ANTICORPOS E ANTGENOS Consideraes gerais A Resposta Imune Humoral (RIH) mediada por anticorpos (Ac), que so protenas sintetizadas

s e secretadas pelos plasmcitos (linfcitos B diferenciados). Os Ac so produzidos de forma especfica contra o antgeno (Ag) que estimulou sua produo e tm como funo principal a neutralizao e eliminao deste antgeno. Este processo de eliminao feito de diversas formas, quais sejam: ativao do complemento, opsonizao, neutralizao de microorganismos e toxinas, etc. Os anticorpos so tambm chamados de imunoglobulinas (Ig), e divididos em classes e subclasses. Por exemplo, IgG uma classe, IgM outra, e assim por diante. H regies na molcula de Ig que so extremamente variveis (regies hipervariveis e variveis) e que do a ela a caracterstica especfica contra o antgeno. Por exemplo, quando um antgeno X entra no organismo e apresentado ao sistema imune, estimulando uma resposta imune humoral, as IgM produzidas contra o antgeno X tero a regio varivel da molcula especfica para o X e iro combat-lo. Se no organismo penetrar um antgeno Y, as IgM com regio varivel anti-X no iro atacar o antgeno Y e haver a produo de IgM com regio varivel anti-Y. A resposta imune primria se desenvolve quando o indivduo entra em contato com o antgeno pela primeira vez, havendo como resultado a produo de Ac (pelos linfcitos B efetores) e clulas B de memria. Quando o indivduo entra em contato pela segundo vez, a produo de anticorpos ser muito mais rpida e eficiente, pois os anticorpos sero produzidos pelas clulas B de memria, ento ativadas (resposta imune secundria). Desenvolvimento inicial da RIH Para se desenvolver uma RIH, necessria a exposio do antgeno ao linfcito B. Isso feito de forma direta, ou seja, o LB entra em contato direto com o antgeno sem a necessidade de clula apresentadora de antgeno, pois a clula B capaz de reconhecer o antgeno diretamente pela ligao com seus receptores de superfcie (BCR), como a IgM monomrica e a IgD. Nesse contato, h interao do antgeno com o receptor de superfcie IgM. Essa interao antgeno-IgM vai estimular a ativao e proliferao dos linfcitos B (expanso clonal) e em seguida sntese de imunoglobulinas, todas com a mesma especificidade. Esse mecanismo bsico de RIH eficaz contra antgenos de natureza lipdica, polissacride ou glicdica. *Quando o antgeno de natureza protica, o mecanismo inicial para a ativao da RIH no apenas a interao LB-antgeno, mas tambm a extrema participao dos linfcitos T auxiliares (LTh). O antgeno protico necessita da participao dos LTh. Se o paciente tiver deficincia de linfcitos T ou ausncia de timo, ter deficincia na resposta imune humoral contra antgenos proticos (resposta humoral T-dependente). Por isso esses antgenos so denominados antgenos timo-dependentes. Os antgenos no-proticos, que podem ser eliminados pelas RIH sem o auxlio dos LTh so

denominados antgenos timo-independentes (de natureza lipdica, polissacride ou glicdica). Estrutura do Anticorpo A estrutura bsica da molcula de imunoglobulina consiste de quatro cadeias polipeptdicas, sendo duas cadeias leves e duas cadeias pesadas, unidas por pontes dissulfeto formando uma protena globular em forma de Y. A haste do Y denominada fragmento Fc e responsvel pela atividade biolgica (funo efetora) dos anticorpos. Diferenas estruturais no Fc definem os cinco isotipos principais ou classes de imunoglobulinas: IgA, IgD, IgE, IgG e IgM. Tanto as cadeias pesadas quanto as cadeias leves tem uma regio constante e uma regio varivel. A regio varivel responsvel pela interao com o antgeno so os braos da molcula de anticorpo e so denominados fragmentosFab (Fragment antigen binding). As molculas de imunoglobulinas ou anticorpos apresentam diferenas na seqncia de aminocidos nas pores Fab. A diversidade nesses stios de ligao ao antgeno garante que haja um repertrio quase ilimitado de especificidades de anticorpos. A classe de um anticorpo definida pela estrutura de sua cadeia pesada, algumas das quais possuem vrios subtipos, e esses determinam a atividade funcional de uma molcula de anticorpo. As cinco classes principais de imunoglobulinas so IgA, IgD, IgE, IgG e IgM: IgA Representa 15-20% das imunoglobulinas do soro humano. No homem, mais de 80% da IgA ocorre sob a forma monomrica e est presente no sangue sob esta forma. A IgA a imunoglobulina predominante em secrees: saliva, lgrima, leite, mucosas do trato gastrintestinal (TGI), respiratrio e geniturinrio. Nestas secrees ela se une a um componente secretor, e forma a IgA secretora. Esta composta por duas unidades (dimrica) ligadas a uma cadeia J unida pelas pores Fc no componente secretor. A funo desse componente proteger a molcula das enzimas hidrolticas (destrutivas). O principal papel da IgA proteger o organismo de invaso viral ou bacteriana atravs das mucosas (neutralizao). IgD perfaz menos de 1% do total de imunoglobulinas plasmticas e a funo biolgica precisa dessa classe de imunoglobulina ainda incerta. A IgD co-expressa com a IgM na superfcie de quase todas as clulas B maduras e inativas (fase de reconhecimento), sendo que a IgD expressa mais tardiamente, indicando uma clula B mais madura. IgE encontrada nas membranas superficiais dos mastcitos e eosinfilos em todos os indivduos. Essa classe de imunoglobulina sensibiliza as clulas nas superfcies das mucosas conjuntiva, nasal e brnquica. A IgE pode ter ainda importante papel na imunidade contra helmintos, embora nos pases desenvolvidos esteja mais comumente associada a reaes alrgicas como asma e rinite. Metade dos pacientes com doenas alrgicas tem altos nveis de IgE. A interao entre o antgeno e a IgE ligada no mastcito resulta em liberao de histamina, importante mediador inflamatrio, causando vasodilatao, aumento da permeabilidade vascular, contrao de msculo liso e quimioatrao de outras clulas inflamatrias.

