Farm Acolo Gia

FARMACOLOGA GENERAL
COMISIN DE APUNTES 2006 / 2007

LICENCIATURA DE MEDICINA Universidad de Murcia
Aledo Serrano, ngel Carrasco Torres, Rubn Garca Egea, Esther Lorenzo Snchez, Antonio Jos Novella Navarro, Laura Snchez Ortuo, Isabel Mara
Profesorado:
Mara Victoria Milans Maquilln Asuncin Cremades Campos Mara Luisa Laorden Carrasco (coordinadora)
Programa terico:
Bloque 1: Principios generales de accin de los frmacos (temas del 1 al 8) Bloque 2: Farmacologa del sistema nervioso vegetativo (temas del 9 al 11) Bloque 3: Farmacologa del dolor (temas 12 y13) Bloque 4: Antibiticos (temas 14 y 15)
Programa prctico:
Influencia de la ionizacin en la absorcin y distribucin de los frmacos. Farmacocintica: modelo monocompartimental. Farmacodinamia: curvas dosis-respuesta. El calcio como segundo mensajero intracelular. Estudio de los procesos de neurotransmisin. Farmacologa hormonal: diabetes-insulina y corticoides. Bases anatomofisiolgicas de la hipertensin arterial.
Las prcticas no se incluyen en la comisin, pero es para que recordis esas maravillosas maanas delante del ordenador en el pabelln docente
Seminarios:
1. a) Antibiticos: aminoglucsidos, tetraciclinas, cloranfenicol y otros. b) Antibiticos: macrlidos, lincosaminas, sulfamidas y quinolonas. 2. a) Frmacos ansiolticos e hipnticos. b) Frmacos antidepresivos y antimaniacos.
Examen:
Examen terico-prctico tipo test de respuestas mltiples (cuatro respuestas mal restan una bien). Constar de 50 preguntas de teora, y 25 de prcticas y seminarios. Si no se entrega el trabajo del segundo seminario, las preguntas del examen que versen sobre estos temas no sern tenidas en cuenta, es decir, se contarn como preguntas en blanco aunque estn contestadas correctamente.
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FARMACOLOGA GENERAL
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TEMA 1
1.1 1.2 1.3 1.4 INTRODUCCIN A LA FARMACOLOGA PRINCIPIOS GENERALES DE FARMACOCINTICA EL CICLO LADME PROCESOS DE ABSORCIN Y MECANISMOS DE TRANSPORTE DE LOS FRMACOS A
TRAVS DE LAS MEMBRANAS BIOLGICAS
1.5 1.6 1.7

1
FACTORES QUE CONDICIONAN LA ABSORCIN Y TRANSPORTE DE FRMACOS

CONCEPTO DE BIODISPONIBILIDAD
1
VAS DE ADMINISTRACIN DE LOS FRMACOS
Este apartado, a pesar de que pertenece al tema 1 segn la gua docente, la profesora lo explic en el tema 5, y en ese tema estar en la comisin.
1.1 INTRODUCCIN A LA FARMACOLOGA2
Ejemplo: medicamento Aspirina
frmaco cido acetilsaliclico

AMPLIACIN DE CONTENIDO DE INTERS
Qu es
farmacologa? Ciencia mdica que se va a ocupar del estudio de los dos siguientes apartados: efectos de los frmacos en los seres vivos (humanos en nuestro caso) y caractersticas de los frmacos. frmaco? Sustancia de naturaleza qumica capaz de interaccionar con un sistema biolgico produciendo alguna modificacin en l. En teraputica mdica es la sustancia que sirve para el diagnstico, prevencin y, fundamentalmente, tratamiento (curacin o alivio de sntomas) de enfermedades3. Los frmacos son los componentes esenciales de los medicamentos. medicamento? Frmaco y sus asociaciones o combinaciones que elabora la tcnica farmacutica para poder ser consumido por personas o animales. Conlleva el uso de excipientes.
2 3
Un excipiente es una sustancia inactiva usada como vehculo para el principio activo. Adems pueden ser usados para ayudar al proceso mediante el cual un producto es manufacturado. En general, las sustancias activas por s mismas no pueden ser fcilmente absorbidas por el cuerpo humano; necesitan ser administradas en la forma apropiada, por lo tanto debe de ser disuelta o mezclada con un excipiente llamado Vehculo. Dependiendo de la forma de administracin, pueden ser usados distintos excipientes. Adems, cuando un ingrediente activo ha sido purificado, muchas veces no puede permanecer as por mucho tiempo; otro uso de los excipientes es como estabilizadores que aseguran la activacin del ingrediente activo lo suficiente como para hacer el producto competitivo.
FIN DEL CONTENIDO AMPLIADO
especialidad farmacutica? Envase que es posible comprar en farmacias con el nombre propio (o comercial) que le da el laboratorio o industria farmacutica.
Clase del da 19.02.2007, prof. M Victoria Milans Tambin para evitar la aparicin de un proceso fisiolgico no deseado
TEMA 1
BLOQUE 1
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FARMACOLOGA GENERAL Objetivo de la farmacologa
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genrico? Envase que se vende en farmacia sin nombres comerciales. Los laboratorios e industrias farmacuticas hacen presin para evitar que se vendan as los medicamentos: en Espaa slo se venden del 9 al 12% de genricos; mientras que la media europea es del 30% y en algunos pases, como Suecia, se llega al 70%. La importancia de esto est en que la indolencia de algunos mdicos les lleva a recetar por rutina una especialidad farmacutica con nombre propio sin conocer el componente activo de lo recetado. droga? Sustancia que se caracteriza por crear dependencia fsica y/o psquica. Aunque en ingls tanto a frmaco como a droga se les denomina con el trmino drug, es importante diferenciar ambos conceptos en castellano.
Conseguir un beneficio en los pacientes. Para ello hay que adquirir unos conocimientos que permitan establecer una teraputica correcta, esto es, manejar los frmacos correctamente, lo que significa que al administrarlos el paciente mejorar y los efectos secundarios que se presenten sern bajos o nulos. Los factores que determinan que una teraputica sea correcta y por tanto la eficacia del frmaco son los siguientes: 1. Saber si el frmaco penetra bien en el organismo; conociendo las caractersticas de ese frmaco y la va ms adecuada de administracin (la ms frecuente es la oral). 2. Saber si llega correctamente al sitio de accin para que tenga el efecto deseado; conociendo si la absorcin es buena o mala, la distribucin en los diferentes tejidos, y la eliminacin al exterior. Por ejemplo: las tetraciclinas (antibiticos que se suelen suministrar en cpsulas), se suministran va oral y en el estmago o duodeno se absorben. Uno de sus efectos secundarios es que causan irritacin de la mucosa gstrica, as que debemos aconsejar que se tomen tras la ingesta de alimentos. El problema llega cuando el alimento elegido es la leche, pues si se suministra tras sta una tetraciclina, interaccionar con cationes bi y trivalentes como el calcio y el hierro formando quelatos que son complejos inabsorbibles. Si no se absorbe ser ineficaz frente a la infeccin que estemos tratando, y adems ocasionar efectos secundarios como diarrea. Por tanto, es importante que el facultativo (nosotros dentro de no mucho), informe de estas consideraciones. 3. Considerar el tipo de enfermo que estamos tratando. Por ejemplo: si nuestro paciente tiene insuficiencia renal y el frmaco se elimina va renal se producir una intoxicacin por su acumulacin en el organismo, pudiendo llegar a ocasionar la muerte.
La farmacologa consta de diferentes partes: 1. FARMACOCINTICA: Estudia aquellos

factores que, tras la administracin del frmaco, van a determinar la cantidad de ste que llegar a su sitio de accin.
2. FARMACODINAMIA:
Estudia el mecanismo de accin de los frmacos y sus efectos (celulares, moleculares, etc.) en el ser humano.
3. TOXICOLOGA: Estudia los efectos txicos que pueden producir los frmacos (todos tienen cierto grado de toxicidad). 4. FARMACOLOGA CLNICA: Estudia experimentalmente las acciones de los frmacos en seres humanos. Antes de poder ser prescrito y consumido un medicamento hay que testarlo para saber si funciona: primero se prueba con animales, posteriormente si los resultados son satisfactorios se hacen ensayos clnicos con voluntarios sanos (esta fase puede durar hasta 10 15 aos). Por ltimo se pone en circulacin.
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4. Saber si el frmaco ocasionar el efecto deseado. Por ejemplo: Dentro de los AINE (antiinflamotorios no esteroideos) se encuentra el paracetamol4, un analgsico pero no un antiinflamatorio. Sera un error garrafal recetarlo para tratar una otitis. 5. Tener en cuenta que el paciente no es mdico y por tanto se le debe informar de todo aquello que necesita saber para que la teraputica sea correcta. Por ejemplo: Si se receta un antibitico hay que aclarar que lo tiene que consumir cada x horas y durante cierto tiempo. Si dejara de tomarlo antes del tiempo establecido se podra producir resistencia a antibiticos. Los principales motivos de la resistencia a stos son el mal uso y el abuso de los antibiticos. Otro ejemplo sera no advertir la alteracin que produce la leche en la absorcin de las tetraciclinas.
de que se alcancen ciertas concentraciones tanto en fluidos como en tejidos son conocidos como ciclo LADME:
Liberacin Absorcin Distribucin Metabolizacin Excrecin

Los procesos del ciclo LADME sern estudiados desde dos puntos de vista:
Cualitativo: caractersticas de absorcin, administracin, distribucin, metabolizacin y excrecin. Cuantitativo: velocidad a la que se producen los mecanismos de absorcin, administracin, distribucin, metabolizacin y excrecin.
1.3 EL CICLO LADME

Liberacin6 Al consumir un frmaco en forma de cpsula o de comprimido (va oral) lo primero que tiene que hacer es disgregarse, hacerse soluble para poder ser absorbido. Esta fase no nos interesa por ahora. Absorcin Es el paso del frmaco desde el sitio de administracin hasta el compartimento plasmtico, atravesando una serie de membranas. Una vez en el plasma, la mayora de los frmacos tienen afinidad por las protenas plasmticas, generalmente por la albmina. Dependiendo del frmaco se unir a ella una determinada fraccin, por lo que en el plasma encontraremos una fraccin de frmaco libre y otra de frmaco ligado a protenas plasmticas, las cuales estarn en equilibrio. Distribucin Es la salida del frmaco del compartimento plasmtico hacia los tejidos. La fraccin ligada
6
1.2 FARMACOCINTICA5
El requisito ms importante para que un frmaco ejerza el efecto esperado es que llegue al sitio de accin en una concentracin adecuada. Pero, cmo podemos saber si llegar esa concentracin necesaria al lugar apropiado? Es prcticamente imposible calcularla en el sitio de accin; as que se utiliza la concentracin del frmaco en el plasma en un momento determinado, que es un fiel reflejo de la concentracin que llega al lugar donde tiene que producir el efecto. Ambas concentraciones del frmaco, en plasma y en la biofase o lugar de accin, estn en equilibrio. La farmacocintica estudia los procesos y factores que determinan la cantidad de frmaco existente en el sitio en que debe ejercer su efecto biolgico en cada momento, a partir de la aplicacin del frmaco sobre el organismo vivo. A los procesos responsables
4
El paracetamol es un AINE atpico porque no tiene accin antiinflamatoria muy importante, sin embargo es muy eficaz para el tratamiento de dolores y fiebre. 5 Clase del da 20.02.2007, prof. M Victoria Milans
En el Flrez este proceso est includo en la absorcin.
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a albmina no atravesar el endotelio (el peso y tamao molecular de la albmina es demasiado grande), por lo que slo pasar a los tejidos el frmaco libre. Este paso hacia los tejidos hace que disminuya la fraccin libre, aumentado la proporcin de ligada. Para mantener el equilibrio entre ambas fracciones se produce la separacin de cierta cantidad de frmaco ligado a protenas plasmticas quedando como frmaco libre. Metabolizacin Algunos tejidos metabolizan productos endgenos y tambin frmacos. El principal es el heptico, por eso se le denomina tambin rgano biotransformador. A los hepatocitos accede el frmaco libre y por la accin enzimtica se obtiene un producto menos activo y ms fcil de eliminar llamado metabolito que sale a plasma. As se puede encontrar en este momento en plasma: frmaco libre, ligado a protenas plasmticas, y metabolizado. Excrecin Es la eliminacin de frmaco libre y metabolitos de ste. El principal rgano excretor es el rin. (Otros ejemplos de vas excretoras son la biliar, la pulmonar, o la lctea). El ciclo LADME es un proceso dinmico por lo que la concentracin plasmtica de frmaco no es constante. Por ejemplo: Si administramos una cpsula por va oral tiene que liberarse para poder ser absorbida. Conforme se va absorbiendo va aumentando la concentracin del frmaco en plasma. Una parte ser distribuida, lo que reduce la concentracin plasmtica, y a medida que avance el ciclo una parte ser metabolizada, saliendo su metabolito a plasma. Por ltimo ser eliminado, lo que reduce la concentracin plasmtica. Habr un momento en el que coexistan absorcin, distribucin, metabolizacin, e incluso excrecin.
Curvas de niveles plasmticos:

