Imunologia Aula 12/09 Estrutura das imunoglobulinas A resposta imune adaptativa pode ativar o linfcito T cd8 ou o Linfcito B que

por sua vez se diferencia em plasmcito que liberam anticorpos (produz e secreta). Esse anticorpos so as imunoglobulinas- Ig. Imunoglobulinas so protenas sintetizadas pelo linfcito B/plasmcito e que tem alta afinidade ara o antgeno que estimulou a sua sntese, ou seja, para existir necessrio ter o antgeno e para existir necessrio que o antgeno tenha estimulado o plasmcito a produzir anticorpo. Existem 109 antgenos diferentes na natureza de acordo com o chingling Tonegaua #Iago, que descobriu os genes para produo das imunoglobulinas. De acordo com ele essas molculas de anticorpos conseguiam interagir e sofrer variaes em uma de suas pores, mantendo o restante da molcula constante e que devido a essa parte varivel da molcula, ela conseguia reagir de 109 formas diferentes. Topicalizando: As imunoglobulinas so protenas constitudas de: - 2 cadeias pesadas identificas entre si e 2 cadeias leves idnticas entre si. - Tanto as cadeia, como os domnios esto ligados entre si por pontes dissulfeto. - A cadeia pesada determinada pela letra (Heavy) e a cadeia leve determinada pela letra L(light). - Tanto a cadeia pesada, quanto a cadeia leve, so constitudas por domnios representado pela letra D, sendo que cada domnio tem aproximadamente 100aa. - Existem domnios da molcula que sofrem variaes e esses domnio esto na regio denominada regio variante. - Existem domnios que so constantes representados pela letra c(de corao). - A regio varivel tambm conhecida como FAB(frao que se liga ao antgeno). - Os domnios constantes da molcula esto na regio denominada Fc(frao constante). - Essa molcula no estvel(esttica) existindo uma regio da molcula(imunoglobulina) que se move denominada regio de dobradia.

Resumindo: As imunoglobulinas(anticorpos) possuem uma cadeia mais longa (cadeia peada) e uma cadeia mais leve. Tanto a cadeia leve, quanto a cadeia pesada so constitudas de domnios com aproximadamente 100aa cada. Observou-se ainda que as duas cadeia de cada tipo (leve e pesada), so idnticas entre si. Essas cadeias esto unidas entre si atravs de ligaes covalentes formando as pontes dissulfeto. Existem regies da molcula que nunca mudam(constante) denominada frao Fc e outra que sempre varia(varivel). Essa regio varivel a poro da molcula que se liga ao antgeno e por esse motivo recebeu a denominao de frao que se liga ao antgeno(FAB). possvel desfazer as pontes dissulfeto atravs da uma enzima chamada papana. Isso possui uso comercial na produo de um soro antiofdico que produza menos efeitos colaterais.

A fabricao do soro antiofdico: Pega-se um animal de grande porte(cavalo) e injeta-se nele pequenas doses do veneno da cobra que ir estimular a resposta imune por parte do animal contra o veneno. Depois de alguns dias o animal colocado na mquina para ser realizado um procedimento conhecido como plasmaferese em que retirado o plasma e devolvido o resto do sangue ao animal. Esse plasma rico em anticorpos. Ele(o tio Nilo o plasma) ento submetido a uma purificao que em que, de um lado de um filtro colocado o veneno da cobra e de outro colocado o plasma. Devido ao plasma do cavalo ser rico em anticorpos, ocorre uma ligao desses ao veneno da cobra. Pega-se ento os anticorpos que se acumulam prximo ao filtro e usa-se isso como soro antiofdico que nada mais do que os anticorpos prontos. O problema que o anticorpo do cavalo(o de burro melhor, mas ao contrrio do esteritipo, eles so inteligentes e fugiram, ento usa-se do cavalo mesmo) possui poro a poro Fc um pouco diferente da humana. Por tal razo, na hora que se injeta o soro antiofdico no paciente, dependendo da quantidade desse soro pode haver um reconhecimento da poro Fc como sendo um corpo estranho, levando o paciente a sofrer uma piora em seu quadro e no uma melhora, levando ao depsito de imunocomplexos e a um possvel quadro de glomerulonefrite aguda. Esse fato ocorre pois o paciente inicia a produo de anticorpos contra a poro Fc do anticorpo dos cavalos. Desse modo, podemos dizer que caso a poro Fc do antgeno fosse retirada, ele poderia ser usado sem problemas no soro antiofdico. Para isso serve a enzima papana que quebra as pontes dissulfeto, possibilitando o isolamento da poro varivel que se liga ao antgeno.

Para mais informaes acesse(pag28-32): http://tede.biblioteca.ucg.br/tde_arquivos/10/TDE-2006-08-11T025526Z152/Publico/Wladimir%20Jacome%20de%20Queiroz.pdf Na cadeia pesada existem trs genes que codificam a regio varivel. Esses genes foram chamados de V,D, e J. Na cadeia leve existem dois genes que codificam a regio varivel sendo ele V e J. Produo de anticorpos: A medula ssea durante o processo de maturao das clulas vai iniciar a produo de anticorpos e cada anticorpo vai sair com um molde diferente, dependendo do arranjo gnico que foi selecionado para sua produo. #maisaleatrioquenotadolus A regio varivel da molcula tem que ter combinaes aleatria, saindo variaes ao acaso na regio varivel da molcula.

Para haver essa variao existem cerca de 200 genes que codificam a regio V, 12 que codificam a D, e mais alguns para a regio da juno VDJ

*Acima uma representao de um arco-ris gay das regies VDJ e C. Comparaes entre as sequncias de aminocidos das regies variveis das imunoglobulinas mostram que a maioria das variaes reside em trs regies chamadas de regies hipervariveis ou regies determinadoras de complementaridade, como ilustrado na Figura abaixo. Anticorpos com especificidades diferentes (i.e. diferentes stios de combinao) tm diferentes regies determinadoras de complementariedade, enquanto que anticorpos de exatamente mesma especificidade tm regies determinadoras de complementariedade idnticas (i.e. CDR o stio de combinao do anticorpo). Regies determinadoras de complementariedade so encontradas em ambas as cadeias H e L. Essas regies hipervariveis tem por caracterstica formarem uma ligao mais forte.

