandingkan dengan 400 mg itrakonazol, ternyata flukonazol lebih efektif dibandingkan itrakonazol dengan dosis sama.5 Flukonazol ditoleransi baik oleh geriatrik kecuali dengan gangguan ginjal. Obat ini termasuk kategori C, sehingga tidak direkomendasikan untuk wanita hamil dan menyusui.5 Efek samping Efek samping yang sering adalah masalah gastrointestinal seperti mual, muntah, diare, nyeri abdomen dan juga sakit trombositopenia dan efek pada sistem saraf pusat.5 Interaksi obat Flukonazol dapat meningkatkan efek atau kadar dari obat astemizol, amitriptilin, kafein, siklosporin, fenitoin, sulfonylurea, terfenadin, teofilin, warfarin, simetidin, hidroklortiazid dan zidofudin. Pemberian bersama flukonazol dengan cisapride ataupun terfenadin merupakan kontraindikasi oleh karena dapat menimbulkan disritmia jantung yang serius dan torsade de pointes. 9 Flukonazol juga dapat berinteraksi dengan tolbutamid, glipizid yang menimbulkan efek hipoglikemia. Kadar atau efek flukonazol dapat menurun jika diberikan bersama karbamazepin, isoniazid, fenobarbital, rifabutin dan rifampisin.10 4. Varikonazol Varikonazol merupakan triazol generasi kedua berupa turunan flukonazol dan tersedia dalam bentuk oral maupun parenteral. Merupakan derivat flukonazol.14 kepala. Selain itu hipersensitivitas, agranulositosis, sindroma Stevens Johnsons, hepatotoksik,

21

Gambar 13. Struktur varikonazol14

Mekanisme kerja Varikonazol merupakan inhibitor poten terhadap biosintesis ergosterol, bekerja pada enzim sitokrom p-450, lanosterol 14-- demethylase. Hal ini menyebabkan berkurangnya ergosterol dan penumpukan methilat sterols yang mengakibatkan rusaknya struktur dan fungsi membran jamur.14 Aktifitas spectrum Varikonazol mempunyai spektrum yang luas terhadap Aspergillus sp., Blastomyces dermatitidis, Candida sp, Candida spp flukonazol resistant., Cryptococcus neoforams, Fusarium sp., Histoplasma capsulatum, dan Scedosporium apospermum. Tidak efektif terhadap Zygomycetes.9 Farmakokinetik Vorikonazol tersedia dalam bentuk tablet dan sediaan intravena (dalam bahan pembawa sulfobutyl betadex sodium) dengan pemberian dua kali sehari. Bioavailabilabilitas oral vorikonazol sebesar 96% dan 56% terikat dengan protein. Asam lambung dapat menghambat absorpsi vorikonazol. 15 Konsentrasi maksimal pada plasma terjadi dua jam setelah pemberian oral. 14 Vorikonazol dapat mencapai cairan serebrospinal dengan konsentrasi 1-3 g/ml dengan waktu paruh enam jam dalam darah.10 Dosis Pemberian pada kandidiasis esofageal dimulai dengan dosis oral 200 mg setiap 12 jam untuk berat badan > 40 kg dan 100 mg setiap 12 jam untuk berat badan < 40 kg. Untuk aspergilosis invasif dan penyakit jamur, lainnya yang disebabkan Scedosporium asiospermum dan Fussarium spp, direkomendasikan loading dose 6 mg/kg IV setiap 12 jam untuk 24 jam pertama, diikuti dengan

22

dosis pemeliharaan 4 mg/kgBB setiap 12 jam dengan pemberian intravena atau 200 mg setiap 12 jam per oral.15 Efek samping Vorikonazol dapat ditoleransi baik oleh manusia. Efek toksik vorikonazol yang sering ditemukan adalah gangguan penglihatan transien (30%). Meski dapat ditoleransi dengan baik, pada 10-15% kasus ditemukan adanya abnormalitas fungsi hepar sehingga dalam pemberian vorikonazol perlu dilakukan monitor fungsi hepar. Vorikonazol bersifat teratogenik pada hewan dan kontraindikasi pada wanita hamil.10,14 Interaksi obat Absorpsi varikonazol tidak mengalami penurunan jika diberikan bersama dengan obat lain seperti simetidin, ranitidin yang berfungsi mengurangi sekresi asam lambung. Varikonazol kurang poten sebagai inhibitor sistem enzim human hepatik sitokrom P -450- 3A4 dibandingkan itrakonazol ataupun ketokonazol, namun varikonazol dapat meningkatkan konsentrasi serum terfenadin, astemizol, cisaprid, pimozid, warfarin, tolbutamid, glipizid Varikonazol takrolimus.9,10 5. Posakonazol Posakonazol merupakan kelompok triazol generasi dua, memiliki struktur kimia serupa dengan itrakonazol namun mengganti cincin klorin dan cincin furan dengan cincin dioksolan. Posakonazol menghambat jamur dengan inhibisi enzim lanosterol 14-demethylase. Deplesi ergosterol menyebabkan akumulasi prekursor metilasi sterol menyebabkan inhibisi pertumbuhan dinding sel jamur, kematian sel jamur.16,17 dapat menurunkan konsentrasi serum dan quinidin. dan siklosporin