Estas curvas representan los cambios que va sufriendo la concentracin del frmaco en plasma a lo largo del tiempo desde que se administra hasta que se elimina al exterior totalmente. Esta evolucin depende del ciclo LADME (liberacin, absorcin, distribucin, metabolizacin y excrecin). Tras administrar el frmaco al paciente vamos haciendo mediciones de concentracin plasmtica, a travs de extracciones de sangre y con aparatos para la medicin de concentracin cada cierto periodo de tiempo. Con los datos obtenidos, conociendo el tiempo y la concentracin, realizamos la curva de niveles plasmticos terica. Si el frmaco se administra va intravenosa (parenteral) no necesita absorcin, entrando directamente al compartimento plasmtico, por lo que la concentracin plasmtica ser mxima en t0 (momento de administracin). Tendremos como resultado la siguiente grfica:
Cp
tiempo
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Si el frmaco se administra va oral (absorcin enteral), al principio la concentracin del frmaco en plasma es cero. Segn pasa el tiempo la concentracin se va incrementando (absorcin) hasta el techo mximo a partir del cual disminuye (excrecin) hasta desaparecer. La grfica que obtenemos es la siguiente:
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habr que tener cuidado al variar la dosis, haciendo controles cada cierto tiempo para controlar los posibles efectos txicos. Ejemplos de frmacos con ndice teraputico pequeo son: antiesquizofrnicos, antiepilpticos, cardiotnicos (como por ejemplo la digoxina, un digitlico8 para el tratamiento de la insuficiencia cardiaca), anticoagulantes (acenocumarol conocido comercialmente como Sintrom -), etc.
Cp Cp ndice teraputico
tiempo
Parmetros que definen las curvas de niveles plasmticos:

1. Concentracin mxima (Cmx): como su propio nombre indica es la concentracin mxima que alcanza el frmaco a nivel plasmtico. Tiempo mximo (Tmx): tiempo que tarda el frmaco en alcanzar la concentracin mxima. En el caso de administracin intravenosa es 0. Concentracin mnima eficaz (CME): la concentracin mnima necesaria que tiene que alcanzar el frmaco en plasma para que comience a ejercer sus efectos teraputicos. Por debajo de esta concentracin el frmaco no ejercer ningn efecto farmacolgico.
Perodo de latencia
tiempo 5. Perodo de latencia: tiempo que trascurre desde que se administra el frmaco hasta que comienza a ejercer su efecto teraputico.
2.
CMT Cp
3.
CME
tiempo
4.
Concentracin mnima txica (CMT): concentracin a partir de la cual se inicia un efecto txico del frmaco.
El cociente entre el valor de la CMT y el de la CME se conoce como ndice teraputico7. Cuanto mayor sea este ndice ms seguro es el frmaco. Si el ndice teraputico es pequeo
La profesora hablaba de ndice teraputico como la diferencia entre ambos valores. Pera esa definicin corresponde al concepto de rango teraputico.
7
As llamados por ser derivados de la digital o dedalera (Digitalis Purpurea), una planta muy txica presente en gran parte de la geografa espaola.
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PROCESOS DE ABSORCIN Y MECANISMOS DE TRANSPORTE DE LOS FRMACOS A TRAVS DE LAS MEMBRANAS BIOLGICAS9
Filtracin: El frmaco sale del capilar al espacio intersticial a travs de hendiduras intercelulares o fenestraciones. Este mecanismo se produce en algunos capilares como el glomerular o el heptico, a favor de corrientes lquidas. Canales o poros: Son algunas protenas que se intercalan en las membranas biolgicas y que permiten el paso de frmacos de bajo peso molecular y de carcter inico.
El frmaco para absorberse debe atravesar una serie de membranas biolgicas (las paredes celulares de los diferentes tejidos), y as podr posteriormente ser distribuido, metabolizado y excretado (tambin ser necesario en estos procesos el paso a travs de las membranas biolgicas). Tenemos que recordar que la membrana celular est compuesta por una doble capa lipdica y por diferentes protenas (transmembrana, internas y externas) con funciones que pueden ser enzimtica, funcionar como receptores, transportadora Es importante recalcar que el grado de liposolubilidad de una sustancia es trascendental en su facilidad para absorberse o no.
1. Difusin simple o pasiva

Como ya hemos dicho, la mayora de frmacos utilizan este mecanismo para ser absorbidos, poder ser distribuidos, acceder a los lugares donde sern metabolizados, y por ltimo ser excretados. Lo ms usual es que los frmacos sean electrolitos dbiles que, en medio acuoso, se ionizan en poca proporcin. Pueden ser de naturaleza cida o bsica. No ionizado AH BOH Ionizado A- + H+ B+ + OH-
Mecanismos de transporte
Difusin simple: La mayora de frmacos atraviesan las membranas biolgicas mediante este mecanismo. Se trata del paso a travs de la bicapa lipdica a favor de gradiente de concentracin, es decir, desde el lado de membrana con mayor concentracin hacia el lado donde la concentracin es menor. Es un proceso pasivo que no precisa energa. Difusin facilitada: Este mecanismo es menos usual. Consiste en el paso del frmaco a favor de gradiente de concentracin con la diferencia de que necesita la existencia de un transportador, aunque sigue siendo de carcter pasivo (no consume energa). Transporte activo: Se produce en contra de gradiente de concentracin, por lo que necesita energa proveniente del metabolismo del ATP. Adems requiere la existencia de un transportador.
La forma no ionizada es la que puede atravesar la membrana celular, ya que es liposoluble. La forma ionizada es hidrosoluble y no puede atravesar la membrana biolgica por difusin simple. Que un frmaco se disocie en mayor o menor medida depende de su pka y del pH del medio. Las sustancias cidas se ionizan con ms facilidad en medio bsico, y las bsicas en medio cido. Por lo que un frmaco de naturaleza cida utilizar el mecanismo de difusin simple con ms facilidad en un medio cido, ya que se disociar menos y habr ms proporcin no ionizada.
Otros factores que influyen velocidad de la difusin simple:

-
en la
Gradiente de concentracin: A mayor diferencia de concentracin con ms velocidad se absorber el frmaco. La velocidad de absorcin no ser
Clase del da 21.02.2007, prof. M Victoria Milans
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constante: al principio ser mayor ya que hay mayor gradiente. Posteriormente ir disminuyendo la velocidad conforme se va absorbiendo el frmaco.
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rea o superficie de membrana: A mayor rea de membrana celular habr ms probabilidades de que el frmaco la atraviese por difusin simple. Por este motivo gran parte de los frmacos se absorben en intestino delgado, por su gran superficie. Irrigacin: Habr ms difusin simple cuanto mayor sea la irrigacin. Este factor tambin est implicado en que se absorban por el intestino delgado principalmente. Tamao molecular: Cuanto menor sea el tamao mayor facilidad tendr para pasar por difusin simple.
frmaco, estarn ocupando todos los puntos de unin y por ms frmaco que se suministre no se podr transportar en ms cantidad hasta que no queden libres de nuevo los sitios de unin, es decir, hasta que se hayan transportado las cinco molculas. Esto implica que la velocidad de paso a travs de membranas, cuando se requieren transportadores, es susceptible de alcanzar un punto en el que ya no se pueda aumentar ms. Ser cuando estn saturados todos lo puntos discretos de unin. 2) Fenmeno de competencia: en la prctica diaria es muy comn que un mismo paciente siga varios tratamientos farmacolgicos simultneamente (por ejemplo para tratar la diabetes y la hipertensin). El fenmeno de competencia se establece cuando ambos frmacos compiten por la unin a un mismo transportador. Cada frmaco tendr distinto grado de afinidad por el transportador y, por tanto, la velocidad para atravesar la membrana del que tiene mayor afinidad ser mayor. As, el de menor afinidad se transportar de manera ms lenta. Es importante conocer los frmacos que compiten por el mismo transportador porque se pueden producir efectos txicos por la acumulacin del frmaco que tiene menor afinidad, pudiendo producirse problemas clnicos.
Todos estos factores son comunes siempre que el frmaco deba atravesar una membrana: tanto en el proceso de la absorcin, como los de distribucin, metabolizacin y excrecin.
2. Difusin facilitada y transporte activo

Utilizadas por sustancias que no son suficientemente liposolubles. Necesitan la existencia de transportadores. stos son protenas transmembrana capaces de unirse a una sustancia y facilitar su paso a travs de la membrana. Depender de un transportador hace que presenten dos caractersticas importantes que debemos conocer: 1) Son saturables: las protenas transportadoras tienen una serie de puntos de unin donde se adhiere el frmaco. Esta unin produce un cambio conformacional y como consecuencia la vehiculacin del frmaco a travs de la membrana. Por ejemplo: si un transportador tiene cinco sitios de unin y administramos tres molculas de frmaco se producir el paso a travs de la membrana sin problemas. Si con ese mismo transportador administramos cinco molculas de
1.5 FACTORES QUE CONDICIONAN LA ABSORCIN Y EL TRANSPORTE DE FRMACOS

Vamos a analizar en este apartado el proceso de absorcin desde un punto de vista cualitativo. La absorcin es el paso del frmaco desde el sitio de administracin hasta el compartimento plasmtico, atravesando una serie de membranas biolgicas. Este proceso depende de una serie de factores: Caractersticas fsico-qumicas del frmaco: el tamao molecular, grado de liposolubilidad, Pka, naturaleza cida o bsica
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Forma farmacutica de la preparacin del frmaco: si un frmaco viene en forma de jarabe estar ya disuelto, disgregado y en disposicin de ser absorbido. Pero si el mismo frmaco viene en cpsula tiene que disgregarse y solubilizarse y por tanto requiere ms tiempo para ser absorbido. Caractersticas del lugar de absorcin: Como la irrigacin, o la superficie. En el caso de administracin oral influye adems la motilidad gstrica y por tanto, el grado de llenado gstrico. Si se encuentra el estmago lleno la velocidad de vaciado gstrico ser menor. Un ejemplo aclarativo es el del etanol: los efectos son mayores cuando lo consumes con el estmago vaco. Esto ocurre porque al ser una sustancia muy liposoluble pasa fcilmente por difusin simple las membranas celulares y, al ser absorbida en duodeno, llega ms rpidamente cuando no hay alimentos en el estmago. Lo mismo sucede con todos los frmacos que son absorbidos en el intestino, se absorbe rpidamente si el estmago est vaco, y ms gradualmente si est lleno.
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Si la absorcin se produce en el estmago, a menor velocidad de vaciado gstrico mayor cantidad de frmaco se absorbe, por permanecer ms tiempo en contacto con la mucosa gstrica. Ocurre al contrario que cuando la absorcin es en el intestino delgado. Lo ms habitual es que se produzca la absorcin en intestino delgado debido a la gran superficie de mucosa, su irrigacin y el pH con menor acidez (pH 5).10 La eficacia de la absorcin tambin depende de otras variables como son:
Eliminacin presistmica del frmaco11

Se produce cuando un frmaco tras la administracin va oral no llega a la biofase (lugar donde ejerce su accin) por diferentes motivos. Cuando no llega en suficiente cantidad a la biofase hay que buscar una va de administracin alternativa. Por ejemplo: - La penicilina G queda desnaturalizada, se destruye con el pH cido gstrico. Por ello, la va oral ser ineficaz y se debe administrar por va intravenosa o intramuscular. - Otros frmacos sern ineficaces por la accin de algunas enzimas de la mucosa por la que deberan ser absorbidos. - Tambin existen algunos frmacos como es el caso de las tetraciclinas que al interaccionar con alimentos, en este caso la leche, forman complejos inabsorbibles. Fenmeno del primer paso heptico12 Se trata de caso especial de eliminacin presistmica en el que el frmaco ha sido absorbido correctamente, pero al llegar va porta al hgado, en la primera ocasin en que pasa por ste, sufre un alto grado de metabolizacin, impidindose as su llegada a la biofase en una concentracin adecuada. Un ejemplo es el de los casos de pacientes que tras sufrir un angor o infarto se
Recordatorio: pH gstrico1,5; pH sanguneo7,4 Este apartado se encuentra en el tema 3 en la gua docente, pero la profesora lo explic como parte de este tema. 12 Tambin se habla en ocasiones de primer paso pulmonar, por ejemplo en frmacos como el alprostadil (PGE1 inyectada como vasoactivo para la impotencia) que sufre un 80% de metabolizacin en su primer paso por pulmn.
11 10
Cp
CME
tiempo As, si el frmaco llega al intestino gradualmente puede que la absorcin se produzca a tan baja velocidad que el frmaco no llegue a alcanzar la concentracin mnima eficaz en plasma. Tengamos en cuenta que el ciclo LADME es un proceso dinmico en el que pueden coexistir en un mismo momento absorcin, distribucin, metabolizacin y excrecin. Se producira as una ineficacia teraputica.
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administran va sublingual nitroglicerina, en caso de sufrir dolor torcico. Se administra va sublingual porque estos capilares drenan directamente a la cava superior sin pasar por el hgado, evitando as ser metabolizados en gran medida en su primer paso heptico y no llegar de este modo en la concentracin adecuada a la biofase.
primer paso heptico y la eliminacin presistmica. Un ejemplo de su uso es la nitroglicerina.
3. Rectal
Se utiliza como alternativa en caso de no poder ser administrado va oral (pacientes con vmitos o inconscientes). Tambin se utiliza en nios que pueden tener dificultades con la administracin oral por no saber deglutir. Por esta va el frmaco llegar por las venas hemorroidales inferior, media y superior. De ellas slo la superior drena a la porta. Si el frmaco sufre eliminacin presistmica slo una fraccin del administrado ser la implicada.
1.7 VAS DE ADMINISTRACIN DE LOS FRMACOS