Lembrando que linfcito B, quando sai da medula ssea, j sai com os moldes prontos para determinado anticorpo. Se aps sair, ele encontrar um antgeno que se encaixe naquele anticorpo, aquele molde vai ser utilizado para fazer a expanso clonal e fabricar anticorpos. Existes como j foi citado anteriormente, vrias formas de anticorpos que j saem prontas tipo disk pizza da medula ssea, mas alm dessas formas, fora da medula pode haver ainda as chamadas mutaes somtica e so essa mutaes somtica que permitem que a imunoglobulina chegue a quantidade de 109 formas que os autores citam. Essas variaes e mutaes so sempre comuns s duas cadeias leves e pesadas. Existem enzimas que fazem com que ocorra clivagem e elas so responsveis por essas mutaes. *A regio constante no sofre mutao somtica. Resumindo o Desenvolvimento de linfcitos B e gentica de Imunoglobulinas: As clulas B so geradas a partir de clulas-tronco na medula ssea e possuem a capacidade de produzir imunoglobulinas especficas. Durante o desenvolvimento na medula ssea os segmentos gnicos das imunoglobulinas so rearranjados para que sejam

produzidas cadeias pesadas e leves funcionais. Inicialmente so rearranjados os genes da cadeia pesada. Aps a formao de um gene funcional de cadeia pesada, seu produto caf expresso na superfcie da clula com uma cadeia leve substituta e o rearranjo de cadeias leves iniciado. Aps rearranjo produtivo de ambas as cadeias, uma molcula de IgM monomrica expressa na superfcie celular. Uma vez que a IgM de superfcie foi expressa, esta pode funcionar como um receptor de antgeno. Se ocorrer interao entre antgeno prprio e IgM de superfcie em clulas B imaturas na medula ssea, as clulas B podem sofrer apoptose, alterar seu receptor ou tornarem-se anrgicas, dependendo do tipo de antgeno que se liga. Esse mecanismo estabelece tolerncia das clulas B a antgenos prprios. As clulas B que sobrevivem a essa seleo migram para a periferia e passam a expressar IgM monomrica e IgD em sua superfcie, tornando-se uma clula B madura virgem. Essas clulas B maduras virgens recirculam ao longo dos rgos linfides secundrios at encontrarem seu antgeno especfico. Quando isso acontece, essa clula B ativada e prolifera gerando um grande nmero de clulas com especificidade antignica idntica (clone). Algumas clulas do clone diferenciam-se em plasmcitos, que secretam grandes quantidades de anticorpos, enquanto outras tornam-se clulas de memria que contribuem para uma imunidade protetora persistente. * O primeiro clone de Lifcito B foi a ovelha Dolly e ela defendia contra antgenos do tamanho de porcos, com o tempo o homem aprimorou as tecnologias e conseguiu inventar o nano Linfocito B. Infelizmente Deus roubou a inveno, patenteou e criou seu prprio sistema operacional denominado sistema Imune #viajeiPQP. A diversidade dos anticorpos obtida atravs de mecanismos de recombinao e mutao somtica a partir de um nmero relativamente pequeno de segmentos gnicos. Alm disso, o processo que gera essa diversidade assegura que cada clula B produza imunoglobulinas de uma nica especificidade antignica. Todo linfcito B expressa inicialmente IgM e IgD em sua superfcie, e em contato com antgenos especficos nos rgos linfides perifricos, esses linfcitos B secretam molculas de imunoglobulinas especficas que so encontradas solveis no plasma. A primeira classe de imunoglobulina a ser produzida a IgM. Mais tarde na resposta imune, a recombinao no DNA resulta na troca de isotipo de imunoglobulina que esse linfcito B estimulado produz. Esse mecanismo especializado de recombinao para troca de isotipo produz imunoglobulinas com diferenas estruturais no Fc, mas com a mesma especificidade ao antgeno, permitindo assim uma troca na funo efetora contra o mesmo antgeno. Os rearranjos de DNA que renem o DNA que codifica as regies V e C da cadeia de imunoglobulina unem segmentos separados do DNA da regio V. Na cadeia leve, cada domnio V codificado por dois segmentos de DNA separados. O primeiro segmento codifica os primeiros aminocidos e recebe a denominao de segmento gnico V e o segundo segmento de DNA que codifica o restante do domnio V chamado de juno ou segmento gnico J. A juno de um segmento gnico V com um segmento J cria um pedao contnuo de DNA que codifica toda a regio da cadeia leve. As regies V da cadeia pesada so codificadas por trs segmentos gnicos. Alm dos segmentos V e J (chamados de VH e JH , para diferenci-los dos segmentos gnicos das cadeias leves), um terceiro segmento, chamado de segmento de diversidade ou segmento gnico DH encontrado entre VH e JH.

A primeira imunoglobulina a ser produzida a IgM, porque no DNA do linfcito B existe o gene de produo dessa imunoglobulina primeiramente, seguindo em sequencia com IgD, IgG, IgA, IgE. Quando ocorre a produo do linfcito B, ocorre a produo de uma IgM e uma IgD de membrana, passando ao processo de maturao. As duas primeira imunoglobulinas surgem devido ao splicing alternativo inicial que decodifica a produo de IgM e IgD. A IgM a primeira ser liberada e a IgD pouco liberada, sendo somente expressa na superfcie da clula(mais pra frente veremos a funo de cada imunoglobulina). Depois da IgM vem a IgG(pulamos a IgD porque ela muito pouco liberada). Ento toda vez que receber um estmulo, o plasmcito produz um anticorpo e o primeiro a ser liberado o IgM por ser o primeiro da fita gnica a ser produzido. Especificidades: A IgM por exemplo uma imunoglobulina da forma de estrela do mar pentmero.

O anticorpo constitudo por uma frao nica de pares de cadeias leves e pesadas chamado de monmero. O pentmero possui cinco monmeros juntos. Como h mais de um monmero necessrio uma cadeia que os ligassem e essa cadeia denominada cadeia J(juno). *Cada monmero possui dois stios de ligao com o antgeno, ou seja, um pentmero tem 10 stios de ligao. Alm de monmeros e pentmeros temos tambm dmeros, trmeros, etc. Quanto mais stios de ligao, mais ligado fica a Ig ao antgeno. Isso explica o fato da primeira Imunoglobulina a sair ser a revoltada e apressadinha IgM que um pentmero. *Prestem ateno figura acima... uma questo de prova provvel seria pedindo para esquematizar uma Imunoglobulina. IgM Qual a funo da imunoglobulina M? a primeira a ser produzida e por isso ela representa a fase aguda da doena. Por exemplo. Na presena de uma doena qualquer, a 1 imunoglobulina a ser produzida a IgM. Se eu quero saber se est infectado, lambo o indivduo e vejo se fico doente eu posso fazer um exame sorolgico e na sorologia a 1 imunoglobulina que vou encontrar a IgM. Depois de um tempo a IgG tambm produzida como representa o grfico abaixo:

- A IgM produzida portanto na fase aguda. - a primeira a ser produzia. - Ativa muito bem o sistema complemento *Sistema complemento um conjunto de protenas ativadas em conjunto, estando presentes normalmente no plasma e possuem 3 vias de ao(via clssica, via alternativa e MBL). A via clssica ativada utilizando-se anticorpos e um desses anticorpos o IgM. IgG - Apresenta-se na forma de monmero. - Temos 4 tipos de IgG(tipo 1,2,3 e 4) - Quase todos os tipos tem a mesma funo exceto a IgG do tipo 4 que no ativa bem o sistema complemento. As funes abaixo descritas servem para todas, embora existam algumas particularidades que sero descritas com o tempo. - A IgG a segunda imuno globulina a ser produzida (IgD vem antes mas quase no liberada. Bullying nela, excluam ela muahhaha) e por isso representa a fase crnica da doena(lembra que a IgM representa a aguda assim como foi representado no grfico da pgina anterior?), ou seja, faz parte da cicatriz imunolgica. Cicatriz uma marca que temos. Toda vez que olhamos para a cicatriz recordamos o que levou a ela. Ou seja, a IgG participa da memria imunolgica. Na sorologia, quando encontra-se a IgG significa que o indivduo j teve a doena e quando encontramos IgM que est no comeo da doena ainda(agudo).

O Processo de resposta imune adaptativa ocorre da seguinte maneira: Fagocitose Apresentao ao linfcito B Expanso clonal Diferenciao em plasmcito liberao de anticorpos Primeiro liberado IgM. Com o tempo, o plasmcito perde a parte do DNA que codifica a sntese de IgM devido a uma enzima que corta esse DNA. O plasmcito passa a liberar IgG ento continuando sofrendo expanso clonal de plasmcito que agora secretam IgG. Caso entre outro microrganismo, esses plasmcito no conseguem mais produzir IgM para o antgeno por terem perdido sua poro do DNA. Entretanto, podem produzir outros tipos de anticorpos como o IgE que est mais adiante no corte. Novos plasmcito que ainda tm a poro para liberar IgM especficos para o novo antgeno ento sero recrutados e sofrero expanso clonal, sofrendo os devidos cortes no DNA de acordo com local, funo ou necessidade.

*Livros descrevem esse processo de expresso de diferente isotipos de uma forma mais complexa. O esquema acima s uma maneira de simplificao do processo para um entendimento mais fcil. Para mais informaes leia o captulo 11 do Abbas. *Adendo: A expresso de IgG, IgG feita de maneira que a dois venha sempre antes da um e a trs antes da dois, mas pode haver uma IgE ou IgA entre o cdigo de uma IgG e outra.

Agora, aps vermos um pouco mais sobre a IgG, vamos recolocar em questo e explicar o grfico sobre a evoluo de uma infeco:

Neste caso, entra em contato com o antgeno do qual ainda no produzi resposta imune adaptativa, que estimular a ocorrncia desse processo. Aps 3 dias ele ressuscita inicia-se a produo de IgM que atinge seu pice em aproximadamente 10 dias. Nos 3 primeiros dias o indivduo apresenta os sintomas, pois ainda no produziu resposta imunolgica suficiente. Com 7 dias os sintomas esto graves e com 10 dias atinge-se a produo ideal para a proteo do indivduo (quantidade de anticorpos suficiente para a quantidade de antgenos). nessa etapa que os sintomas melhoram. Esse processo segue at por volta dos 20 dias quando a carga viral abaixa e a IgM abaixa tambm por consequncia, no zerando, mas caindo a nveis mnimos. O IgG a segunda imunoglobulina a ser secretada e produzida mais tardiamente. Aps o incio de sua produo, seu nvel pode se elevar a nveis superiores aos nveis da IgM. Alm disso, a IgG, aps o fim da infeco, abaixa um pouco seu nvel e depois mantem uma quantidade estvel no organismo (cicatriz imunolgica) que vai atuar mais rapidamente em caso de reinfeco.

Como ela consegue permanecer para sempre nesses nveis estveis? Os plasmcito que iriam produzir IgM, aps sofrerem o corte para mudana do isotipo, passam a sintetizar somente IgG, e aquele IgG vai se perpetuando enquanto os plasmcito que o produzem forem se replicando. Exemplo de sorologia para a dengue: - IgM+ e IgG- = Indivduo com dengue em sua fase aguda - IgM- e IgG+ = Paciente teve dengue mas no est mais na fase sintomtica. - IgM- e IgG+ = Se o paciente j est sintomtico, significa que a sorologia foi feita muito precocemente e ainda no foi produzida IgM a nveis suficientes para que haja deteco adequada. Deve-se aguardar o prazo mnimo que de cerca de 10 dias aps a infeco - IgM+ e IgG+ = Paciente est doente, apresenta sengue ainda na fase aguda, porm est em torno de 15 dias com a doena. Nesse tempo j se tem quantidade suficiente de IgG produzida e os nveis de IgM ainda no abaixaram. Os nveis de IgM s diminuem quando os nveis de antgenos tambm reduzirem. Neste caso, onde o IgM e IgG apresentam-se altos, no podemos afirmar que o indivduo est em fase de transio entre aguda e crnica, pois no h quantificao de anticorpo. Apenas foi realizado o teste qualificativo que neste caso insuficiente para afirmar qualquer coisa. Exemplo de sorologia toxoplasmose: A toxoplasmose causada por um protozorio chamado toxoplasma gondii. O toxoplasma adquirido pelas fezes de gatos. Os gatos lambem o prprio anus, depois lambem o pelo espalhando cistos do protozorio por todo o pelo. Ao fazermos carinho em um deles, e colocarmos a mo na boca, adquirimos a doena.