Gambar 14. Struktur kimia posakonazol.9

23

Aktivitas spektrum Posakonazol memiliki kemampuan antijamur terluas saat ini. Tidak ditemukan resistensi silang posakonazol dengan flukonazol. Posakonazol merupakan satusatunya golongan azol yang dapat menghambat jamur golongan Zygomycetes. Posakonazol juga dapat digunakan dalam pengobatan aspergilosis dan fusariosis.16,17 Dosis Posakonazol hanya tersedia dalam bentuk suspensi oral, dapat diberikan dengan rentang dosis 50-800 mg. Pemberian awal posakonazol dibagi menjadi empat dosis guna mencapai level plasma adekuat. Pemberian posakonazol dapat juga diberikan dua kali sehari pada keadaan tidak membahayakan jiwa. Absorbsi posakonazol lebih baik bila diberikan bersama dengan makanan atau suplemen nutrisi.16 2. Kelompok Antijamur Alilamin Terbinafin Terbinafin merupakan antijamur sintetik golongan alilamin yang dapat diberikan secara oral. Obat ini terutama bersifat fungisidal dan sangat aktif melawan dermatofit, tetapi kurang terhadap mold, dimorphic fungi dan yeast. Pertama kali ditemukan pada tahun 1983, digunakan di Eropa sejak tahun 1991 dan di Amerika Serikat pada tahun 1996.5

Gambar 15. Struktur kimia terbinafin5

Mekanisme kerja Terbinafin menghambat kerja enzim squalene epoxidase (enzim yang berfungsi sebagai katalis untuk merubah squalene-2,3 epoxide) pada membran sel jamur sehingga menghambat sintesis ergosterol (merupakan komponen sterol yang utama pada membran plasma sel jamur). Terbinafin menyebabkan Hal ini mengakibatkan
24

berkurangnya ergosterol yang berfungsi untuk mempertahankan pertumbuhan membran sel jamur sehingga pertumbuhan akan berhenti (efek fungistatik) dan dengan adanya penumpukan squalene yang banyak di dalam sel jamur dalam bentuk endapan lemak sehingga menimbulkan kerusakan pada membran sel jamur (efek fungisidal).5,10 Aktifitas spectrum Terbinafin merupakan anti jamur yang berspektrum luas. Efektif terhadap dermatofit yang bersifat fungisidal dan fungistatik untuk Candida albican, s tetapi bersifat fungisidal terhadap Candida parapsilosis. Terbinafin juga efektif terhadap Aspergillosis sp., Blastomyces dermatitidis, Histoplasma capsulatum, Sporothrix schenxkii dan beberapa dermatiaceous moulds.5 Farmakokinetik Terbinafin diabsorpsi di traktus gastrointestinal, mencapai konsentrasi puncak di serum berkisar 0,8-1,5 mg/L setelah pemberian 2 jam dengan 250 mg dosis tunggal. Pemberian bersama makanan tidak mempengaruhi absorpsi obat.5 Terbinafin bersifat lipofilik dan keratofilik, terdistribusi secara luas pada dermis, epidermis, jaringan lemak dan kuku. Konsentrasi plasma terbinafin terbagi dalam tiga fase dimana waktu paruh terbinafin yang terdistribusi di dalam plasma yaitu 1,1 jam; eliminasi waktu paruh 16 sampai 100 jam setelah pemberian 250 mg dosis tunggal; setelah 4 minggu pengobatan dengan dosis 250 mg/hari waktu paruh rata-rata 22 hari. Di dalam dermis-epidermis, rambut, dan kuku eliminasi waktu paruh rata-rata 24-28 hari.5,8,10 Terbinafin dapat mencapai stratum korneum, pertama kali melalui sebum kemudian bergabung dengan basal keratinosit dan selanjutnya berdifusi ke dermisepidermis, tetapi terbinafin tidak terdeteksi di dalam kelenjar keringat ekrin. Terbinafin yang diberikan secara oral akan menetap di dalam kulit dengam konsentrasi di atas MIC untuk dermatofit selama 2-3 minggu setelah pengobatan dihentikan. Terbinafin dapat terdeteksi pada bagian distal nail plate dalam waktu 1 minggu setelah pengobatan dan kadar obat yang efektif dicapai setelah 4 minggu pengobatan. Terbinafin tetap akan dijumpai di dalam kuku untuk jangka waktu yang lama setelah pengobatan dihentikan. Terbinafin dimetabolisme di hepar dan

25

metabolit tidak aktif akan dieksresi melalui urin sebanyak 70% dan melalui feces sebanyak 20%.10 Dosis Pada onikomikosis kuku tangan dan kaki dewasa yang disebabkan dermatofita, pemberian terbinafin kontinyu lebih efektif daripada itrakonazol dosis pulse. 5,8,10 Oral terbinafin efektif untuk pengobatan dermatofitosis pada kulit dan kuku. Dosis terbinafin oral untuk dewasa yaitu 250 mg/hari, tetapi pada pasien dengan gangguan hepar atau fungsi ginjal (kreatinin klirens < 50 ml/menit atau konsentrasi serum kreatinin > 300 mol/ml) dosis harus diberikan setengah dari dosis tersebut. Pengobatan tinea pedis selama 2 minggu, tinea korporis dan kruris selama 1-2 minggu, sedangkan infeksi pada kuku tangan selama 3 bulan dan kuku kaki selama 6 bulan atau lebih.5,10 Tabel 2. Terbinafin dosis rejimen5
Onikomikosis Dewasa Kuku tangan : 250 mg/hr x 6 minggu Kuku kaki : 250 mg/hr x 12 Tinea kapitis minggu 250 mg/hr x 2-8 minggu Infeksi Infeksi Tinea korporis, tinea 250 mg/hr x 1-2 minggu Trichophyton
a