1.7.1 Vas enterales
- Oral - Sublingual - Rectal
1.7.2 Vas parenterales

- Intravenosa - Intramuscular - Inhalada - Subcutnea - Intradrmica - Otras
1. Oral
Tiene una serie de ventajas que hacen que sea la va de administracin ms frecuente: Autoadministrable (no se necesita la participacin de personal especializado). No requiere esterilidad. Si se consume demasiado frmaco y no se quiere producir la muerte del individuo (o suicidio) se puede inducir el vmito y se puede efectuar un lavado gstrico.
4. Intravenosa
Es utilizada en hospitales, en casos de urgencia en los que queremos que el frmaco tenga un efecto inmediato, ya que se ahorra el proceso de absorcin al ser administrado directamente al compartimento plasmtico. Las ventajas de esta va son: Efecto inmediato. Permite la administracin de grandes volmenes de frmaco.
Pero tambin tiene algunos inconvenientes: No se puede administrar a un enfermo con vmitos, ya que no lo absorbera por expulsarlo antes. No se puede administrar en personas que estn inconscientes porque podran hacer una aspiracin, que llevara a una neumona, y con ello producir la muerte. Susceptibles de sufrir eliminacin presistmica y primer paso heptico.
Los inconvenientes seran los siguientes: Puede producirse una extravasacin del frmaco. Si se produce un error en la dosis de administracin no se puede poner solucin al estar ya en el compartimento plasmtico directamente. Se pueden producir tromboflebitis e infecciones.
2. Sublingual
El espacio sublingual est muy irrigado, se utilizar esta va para evitar el fenmeno del
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Los frmacos grasos administrados por esta va pueden ocasionar tromboembolismo. Precisa esterilidad.
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5. Intramuscular
Se utiliza con frmacos que sufren eliminacin presistmica. Se necesita material estril para su administracin. Un ejemplo sera la penicilina G y los aminoglucsidos, antibiticos que no son absorbidos en el intestino debido al pH cido del estmago e intestino delgado, pues son muy bsicos y se ionizan as en gran medida.
6. Inhalatoria
Por esta va se administran dos tipos de frmacos principalmente: los anestsicos voltiles en el acto quirrgico, y los broncodilatadores (mediante aerosoles) en pacientes con problemas de asma.
7. Subcutnea
Se absorbe desde el tejido celular subcutneo. Un ejemplo son las conocidas como minibombas osmticas13 que liberan el frmaco de forma continua. Se utilizan para el tratamiento de diabetes o alteraciones hormonales por ejemplo.
8. Piel
Las cremas y pomadas liposolubles se administran por esta va. Tambin utilizan esta va los parches transdrmicos (por ejemplo los parches de nitroglicerina, los de nicotina para dejar de fumar o los de hormonas sexuales para terapia hormonal sustitutiva de menopausia). Se adhieren a la piel y el frmaco se va absorbiendo de manera constante.
13
Un dispositivo pequeo, implantado en el cuerpo (usualmente subcutneo o intraperitoneal), que mediante la presin osmtica sobre un recipiente que contiene un frmaco, asegura una circulacin controlada y continua de esta droga en el organismo.
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TEMA 2
2.1 TRANSPORTE EN SANGRE 2.2 DISTRIBUCIN DE LOS F Y CONCEPTO DE VD 2.3 PASO A REAS ESPECIALES
2.1 TRANSPORTE Y FIJACIN A PROTENAS PLASMTICAS1

Los frmacos viajan por el torrente sanguneo unidos en mayor o menor medida a protenas plasmticas, principalmente la albmina. Estas protenas poseen varios sitios de unin para distintos tipos de frmacos y metabolitos. La unin es de tipo inico, y en ocasiones de tipo covalente. Segn el frmaco que administremos puede tener una afinidad por albmina alta (los frmacos cidos), media o baja. El frmaco unido a la protena est en forma unida. El frmaco que viaja sin unin alguna est en forma libre.
De aqu podemos deducir que conforme el frmaco libre va abandonando el torrente sanguneo, el sistema tiende a alcanzar un nuevo equilibrio. Esto consiste en que se libera frmaco unido a protenas transportadoras. As, toda la dosis de un determinado frmaco no va actuar de golpe, producindose en realidad una liberacin gradual del mismo (es decir, una dosificacin de la dosis administrada). Cuando dos frmacos compiten por el mismo sitio de unin a protena transportadora plasmtica, uno puede desplazar al otro de su sitio de unin. Entonces, el frmaco desplazado se encontrar en su forma libre con una concentracin superior a la teraputica, lo cual podra provocar efectos no deseados.
ALGUNOS FRMACOS Y SUS AFINIDADES PROTENAS TRANSPORTADORAS

nicamente la forma libre de un frmaco es capaz de atravesar membranas y ejercer una accin, porque la forma unida es demasiado grande.
EQUILIBRIO QUMICO ENTRE LAS DOS FORMAS DE UN FRMACO

Se establece un equilibrio qumico entre el frmaco libre y el unido a protena que, segn la ley de equilibrio de masas, sera el siguiente:
cido Acetil Saliclico (AAS) (AINE): 100% Fenilbutazona (AINE): 100% Dicumarol (anticoagulante) : 99% Warfarina (anticoagulante): 99-98% Naproxeno (AINE): 98% Diazepam (benzodiacepina): 99% Atenolol (beta-bloqueante): 0%
Un frmaco se considera que tiene un alto grado de unin a protenas plasmticas cuando ms del 80% de la dosis administrada se une.
K Fl Fu
Intravascular
K Fl
Extravascular
EJEMPLOS CLNICO-PRCTICOS SOBRE EL DESPLAZAMIENTO DE FRMACOS EN PROTENAS TRANSPORTADORAS

- EJEMPLO 1: Paciente que sufre de problemas de hipercoagulacin e inflamacin por una
TEMA 2
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contusin. El tratamiento podra ser un antiagregante y un antiinflamatorio. A bote pronto podramos elegir warfarina para lo primero y naproxeno para lo segundo. El naproxeno (que tiene mayor afinidad por las protenas plasmticas que la warfarina) puede desplazar a la warfarina en un 2%, lo que hara que al 2% normalmente ya dispuesto en forma libre habra que aadir otro 2%, lo que producira una duplicacin de la cantidad de frmaco libre, activo, que podra producir hemorragias. De aqu hay que quedarse con que a ms frmaco libre mayor intensidad del efecto (para bien o para mal). Tambin se ver afectada la duracin del efecto, ya que el grado de unin a protenas plasmticas influye tambin en el metabolismo del mismo: un frmaco poco unido a protenas tendr un efecto corto ya que sufrir su metabolizacin rpidamente. - EJEMPLO 2: Recin nacido que presenta ictericia secundaria a la hemlisis fisiolgica del RN y algn tipo de patologa causada por un agente etiolgico de demostrada sensibilidad a sulfamidas. Pues bien, esta ictericia, producida por acumulacin de bilirrubina, conlleva bilirrubinemia elevada, y en sangre es transportada por la albmina, que a su vez (o cruel destino) es transportadora tambin de sulfamidas. Si lo tratramos con sulfamidas, que tienen mayor afinidad por la albmina, stas desplazaran a la bilirrubina, que se libera, sale del compartimento plasmtico y llega, entre otros sitios, al SNC, a los ganglios de la base, produciendo toxicidad, degeneracin y muerte neuronal. Esto, clnicamente se manifiesta como el Sndrome de Kernicterus2 que acaba en muerte del recin nacido. Lo importante aqu es que un frmaco puede desplazar a otra sustancia de su unin a protenas plasmticas y aumentar la concentracin plasmtica libre del mismo, provocando efectos txicos.
2.2 COMPARTIMENTOS
ORGNICOS
Esto es algo que se necesitar despus, pero que en la gua docente sale ahora, as que... ah va: o Compartimente extracelular (12 l), formado por: El compartimento vascular (4 l) El compartimento intersticial (8l). o Compartimento intracelular (30 l). TOTAL: 42 l Menuda novedad.
2.3 DISTRIBUCIN
Todo lo que digo ahora es para llegar aqu.
LA DISTRIBUCIN DEL FRMACO DEPENDE DE DIFERENTES FACTORES

La mejor o peor distribucin de un frmaco depende de sus caractersticas fsicoqumicas (grado de liposolubilidad o tamao molecular por ejemplo) y de la irrigacin del rgano diana. El frmaco unido a protena no se puede distribuir ms all del rbol vascular. El frmaco libre hidrosoluble puede llegar a los intersticios pasando entre las clulas endoteliales de los capilares, pero no pueden atravesar posteriormente la membrana plasmtica, as que se resignan a quedar en el espacio intersticial. Los frmacos liposolubles pueden atravesar las clulas endoteliales de los capilares y la membrana plasmtica llegando al citosol. De esta manera, podremos describir varios patrones de distribucin de frmacos: 1. Los frmacos que se unen mucho a protenas plasmticas. Tienden a permanecer mucho tiempo en el compartimiento
Con esta nota inauguro, en mi parte de la comisin, lo que espero que sea un homenaje al mago del humor demente, Miguel, va por ti, to. Para no olvidar esto del Kernicterus recomiendo encarecidamente escuchar de vez en cuando la famosa cancin de los Beatles llamada Yellow Sulfamide (El Sulfamido Amarillo). Ju!
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plasmtico ya que no pueden atravesar el endotelio vascular. 2. Los frmacos liposolubles, que se distribuyen muy fcilmente por todos los tejidos. 3. Los de distribucin no homognea. 4. Frmacos con afinidad por protenas tisulares especficas. ste es el patrn de distribucin caracterstico de muchos frmacos cardacos como los digitlicos. Como ya se dijo, la irrigacin tisular influye en la distribucin del frmaco. En los tejidos con mayor irrigacin los frmacos llegan ms fcilmente. Entre los rganos con esta caracterstica destacan el hgado (1350 ml/min), el rin (1100 ml/min) o el pulmn (5000 ml/min), por el contrario, la piel o la grasa se caracterizan por su menor irrigacin.
buido en ese momento (V). Esto sera el volumen aparente de distribucin para ese tiempo en concreto. Cp=Q/V V=Q/Cp
Sin embargo, inmediatamente despus de administrar el frmaco, en t = 0, la cantidad de frmaco (Q) sera la dosis administrada (D), sin prdidas por salidas del frmaco del plasma, sin uniones a protenas de ningn tipo. Sera absolutamente la dosis. Sin embargo en t = 0 no podemos saber la concentracin plasmtica del frmaco (C0) porque an no se ha distribuido4. Si conociramos C0 de un frmaco obtendramos un volumen de distribucin NO aparente. Para calcularlo hay que ir extrayendo sangre del paciente e ir midiendo la concentracin del frmaco (independientemente de la va por la cual haya sido administrado) en distintos tiempos, y extrapolar los valores a una curva Cpt. Con los datos obtenidos podramos obtener una grfica como la que sigue:
El intestino est muy irrigado, pero est caracterstica se tiene en cuenta slo durante el proceso de absorcin, no en la distribucin.
Cp
VOLUMEN APARENTE DE DISTRIBUCIN 3