No adulto normal, as consequncias da doena no so muito graves, pois a toxoplasmose no um quadro de elevado perigo. O que pode ocorrer um aumento dos linfonodos, mau estar, entre outros sintomas. Entretanto o sistema imune capaz de responder e parar a doena sem grande complicaes. Entretanto, a situao diferente para as mulheres infectadas por homosapiens grvidas. Em gestantes, o parasita pode ser perigoso para o beb. O toxoplasma tem a capacidade de atravessar a placenta e infectar o beb que nesse momento est com o sistema imune ainda muito imaturo. A nica forma de proteo vem dos IgGs que tem a capacidade de atravessar a barreira placentria e tentar combater o parasita. Alm disso, demora cerca de 15 dias para a me iniciar a produo de IgG e durante esse tempo, o beb vai estra desprotegido. No beb o toxoplasma tem tropismo para a regio periorbicular(pertdusi) e para o SNC. A criana pode nascer com distrbios neurolgicos, cega, distrbio visceral. Dependendo do estgio da gravidez pode ocorrer morte do feto. Dependendo da quantidade de cistos que a me ingerir, ela pode conseguir produzir uma resposta imunolgica rpida e o toxoplasma no chega ao beb. Durante o perodo pr-natal, realiza-se a sorologia para toxoplasma e caso ela esteja infectada, ser aconselhada a no engravidar.

*No grfico acima podemos identificar que a produo de IgM acontece no feto tambm, mas apenas no perodo final da gestao e em taxas baixas. Isso explica a resposta do trabalhinho. Titulao dos nveis de anticorpos: A titulao importante para sabermos quanto de IgM existe. Atravs disso pde-se acompanhar a evoluo da doena, ou seja, se est na fase crnica, transio ou aguda.

Quando maior a diluio que for possvel encontrar o anticorpo, maior a carga de antgeno. *Obs: Sempre, quem determina o IgM. Para dizer que a doena est na fase crnica de Nrnia, deve-se obter como resultado IgM-. Retornando para as funes do IgG: O IgG a nica Ig que consegue atravessar a barreira placentria e conferir imunidade ao Beb. Clulas da placenta possuem receptores para a poro Fc do IgG. O trofoblasto se liga ao IgG, endocta-o e exocta-o do lado fetal. Esses anticorpos que so passados ao beb vo ser degradados depois. Quando se encontra IgG no beb aps o nascimento, esse, em sua grane maioria costuma ser proveniente da me. O beb depois ter que passar a produzir seus prprios anticorpos, pois os de origem sero degradados. A me ainda consegue passar IgA para o beb, mas este, s depois do nascimento atravs do IgA. -Outra funo de IgG: --Ela promove a opsonizao (facilita a fagocitose) do macrfago e do neutrfilo Ex.: receptores do tipo Toll so opsoninas, sistema complemento so opsoninas e agora o IgG

IgG se liga ao antgeno, o macrfago possui um receptor para a poro Fc do IgG e assim o macrfago faz o englobamento do antgeno juntamente com a IgG, desta forma o antgeno degradado juntamente com a IgG. --Ela ativa a clula NK: NK uma clula na qual dentro da populao de linfcitos no pode ser chamada de T, porque os linfcitos T expressam uma molcula chamada TCR e o Natural Killer no tem o TCR. As TCR so molculas que reconhecem antigenos, os linfcitos TCD8 tem receptores que reconhecem antgenos na molcula HLA. Se o NK no tem o TCR como ele reconhece os antgenos? Ele os reconhece atravs de molculas de anticorpos, pois ele tambem tem um receptor para poro Fc do IgG Quando se tem um antgeno e o anticorpo se liga a esse antgeno o macrfago pode vir e fagocitar. No caso do NK, ele pode se ligar a este anticorpo para reconhecer o antgeno, pois se tem anticorpo tem antgeno. A NK tambm promove a citotoxidade celular dependente de anticorpo (ADCC) liberando os grnulos de toxinas dele. A IgG ajuda a NK a liberar seus grnulos. Alguns tipos de antgenos no saem das molculas de Classe I, com isso o CD8 no pode agir. Por outro lado temos a NK que se tiver um anticorpo que faz o reconhecimento desse antgeno o NK ir destruir (o antgeno). Resumindo, Quando o CD8 no atua a NK ir atuar. O macrfago tem receptor do tipo Toll que interage com patgenos e tambm receptor para o sistema complemento que reconhece C3 para facilitar na fagocitose. Essa funo serve para todos: Anticorpos servem para se ligar ao antgeno e ento neutraliza-lo, ele se liga e impede a ao do antgeno. A IgG tima para fazer a neutralizao contra toxinas bacterianas embora tambm seja boa para a neutralio de outros antgenos. O anticorpo no mata, ele apenas neutraliza e bloqueia a ao dos antgenos. Exemplo de questo de prova: Cite 4 funes da poro Fc das imunoglobulinas: 1234Se ligar a clulas trofoblasticas para atravessar a placenta; Se ligar em clulas fagocitrias para ajudar na fagocitose; Se ligar as clulas NK para liberar os grnulos de toxina; Se ligar ao eosinofilo para liberar seus grnulos. Cite 1 funo da poro Fab: Se ligar ao antgeno. IgA - A IgA pode se aprensentar de 3 formas: Monomero: na corrente sangunea Dimero: mucosas e secrees Trimero: secrees.

As secrees so a lacrimal, a salivar, leite materno (colostro: que muito rico em IgA) e as secrees do trato genito-urinario. As Fc so unidos pela cadeia J, Dimero possui 4 sitios ligao com o antgeno. A IgA pode estar no sangue quando ela for produzida por um rgo linfoide perifrico A IgA podem ser produziadas na mucosa. Nos temos os tecidos linfoides associados a mucosa, por exemplo nos olhos, na boca e na glndula mamaria. Por isso esses anticorpos que so produzidos em mucosas podem ser transportados para as secrees que essas mucosas secretam. Fato que explicaa ausncia de infeco em rgos expostos como o olho, pois a lagrima alem de conter enzimas contem tambm anticorpos que o protege. -- Secreo de IgA Celulas epiteliais presentes nas mucosas juntamente com os tecidos linfoides associados. O tecido linfoide temos macrfagos, LTh, LTc e LB. Quando o antgeno atravessa a mucosa, esse antigeno fagocitado e apresentado ao helper, o helper manda um sinal ao citotxico que sofre expanso clonal, helper manda sinal para o linfcito B que sofre expanso clonal, o Linfocito B se diferencia em plasmocito que inicia a produo de anticorpos. Primeiramente ocorre a produo de IgM e depois de IgG. Ns temos 2 tipos de IgA, a Iga do tipo 1 e a IgA do tipo II. A IgA vai ser produzida na mucosa quando tiver um estimulo do TGF-Beta, a TGF-Beta uma interleucina, mas que no carrega o nome IL. TGF significa fato de crescimento e transformao. Esse fator TGF de extrema importncia nas mucosas, ele esta associado a formao de fibroblastos e regenerao tecidual. Dentro da mucosa o TGF-Beta serve para mudar a classe do anticorpo de IgM para IgA. A IgA quando produzida na mucosa esta sempre na forma de dmero ou trimero unidas pela cadeia J. A cadeia J extremamente importante para transportar a IgA de dentro da mucosa para chegar at a secreo. Quando a IgA produzida na mucosa na forma de dmero pelo estimulo do TGF-Beta mandado pelo LTh, ela vai se difundir na membrana lateral da clula epitelial, onde existe uma protena chamada componente secreto (SC), esse componente tem grande afinidade pela cadeia J. Ento quando a IgA difundida no tecido a cadeia J se liga ao componente secretor. -- Etapas de secreo da IgA: O plasmocitos sob estimulo de TGF-Beta produz a IgA na forma de dmero; A IgA se difunde nos tecidos; A cadeia J de IgA se liga no componente secretor da parece lateral da clula epitelial; A clula epitelial endocita a IgA; A IgA ganha um pedao do componente secretor; A IgA exocitada.