Anak-anak 3-6 mg/khg/hr x 6-12 minggua

: :

3-6 3-6

mg/kg/hr x 2-4 minggu

Microsporum

mg/kg/hr x 6-8 minggua 3-6 mg/kg/hr x 1-2 minggu

kruris b Tinea pedis (mokasin) 250 mg/hr x 2 minggu b Dermatitis seboroik 250 mg/hr x 4-6 minggu a Dosis anak berdasarkan berat badan : 62,5 mg/hr (10-20 kg), 125 mg/hr (20-40 kg), 250 mg/hr (>40 kg). Catatan : tingkat kesembuhan tinggi dicapai dengan dosis 4,5 mg/hr atau lebih.
b

Tidak ada penelitian.

Efek samping Efek samping pada gastrointestinal seperti diare, dispepsia, dan nyeri abdomen. Terbinafin tidak direkomendasikan untuk pasien dengan penyakit hepar kronik atau aktif.10

Interaksi obat

26

Konsentrasi terbinafin akan menurun jika diberikan bersama rifampisin. Namun kadar dalam darah dapat meningkat apabila diberikan bersama simetidin yang merupakan suatu inhibitor sitokrim P-450.10 3. Kelompok Antijamur Polien a. Amfoterisin B Amfoterisin B merupakan antibiotik polien yang berasal dari Streptomyces nodosus, diperkenalkan pada tahun 1956 dan disetujui digunakan sebagai anti jamur pada manusia di tahun 1960.10 Amfoterisin B deoksikolat (formula konvensional) digunakan untuk pengobatan infeksi deep mycoses, pemberian secara parenteral sering menimbukkan efek toksik terutama pada ginjal (nefrotoksik) sehingga kemudian dikembangkan 3 jenis formula yang kurang toksik terhadap ginjal dengan dasar lipid (lipid-based formations) yaitu (1) Amfoterisin B liposomal (AmBisome), obat ini diselubungi dengan fosfolipid yang mengandung liposom. (2) Amfoterisin B lipid kompleks (Abelcet, ABLC), merupakan suatu kompleks dengan fosfolipid yang membentuk struktur seperti pita. (3) Amfoterisin B dispersi koloid (Amphocil, Amphotec, ABCD), merupakan suatu kompleks dengan kolesterol sulfat yang membentuk potongan lemak kecil.10,18

Gambar 16. Struktur Amfoterisin B8

Tabel 3.Formula lipid Amfoterisin B18

27

Mekanisme kerja Amfoterisin B (AMB) berikatan dengan ergosterol sehingga mengakibatkan fungsi barier membran menjadi rusak, hilangnya unsur sel penting, mengganggu metabolisme jamur.10 Aktifitas spectrum Amfoterisin B mempunyai aktifitas spektrum yang luas terhadap Aspergillus sp., Mucorales sp., Blastomyces dermatitidid, candida sp., Coccidiodiodes immitis, Cryptococcus neoformans, Histoplasma capsulatum, paracoccidioides brasiliensis, Penicillium marneffei. Sedangkan untuk Aspergillus tereus, Fussarium sp., Malassezia furfur, Scedosporium sp., dan Trichosporon asahii biasanya resisten.10 Farmakokinetik Amfoterisin B sangat sedikit diserap dengan cara pemberian oral (bioavailibilitasnya < 5%) sehingga untuk tetap mempertahankan konsentrasi serum yang adekuat diberikan secara intravena.10 Pemberian parenteral formula konvensional dengan dosis 1 mg/kbBB akan menghasilkan konsentrasi serum yang maksimum sebanyak 1,0-2,0 mg/l. Kurang dari 10% dari dosis tersebut akan menetap di dalam darah setelah 12 jam pemberian dan > 90% akan berikatan dengan protein. Sebagian besar ditemukan di hepar (40% dari dosis), paru-paru (6% dari dosis), ginjal (2% dari dosis), sedangkan di cairan serebrospinal (CSF) < 5 % konsentrasi darah. jamur, serta menimbulkan kerusakan oksidatif terhadap sel