t
Es el volumen de lquido corporal en el que queda disuelto el frmaco y es caracterstico de cada frmaco. Refleja la mayor o menor distribucin del frmaco, muy til en la prctica clnica, ya que segn el efecto teraputico buscado deber tener mayor o menor volumen aparente de distribucin. Es aparente porque medimos nicamente el frmaco disuelto y no tenemos en cuenta aquel que se pueda encontrar unido a protenas del plasma y de los tejidos. Si asumimos tericamente que el organismo est formado por un solo compartimiento, al administrar una dosis determinada de un frmaco (Q), conociendo la concentracin plasmtica de dicho frmaco (Cp) podremos calcular el volumen en el que se encuentra distri4 3
Como se ha comentado, esto no permite conocer la C0, que es el valor que nos falta. La manera de calcular la esto es convertir esta curva en una recta y obtenerlo por extrapolacin. De esta forma conseguiremos un valor terico (puesto que en realidad el frmaco no se ha distribuido) para la C0. Para convertir la curva en una recta de regresin calculamos logCp y as tendremos esta grfica:
log Cp
Co t
Imaginemos una gota de tinta que cae en agua, primeramente la tinta no est distribuida sino concentrada all donde call la gota.
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CMG VOLUMEN DE DISTRIBUCIN
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Con este nuevo dato s que podemos conocer cuanto es el volumen de lquido corporal en el que el frmaco se va a disolver, evitando las prdidas por salida del frmaco del torrente sanguneo y aquellas producidas por la unin a protenas. Dicho valor se obtiene mediante la sustitucin de los valores Q por D (la dosis), y Cp por C0: V=Q/Cp
timento extracelular. Podemos deducir que se trata de un frmaco hidrosoluble.
Vd=D/Co
Un frmaco con un Vd = 40 l, alcanzar todos los compartimentos incluido el interior de la clula, ser un frmaco liposoluble.
Ahora bien, como todos debemos saber ya a estas alturas, el organismo humano est formado por los compartimentos citados en el punto anterior. Es aqu donde podemos ver la importancia del Vd de cada frmaco: El frmaco podr alcanzar un compartimento siempre y cuando haya conseguido distribuirse completamente por el compartimento anterior.
Segn esto y de forma mucho ms grfica podemos ver los siguientes modelos de distribucin de frmacos: Un frmaco de Vd = 4 l, quiere decir que slo ha alcanzado el compartimento plasmtico. Este tipo de frmacos sern de alto peso molecular y se denominan frmacos tipo expansores plasmticos.
Hay frmacos con especial afinidad por protenas de determinados tejidos, como los cardiotnicos5. Este tipo de frmacos quedan mucho tiempo unidos a estas protenas por las que tienen alta afinidad. Cuando calculemos el volumen aparente de distribucin de estos frmacos obtendremos valores como Vd = 400 l. Estos valores tan altos para Vd, se deben a que la concentracin plasmtica del frmaco, o sea, Co es muy baja. Al disminuir mucho el denominador en la ecuacin Vd = D / C0, el valor de Vd aumenta.
Resumiendo, con Vd podemos conocer: Cmo se va a distribuir el frmaco. Dnde va a llegar. A qu velocidad.
Otros frmacos pueden tener este mismo valor de Vd porque salen del plasma muy lentamente
debido a su alta unin a protenas plasmticas.

Un frmaco con un Vd = 11 l no ha alcanzado el interior celular, pero s el compar-
Los ms de vosotr@s veris que aqu se dice algo contradictorio con la definicin de Vd. Esto est por aclarar con las profas. Un voto de confianza para los cardiotnicos.
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ACCESO DE FRMACOS A TEJIDOS ESPECIALES

Hay dos rganos que hay que considerar a la hora de la distribucin de los frmacos a travs de ellos. Son el sistema nervioso central y la placenta.
Los hijos de gestantes drogadictas a opiceos pueden nacer con sndrome de abstinencia a opiceos (S.A.O.).
S.N.C.
Aqu se encuentra la barrera hematoenceflica, formada por clulas del endotelio capilar muy prximas entre s y sin fenestraciones, una membrana basal y prolongaciones de clulas de la gla (astrocitos) alrededor de la membrana basal. Todo esto impide que un frmaco no liposoluble pueda distribuirse por el SNC. Solo los frmacos lipoflicos y aquellos que cuenten con un transportador especfico podrn atravesar la barrera hematoenceflica.
Dentro de los frmacos que toma la madre y que pasan al hijo tenemos tambin unos cuantos que le llegan durante la lactancia, podemos resaltar el ejemplo de las Tetra-ciclinas, que tienen mucha apetencia por el tejido seo, y en madres lactantes con este tipo de tratamiento, los nios nacen con un problema esttico: tienen los dientes amarillos por absorber las tetraciclinas, que se depositan en sus dientes.
PLACENTA
La mal llamada barrera placentaria se comporta como cualquier capilar normal. Las sustancias viajan desde los capilares maternos hasta los embrionarios atravesando una membrana basal. Los frmacos atraviesan bien la placenta. Se resea aqu para que tengamos conciencia de que los frmacos administrados a la madre pueden afectar al feto/embrin, y como muestra de ello se pueden relatar algunos ejemplos: La talidomida es un frmaco administrado con anterioridad en las mujeres para evitar las nuseas durante el embarazo. Su uso se prohibi despus de que aparecieran varios casos de malformaciones en nios, como la agenesia de miembros superiores. Es decir, es un frmaco con efectos teratognicos capaz de atravesar la barrera placentaria. Otros frmacos como las Benzodiacepinas o los opiceos llegan al feto y pueden hacer que le nio nazca con depresin del centro respiratorio.
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3.1 3.2 3.3
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METABOLISMO DE LOS FRMACOS PROCESOS DE BIOTRANSFORMACIN, TIPOS Y MECANISMOS DE REACCIONES

METABLICAS
FACTORES QUE MODIFICAN EL METABOLISMO DE LOS FRMACOS1
Otros puntos de este tema segn la gua docente son: eliminacin presistmica y fenmeno de primer paso heptico, apartados ya vistos en el tema 1 de esta nuestra comisin.
3.1 METABOLISMO DE LOS

FRMACOS2
El metabolismo o biotransformacin de un frmaco consiste en el conjunto de transformaciones que ha de sufrir ste en su molcula para ser fcilmente eliminado. Si una sustancia (frmaco) permaneciese liposoluble, sin sufrir los cambios moleculares necesarios para su eliminacin, por ejemplo por va renal, recirculara indefinidamente ya que sera capaz de atravesar todas las membranas biolgicas, entre ellas las del tbulo contorneado proximal, siendo continuamente reabsorbido. As, el metabolismo tiende a transformar los frmacos en sustancias ms polares, para que sean menos susceptibles a reabsorberse, y as se excreten con mayor facilidad. Estos cambios, en principio pueden resumirse en dos: convertir al frmaco en una sustancia ms polar (adicin de grupos polares, por ejemplo, hidroxilos) y conjugarlo con una molcula endgena de gran tamao (como el cido glucurnico). Entre los rganos biotransformadores podemos sealar al hgado como el principal, aunque existen otros rganos o tejidos que llevan a cabo la biotransformacin de algunos frmacos, como sangre, rin, pulmn o tracto gastrointestinal.
Fig. 3.1. Ejemplo de una sustancia liposoluble recirculando de manera indefinida por el circuito de la nefrona. La liposolubilidad confiere al frmaco no metabolizado la capacidad de atravesar fcilmente las membranas biolgicas, lo que explica el proceso que plasma la imagen.
Antes de continuar, debemos considerar lo siguiente: Los frmacos se metabolizan con las mismas enzimas que se utilizan para eliminar productos endgenos. No existen sistemas enzimticos propios especiales para productos que no nos son propios. El metabolismo de un determinado frmaco no es especfico puesto que una misma enzima puede metabolizar multitud de frmacos diferentes. El hgado es el rgano biotransformador por excelencia. Las enzimas hepticas que participan en mayor medida en la metabolizacin de frmacos son las del complejo citocromo p-450 (cit. p450). Dicho complejo comprende multitud de oxidasas. Se han descubierto ms de 100 enzimas de esta familia.
Clase del da 23.02.2007 (el tema comenz a mitad de la clase), prof. M Victoria Milans
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3.2 PROCESOS DE BIOTRANSFORMACIN, TIPOS

Y MECANISMOS DE LAS REACCIONES QUMICAS
Fases de la metabolizacin
FASE 1: Las enzimas aaden un grupo polar al frmaco, por ejemplo un hidroxilo (-OH) o un grupo cido (-COOH). FASE 2: Conjugacin de la sustancia con una molcula endgena grande y polar elevando as el tamao y peso molecular, la hidrosolubilidad, y la polaridad del frmaco. Esta molcula endgena es tpicamente el cido glucurnico.
ansiolticos implica que su accin farmacolgica se prolongue en el tiempo, ya que el metabolito sigue siendo activo. 2. A veces se administra un frmaco inactivo porque se sabe que a nivel heptico va a sufrir una serie de transformaciones que le conferirn actividad. As, el frmaco inactivo se denomina profrmaco. FMC (inactivo) FMC (activo)
Esto ocurre, por ejemplo, con algunos frmacos que no pueden ser absorbidos en forma activa, o que sufriran eliminacin presistmica si se administraran en forma activa. 3. Existen frmacos que tienen poca toxicidad y al metabolizarse en hgado adquieren un alto poder txico. FMC FMC (muy txico)
No todos los frmacos pasan por las dos fases. Un frmaco que sea bastante hidrosoluble no precisa de la fase 1, por ejemplo. Una vez concluidas las fases de la metabolizacin, el frmaco ser ms fcil de eliminar, y adems perder parcial o totalmente su actividad farmacolgica y su toxicidad. Existen excepciones a esta afirmacin que debemos conocer como: 1. Puede suceder que la metabolizacin haga que un frmaco activo no pierda actividad, o incluso que aumente sta. Un ejemplo son las benzodiacepinas (valium3): la metabolizacin de dichos
La profesora coment el primer da de clase que no le gustaban los nombres comerciales, aunque en este caso utiliz el comercial valium, y no el correcto diazepam. Desde esta comisin queremos evitar la publicidad a ciertas empresas como Roche, aunque realicen un bien muy tangible sobre la humanidad, y sobre los bolsillos de los comisionistas agradecidos... Por cierto, el
3
Un ejemplo de este caso lo constituye un frmaco muy conocido, el paracetamol. En dosis normales, el metabolito producido en la biotransformacin de ste es neutralizado rpidamente combinndose irreversiblemente con el grupo sulfhidrilo del glutatin, para producir un conjugado no txico que se excreta finalmente por los riones. Pero, si administramos ms cantidad (7 gramos son letales), el glutatin se satura y no puede hacer frente a la situacin elevndose hasta niveles que producen una gran hepatotoxicidad.
Tipos de reacciones metablicas4

a) REACCIONES NO SINTTICAS: Son las reacciones de fase 1, y consisten generalmente en la introduccin de un grupo polar en la molcula del frmaco. Tpicamente no inactivan completamente al frmaco sino que lo preparan para la 2 fase.
diazepam se encuentra en pequeas cantidades en la planta de la patata Solanum tuberosum, y aparece en el famoso juego Metal Gear Solid para la mejor puntera del protagonista. (si no lo cuento revien) 4 Clase del da 26.02.2007, prof. M Victoria Milans
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Oxidaciones
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- Las ms frecuentes. - Enzimas: oxidasas - Son las reacciones ms frecuentes. Se producen en el sistema microsomal heptico5 interviniendo en el proceso las oxidasas del complejo cit. p4506. Desaminacin oxidativa: R-CH2-NH2 R-CH2OH amina alcohol Oxidacin de cadena lateral: R-CH2-CH3 R-CH2-CH2OH metilo alcohol Reducciones - Enzimas: reductasas - Ocupan el segundo lugar en frecuencia y se pueden realizar tanto dentro como fuera del sistema microsomal heptico. Azo-reduccin: R- N=N-R R-NH2 + NH2-R azo 2 grupos amina Nitro-reduccin: R-NO2 R-NH2 nitro amina Hidrlisis - Enzimas: esterasas (ster como sustrato), amidasas (amida como sustrato).
- Consiste en la rotura de un enlace mediante agua. Sucede fundamentalmente en plasma.
b) REACCIONES SINTTICAS. Constituyen las reacciones de fase 2. Se denominan conjugaciones. Consisten en la conjugacin del frmaco con una molcula endgena de gran tamao y de carcter polar. Se sintetizan nuevos enlaces qumicos por lo que se precisa energa proveniente del metabolismo del ATP. Estas reacciones s que inactivarn el frmaco, dejndolo preparado para ser excretado. - Enzimas: transferasas (transfieren grupos qumicos al frmaco). Glucuronoconjugacin - Enzima: glucuronil-transferasa. - Consiste en la conjugacin del frmaco con cido glucurnico. Es muy frecuente y se da fundamentalmente en hgado. Sulfoconjugacin - Enzima: sulfo-transferasa. - Se produce en el hgado o fuera de este una conjugacin con grupos sulfato: SO4 Acetilacin
El sistema microsomal heptico es, con mucho, el ms utilizado en el metabolismo de frmacos. Se encuentra en las membranas del retculo endoplsmico liso de los hepatocitos. As, para llegar hasta l los frmacos deben tener un cierto grado de liposolubilidad. 6 Tambin existen ejemplos de oxidaciones fuera del sist. microsomal heptico, como el caso de la famosa alcohol deshidrogenasa situada en el citoplasma del hepatocito y que metaboliza el etanol y otros alcoholes.
- Enzima: acetil-transferasa. - Aaden un grupo acetilo, a partir de c. actico o acetil coA, tanto dentro como fuera del hgado:
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Metilacin
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- Enzima: metil-transferasa. - Aaden el grupo metilo: -CH3 Conjugacin con glutatin
lo que implica un aumento de la vida media biolgica de los frmacos y de la posibilidad de acumulacin txica. A continuacin mostramos unos ejemplos ilustrativos: Los nios tienen unos niveles escasos de glucuronil-transferasa. Si a un recin nacido le administramos cloranfenicol7, el cual se metaboliza por glucuronoconjugacin, se produce en el nio el llamado sndrome gris del recin nacido. Este sndrome se caracteriza por la presencia de vmitos, diarrea, hipotensin y colapso circulatorio que lleva a la muerte si no se aplica un tratamiento rpido. Como ya sabemos, el recin nacido presenta hemlisis fisiolgica. Sin embargo, sta tambin podra dar una situacin patolgica, esto es, si la cantidad de bilirrubina en plasma es mayor a la cantidad de albmina a la que se une, podra desencadenarse un estado patolgico conocido como sndrome de Kernicterus8. Uno de los factores desencadenantes de ste, es la casi inexistencia de glucuronoconjugacin, que impedira el paso de la BHE9 a la bilirrubina.
- Enzima: glutatin-transferasa (GST) - Es el caso del paracetamol, y se realiza en el hgado, aadiendo al frmaco el tripptido glutatin (glu cisgli).
3.3 FACTORES QUE MODIFICAN EL METABOLISMO DE LOS FRMACOS