Qual a finalidade do componente secretor? Ele transporta a IgA das mucosas para a secreo e alem disso o SC est localizado na regio da dobradia de molcula e assim ele impede que enzimas atuem dentro dessa molcula e a degrade rapidamente. Obs.: na saliva e na lagrima esto presentes muitas enzimas. O componente secretor confere durabilidade a molcula (IgA), impedindo que seja degradada rapidamente. Ele protege a regio da dobradia. Inicialmente ele se incorpora a poro Fc da IgA e chega at a regio onde esta a ponte dissulfeto protegendo a IgA. A mesma coisa ocorre para o trimero, quem decide se vai ser dmero ou trimero o plasmocito. IgM pode ser transportada na mucosa? Pode, pois ela tem a cadeia J. Monomeros podem ser transportados na mucosa? No, pois no tem a cadeia J.

IgE -A IgE se apresenta na forma de monmero e tem basicamente 2 funes, liga nos Eosinfilos e nos Mastcitos. -Os Mastcitos tem um receptor da poro Fc da IgE que de alta afinidade; J os Eosinfilos tem um receptor da poro Fc da IgE que de baixa afinidade. --O que significa receptor de alta ou baixa afinidade? Significa que a IgE tem tendncia a se ligar ao receptor de alta afinidade Normalmente a produo de IgE no alta. Somente as pessoas que so suscetveis geneticamente produo de IgE que tero a produo alta dessa imunoglobulina. Quando a pessoa tem o fator gentica associado a alta produo da IgE, ela ir sensibilizar os Mastocitos de seu organismo e quando encontrar com algum antgeno, essa imunoglobulina, que j est ligada ao Mastocito ira se ligar a esse antgeno. Dessa forma, o Mastocito ir liberar seus grnulos (histamina, prostaglandinas, leucotrienos).

A liberao da histamina pode ser tambm atravs da IgE e atraves da quantidade de IgE que o Mastcito tem. Diferente do que ocorre com os Mastcitos, Os Eosinofilos vo se ligar s IgEs somente depois que essas imunoglobulinas estiverem ligadas ao antgeno. Ento, primeiramente, o IgE vo se ligar ao antgeno e depois a poro Fc desse IgE se encaixa ao receptor de baixa afinidade do Eosinofilo, fazendo com que este libere seus grnulos. O receptor do Eosinofilo classificado com de baixa afinidade, pois s de liga a poro Fc da IgE aps esta imunoglobulina j estar ligada ao antgeno (parasita). Os Mastocitos possuem mediadores qumicos (histamina, leucotrienos, prostaglandinas); Os Eosinofilos possuem grnulos txicos que fazem ADCC, pois quando se liga ao anticorpo j se supe que existe um antgeno ligado a esse anticorpo. IgD -Tambm encontrado na forma de monmero, sendo que sua funo no sangue desconhecido at o momento, porem ele tem uma funo importante que ser uma imunoglobulina de superfcie do LB durante o seu processo de maturao e atua como receptor BCR juntamente com o IgM. -IgD uma imunoglobulina de membrana do LB que importante para a maturao desse linfcito. Para se tornar maduro, o LB precisa expressar um IgM e um IgD de membrana, o CD19 e o CD21. --O LB se torna maduro quando essas molculas comeam a reconhecer antgenos. Se eles so reconhecidos com alta ou baixa afinidade, esses LB so deletados. Nesse caso essas molculas tem que reconhecer antgenos com afinidade moderada para continuarem vivos. -O LB tambm considerado uma clulas apresentadora de antgeno (APC). HLA -A molcula de HLA pode ser chamada de, HLA (Antigeno Leucocitario Humano), MHC (Complexo de Histocompatibilidade Principal) -HLA foi a primeira sigla dada, pois nas primeiras tentativas para se realizar um transplante, em que eles viram que existia alguma coisa que ocasionava a rejeio do rgo transplantado. Eles imaginavam que deveria ser no leuccito que so as clulas de defesa que devem reconhecer algum tipo de antgeno, por isso o nome do Antigeno Leucocitario Humano, HLA. -Posteriormente, estudando essa molcula eles sabiam que estava relacionada a rejeio do rgo e que tinha um fator gentico acompanhando, ento passaram a chamar essa molcula de Complexo de Histocompatibilidade Principal, CHP. -Ns temos dois tipos de molculas de HLA: --HLA de Classe I Expressa na superfcie de todas as clulas nucleadas. --HLA de Classe II Exclusiva das clulas apresentadoras de antgenos, expressa apenas nas clulas APC. -Essa molcula herdada geneticamente, metade vem do pai e metade vem da me. Ento se conclui que no

uma molcula igual a do pai ou igual a da me. -Quando vamos fazer uma analise desta molcula, vimos que exitem 2 cromossomos 6, que o gene que produz cada uma dessas molculas. O gene que vai induzir a produo de molculas de Classe I so 3 que foram chamados de gene A, Gene B, Gene C e os que vo dar origem a molculas de Classe II foram chamadas de DP, DQ e DR. -Quando vai se fazer a tipagem de 1 molecula de HLA necessrio saber qual o lcus A, B e C para as molculas de Classe I, e o lcus DP, DQ e DR para a molcula de Classe II. -Supondo a tipagem do HLA: --A6B30C42 --DP1DQ50DR4 (DR4 sempre est associado a doenas auto-imunes, ele o problemtico) -Essa tipagem serve exatamente para verificar qual o grau de compatibilidade entre a pessoa que vai receber o rgo transplantado e a pessoa que vai doar o rgo. -Se existir pelo menos 80% de compatibilidade entre doador e receptor, pode-se realizar o transplante. Se essa porcentagem for menor que 80% arriscado e pode ocorrer rejeio. Mesmo em 80% de compatibilidade no se pode afirmar que no ocorrera rejeio. -Existem 3 tipos de rejeio que podem ocorrer: 1 2 3 - A que ocorre aps o transplante, hiperagudo; - Rejeio crnica que ocorre ao longo do tempo. - Rejeio aguda que demora pouco mais para ocorrer;