28

Formula konvensional mempunyai waktu paruh fase kedua 24-48 jam dan waktu paruh fase ketiga 2 minggu.8,18 Sebagian besar struktur formula dengan dasar lemak seperti Amfoterisin B lipid kompleks (ABLC) akan menghilang dengan cepat dari dalam darah tetapi sebagian kecil liposom akan menetap di sirkulasi untuk jangka waktu yang lama. Konsentrasi serum maksimum dari liposomal amfoterisin B (AmBisome) yaitu 10-35 mg/L dengan dosis 3 mg/kbBB dan 25-60 mg/L dengan dosis 5 mg/kgBB. Kadar 5-10 mg/L dapat dideteksi setelah pemberian 24 jam dengan dosis 5 mg/kgBB. Pemberian liposomal amfoterisin B menghasilkan konsentrasi obat yang lebih tinggi di dalam hepar dan limpa dibandingkan dengan formula konvensional sedangkan konsentrasi obat pada ginjal lebih rendah dibandingkan dengan formula konvensional. Waktu paruh liposomal amfoterisin B 100-200 jam.8,18 Konsentrasi serum maksimum amfoterisin B lipid kompleks (Abelcet) setelah pemberian perenteral lebih rendah dibandingkan dengan formula konvensional sehingga distribusi obat pada jaringan lebih cepat, konsentrasi maksimum dicapai 1-2 mg/L setelah pemberian dosis 5 mg/kgBB selama 1 minggu. Pemberian amfoterisin B lipid kompleks menghasilkan konsentrasi yang lebih tinggi pada hepar, limpa dan paru-paru dibandingkan dengan formula konvensional, sedangkan konsentrasi pada ginjal lebih rendah dibandingkan dengan formula konvensional. Waktu paruh amfoterisin B lipid kompleks 170 jam. Konsentrasi serum maksimum amfoterisin B dispersi koloid (ABCD) sekitar 2 mg/L dengan dosis 1 mg/kbBB, tetapi kadar obat di dalam darah akan segera menurun setelah pemberian berakhir dan dijumpai distribusi obat yang cepat ke jaringan. Pemberian amfoterisin B dispersi koloid akan menghasilkan konsentrasi yang lebih tinggi pada hepar dan limpa dibandingkan dengan formula konvensional, sedangkan konsentrasi pada ginjal lebih rendah dibandingkan dengan formula konvensional.8,18

Dosis

29

Kebanyakan pasien dengan infeksi mikosis dalam diberikan dosis 1-2 gr amfoterisin B deoksikolat selama 6-10 minggu. Orang dewasa dengan fungsi ginjal yang normal diberikan dosis 0,6-1,0 mg/kg BB. Sebelum pemberian obat, terlebih dahulu dites dengan dosis 1 mg amfoterisin B di dalam 50 ml cairan dextrose dan diberikan selama 1-2 jam (anak-anak dengan berat badan kurang dari 30 kg diberikan dosis 0,5 mg) kemudian diobservasi dan dimonitor suhu, denyut jantung dan tekanan darah setiap 30 menit oleh karena pada beberapa pasien dapat timbul reaksi hipotensi berat atau reaksi anafilaksis. Dosis obat dapat ditingkatkan > 1mg/kgBB, tetapi tidak melebihi 50 mg. Setelah 2 minggu pengobatan, konsentrasi di dalam darah akan stabil dan kadar obat di jaringan makin bertambah dan memungkinkan obat diberikan pada interval 48 atau 72 jam.8 Pemberian liposomal amfoterisin B biasanya dimulai dengan dosis 1,0 mg/kg BB dapat ditingkatkan menjadi 3,0-5,0 mg.kgBB atau lebih. Formula ini harus diberikan intravena dalam waktu 2 jam, jika ditoleransi baik maka waktu pemberian dapat dipersingkat menjadi 1 jam. Obat ini berikan pada individu selama 3 bulan dengan dosis kumulatif 15 g tanpa efek samping toksik yang signifikan. Dosis yang dianjurkan adalah 3 mg/kbBB/hari.18 Dosis yang direkomendasikan untuk pemberian amfoterisin B lipid kompleks yaitu 5 mg/kgBB dan diberikan intravena dengan rata-rata 2,5 mg/kbBB/jam. Obat ini pernah diberikan pada individu selama 11 bulan dengan dosis kumulatif 50 g tanpa efek samping toksik yang signifikan.18 Dosis awal amfoterisin B dispersi koloid yaitu 1,0 mg/kgBB diberikan intravena dengan rata-rata 1 mg/kgBB/jam dan jika dibutuhkan dosis dapat ditingkatkan menjadi 3,0-4,0 mg/kgBB. Obat ini pernah diberikan pada individu dengan dosis kumulatif 3 g tanpa efek samping toksik yang signifikan.8,18 Efek samping Pemberian formula konvensional dengan cara intravena dapat segera menimbulkan efek samping seperti demam, menggigil dan badan menjadi kaku. Biasanya timbul setelah 1-3 jam pemberian obat. Mual dan muntah dapat juga dijumpai tetapi jarang, sedangkan efek lokal flebitis sering juga dijumpai.