De los cuatro procesos del ciclo LADME, la metabolizacin es el ms susceptible de sufrir modificaciones. Los factores que determinan dichas modificaciones se dividen, segn su ndole, en 3 grandes grupos: Fisiolgicos Farmacolgicos Genticos
Fisiolgicos
Respecto a los factores de tipo fisiolgico, cabe destacar los parmetros de edad y sexo, adems de otros que no comentaremos pero que tambin podran estar relacionados con el asunto que nos concierne. 1. Edad: Como podemos imaginar, fisiolgicamente queda claramente establecida la existencia de diferencias entre un nio, un adulto y un anciano. Prestaremos especial atencin a los nios, sobre todo a los recin nacidos, por poseer sistemas enzimticos inmaduros, y como no, a los ancianos, cuyo hgado presenta un grado menor de funcionalidad debido a la prdida de irrigacin y de capacidad metablica (disminucin de la dotacin enzimtica). Tambin en ambos grupos suele haber una funcin renal reducida,
2. Sexo: El estado hormonal del paciente influye en el metabolismo de los frmacos. Tanto la testosterona como los estrgenos pueden inhibir algunas enzimas relacionadas con la biotransformacin de sustancias frmacolgicas.
Farmacolgicos
Multitud de frmacos pueden inhibir o estimular el metabolismo de otros. Los primeros se conocen como inhibidores y los segundos como inductores enzimticos.
Antibitico de amplio espectro, bacteriosttico, que inhibe la sntesis proteica afectando a la subunidad 50s del ribosoma y cuyo uso est muy restringido. 8 Ms sobre ste en el tema 2. 9 Barrera Hematoenceflica.
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Inhibidores enzimticos:
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- Inhibidores de la xantina-oxidasa. Tanto para la transformacin de hipoxantina en xantina como de sta ltima en cido rico, se precisa de la enzima xantinoxidasa. Por ello, inhibidores que acten sobre ella, como el alopurinol, son usados frecuentemente para el tratamiento de las hiperuricemias (tratamiento de la gota). - Inhibidores de la MAO (monoaminoxidasa) Esta enzima (MAO) es la responsable de la metabolizacin de catecolaminas (como noradrenalina, adrenalina o dopamina). Su inhibicin supondr una prolongacin del efecto de dichas sustancias en la sinapsis interneuronal. De ah que se usen para el abordaje teraputico de algunos tipos de depresin. Inductores enzimticos: Estimulan el metabolismo de otros frmacos o incluso su propio metabolismo. Antes no se conocan sus mecanismos de accin pero, hoy en da, se sabe que estimulan la expresin gnica aumentando la cantidad de enzimas biotransformadoras. Un ejemplo es el caso del fenobarbital (un barbitrico). Los barbitricos a dosis teraputicas actan como hipnticos, pero a altas dosis pueden llegar a producir una parada respiratoria. Veamos qu sucede cuando administramos una misma dosis durante varios das:
A + [B (- Enz.)] El frmaco A ve potenciado su efecto, ya que se metaboliza a menor velocidad, y as alarga su accin. Puede haber intoxicacin. Este hecho puede ser aprovechado en teraputica. Un ejemplo es el uso del disulfiram, un inhibidor de la enzima aldehdo deshidrogenasa, para el tratamiento de alcohlicos crnicos. Si estos pacientes ingieren alcohol mientras se tratan con este frmaco, experimentarn un cuadro de nuseas, diarreas, hipotensin10 Debido a la acumulacin de acetaldehdo, el cual es considerablemente txico.
Algunos inhibidores muy utilizados en clnica son los que pertenecen al grupo de inhibidores de productos endgenos: - Inhibidores de la acetilcolinesterasa. Esta enzima inactiva la acetilcolina. Si se inhibe dicha enzima, se consigue prolongar la accin del neurotransmisor a nivel postsinptico. Un ejemplo de stos, que se ver posteriormente, es la neostigmina, que se utiliza en la prctica anestsica para revertir el bloqueo neuromuscular producido por la administracin de bloqueantes neuromusculares no despolarizantes.
10
El cuadro completo es: vasodilatacin cutnea con rubefaccin facial, sudoracin, sed, cefalea pulstil intensa, disnea, nuseas, vmitos, debilidad, desasosiego, vrtigo, visin borrosa, reaccin sincopal y confusin mental; esto es, una rpida e intensa resaca, desde 5-10 minutos tras la ingestin del alcohol.
Fig. 3.2. En esta figura se puede observar cmo disminuyen las horas de sueo por la aparicin de tolerancia tras varios das de administracin con dosis iguales. sta tolerancia es debida a la induccin de su propio metabolismo que produce el fenobarbital. Induce enzimas del sist. microsomal heptico.
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Otros ejemplos de inductores enzimticos son: Fenil-butazona (antiinflamatorio) Etanol Rifampicina (antibitico)
Debemos tener mucho cuidado con estos frmacos, bien cuando se administran solos, bien cuando lo hacemos en asociacin con otras sustancias, ya que disminuyen la intensidad de su efecto y la duracin de ste. Un ejemplo lo constituye la administracin de warfarina (anticoagulante) conjuntamente con fenil-butazona (antiinflamatorio). Cuando esto sucede podemos desencadenar una trombosis ya que la fenil-butazona disminuir el efecto de la warfarina y su duracin. Por esto es muy importante conocer el concepto de ajuste de dosis, el cual requiere cuantificar los niveles plasmticos del frmaco (esto se hace rutinariamente en los pacientes tratados con Sintrom).11 Pero tambin existen usos de la induccin enzimtica beneficiosos. A los nios a los que se administra cloranfenicol por error, se les trata con un inductor enzimtico. En este caso se usa el fenobarbital.
Genticos
Factores de tipo hereditario pueden modificar el metabolismo haciendo que algunas enzimas no acten como debieran. A este suceso se le conoce como idiosincrasia. Normalmente no suele tener demasiada trascendencia. Un ejemplo de excepcin a esto es el caso de pacientes con la enzima acetilcolinesterasa plasmtica anmala. Si a estos pacientes se les somete a una ciruga que implique el uso de relajantes musculares (succinilcolina, la cual precisa de esta enzima para su metabolizacin) y no sabemos que sufren este problema, podran morir por apnea (el relajante no se metaboliza y se impide la ventilacin por parte del paciente una vez retirada la intubacin orotraqueal conectada a respirador).
11
Ojo!!!: Anticonceptivos orales + rifampicina = posibilidad de embarazo no deseado, debido a la induccin de enzimas del metabolismo de los primeros, que produce la rifampicina.
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4.0 4.1 4.2 4.3 4.4 BREVE INTRODUCCIN EXCRECIN RENAL EXCRECIN BILIAR OTRAS VAS: PULMONAR Y LCTEA CONSECUENCIAS DE LOS PROCESOS DE EXCRECIN
BREVE INTRODUCCIN1
La excrecin es el proceso de salida del frmaco desde el organismo hacia el exterior. Los frmacos pueden excretarse por distintas vas, aunque la ms comn e importante es la va renal, puesto que la mayor parte de los frmacos son excretados por la orina. Le sigue en importancia la va biliar (la bilis pasa al intestino y es eliminada al exterior junto con las heces). A parte de estas dos vas existen otras como la pulmonar, la salivar, el sudor o la va lctea (glndula mamaria) muy importante para el lactante. Para que un frmaco pueda ser excretado va a tener que atravesar varias membranas biolgicas. Dependiendo de sus caractersticas (liposolubilidad, pKa, que sea cido o bsico) utilizar unas vas y unos mecanismos determinados.
FILTRACIN GLOMERULAR
En el glomrulo de la nefrona (unidad funcional del rin) los capilares glomerulares tienen unos poros ms grandes que el resto de capilares. Cualquier sustancia que no sea de naturaleza proteica se filtra y pasa al tbulo proximal (con lo que pasarn todos los frmacos en su forma libre).
Velocidad (GFR)2
de
Filtracin
Glomerular
Es la relacin de la cantidad de plasma que se filtra en el glomrulo por la unidad de tiempo. Se denomina GFR que es igual a 120125 ml/min en individuos sanos. Esto quiere decir que al cabo de un minuto se filtran 125 ml de plasma. En 24h sera una cifra muy elevada si lo comparamos con el volumen de orina que se excreta. Lo que ocurre es que ese volumen que se filtra se reabsorbe en su mayor parte.
EXCRECIN RENAL
Contribuyen tres procesos, al igual que ocurra con una sustancia endgena: Filtracin glomerular. Reabsorcin tubular. Secrecin tubular.
REABSORCIN TUBULAR
Muchos frmacos se reabsorben por gradiente de concentracin. Esto ocurre en el tbulo contorneado proximal y en el distal (TCP y TCD), pero fundamentalmente en el distal porque la orina est ms concentrada y hay ms gradiente que favorece la reabsorcin. Para que un frmaco se reabsorba tiene que ser no polar y no metabolizado. Las formas polares no pueden atravesar las membranas de los tbulos por difusin pasiva. El frmaco
Clase del da 26.02.2007, profa M Victoria Milans
Glomerular Filtration Rate (de alcantarilla)
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que se reabsorber ser por tanto liposoluble y no metabolizado. El pH de la orina se encuentra alrededor de 5,5 - 7. Modificando el pH de la orina, podemos influir en que un frmaco se elimine ms o menos rpido, sabiendo que los cidos se ionizan ms en medio bsico y los bsicos se ionizan ms en medio cido.
SECRECIN TUBULAR
Puede ser por difusin pasiva o por transporte activo (lo ms frecuente). En el caso de la secrecin activa, encontramos dos tipos de transportadores (y por tanto dos tipos de secrecin segn sea uno u otro el transportador): Especfica para frmacos cidos. Especfica para frmacos bsicos.
% de reabs
Frmaco base dbil Frmaco c. dbil pH de la orina
Al ser un proceso activo es saturable y se producen fenmenos de competencia que aprovechamos en teraputica.
EJEMPLO
Penicilina G es un antibitico muy usado en teraputica pero tiene dos inconvenientes: 1. Es inactivo via oral (eliminacin presistmica por el pH del estmago). 2. Tiene un tiempo de vida media muy corto porque se excreta rpidamente por el rin (30 min). Para aumentar su tiempo de vida media retrasamos su excrecin. La penicilina G se excreta mediante filtracin glomerular, para luego sufrir una secrecin activa desde la arteriola eferente al tbulo renal. Para retrasar su eliminacin damos un frmaco que tenga ms afinidad por su transportador que la penicilina G: probenecid. Se da conjuntamente con la penicilina G. Penicillina G + probenecid es una especialidad farmacutica.
EJEMPLOS
Intoxicacin por AAS: la tratamos inhibiendo la reabsorcin. Queremos que el frmaco se ionice ms, para lo que alcalinizamos la orina (AAS es un cido dbil) con bicarbonato sdico o lactato sdico va intravenosa. Habra ms forma ionizada, no se podra reabsorber y se excretara. Para intoxicacin por barbitricos se hace lo mismo. Intoxicacin por una base dbil como las anfetaminas (xtasis): Hay que acidificar la orina para que se ionice ms y no se pueda reabsorber. Se administra cloruro amnico.
Hay algunos frmacos que se reabsorben por transporte activo, y podemos aprovecharlo en teraputica.
EJEMPLO
Sulfinpirazona (es un uricosrico): Se utiliza para aumentar la eliminacin renal de cido rico en las hiperuricemias. Cuando la sulfinpirazona se filtra por el glomrulo, llega al tbulo y se reabsorbe en gran proporcin utilizando la misma protena transportadora que el cido rico (competencia sulfinpirazona-c urico con mayor afinidad de la sulfinpirazona). El c rico no se reabsorbe, circula por los tbulos y se excreta.
EXCRECIN BILIAR3
La utilizan los frmacos con las siguientes caractersticas: Elevado peso grandes). molecular (molculas
Ionizados (polares). Usan el transporte activo con ms frecuencia, aunque algunos frmacos pueden usar la difusin simple.
Clase del da 27.02.2007, profa M Victoria Milans
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La bilis se vierte en el intestino y de all es eliminada por las heces.
Circulacin Enteroheptica
Es un proceso por el cual una sustancia, tras ser excretada al intestino delgado, puede volver a absorberse, recircular y seguir ejerciendo su efecto. No ocurre en frmacos polares. S con liposolubles conjugados con c. glucurnico. Las enzimas del intestino delgado hidrolizan el enlace entre el frmaco y el c. Glucurnico, quedando el primero libre. Entonces puede atravesar la mucosa y reabsorberse.
El sndrome gris es una afeccin peligrosa que se presenta en recin nacidos (especialmente en bebs prematuros) tratados con este antibitico. Los neonatos no tienen los enzimas necesarios para degradar el cloranfenicol. El frmaco se acumula en el torrente sanguneo y causa hipotensin, cianosis y, con frecuencia, muerte. Los sntomas por lo general comienzan de 2 a 9 das despus de la intoxicacin y son.
OTRAS VAS
PULMONAR
Utilizada raramente. La usan los frmacos anestsicos voltiles. Se administran a travs del pulmn, penetran por la membrana alveolar por gradiente de presin, para alcanzar el capilar alveolar y luego a la circulacin sistmica. Tras esto alcanzan el SNC. Se excretan siguiendo el mismo camino pero a la inversa. Hay que sealar que los broncodilatadores no llegan a sangre, pese a ser de accin pulmonar, y se eliminarn por degradacin en la mucosa pulmonar, pero NO por un mecanismo de eliminacin pulmonar como el aqu descrito.
Vmitos, rechazo a succionar, deposiciones verdes sueltas. Debilidad corporal y color gris ceniciento. Hipotensin. Cianosis (labios, lechos ungueales y piel). Hipotermia. Colapso cardiovascular.
Sulfamidas: desplazan la bilirrubina produciendo kernicterus5.
CONSECUENCIAS DE LOS PROCESOS DE EXCRECIN6