-HLA alem de estar associada rejeio de transplante, descobriram que ela importante no imunolgico, pois uma molcula que tambm esta associada com ativao do sistema imunolgico. O sistema imunolgico funciona a partir desta molcula e que h clulas capazes de reconhecer essas molculas de maneira muito especifica como o que ocorre com os linfcitos. -LTCD8 fazem reconhecimento do HLA de Classe I e o LThCD4 faz o reconhecimento do HLA de Classe II, por isso que o processo de rejeio um processo importante. Todo o processo de resposta imune est relacionado ao HLA. -A molcula HLA tem afinidade por outra molcula, os TCR do linfcitos TCD8 e TCD4, ou seja, o TCR que se liga ao HLA. --TCR TCD8 Classe --TCR TCD4 Classe II Estrutura da molcula do HLA de Classe I: --A molcula de Classe I uma glicoproteina sintetizada no RER e constituda de: Uma cadeia alfa associada a uma cadeia denominada Beta2-microglobulina. A cadeia alfa constituda de 3 domnios (alfa1, alfa2 e alfa3), sendo que alfa1 e alfa2 forma uma fenda de ligao do peptdeo, enquanto o alfa3 fica associado a superfcie da clula. ---Os dominios alfa1, alfa2 e alfa3 apresentam uma fenda que onde fica alojado um pequeno pedao de protena que chamamos de peptideo. Esse peptideo pode ser o epitopo. O domnio alfa3 o que mantem a molcula ancorada a clula (membrana)

Estrutura da molcula do HLA de Classe II: --A molcula de Classe II tambm sintetizada no RER e na superficie da clula, constituda de: Uma cadeia alfa que apresenta 2 dominios (alfa1 e alfa2) e uma cadeia beta constituda de 2 dominios (beta1 e beta2). Os dominios alfa1 e beta1 formam uma fenda de ligao do peptideo enquanto alfa2 e beta2 ficam ancoradas na superficie da clula. --As APC expressam a Classe II.

http://www.youtube.com/watch?v=vrFMWyJwGxw&list=PL137C751C42865F69 Classe I http://www.youtube.com/watch?v=_8JMVq7HF2Y&list=PL137C751C42865F69 Classe II Expresso da molcula de Classe I: -Como ela sai do RER e vai para a superficie da clula? Toda vez que tivermos protenas soltas (dispersas) no citoplasma da clula, essas podem ser clivadas (quebradas) dentro da clula. Esta clivagem realizada por algumas enzimas presente no citoplasma da cela que so chamadas de proteossomos. Essas protenas podem ser prprias ou no prprias. Esses pequenos pedaos de protenas so chamados de peptdeos, eles podem ser transportados para dentro do RER atraves de molculas que transportam peptdeos chamadas TAP. Existem TAP1 e TAP2, que so as molculas que transportam peptdeos para dentro do RER. Quando os peptdeos so transportados para dentro do RER a molcula de HLA j est la com sua fenda livre, se a fenda do HLA tiver afinidade esses peptdeos vai encaixar molcula de HLA. Aps esse encaixe, a molcula de HLA ir de desprender do RER e pode sair. O complexo de Golgi ir transportar essa molcula com o peptdeo dentro dela at o complexo se fundir com a membrana plasmtica da clula e liberar a molcula de HLA, expressando essa molcula de Classe I. Basta que um peptdeo entre no RER e se ligue a fenda desocupada de uma molcula de HLA para que ela saia, por isso todas as clulas nucleadas podem expressar a Classe I. Toda vez que a molcula de Classe I expressa, quem faz o reconhecimento da mesma o TCR do LTCD 8. -Expresso da molcula de Classe II

-A molcula de Classe II herdada geneticamente e sintetizada no RER, na verdade temos o gene para produzir tanto a molcula de Classe I quando a de Classe II. -Ento a molcula de Classe II tambm esta presente dentro de qualquer clula nucleada, mas no momento da sntese da molcula de Classe II, ela tem uma cadeia que protege a fenda dela, essa cadeia chamada de Cadeia I (Invariante). Desta forma a fenda sempre se encontra protegida pela Cadeia I, dificultando que o peptideo se ligue, ento ele tende a ir para as molculas de Classe I que esto desprotegidas. O peptdeo s ir se liga a Classe II quando a clula fizer fagocitose. Quando isso ocorre, a molcula de Classe II liberada do RER pelo complexo de Golgi. Quando acontece a fagocitose, ocorre a formao da vescula de fagossomo, ento essa vescula se funde com as enzimas dos lisossomos formando o fagolisossomo. Essa enzimas vo clivar as partculas fagocitadas e se essa partculas forem uma protena, essa protena vai ser quebrada em pequenos peptdeos e esses continuaro presentes dentro do fagolisossomo. Ao fazer a fagocitose, automaticamente a molcula de Classe II j saiu do RER e quando ela sai o transporte feito pelo complexo de Golgi. 1- Clula faz fagocitose; 2- Molecula de Classe II liberada do RER; 3- Vai ter a fuso do complexo de Golgi com o fagolisossomo. Quando ocorre essa fuso, as enzimas contidas no fagolisossomo vo clivar a Cadeia I, liberando a fenda para que o antgeno (protena) possa se ligar. Aps a ligao, ocorre a fuso com a membrana plasmtica da clula e a Molecula de HLA de Classe II passa a ser expressada. Resumindo: Na verdade todas as clulas nucleadas possuem o HLA de Classe I e o HLA de Classe II, porem somente as de Classe I so expressadas, pois conseguem sair mais facilmente da clula, sendo que, sua fenda est sempre livre para a ligao com peptdeos. Enquanto que a de Classe II est com a fenda quase sempre protegida pela Cadeia I. Para que a molcula de Classe II saia do RER necessria a fagocitose, sendo assim, somente as clulas APC podem expressa-la. OBS.: Os neutrfilos, teoricamente, poderia liberar as molculas de Classe II, mas como seu tempo de vida muito curto, isso no acontece. -ADENDO! Na diabetes tipo I existem evidencias que a clula Beta pancretica deveria apresentar apenas Classe I, porem alguns meios podem alterar a estrutura dessa molcula e de alguma forma a molcula de Classe II pode passar a ser expressa, coisa que no deveria ocorrer. Desta forma, a clula Beta pancretica reconhecida como estranha e sofre ao do sistema imunolgico, no caso do LTCD8. Nesse caso uma doena auto-imune.