30

Efek samping toksik yang paling serius adalah kerusakan tubulus ginjal. Kebanyakan pasien yang mendapat formula konvensional sering menderita kerusakan fungsi ginjal terutama pada pasien yang mendapat dosis lebih dari 0,5/kgBb/hari. Formula konvensional dapat juga menyebabkan hilangnya potasium dan magnesium. Pasien yang mendapat pengobatan lebih dari 2 minggu, dapat timbul anemia normokromik dan normositik sedang.10,18 Prevalensi timbulnya efek samping yang cepat setelah pemberian amfoterisin B lipid kompleks dan amfoterisin B dispersi koloid lebih sedikit dibandingkan dengan formula konvensional. Efek samping yang dapat dijumpai yaitu demam, menggigil dan hipoksia yang dilaporkan sekitar 25% penderita yang menggunakan obat tersebut tetapi biasanya tidak menetap. Formula dengan dasar lemak kurang menimbulkan efek samping dibandingkan formula konvensional dan dari hasil penelitian (konsentrasi serum kreatinin) menunjukkan kerusakan ginjal akibat amfoterisin B lipid kompleks sebanyak 25%, amfoterisin B dispersi koloid sebanyak 15%, amfoterisin B liposomal sebanyak 20% sedangkan formula konvensional sebanyak 30-50%.8 Efek samping yang lain dari formula dengan dasar lemak yaitu peningkatan kadar transaminase, alkalin fosfatase dan konsentrasi serum bilirubin. Pasien yang mendapat pengobatan liposomal amfoterisin B dijumpai tes fungsi hati yang tidak normal sekitar 25-50%, tetapi biasanya tidak menetap.8,10,18 Intera]ksi obat Amfoterisin B dapat menambah efek nefrotoksik obat lain seperti antibiotik aminoglikosida, siklosporin, antineoplastik tertentu sehingga kombinasi obat tersebut harus hati-hati. Kombinasi obat amfoterisin B dengan kortikosteroid dan digitalis glikosid dapat menimbulkan hipokalemi.10 b. Nistatin Nistatin merupakan antibotik yang digunakan sebagai antijamur, diisolasi dari Streptomyces nourse pada tahun 1951. Untuk pengobatan kandidiasis oral , nistatin diberikan tablet nistatin 500.000 unit setiap 6 jam. Suspensi nistatin oral

31

terdiri dari 100.000 unit/ml yang diberikan 4 kali sehari dengan dosis pada bayi baru lahir 1 ml, infant 2 ml dan dewasa 5 ml.10 4. Kelompok Antijamur Ekinokandin 1. Kaspofungin Kaspofungin merupakan derivat semi sintetik dari pneumo-candin B 0 yang merupakan fermentasi lipopeptida jamur Glarea lozoyensis. Kaspofungin efektif melawan jamur yang resisten terhadap flukonazol. Memiliki efektifitas sangat baik dan lebih aman diberikan pada infeksi Candida.10 Pada awal 2001, kaspofungin mendapat persetujuan FDA untuk terapi esofagitis dan orofaringeal kandida.3 Penelitian Mora-Duarte et al. menunjukkan bahwa kaspofungin memiliki efektifitas serupa dengan AMB konvensional untuk penatalaksanaan kandidiasis mukosa dan sistemik namun kaspofungin dapat ditoleransi dengan lebih baik oleh tubuh.3,6,10,15 kaspofungin juga telah disetujui penggunaannya dalam aspergilosis invasif yang gagal diterapi dengan terapi AMB atau vorikonazol. Monitoring ketat penggunaan caspofungin diperlukan dalam terapi fungemia akibat C. parapsilosis untuk menghindari terjadi fungemia resisten.15 Mekanisme kerja Kaspofungin menghambat sintesis -(1,3)-D-glukan yang merupakan komponen dinding sel jamur.10

Gambar 17. Struktur Kaspofungin8

32

Aktifitas spektrum Kaspofungin mempunyai aktifitas spektrum yang terbatas. Kaspofungin efektif terhadap Aspergillus fumigates, Aspergillus flavus dan Aspergillus terreus. Kaspofungin mempunyai aktifitas yang berubah-ubah terhadap Coccidioides immitis, Histoplasma capsulatum dan dermatiaceous molds. Kaspofungin juga efektif terhadap sebagian besar Candida sp., dengan efek fungisidal yang tinggi, tetapi dengan Candida parpsilosis dan Candida krusei resisten terhadap Cryptococcus neoformans.15 Farmakokinetik Pemberian kaspofungin secara parenteral setelah 1 jam dengan dosis 70 mg akan dicapai konsentrasi serum sebanyak 20 mg/L. Kurang dari 10% dosis obat akan menetap di dalam darah setelah pemberian 36-48 jam dan lebih dari 96% akan berikatan dengan protein. Sebagian besar obat akan didistribusikan ke dalam jaringan ( 92% dari dosis) dengan konsentrasi yang tertinggi dijumpai pada hepar. Sekitar 1% dari dosis akan dieksresi tanpa ada perubahan melalui urin. Kaspofungin dimetabolisme di hepar dan metabolit yang tidak aktif akan dibuang melalui empedu (35%) dan urin (40%).9,10,15 Dosis Pada pasien aspergilosis, dosis yang dianjurkan 70 mg pada hari pertama dan 50 mg/hari untuk hari selanjutnya. Setiap dosis harus diberikan intravena melalui infus dalam periode 1 jam. Pasien dengan kerusakan hepar sedang, direkomendasikan dosis kaspofungin diturunkan menjadi 35 mg.8 Efek samping Efek samping yang sering dijumpai yaitu demam, adanya ruam kulit, mual, muntah.7,18 Interaksi obat Pemberian kaspofungin bersama siklosporin dapat meningkatkan transaminase 2-3 kali lipat dari batas normal.18 2. Mikafungin Pada tahun 2005, mikafungin disetujui FDA untuk terapi esofagitis kandida pada pasien HIV.12 kurang efektif, dan