CONCEPTO DE TIEMPO DE SEMIVIDA
La semivida, hemivida, o vida mitad de un frmaco en sangre es el tiempo que tarda en eliminarse el 50% de la concentracin plasmtica alcanzada por una dosis de ese frmaco. Resulta un parmetro fundamental para conocer los intervalos de aplicacin de dicho frmaco. No es el tiempo de vida media.
LCTEA
Cuando una mujer est embarazada debe tener cuidado al ingerir frmacos, porque pueden atravesar el epitelio de la glndula mamaria y pasar al recin nacido.
EJEMPLOS4:
Tetraciclinas: manchan los dientes. Cloranfenicol: (antibitico) produce el sndrome gris.
Ya los conocemos del maravilloso tema 2
Yellow sulfamide, yellow sulfamide!! Este punto en clase no se explic como tal, si no que se introdujo en la explicacin de otros conceptos del tema. Sin embargo, en la gua docente aparece como un punto aparte y as lo reflejamos.
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CONCEPTO DE ACLARAMIENTO TOTAL (CL)

Es el volumen de plasma (ml) que queda libre de una determinada sustancia por unidad de tiempo (min). Una sustancia que se va a filtrar libremente a su paso por el glomrulo, es decir, que no se reabsorbe ni se secreta, su aclaramiento total ser igual a la velocidad de filtracin glomerular (VFG). Hay dos sustancias que lo cumplen: Creatinina (endgena) Cl=125ml/min7. Inulina (exgena). Cuando el aclaramiento es muy bajo, el tiempo de vida medio de un frmaco en el organismo aumenta exponencialmente. En embargo, con el resto de valores, la excrecin del frmaco es suficientemente alta como para que el tiempo de vida media apenas varie.
Por esto se utiliza la inulina para determinar la VFG. Esto es importante porque la VFG es un medidor de la funcin renal. De esta forma, dependiendo de como se encuentre la funcin el aclaramiento de inulina, as estar la VFG y la funcin renal. Para calcular el aclaramiento renal de inulina (Cli) se la administramos a un paciente y calculamos el aclaramiento total en sangre de dicha sustancia, que debera coincidir con GFR para individuos sanos. Si est por debajo de ese valor, el paciente tendr insuficiencia renal, los procesos de excrecin van a estar enlentecidos, los frmacos se eliminarn ms lentamente y producirn efectos txicos (como si diramos una dosis excesiva). A la hora de administrar un frmaco que se excrete va renal hay que ajustar la dosis si el paciente tiene insuficiencia renal. En la siguiente grfica se puede ver cmo vara el tiempo de semivida de un frmaco (el que ms rabia os d) con respecto a la variacin del aclaramiento de inulina (o sea conforme vara la funcin renal).
Tiempo de Semivida (T1/2)
20
7
40
50
100 % del valor normal de ClI
En personas sanas.
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ESTUDIO CUANTITATIVO DE LOS PROCESOS DEL CICLO LADME
5.1 5.2 5.3 5.4 5.5 5.6 5.7 CONCEPTOS GENERALES CURVAS PLASMTICAS CINTICA DE ABSORCIN (CONCEPTO DE BIODISPONIBILIDAD) CINTICA DE ELIMINACIN MODELOS FARMACOCINTICOS INFLUENCIA DE LA VA DE ADMINISTRACIN Y LA DOSIS EN LA CURVA DE NIVELES PLASMTICOS CINTICA DE DOSIS MLTIPLES
5.1 CONCEPTOS GENERALES1

La finalidad de cualquier frmaco, como ya sabemos, es principalmente el tratamiento de una enfermedad, causando los menos efectos txicos posibles. Para ello, los frmacos sufren una serie de procesos que ya hemos estudiado conocidos como ciclo LADME. Mientras que en temas anteriores se abord el ciclo desde un punto de vista cualitativo, en este tema lo trataremos desde un punto de vista cuantitativo. La farmacocintica cuantitativa nos permite, mediante modelos matemticos sencillos, conocer los siguientes parmetros farmacocinticos: Velocidad de absorcin Cantidad de frmaco absorbido Modo de distribucin del frmaco Velocidad de eliminacin, entendida como todos aquellos procesos que tienden a disminuir la concentracin plasmtica2 del frmaco, es decir, metabolizacin y excrecin.
Conociendo estos parmetros podremos establecer el rgimen posolgico: 1. DOSIS PTIMA que necesita ese enfermo en particular, con un proceso patolgico y un frmaco determinado. 2. INTERVALO DE ADMINISTRACIN o tiempo que transcurre entre dos dosis. 3. DURACIN DEL TRATAMIENTO, durante cunto tiempo debe administrarse el frmaco. Es muy importante recalcar este punto a los pacientes, ya que muchas de las resistencias a antibiticos se deben a un abandono precoz del tratamiento. Esta situacin de abandono tambin sucede en pacientes hipertensos: cuando se toman la tensin, si observan que les ha disminuido, dejan de seguir el tratamiento.
5.2 CURVAS PLASMTICAS

Representan la evolucin de la concentracin de frmaco en plasma a lo largo del tiempo, desde su administracin hasta su excrecin total. Cuando un frmaco es administrado va intravenosa no sufre el proceso de absorcin y su concentracin mxima es en t03.
Debemos recordar aqu conceptos como concentracin mxima, tiempo mximo, concentracin mnima eficaz, concentracin mnima txica, rango teraputico y perodo de latencia, todos explicados en el tema 1.
3
Clase del da 28.02.2007, prof. M Victoria Milans Recordatorio del tema 1: es prcticamente imposible calcular la concentracin de frmaco en la biofase, as que como indicativo se utiliza la concentracin plasmtica del mismo.
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5.3 CINTICA DE ABSORCIN

Cuantifica la velocidad a la que se absorbe un determinado frmaco, y tambin la cantidad absorbida. Cuando administras un frmaco por va extravascular la dosis administrada nunca es la cantidad de frmaco que llega al plasma. Puede perderse frmaco por una eliminacin presistmica o simplemente durante el proceso de absorcin.
ltimo tiene la velocidad de absorcin ms baja que el primero. En la va de administracin intravascular no hay absorcin, con lo que no existe velocidad de absorcin4 3. Caractersticas fsico-qumicas del frmaco. Si un frmaco es liposoluble se absorbe con mayor velocidad, pero si es polar o tiene gran peso molecular o tamao debe tener una velocidad de absorcin mucho menor.
Constante de velocidad de absorcin

La velocidad o cintica de absorcin de un frmaco viene definida por la constante de absorcin ka, que nos indica la fraccin de frmaco que llega inalterada a la circulacin sistmica por unidad de tiempo. Estrictamente es la probabilidad que tiene una molcula de absorberse en la unidad de tiempo (segn Flrez). Se expresa como unidades recprocas de tiempo (h-1). Algunos ejemplos aclarativos: ka = 0,2 h-1 = 0,2/h De cada 100 molculas de frmaco se absorben 20 en 1 hora, es decir, al cabo de una hora se absorber el 20% de frmaco de la dosis administrada. ka = 0,03 h-1 = 0,03/h En este caso al cabo de una hora se absorber el 3% de la dosis de frmaco administrada.
TIPOS DE CINTICA DE ABSORCIN

a) Cintica de orden 0 Este tipo de cintica es bastante infrecuente, se denomina as cuando la velocidad de absorcin es constante.
Esto sucede, por ejemplo, en la perfusin continua intravenosa o en los parches transdrmicos, en los que la cantidad de frmaco absorbido por unidad de tiempo permanece constante independientemente de la cantidad de frmaco que haya en cada momento en el parche. b) Cintica de orden 1 Esta cintica es la que se da frecuentemente. La velocidad de absorcin en este caso no es constante, vara al ir cambiando la concentracin de frmaco a lo largo del tiempo. La velocidad de absorcin depende de la constante de absorcin del frmaco (ka) y de la cantidad de frmaco administrado (Q):
Factores que influyen en la velocidad de absorcin:

1. Tipo de preparacin farmacutica. Una cpsula se absorbe ms lentamente que un jarabe, ya que tiene que disgregarse y disolverse primero, mientras que el jarabe se absorbe directamente. Va de administracin del frmaco. Un frmaco administrado va intramuscular slo tiene que atravesar la membrana plasmtica para alcanzar el compartimento plasmtico mientras que, un frmaco va oral, debe atravesar tambin la mucosa intestinal, por lo que este
2.
Verdad de Perogrullo: En realidad, una deformacin del nombre Pedrogrullo. No puede afirmarse con certeza quin fue Pedrogrullo. Para algunos, fue un personaje quimrico; para otros, una persona de carne y hueso, asturiano para ms datos. Sea como fuere, se le atribuyen verdades tan evidentes como decir "Pinto casas a domicilio", o la que causa esta nota a pie de pgina.
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La mayora de los frmacos, como ya sabemos, se absorben por difusin simple, que es el paso a travs de la bicapa lipdica a favor de gradiente de concentracin, sin necesidad de transportador ni energa. La velocidad de absorcin ser mayor cuanto mayor sea el gradiente. Al principio se absorber el frmaco rpidamente, por haber un gradiente muy grande. Conforme vaya pasando el frmaco al plasma, ir disminuyendo la velocidad de absorcin, a la misma vez que se va reduciendo el gradiente de concentracin.
por va intravenosa. Se obtiene as un resultado que se asemeja al siguiente:
Cantidad de frmaco absorbida