Sistema Complemento:
Conceito: um conjunto de protenas que est presente no plasma e que tem como principal funo colaborar na resposta inflamatria, promovendo quimiotaxia(atrao de clulas de defesa para o local), anafilotaxia(liberao de stamina pelo mastcito), lise(ruptura da membrana) e opsonizao(melhora da fagocitose). Existem 3 vias de ativao do Sist complemento: 1- Via clssica 2- Via alternativa 3- Via lectina ligante de manose *Apesar de a via clssica ser a primeira a ser dercoberta, filogeneticamente falando, a primeira via que apareceu no nosso organismo foi a via alternativa que pode ser ativada mesmo sem a presena de anticorpos. O complemento compreende mais de 20 protenas sricas diferentes (ver Tabela 1) que so produzidas por uma variedade de clulas incluindo, hepatcitos, macrfagos e clulas epiteliais do intestino. Algumas protenas do complemento ligam-se a imunoglobulinas ou a componentes de membrana das clulas. Outras so proenzimas que, quando ativadas, clivam uma ou mais outras protenas do complemento. Com a clivagem algumas das protenas do complemento liberam fragmentos que ativam clulas, aumentam a permeabilidade vascular ou opsonizam bactria. Ele extremamente importantes para atuar contra infeces bacterianas, evitando infeces recorrentes. Apesar de sua simplicidade, ele bem eficiente conseguindo evitar na maioria das vezes a necessidade de ao do sistema imune adaptativo

Via clssica: Ativao de C1 C1, uma protena multi-subunitria contendo trs protenas diferentes (C1q, C1r e C1s), liga regio Fc das molculas de anticorpo IgG e IgM que interagiram com antgeno. A ligao de C1 no ocorre a anticorpos que no se complexaram com antgeno e a ligao requer ons clcio e magnsio. (N.B. Em alguns casos C1 pode ligar a imunoglobulinas agregadas [ex. agregados de IgG] ou a certas superfcies em patgenos na ausncia de anticorpo). A ligao de C1 a anticorpo via C1q e esta protena deve realizar ligao cruzada com pelo menos duas molculas de anticorpo para ser firmemente fixada. A ligao de C1q leva ativao de C1r que por sua vez ativa C1s. O resultado a formao de uma C1qrs ativada, que uma enzima que cliva C4 em dois fragmentos C4a e C4b. Ativao de C4 e C2 (gerao de C3 convertase) O fragmento C4b liga-se membrana e o fragmento C4a liberado no microambiente. C1qrs ativada tambm cliva C2 em C2a e C2b. C2a liga-se membrana em associao com C4b, e C2b liberada no microambiente. O complexo resultante C4bC2a uma C3 convertase, que cliva C3 em C3a e C3b. Ativao de C3 (gerao de C5 convertase) C3b liga-se membrana em associao com C4b e C2a, e C3a liberada no microambiente. O C4bC2aC3b resultante uma C5 convertase. A gerao de C5 convertase o fim da via clssica. O que vem a partir de agora a via de ataque a membrana A C5 convertase das vias clssica (C4b2a3b), da lectina (C4b2a3b) ou alternativa (C3bBb3b) cliva C5 em C5a e C5b. C5a permanece na fase fluida e C5b se associa rapidamente com C6 e C7 e se insere na membrana.

Subsequentemente C8 liga-se, seguido por algumas molculas a C9. As molculas C9 formam um poro na membrana atravs do qual os contedos celulares vazam e ocorre a lise. A lise no um processo enzimtico; acredita-se que seja devido ao dano fsico membrana. O complexo consistindo em C5bC6C7C8C9 referido como complexo de ataque membrana (MAC). C5a gerado na via ltica tem vrias e potentes atividades biolgicas. a mais potente anafilotoxina. Alm disso, um fator quimiotctico para neutrfilos e estimula a queima respiratria neles e estimula a produo de citocina inflamatria pelos macrfagos. Sua atividade controlada pela inativao pela carboxipeptidase B (C3INA). Alguns dos complexos C5b67 formados podem se dissociar da membrana e entrar na fase fluida. Se for isso o que acontece ento ele pode se ligar a outras clulas vizinhas e provocar sua lise. A leso a clulas das vizinhanas impedida pela Protena S (vitronectina). Protena S liga-se ao C5b67 solvel e impede sua ligao a outras clulas. Alguns dos produtos da via clssica tm atividades biolgicas potentes que contribuem para as defesas do hospedeiro. Alguns desses produtos tambm tm efeitos detrimentais se produzidos de maneira no regulada. Tabela 2 sumariza as atividades biolgicas dos componentes da via clssica.

Se a via clssica no for regulada poder haver produo contnua de C2b, C3a, e C4a. Desse forma, deve haver uma maneira de regular a atividade da via clssica. Tabela 3 sumariza as maneiras pelas quais a via clssica regulada.

VIA DA LECTINA
A via da lectina muito similar via clssica. Ela iniciada pela ligao da lectina ligadora a manose (MBL) a superfcies bacterianas com polissacardeos (mananas) contendo manose. A ligao de MBL a um patgeno resulta na associao de duas proteases de serina, MASP-1 e MASP-2 (MBL-proteases associadas a serina). MASP-1 e MASP2 so similares a C1r e C1s, respectivamente e MBL similar a C1q. A formao do complexo tri-molecular MBL/MASP-1/MASP-2 resulta na ativao das MASPs e subseqente clivagem de C4 em C4a e C4b. O fragmento C4b liga membrana e o fragmento C4a liberado no microambiente. MASPs ativadas tambm clivam C2 em C2a e C2b. C2a liga membrana em associao com C4b e C2b liberada no microambiente. O complexo C4bC2a resultante a C3 convertase, que cliva C3 em C3a e C3b. C3b liga-se membrana em associao com C4b e C2a e C3a liberada no microambiente. O C4bC2aC3b resultante a C5 convertase. A gerao da C5 convertase o fim da via da lectina. As atividades biolgicas e protenas reguladoras da via da lectina so as mesmas da via clssica.