33

Dosis Pettengell et al. melaporkan pemberian mikafungin 50-100 mg/hari menyebabkan respon total atau parsial pada 35 dari 36 pasien kandidiasis esophagus (97,2%) dan insiden efek simpang hanya 2,8% (1 dari 36 pasien). Mikafungin juga bermanfaat untuk terapi aspergilosis invasif.14 Penelitian juga telah dilakukan untuk membandingkan efektifitas mikafungin dengan flukonazol sebagai antijamur profilaksis pada 882 pasien yang menjalani transplantasi stem sel hemopoietik. Mikafungin diberikan 50 mg/hari atau flukonazol 400 mg/hari secara acak selama enam minggu. Hasil penelitian menunjukkan respon mikafungin sebagai antijamur profilaksis lebih baik dibanding flukonazol (80% dibanding 73.5%; p = 0.025). Hasil ini konsisten terhadap semua subgroup termasuk anak dan orang tua, pasien dengan netropenia persisten dan resipien transplantasi alogenik dan autolog. 8 3. Anindulafungin Anindulafungin merupakan kelompok ekinokandin yang telah disetujui FDA tahun 2006 untuk penatalaksanaan kandidiasis esophagus, peritonitis dan abses intraabdomen disebabkan kandida.12 Dosis Suatu penelitian terhadap 123 pasien kandidiasis invasif diacak untuk menerima sediaan 50, 75, atau 100 mg anindulafungin sekali sehari. Kriteria efikasi primer yang dinilai adalah tingkat respon klinis dan mikrobiologik pada populasi saat pengamatan lanjut dan dua minggu setelah selesai terapi. Saat pengamatan lanjut, nilai keberhasilan terapi adalah 72%, 85%, dan 83% pada kelompok 50, 75, dan 100 mg. Pada saat akhir terapi, nilai keberhasilan adalah 84%, 90%, dan 89%.14 Anindulafungin juga memiliki kemampuan menghambat aspergilus dan kandida yang resisten terhadap kelompok azol dan AMB. Anindulafungin tidak dimetabolisme di hati dan tidak dieliminasi melalui urin. Obat ini tidak memiliki interaksi dengan enzim sitokrom P450. Karena itu, penggunaan anindulafungin tidak memerlukan penyesuaian dosis pada pasien insufisien renal atau hepar, juga pada pasien yang menggunakan obat lain.14

34

5.

Kelompok Antijamur Lain Flusitosin Flusitosin (5-fluorositosin) merupakan sintesis dari fluorinated pirimidin yang dapat diberikan secara oral maupun parenteral.10

Gambar 18. Struktur Flusitosin8

Mekanisme kerja Flusitosin masuk ke dalam sel jamur disebabkan kerja sitosin permease, kemudian diubah oleh sitosin deaminase menjadi 5-flourourasil yang bergabung ke dalam RNA jamur sehingga mengakibatkan sintesis protein terganggu. Flusitosin dapat juga menghambat thymidylate sinthetase yang menyebabkan inhibisi sintesis DNA.10 Aktifitas spektrum Flusitosin mempunyai aktifitas spektrum yang terbatas, efektif terhadap Candida sp., Cryptococcus neoformans, Cladophialophora carrionii, Fonsecaea sp., Phialophora verrucosa.10 Farmakokinetik Pemberian flusitosin secara oral absorpsinya cepat dan hampir sempurna. Konsentrasi plasma puncak pada orang dewasa dengan fungsi ginjal normal sekitar 70-80 g/ml, tercapai dalam waktu 1-2 jam setelah pemberian dosis 37,5 mg/kg. Sekitar 80% pemberian dosis dieksresikan di urin tanpa mengalami perubahan; konsentrasi di urin 200-500 g/ml. Waktu paruh 3-6 jam pada orang normal. Pada pasien gagal ginjal, waktu paruh lebih lama selama 200 jam. Konsentrasi flusitosin di CSF sekitar 65%-90% secara simultan sama dengan di dalam plasma. Flusitosin juga ditemukan dalam humour aqueus.10 Dosis Pada orang dewasa dengan fungsi ginjal yang normal, pemberian flusitosin diawali dengan dosis 100 mg/kg BB perhari, dibagi dalam 4 dosis dengan