La cantidad de frmaco que pasa a plasma de forma activa (que es absorbida) con respecto a la administrada, viene representada en las curvas de niveles plasmticos por el rea bajo la curva (AUC, del ingls area under curve). AUC representa la cantidad de frmaco que ha ido circulando por plasma a lo largo del tiempo, dndonos una idea de la cantidad de frmaco que ha sido absorbida.
Una vez hemos calculado el AUC por una va extravascular (oral) y por va intravenosa, usaremos la siguiente frmula para calcular la fraccin de absorcin:
Con lo dicho hasta ahora, sabemos que la cantidad de frmaco absorbido depende de la dosis administrada y de la fraccin de absorcin:
En los casos en los que no llega inalterado a circulacin sistmica todo el frmaco administrado, se calcula un parmetro denominado fraccin de absorcin que, como su propio nombre indica, es la fraccin de frmaco que se absorbe, es decir, que llega inalterada a circulacin sistmica. Para hallarla tenemos que administrar un frmaco a una determinada dosis por una va extravascular (por ejemplo, oral). A continuacin se realiza la curva de niveles plasmticos y de ella se calcula el AUC. Para finalizar se repite el mismo procedimiento con el mismo frmaco y dosis, pero en esta ocasin administrndolo
Por ejemplo: si administramos, va oral, una dosis de 500 mg de un frmaco con una fraccin de absorcin de 0,8 (f=0,8), la cantidad de frmaco absorbido ser de 400 mg: Q = 500 0,8 = 400 mg En este caso, se pierden 100 mg de frmaco durante el proceso de absorcin. Si cualquier frmaco se administra va intravenosa, lgicamente la fraccin de absorcin es 1, ya que toda la dosis administrada llega a plasma inalterada.
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lentamente que ni siquiera lo que no tendr ningn Este caso se podra dar, absorcin de alcohol con (1) comparada con la estmago lleno (2).
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alcanza la CME por efecto teraputico. por ejemplo, en la el estmago vaco absorcin con el
Otro ejemplo prctico de la farmacocintica del proceso de absorcin es la penicilina G, frmaco que sufre eliminacin presistmica. No se debe administrar va oral porque el pH cido gstrico lo destruye. Ejemplo: AUC oral = 0,210 AUC intravenosa = 6,109 f = 0,05 As, si administramos una dosis de 500 mg por va oral: D f = 500 0,05 = 25 mg Slo 25 mg de penicilina G llegan a circulacin sistmica, y as no se alcanza la CME, por lo que es totalmente inefectiva por va oral.
Las curvas 1 y 3 tienen casi igual biodisponibilidad en velocidad, pues la pendiente en ambas curvas es muy parecida. Sin embargo, tienen diferente biodisponibilidad en magnitud, la va de administracin 1 posee un mayor AUC. En ambos casos (1 y 3) el frmaco ser efectivo porque alcanzan la CME, pero la duracin del efecto (que es el tiempo en que la curva est por encima del valor de CME) en el frmaco administrado por la va 1 ser mayor. La biodisponibilidad depende de: - La estructura qumica del frmaco - La va de administracin - Factores biolgicos (por ejemplo factores genticos del paciente que alteren la absorcin) - Forma farmacutica utilizada - Velocidad de eliminacin
CONCEPTO DE BIODISPONIBILIDAD
La biodisponibilidad o disponibilidad biolgica de un frmaco indica la velocidad y la cantidad5 de la forma inalterada de un frmaco que accede a la circulacin sistmica y, por lo tanto, est disponible para acceder a los tejidos y producir un efecto. Un mismo frmaco, administrado por tres vas diferentes, podra darnos como resultado las siguientes curvas de niveles plasmticos:
5.4 CINTICA DE ELIMINACIN

Trataremos la eliminacin entendida como todos aquellos procesos que tienden a disminuir la concentracin activa del frmaco en plasma (metabolizacin y excrecin). En este proceso el parmetro farmacocintico que vamos a analizar es la velocidad de eliminacin de los frmacos. Cada frmaco tiene una constante de velocidad de eliminacin caracterstica (ke) que se expresa, igual que la ka, en unidades recprocas de tiempo, ejemplo:
Las curvas 1 y 2 tienen igual biodisponibilidad en magnitud, es decir, tienen el mismo AUC. Accede al plasma la misma cantidad de frmaco pero tienen diferente biodisponibilidad en velocidad: por la va de administracin 1 el frmaco accede ms rpidamente a plasma (mayor biodisponibilidad en velocidad), mientras que en la va de administracin 2 el frmaco accede tan
En el caso de la cantidad se denomina biodisponibilidad en magnitud.
5
Ke = 0,04 h-1 Esto significa que cada hora se elimina el 4% de la cantidad de frmaco que hay en plasma.
Tipos de cintica de eliminacin:

a) Cintica de orden 0 La velocidad de eliminacin del frmaco es constante, slo depende de ke. Esta situacin es muy poco frecuente.
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Esta expresin no es ms que la ecuacin de una recta (y = b + ax, donde recordemos que la pendiente es a): Ke = a = tg donde es:
Algunos ejemplos de este tipo de cintica son: Cuando existe secrecin tubular activa en los que se elimina la misma cantidad de frmaco cada hora, independientemente del frmaco que haya en plasma, porque los transportadores son saturables. Tras ingerir etanol se necesita la accin de la alcoholdeshidrogenasa para ser metabolizado y eliminado. Esta enzima se satura con mucha facilidad7.
b) Cintica de orden 1 La velocidad de eliminacin del frmaco no es constante y depende de la constante de eliminacin propia de cada frmaco (Ke) y de la concentracin plasmtica (C). Es por consiguiente, directamente proporcional tanto a la Ke como a C:
En esta grfica se representa la curva de niveles plasmticos de un frmaco que se administra va intravenosa y se elimina con una cintica de orden 0: cada hora desciende 1 mg/ml la concentracin plasmtica del frmaco, independientemente de su cantidad en plasma.
La siguiente curva de niveles plasmticos representa a un frmaco que se administra va intravenosa y que se elimina con una cintica de orden 1: Hasta la 2 hora existe alta concentracin plasmtica de frmaco, por lo que la eliminacin se produce a mayor velocidad, de forma exponencial. A partir de la 2 hora la eliminacin del frmaco se produce una eliminacin mucho ms lenta.
Para poder despejar la Cp tenemos que integrar esta expresin obteniendo as que:
Cp = C0 - Ket
El signo negativo delante de la constante de eliminacin se debe a la inclinacin de la pendiente (que es siempre decreciente). 7 A la saturacin de esta enzima se deben los tpicos Uyy Me ha subido de repente!!!. 8 Clase del da 01.03.2007, prof. M Victoria Milans
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Debemos integrar la frmula con la que se define la cintica de orden 1 para despejar la Cp y obtener la expresin de la curva exponencial:
Cp = C0 e ke t
Para transformar la curva en una recta tomamos logaritmos:

log Cp = log C0 log e
ke t
que es lo mismo que :

log Cp = log C0 - Ke t log e
10
t 1/2 =
Ya hemos obtenido la ecuacin de una recta: y = b + ax donde la pendiente es a:
0,693 / ke
En la prctica clnica se utiliza un parmetro de ms fcil manejo: el tiempo de vida media (t1/2). Es el tiempo necesario para que la concentracin de frmaco en plasma se reduzca a la mitad. Se expresa en unidades de tiempo real, no en unidades de tiempo recproco como ocurra con las expresiones anteriores (Ka y Ke). Para calcular el t1/2 comenzaremos con lo que nos indica su propia definicin:
El tiempo de vida media es inversamente proporcional a la constante de eliminacin: cuanto ms rpido se elimina, lgicamente, menos tiempo permanece el frmaco en el organismo. El tiempo de vida media es constante para cada frmaco, independientemente de la cantidad de frmaco que quede en plasma.
Esta frmula, que corresponde a la cintica de eliminacin de orden 1, es la que hay que saber.
10
sta es la frmula que hay que conocer.
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En la curva de niveles plasmticos se observa que cada 5 horas la concentracin de frmaco en plasma se reduce a la mitad: en las 5 primeras horas pasa de 12 a 6 mg/ml, en las 5 horas siguientes, de 6 a 3 mg/ml y as continuar hasta ser eliminado totalmente.
frmaco (t0), por lo que ser igual a la concentracin inicial.
5.5 MODELOS FARMACOCINTICOS FARMACOCINTICOS

Facilitan la interpretacin de las curvas de niveles plasmticos de cualquier frmaco, es decir, el comportamiento cintico desde la administracin hasta la eliminacin del frmaco (velocidad de absorcin, distribucin y eliminacin). Para entenderlos debemos considerar al organismo como uno o dos compartimentos lquidos a los que puede acceder el frmaco:
La concentracin mxima va a depender de la dosis administrada y del volumen de distribucin, ser independiente de Ka y Ke. Va extravascular
1- Modelo monocompartimental
En este caso nos debemos imaginar al organismo como un nico compartimento lquido al que llega el frmaco con una distribucin rpida y homognea, y posteriormente se elimina. Se utiliza para el estudio de la cintica de frmacos hidrosolubles que slo acceden a plasma y a intersticio, sin poder as atravesar la membrana celular. Va intravenosa
La concentracin plasmtica del frmaco en esta ocasin depende tanto del proceso de absorcin (cantidad de frmaco absorbido y constante de absorcin) como del de eliminacin (cintica de orden 1, depende de Ke):
12
2- Modelo bicompartimental
En este modelo se considera al organismo como dos compartimentos lquidos: Central: El plasma y lquido intersticial de rganos muy irrigados, por lo que el frmaco accede fcilmente. Perifrico: El lquido plasmtico e intersticial de rganos poco irrigados.
Se producir una distribucin instantnea11, y la evolucin de las concentraciones plasmticas depender nicamente de un proceso de eliminacin con cintica de orden 1 (depende de Ke):
La concentracin plasmtica mxima se obtendr justo tras la administracin del

Se considera que no existe distribucin, al contrario que en el bicompartimental.
11
Este modelo es ms real que el monocompartimental: el frmaco accede rpidamente al compartimento central y posteriormente, con mayor lentitud, accede al compartimento perifrico.
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Q => Cantidad de frmaco administrado. - C Ke => Ecuacin de eliminacin de orden 1.
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Se utiliza para estudiar la cintica de la mayora de los frmacos, liposolubles, que acceden incluso hasta el interior de las clulas. Grficamente el modelo bicompartimental consiste en lo siguiente (en este ejemplo administramos el frmaco va extravascular):
a) Constante de eliminacin (Ke): Se halla calculando la recta de regresin, explicada en este tema en el apartado de cintica de eliminacin de orden 1:
Ke = 2,303 tg
En este caso la frmula a aplicar es (no es importante saberla): b) Tiempo de vida media (t1/2): Debemos recordar, de nuevo, el apartado de este tema: cintica de eliminacin de orden 1, donde se explica detalladamente:
Qu pasara si aplicamos un modelo farmacolgico a un frmaco concreto? Qu ocurrira en las curvas de niveles plasmticos? Aplicar un modelo farmacolgico a un determinado frmaco nos ayuda a estudiar los parmetros cinticos a partir de su administracin: constante de eliminacin (Ke), tiempo de vida media (t1/2), volumen de distribucin (vd), rea bajo la curva (AUC) y aclaramiento plasmtico. EJEMPLOS:13
c) Volumen de distribucin (Vd): La dosis del frmaco (D) es conocida, ya que es la que nosotros le hemos administrado. La concentracin plasmtica inicial la obtendremos a partir de la extrapolacin en la recta de regresin donde sta corta con el eje de ordenadas (recordar el tema 2):
1) Administramos un frmaco va intravenosa, por lo que Cp depende nicamente de Ke. Hacemos extracciones seriadas para medir la Cp a lo largo del tiempo y poder dibujar la curva de niveles plasmticos: Cp = C0 e ke t
log Cp
t
d) rea bajo la curva (AUC): Podemos llegar a ella a travs de dos mtodos:
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- Grfico: Consiste en ir formando trapecios para calcular sus reas y luego sumarlas:
- Matemtico:
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Los modelos farmacocinticos y el aclaramiento plasmtico son imprescindibles para determinar la dosis necesaria para que el frmaco sea efectivo, el intervalo entre administraciones y la duracin del tratamiento. Por ejemplo: para tratar una infeccin se puede administrar amoxicilina 500 mg cada 8 h durante 10 das.
Con los parmetros farmacocinticos calculados hasta ahora podemos llegar al valor de AUC aplicando la siguiente frmula matemtica: AUC es directamente proporcional a la dosis del frmaco.
14
2) Ahora veamos lo que ocurre si la va de administracin es extravascular. En este caso debemos incluir la absorcin, que depende de la constante de absorcin (Ka), por lo que la curva de niveles plasmticos se nos complicar un poco ms que por va intravenosa.
e) Aclaramiento plasmtico: Aclaramiento plasmtico (Clt) es el volumen de plasma que queda libre de frmaco por unidad de tiempo, lo expresaremos en ml/min o l/h.
;
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sta es la frmula que se utiliza ms en clnica.
Las dos frmulas encuadradas son las que hay que conocer.
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mismos tiempos que prcticos tomados. los
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valores
En el segmento de la curva de niveles plasmticos que va desde A hasta B predomina la absorcin. De B a C declina la curva porque deja de producirse absorcin, de C hasta D al frmaco slo le queda ser eliminado. Para llegar a los cinco parmetros farmacocinticos antes explicados tenemos que calcular la recta de regresin que corresponde a la fase de eliminacin, es decir, cuando ya ha dejado de absorberse frmaco. La recta se puede obtener marcando tres concentraciones plasmticas del frmaco (con dos es suficiente), ya calculadas, que introducindolas en la calculadora nos dan la recta de regresin con la que podemos trabajar lo explicado en el ejemplo de administracin va intravenosa: Ke, t1/2, vd, AUC y aclaracimiento plasmtico.
Restamos los valores prcticos (puntos rojos) a los valores tericos (puntos amarillos), y as obtenemos como resultado tres puntos (puntos azules) que sern los que formen la recta de absorcin que estamos buscando:
Teniendo la recta de regresin basada en la fase de absorcin es muy fcil calcular la constante de absorcin: En la administracin va extravascular tenemos que calcular tambin la constante de absorcin (Ka), para lo que es imprescindible centrarse en el segmento de la curva en el que slo se produce absorcin (A-B). Para poder trazar la recta de regresin tenemos que: Coger tres concentraciones plasmticas de frmaco del segmento A-B, ya calculadas (valores prcticos, los puntos rojos de la grfica). Marcamos valores tericos (puntos amarillos) en la continuacin que hacemos de la recta de eliminacin (la recta verde en la imagen) en los
5.6 INFLUENCIA DE LA VA DE
ADMINISTRACIN Y LA DOSIS EN LA CURVA DE NIVELES
PLASMTICOS
1. VA DE ADMINISTRACIN
Es muy importante conocer bien la influencia de la va de administracin en la curva de niveles plasmticos porque si un frmaco se
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absorbe muy lentamente, y nosotros lo desconocemos (no aumentando la dosis lo suficiente), puede no alcanzar la CME, y as no causar el efecto teraputico deseado. Esto ocurre, por ejemplo, en la administracin va rectal, en la que comienza la metabolizacin y eliminacin antes de llegar a la CME.
5.7 CINTICA DE DOSIS MLTIPLES