IgG uma imunoglobulina monomrica que perfaz 80% das imunoglobulinas do organismo. a imunoglobulina mais abundante no soro e est distribuda uniformemente entre os espaos intra e extravasculares. o anticorpo mais importante da resposta imune secundria. Em humanos, as molculas de IgG de todas as subclasses atravessam a barreira placentria e conferem um alto grau de imunidade passiva ao feto e ao recm-nascido. o anticorpo principal nas respostas imunes secundrias e a nica classe antitoxinas. A regio Fc ativa o complemento (quando unida ao antgeno) e auxilia a fagocitose por se ligar a macrfagos (opsonizao). Com a ativao do complemento, h uma amplificao da resposta inflamatria (com gerao de quimiotaxia de neutrfilos, aumento da permeabilidade vascular), opsonizao e montagem do MAC (complexo de ataque membrana). IgM Perfaz aproximadamente 10% do conjunto de imunoglobulinas. Sua estrutura pentamrica, As cinco cadeias so ligadas entre si por pontes dissulfeto e por uma cadeia polipeptdica inferior chamada de cadeia J. a primeira imunoglobulina a ser expressa na membrana do linfcito B inativo. Na membrana das clulas B, a IgM est na forma monomrica. O primeiro anticorpo produzido numa resposta imune primria sempre IgM pentamrica. A IgM encontrada principalmente intravascular, sendo uma classe de anticorpos "precoces" (so produzidas nas fases iniciais agudas das doenas que desencadeiam resposta humoral). Funes dos anticorpos Anticorpo de Membrana como receptor de linfcito B Linfcitos B maduros (mas inativos) expressam IgD e IgM na superfcie. O encontro do antgeno com esses receptores constitui as fases de reconhecimento e ativao (expanso clonal e diferenciao) da resposta imune. Neutralizao do antgeno Toxinas bacterianas, drogas, agentes virais e outros parasitas, iniciam a leso celular pela ligao a receptores especficos da superfcie celular. Os anticorpos podem impedir esta interao, neutralizando o processo txico ou infeccioso. Ativao do complemento por IgG ou IgM O sistema complemento consiste numa famlia de protenas plasmticas que podem ser ativadas por duas vias principais. A ativao pela via clssica inicia pela ligao do componente C1q do complemento com um imunocomplexo (Ag+Ac). O ponto crucial da cascata de eventos que ocorre aps a ativao do complemento a clivagem de c3 em c3a e c3b. O c3a tem vrias funes, como por exemplo, ativar a degranulao de mastcitos e realizar quimiotaxia. O c3b (alm de opsonizar fagcitos) liga-se a outros fragmentos e entra na via da c5 convertase que vai ento, clivar o c5 em c5a e c5b, o qual vai juntar-se a outros componentes formando o MAC (complexo de ataque membrana c5b9), um poro que vai levar a lise da clula-alvo (bactria), atravs da interao com sua membrana. Esse processo ocorre em questo de segundos. Opsonizao Os anticorpos envolvem a bactria ou vrus em questo, e se ligam a receptores na superfcie dos macrfagos. Isso melhora a eficincia da fagocitose. Citotoxidade mediada por clulas dependente de anticorpo As clulas NK, em determinadas ocasies, matam o microorganismo se ele estiver revestido por anticorpos.

Tambm os eosinfilos tm receptores para a regio Fc da IgE, que reveste helmintos (muito grandes para serem fagocitados). um processo chamado de citotoxidade mediada por clulas dependente de anticorpo.

Os anticorpos neutralizantes da difteria tambm podem ser testados in vitro em culturas microcelulares. Os anticorpos neutralizantes da toxina pertusssis podem ser mensurados em cultura em microplacas de clulas ovarianas de hamster chins. Muitos outros testes in vitro so usados para mensurar anticorpos antibacterianos. Os mais comuns so: hemaglutinao passiva (H) e ELISA para anticorpos para a difteria, ttano e pertussis; e aglutinao bacteriana para aglutininas pertusssis. Em geral, esses testes so simples, sensveis, rpidos (por exemplo, os resultados de um teste H para ttano pode ser conhecido aps uma hora), e de baixo custo. Entretanto, os testes in vitro so menos especficos que os testes de neutralizao in vivo, os quais so mais sensveis na deteco de anticorpos IgM que IgG, particularmente nos perodos precoces da resposta primria a

imunizao ou infeco. Por conseguinte, os resultados de tcnicas in vitro devem ser bem interpretadas cuidadosamente e verificados contra testes de neutralizao in vivo. Os detalhes de tcnicas em particular podem ser encontradas nos mdulos relevantes para as doenas especficas.