35

interval 6 jam namun jika terdapat gangguan ginjal pemberian flusitosin diawali dengan dosis 25 mg/kgBB.10 Efek samping Efek samping yang sering dijumpai yaitu mual,muntah dan diare. Trombositopenia dan leukopenia dapat terjadi jika konsentrasi obat di dalam darah meninggi, menetap (>100 mg/L) dan dapat juga dijumpai jika obat dihentikan. Peninggian kadar transaminase dapat juga dijumpai pada beberapa pasien tetapi dapat kembali normal setelah obat dihentikan.10 Interaksi obat Kerja flusitosin dapat dihambat secara kompetitif oleh sitarabin (sitosin arabinosid) sehingga pemberian flusitosin bersama sitarabin merupakan kontraindikasi, karena efek myelosupresif dan hepatotoksik flusitosin dapat bertambah jika diberikan bersama dengan imunosupresif atau sitotoksik. Pemberian zidofudin bersama flusitosin harus hati-hati oleh karena dapat menimbulkan efek myelosupresif. Kombinasi amfoterisin B dan flusitosin mempunyai efek sinergis terhadap Candida sp dan Cryptococcus neoformans namun efek nefrotoksik Amfoterisin B dapat berkurang ketika flusitosin dieksresi.10 Griseofulvin Griseofulvin merupakan antibiotik antijamur yang berasal dari spesies Penicillium mold. Pertama kali diteliti digunakan sebagai antijamur pada tumbuhan dan kemudian diperkenalkan untuk pengobatan infeksi dermatofita pada hewan. Griseofulvin digunakan sejak tahun 1958 untuk pengobatan infeksi dermatofita pada manusia. Griseofulvin merupakan obat anti jamur yang pertama diberikan secara oral untuk pengobatan dermatofitosis.5,8,9,10

Gambar 19. Struktur griseofulvin8

Mekanisme kerja
36

Griseofulvin merupakan obat antijamur yang bersifat fungistatik, berikatan dengan protein mikrotubular dan menghambat mitosis sel jamur sehingga tetap dalam fase metafase. 5 Aktifitas spektrum Griseofulvin mempunyai aktifitas spektrum yang terbatas hanya untuk spesies Epidermophyton flocossum, Microsporum sp., dan Trichophyton sp., yang merupakan penyebab infeksi jamur pada kulit, rambut kuku. Griseofulvin tidak efektif terhadap kandidiasis kutaneus dan pitiriasis versikolor.10 Farmakokinetik Pemberian griseofulvin secara oral dengan dosis 0,5-1 gr akan menghasilkan konsentrasi puncak di plasma sebanyak 1 mikrogram/ml dalam waktu 4 jam. Griseofulvin mempunyai waktu paruh di dalam plasma lebih kurang 1 hari dan sekitar 50% dari dosis oral dapat dideteksi di dalam urin dalam waktu 5 hari dan kebanyakan dalam bentuk metabolit.10 Griseofulvin sangat sedikit diabsorpsi dalam keadaan perut kosong. Mengkonsumsi griseofulvin bersama dengan makanan berkadar lemak tinggi dapat meningkatkan absorpsi mengakibatkan kadar griseofulvin dalam serum akan lebih tinggi. Ketika diabsorpsi, griseofulvin pertama kali akan berikatan dengan serum albumin dan distribusi di jaringan ditentukan dengan konsentrasi bebas. Selanjutnya menyebar melalui cairan transepidermal dan keringat serta akan dideposit di sel prekursor keratin kulit (stratum korneum), selanjutnya terjadi ikatan yang kuat dan menetap. Lapisan keratin yang terinfeksi akan digantikan dengan lapisan keratin baru yang lebih resisten terhadap serangan jamur. Pemberian griseofulvin secara oral akan mencapai stratum korneum setelah 4-8 jam.5,10 Griseofulvin dimetabolisme di hepar menjadi 6-dismethil griseofulvin dan akan dieksresikan melalui urin. Eliminasi waktu paruh 9-21 jam dan kurang dari 1% dari dosis akan dijumpai pada urin tanpa perubahan bentuk.10

Dosis

37

Griseofulvin terdiri atas 2 bentuk yaitu microsize (mikrochryristallin) dan ultramicrosize (ultramicrochrystallin). Bentuk ultramicrosize penyerapannya pada saluran pencernaan 1,5 kali dibandingkan dengan bentuk microsize.5 Pada saat ini, griseofulvin lebih sering digunakan untuk pengobatan tinea kapitis. Tinea kapitis lebih sering dijumpai pada anak-anak disebabkan oleh Trychopyton tonsurans. Dosis pada anak-anak 20-25 mg/kg/hari (mikrosize), atau 15-20 mg/kg/hari (ultrasize) selama 6-8 minggu.5 Dosis griseofulvin (pemberian secara oral) yaitu dewasa 500-1000 mg/ hari (microsize) dosis tunggal atau terbagi dan 330-375 mg/hari (ultramicrosize) dosis tunggal atau terbagi.
10

Lama pengobatan untuk tinea korporis dan kruris

selama 2-4 minggu, untuk tinea kapitis paling sedikit selama 4-6 minggu, untuk tinea pedis selama 4-8 minggu dan untuk tinea unguium selama 3-6 bulan.5,10 Efek samping Efek samping griseofulvin biasanya ringan berupa sakit kepala, mual, muntah, dan nyeri abdomen. Timbulnya reaksi urtikaria dan erupsi kulit dapat terjadi pada sebagian pasien.5 Interaksi obat Absorpsi griseofulvin menurun jika diberikan bersama dengan fenobarbital, namun efek ini dapat diatasi dengan cara mengkonsumsi griseofilvin bersama makanan. Griseofulvin juga dapat menurunkan efektifitas warfarin. Kegagalan kontrasepsi juga ditemukan pada pasien yang mengkonsumsi griseofulvin bersasma dengan penggunaan kontrasepsi oral.10 Ringkasan Obat antijamur berdasarkan cara penggunaannya terbagi atas obat antijamur sistemik dan topikal. Berdasarkan tempat kerjanya terbagi menjadi empat golongan utama yaitu polien, azol, alilamin, dan ekinokandin. Golongan azol terbagi dua berdasarkan jumlah nitrogen pada cincin azol yaitu kelompok imidazol dan triazol. Triazol dimetabolisme lebih lambat dan efek samping yang sedikit dibandingkan imidazol, karena itulah para peneliti berusaha mengembangkan golongan triazol daripada imidazol. DAFTAR PUSTAKA

38

1.