VIA ALTERNATIVA
A via alternativa comea com a ativao de C3 e requer Fatores B e D e ctions Mg++ , todos presentes no soro normal. 1. Circuito de amplificao da formao de C3b No soro h um baixo nvel de hidrlise espontnea de C3 para produzir C3i. O fator B liga-se a C3i e se torna susceptvel ao Fator D, que cliva o Fator B em Bb. O complexo C3iBb age como uma C3 convertase e cliva C3 em C3a e C3b. Uma vez formado C3b, o Fator B ligar-se- a ele e tornar-se- susceptvel clivagem pelo Fator D. O complexo C3bBb resultante uma C3 convertase que continuar a gerar mais C3b, amplificando assim a produo de C3b. Se este processo continuar sem parar, o resultado seria o consumo de todo o C3 do soro. Dessa forma, a produo espontnea de C3b est estreitamente controlada. 2. Controle do circuito de amplificao Como C3b espontaneamente produzida liga-se a membranas hospedeiras autlogas, este interage com DAF (fator de acelerao de decaimento), que bloqueia a associao do Fator B com C3b prevenindo dessa maneira a formao de C3 convertase adicional. Alm disso, DAF acelera a dissociao de Bb de C3b na C3 convertase que foi formada, parando dessa maneira a produo de C3b adicional. Algumas clulas possuem o receptor de complemento 1 (CR1). A ligao de C3b a CR1 facilita a degradao enzimtica de C3b pelo Fator I. Alm disso, a ligao da C3 convertase (C3bBb) a CR1 tambm dissocia Bb Fo complexo. Dessa maneira, em clulas possuidoras de receptores do complemento, CR1 tambm exerce papel no controle do circuito de amplificao. Finalmente, Fator H pode ligar a C3b ligado a uma clula ou na fase fluida e facilita a degradao enzimtica de C3b pelo Fator I. Dessa forma, o circuito de amplificao controlado pelo bloqueio da formao da C3 convertase, dissociao da C3 convertase, ou pela digesto enzimtica de C3b. A importncia do controle desse circuito de amplificao ilustrada em pacientes com deficincias genticas do Fator H ou I. Esses pacientes tm uma deficincia de C3 e elevada susceptibilidade a certas infeces. 3. Estabilizao da C convertase por superfcies ativadoras (protetoras) Quando ligado ao ativador apropriado da via alternativa, C3b liga-se ao Fator B, que clivado enzimaticamente pelo Fator D para produzir C3 convertase (C3bBb). Entretanto, C3b resistente degradao pelo Fator I e a C3 convertase no rapidamente degradada, uma vez que estabilizada pela superfcie ativadora. O complexo subseqentemente estabilizado pela ligao da properdina a C3bBb. Ativadores da via alternativa so componentes na superfcie de patgenos e incluem: LPS de bactria Gram-negativa e as paredes celulares de algumas bactrias e leveduras. Dessa forma, quando C3b liga-se a uma superfcie ativadora, a C3 convertase formada torna-se estvel e continua a gerar mais C3a e C3b pela clivagem de C3. 4. Gerao da C5 convertase Algumas das C3b geradas pela C3 convertase estabilizada na superfcie ativadora se associam com o complexo C3bBb para formar um complexo C3bBbC3b. Este a C5 convertase da via alternativa. A gerao de C5 convertase o fim da via alternativa. A via alternativa pode ser ativada por muitas bactrias Gram-negativas (sendo as mais significativas a Neisseria meningitidis e N. gonorrhoea), algumas Gram-positivas e certos vrus e parasitas, e resulta na lise desses organismos. Dessa forma, a via alternativa de ativao do C proporciona outro meio de proteo

contra certos patgenos antes da montagem de uma resposta por anticorpo. A deficincia de C3 resulta em uma susceptibilidade aumentada a esses organismos. A via alternativa deve ser uma via mais primitiva e as vias clssica e da lectina provavelmente teriam se desenvolvido a partir da via alternativa. Lembrem-se de que a via alternativa proporciona um meio de resistncia no especfica contra infeco sem a participao de anticorpos e, portanto fornece a primeira linha de defesa contra uma variedade de agentes infecciosos. Muitas bactrias gram negativas e algumas gram positivas, certos vrus, parasitas, clulas vermelhas heterlogas, agregados de imunoglobulinas (particularmente IgA) e algumas outras protenas (ex. proteases, produtos da via de coagulao) pode ativar a via alternativa. Uma protena, o fator do veneno da cobra (CVF), tem sido extensivamente estudada pela sua habilidade de ativar esta via. Ativao do complemento resulta na produo de vrias molculas biologicamente ativas que contribuem para a resistncia, anafilaxia e inflamao. Produo de Cinina C2b gerada durante a via clssica da ativao do C uma procinina que torna-se biologicamente ativa aps alterao enzimtica pela plasmina. A produo excessiva de C2b impedida pela ativao limitada de C2 pelo inibidor C1 (C1INH) tambm conhecido como serpina que desacopla C1rs do complexo C1qrs (Figura 10). Uma deficincia gentica de C1-INH leva superproduo de C2b e a causa do edema angioneurtico. Esta condio pode ser tratada com Danazol que promove a produo de C1-INH ou com cido -amino caprico que diminui a atividade da plasmina. Anafilotoxinas C4a, C3a e C5a (em ordem crescente de atividade) so todas as anafilotoxinas que causam degranulao celular de basfilos/mastcitos e contrao de clulas da musculatura lisa. Efeitos indesejveis desses peptdios so controlados pela carboxipeptidase B (C3a-INA). Fatores Quimiotcticos C5a e MAC (C5b67) so ambos quimiotcticos. C5a tambm um potente ativador de neutrfilos, basfilos e macrfagos e causam induo de molculas de adeso nas clulas endoteliais vasculares. Opsoninas C3b e C4b na superfcie de microrganismos se encaixam no receptor do C (CR1) em clulas fagocitrias e promovem fagocitose. Outros produtos biologicamente ativos da ativao do C Os produtos de degradao de C3 (iC3b, C3d e C3e) tambm se ligam a clulas diferentes atravs de receptores distintos e modulam suas funes. Em resumo, o sistema do complemento toma parte na resistncia especfica e no especfica e gera uma variedade de produtos de significncia biolgica e patofisiolgica (Tabela 4). H deficincias genticas conhecidas para a maioria dos componentes individuais do complemento, mas a deficincia de C3 mais sria e fatal. Deficincias do complemento podem ocorrer em doenas imunes complexas como o lpus eritematoso sistmico (SLE) e infeces bacterianas, virais e parasitrias agudas e crnicas