Verma S, Heffernan MD. 2008. Superficial Fungal Infection: Dermatophytosis, onychomycosis, Tinea Nigra, Piedra. In: Wolff K, Goldsmith LA, Katz SI, Gilchrest BS, Paller AS, Leffel DJ. eds. Fitzpatrickss Dermatology in General Medicine. 7th ed. New York: Mc Graw-Hill. p 1807-1821.

2.

Hay RJ. 2008. Deep Fungal Infections. In: Wolff K, Goldsmith LA, Katz SI, Gilchrest BS, Paller AS, Leffel DJ. eds. Fitzpatrickss Dermatology in General Medicine. 7 th ed. New York: Mc Graw-Hill. p 1831-1844

3. 4.

Gupta AK, Copper EA. 2008. Update in antifungal therapy of dermatophytosis. Mycopathologia 166;353-367 High WA, Fitzpatrick JE. 2008. Topical Antifungal Agents. In: Wolff K, Goldsmith LA, Katz SI, Gilchrest BS, Paller AS, Leffel DJ. eds. Fitzpatrickss Dermatology in General Medicine. 7th ed. New York: Mc Graw-Hil. p 2116-2121

5.

Bellantoni MS, Konnikov N. 2008. Oral antifungal agents. In: Wolff K, Goldsmith LA, Katz SI, Gilchrest BS, Paller AS, Leffel DJ. eds. Fitzpatrickss Dermatology in General Medicine. 7th ed. New York: Mc Graw-Hill. p 2211-2217

6. 7. 8. 9.

Dismukes WE. 2000. Introduction to antifungal drugs. Clinical infectious disease ; 30:653-7 Ashley ES et.al. 2006. Pharmacology of systemic antifungal agents. Clinical Infectious Disease D ;43 (Suppl 1):28-39. Gupta AK. 2002. Systemic antifungal agents. In: Wolverton ES, editor. Comprehensive dermatology drug therapy. Indianapolis, Indiana: W.B. Saunders Company. Pp 75-99. Gubbins PO, Anaissie EJ. 2009. Antifungal therapy. In: Anaissie EJ, McGinn MR, Pfaller. Clinical Mycology. 2nd Ed. China: Elsevier. p161-196

10. Bennet JE. 2006. Antimicrobial Agents: Antifungal Agents. In: Brunton LL, Lazo JS, Parker KL. Goodman & Gilman's: The Pharmacological Basis Of Therapeutics. 11 th Ed. New York: Mc Graw-Hill. 11. ZhaoX, Calderone RA. 2002. Antifungals currently used in the treatment of invasive fungal disease. In: Calderone RA, Cihlar RL. Eds. Fungal pathogenesis principles and clinical applications. USA; Mycology Vol 14 ; p 559-574 12. Onyewu C, Heitman J. 2007. Unique Aplications of Novel Antifungal Drug Combinations. Anti-Infective Agents in Medicinal Chemistry ; 6: 3-15

39

13. Lesher J. Woody CMC. 2008. Antimicrobial drugs. In:Bolognia JL Jorrizo JL, Rapini RP, et al. Eds. Dermatology 2th Ed, Mosby Elsevier. 14. Rubin AI, Bagheri B, Scher RK. 2002. Six Novel Antimycotics. Am J Clin Dermatol ; 3(2): 71-81 15. Wu JJ, Pang KR, Huang DB, Trying SK. 2004. Therapy of Systemic Fungal Infections. Dermatologic Therapy ; 17: 532538 16. Marr KA. 2002. Empirical Antifungal Therapy New Options, New Tradeoffs . N Engl J Med ; 346(4): 278-280 17. Torres HA, Hachem RY, Chemaly RF, Kontoviannis DP, Raad II. Posaconazole: A Broad-Spectrum Triazole Antifungal. Lancet Infect Dis 2005; 5: 77585 18. Ray A, Anand S. 2000. Recent trends in antifungal therapy:focus on systemic mycoses . Indian J Chest Dis Allied Sci ; 42:357-366 19. Phillips RM, Rosen T. 2002. Topical antifungal agents. In: Wolverton ES, editor. Comprehensive dermatology drug therapy. Indianapolis, Indiana: W.B. Saunders Company. 547-568. 20. Kyle AA, Dahl MV. Topical therapy for fungal infections. Am J Clin Dermatol 2004:5(6):443-461. 21. Huang DB. 2004. Therapy Of Common Superficial Fungal Infection . Dermatologic Therapy ; 17: 517-522 22. Gupta et al. 1998. An overview of topical antifungal therapy in dermatomycosis . A North American Perspective Drugs May;55(5):645-674.

40