La duracin de la administracin de un frmaco es variable: semanas, meses, incluso para toda la vidaEs necesario durante este periodo alcanzar una concentracin plasmtica de frmaco estable, que se encuentre dentro del rango teraputico, para que se cure la enfermedad o, al menos, se palie la sintomatologa. Esto se consigue mediante: Administracin repetida de una dosis fija de frmaco (dosis de mantenimiento). Administracin de esta dosis a intervalos de tiempo regulares entre dosis (intervalo de administracin).
El perfil de la curva depende de: Ka: cuanto ms lento se absorbe ms tiempo permanece en el organismo. A menor Ka menos Cmx, y ms sostenida. El tmx depende de la va de administracin, no de la dosis: a menor Cp menor velocidad de eliminacin.
La cantidad de frmaco ser igual al cociente entre la dosis administrada y el intervalo de administracin:
2. DOSIS
Si se administra el mismo frmaco por la misma va, variando nicamente la dosis, la concentracin mxima plasmtica variar pero el tiempo mximo ser el mismo.
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En la primera grfica se representa un frmaco cuya primera dosis ha sido administrada por va intravenosa seguida de dosis mltiples tambin intravasculares. La segunda grfica representa mltiples dosis de un frmaco administrado por va extravascular.
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Veamos a continuacin algunos ejemplos prcticos: - La penicilina G se elimina rpidamente, tiene un tiempo de vida media de unos 30 minutos, por lo que se administrar con ese intervalo de tiempo entre dosis. Como necesitamos unas 5 vidas medias para alcanzar las concentraciones de mantenimiento, hasta que no pasen 150 minutos no las alcanzaremos (30 min 5 vidas medias). - Sin embargo, el fenobarbital tiene un tiempo de vida media largo, unas 40 horas, este ser el tiempo de intervalo entre dosis. Hasta que no pasen 200 h no se alcanzarn los niveles plasmticos estables (40h 5 vidas). La fluctuacin de los niveles plasmticos ser mayor cuanto mayor sea el intervalo de administracin:
El intervalo de administracin elegido generalmente equivale al tiempo de vida media del frmaco. Si el intervalo fuera de una semivida se requerira una dosis inicial doble a la de mantenimiento, para alcanzar niveles iniciales similares a los niveles estables. Al cabo de cuatro o cinco vidas medias se alcanzan las concentraciones plasmticas estables, al administrar una dosis constante con unos intervalos de tiempo constantes iguales a t1/2: 1 dosis: Administramos una dosis = 100% 1 t1/2 se reducir a la mitad en el intervalo entre administraciones, 50%, en ese momento administramos la dosis siguiente. 2 dosis: 50% que tenamos + 100% que administramos = 150% 2 t1/2 se reduce a la mitad, en esta ocasin quedar 75%. 3 dosis: 75 + 100 = 175% 3 t1/2 la mitad del 175% ser 87,5%. 4 dosis: 4 t1/2 87,5 + 100 = 187,5%
nos queda aproximadamente el 94%. 94 + 100 = 194%
5 dosis:
5 t1/2 quedar el 97%, y ser a partir de este momento cuando demos las dosis de mantenimiento. Recordemos que al comienzo de administracin de un frmaco predomina la absorcin. Luego llegar un momento en el que se iguala absorcin y eliminacin, mantenindose estable la concentracin plasmtica. Al final del intervalo predominar la eliminacin.
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En estos dos ejemplos a pesar de tener diferentes fluctuaciones, superan la CME por lo que tendrn ambos el efecto teraputico esperado. En el primero se administra una dosis D a intervalos de tiempo que corresponden al tiempo de vida media. En el segundo caso las dosis son menores (D 0.5) y los intervalos son ms cortos, siendo la mitad que en el ejemplo anterior. En ambos casos las concentraciones se mantienen dentro del rango teraputico. A continuacin se muestran los casos que DEBEMOS EVITAR:
En este ltimo ejemplo no se espera el tiempo suficiente entre dos dosis (intervalo entre dosis demasiado corto), y as, se produce acumulacin del frmaco, llegando a superar la CMT por lo que el paciente sufrir una intoxicacin.
En este caso se administra la dosis cada dos tiempos de vida media. El tratamiento ser ineficaz porque los niveles plasmticos no se mantienen siempre por encima de CME. Para evitarlo deberamos aumentar la dosis.
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TEMA 6
BASES MOLECULARES DE ACCIN DE LOS FRMACOS
6.1. 6.2. 6.3. 6.4. 6.5. INTERACCIN FRMACO-RECEPTOR CONCEPTO DE AFINIDAD Y ACTIVIDAD INTRNSECA FRMACOS AGONISTAS Y ANTAGONISTAS. SINERGISMO. MECANISMOS MOLECULARES DE ACCIN DE LOS FRMACOS SISTEMAS DE TRANSDUCCIN DE SEALES: PROTENAS G, CANALES INICOS Y SISTEMAS EFECTORES
NOTA: Tema explicado durante los das 5 y 6 de marzo del 2007 por la profesora M Luisa Laorden Carrasco. No se especifica qu apartado se explic determinado da porque la explicacin no sigui el orden de la gua docente.
6.1. INTERACCIN MACO-RECEPTOR
FR-
Es necesario conocer qu hace el frmaco cuando llega al organismo. Para entender el mecanismo de accin de un frmaco hemos de saber: dnde y cmo acta?
Los frmacos inhibidores de la enzima MAO1. Lo que hacen es que aumenten los niveles de NA y DA, por disminucin de la tasa de actividad de la MAO. El efecto del frmaco se debe a su capacidad de inhibir la enzima. Hay otros frmacos inhibidores de la ATPasa de la bomba Na/K. As que no interactan con ningn receptor si no con una protena de transporte. Existen frmacos inhibidores de la recaptacin de NA. La cocana inhibe los transportadores de NA impidiendo su recaptacin y aumentando, consecuentemente, su concentracin. Muchos frmacos antineoplsicos son similares a las bases pricas y pirimidmicas, y deben su efecto a esta propiedad. Por ltimo los frmacos que actan como quelantes se encargan de fijar a cationes.
DNDE?
Los frmacos actan en lugares especficos: los receptores, que son estructuras macromoleculares de naturaleza proteica con radicales lipdicos e hidrocarbonados. Los receptores a los que se unen los frmacos estn localizados en la membrana externa celular (son por lo tanto extracelulares), o bien estn situados en el citoplasma o en el ncleo (y por ello son intracelulares). Las sustancias que se unen a los receptores pueden ser ligandos endgenos, como hormonas, neurotransmisores y otros mediadores (sistema inmune), o exgenos, que vienen siendo frmacos. La interaccin del frmaco con un receptor es el mecanismo de accin de la mayora de ellos. Y decimos la mayora porque hay algunos frmacos que no actan a travs de receptores, como por ejemplo:
CMO?
Tras la unin del frmaco al receptor se desencadenan diferentes procesos: alteraciones en la transcripcin gnica, permeabilidad,... Hemos de conocer las propiedades de la unin ligando receptor que desencadenan un efecto:
1
Mono Amino Oxidase: Enzima responsable de la metabolizacin de las catecolaminas en el espacio sinptico (entre otros sitios). Su accin impide que las catecolaminas perduren excesivo tiempo en este lugar.
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La unin del receptor con el ligando ha de ser en el sitio de reconocimiento del receptor. La activacin del receptor debe producir un efecto, o sea, promover una respuesta efectora. Esto quiere decir que transforma la informacin que le llega en una respuesta. La unin frmaco-receptor debe durar un tiempo determinado.
que la tendencia a activarlos una vez que se une a ellos depende de su actividad intrnseca o eficacia.
CURVA DOSIS-RESPUESTA
La unin de un frmaco a su receptor y puede medirse directamente mediante el registro de la variacin de una constante biolgica (un aumento en la tensin arterial, la contraccin o la relajacin del msculo liso, la activacin de una enzima,...). Esto suele representarse grficamente en forma de curva dosisrespuesta. Es por ello una curva concentracin-efecto de un frmaco. Estas curvas nos permiten calcular la respuesta mxima que puede producir el frmaco (Emax) y la concentracin o dosis necesaria para originar la mitad de la respuesta mxima (ED50). Ambos parmetros son muy tiles para comparar la potencia de diferentes frmacos con efectos cualitativos similares. Las curvas concentracin-efecto no pueden emplearse para medir la afinidad de los frmacos agonistas por sus receptores, ya que la respuesta fisiolgica producida no es generalmente, directamente proporcional al grado de ocupacin del receptor.
El frmaco se une al sitio de reconocimiento, que puede estar en la parte externa del receptor o a un dominio transmembrana del mismo mediante enlaces covalentes, fuerzas de Van der Waals, enlaces inicos,...
6.2. CONCEPTO DE AFINIDAD Y ACTIVIDAD INTRNSECA

Un ligando (el frmaco) necesita de dos propiedades para unirse al receptor: Actividad intrnseca o eficacia. Afinidad.
EJEMPLO:
Supongamos que en el laboratorio tenemos una aurcula derecha aislada y administramos varios frmacos agonistas de receptores . Podemos medir el efecto representando los datos en un eje:
Los frmacos con ambas propiedades van a producir un efecto.
AFINIDAD
Es la capacidad del frmaco para unirse al receptor y es proporcional a la constante de afinidad. La afinidad viene dada por la PD2. PD2 = - log DE50. La DE50 es la dosis que produce el 50% del efecto mximo.
Efecto Mximo
D C 50%
EFICACIA
La eficacia o actividad intrnseca es la capacidad que tiene el frmaco, una vez unido al receptor, de producir un efecto. Viene dada por . Cuando el efecto es mximo es igual a 1. De esta forma se pueden comparar los frmacos, se puede saber si un frmaco es agonista o antagonista. La tendencia de un frmaco a unirse a los receptores depende de su afinidad, mientras
Dsis Frmaco.
Siendo A, B, C y D frmacos con diferentes efectividades, vemos cosas como: El frmaco B posee una efectividad mxima que equivale al 50% de la mxima de A.
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C tiene una efectividad mxima menor que la de ningn otro. A tiene una efectividad mxima mayor que ninguno.
Se denomina antagonista de un receptor al frmaco que se une sin activarlo y evita de ese modo la unin del agonista. El sinergismo tiene lugar cuando dos frmacos agonistas actan conjuntamente. De esta manera se va a producir un incremento en el efecto total. Esto puede ocurrir de dos formas: 1. Sumacin: dos frmacos por separado, A y B, producen un efecto determinado y juntos producen la suma de ambos efectos. 2. Potenciacin: El efecto cuando ambos frmacos actan a la vez, es superior al obtenido si sumamos el efecto individual de ambos.
Y muchas cosas ms que se ven fijndose en las pendientes y mesetas y dems cosas de las grficas: La potencia est determinada por la DE50 del frmaco. El frmaco ms potente es el que produce un efecto con una dosis menor, pero no necesariamente el efecto mximo! La pendiente de la curva, cuando es muy acusada, nos indica que pequeas variaciones en la dosis hacen que vare mucho el efecto. Lo contrario ocurre con frmacos cuya pendiente de la curva es menor. Lo primero que deducimos calculando la DE50 de varios frmacos es cul es ms potente, sabiendo que es aqul que tiene menor DE50. (El que alcanza un mayor porcentaje de su efectividad mxima con una dosis menor). En este caso el frmaco B es el de menor DE50 y por lo tanto el ms potente. Aunque se puede estimar la afinidad de un frmaco mediante esas curvas, obtenemos una realidad incorrecta puesto que la relacin entre la ocupacin de los receptores y la respuesta no es lineal, como ya se dijo anteriormente.
EJEMPLOS:
o El Propranolol es un frmaco que se une a receptores sin activarlos. Esto impide que se una a ellos la NA y evitar efectos indeseados como la taquicardia. Es un antagonista de los receptores , la NA es un agonista de los mismos. La Penicilina (impide la formacin de la pared celular) facilita la accin de la Gentamicina (aminoglucsido que ejerce su efecto en la subunidad 30S del ribosoma). Son sinergistas. Ocupacin (afinidad) F
6.3. FRMACOS AGONISTAS Y ANTAGONISTAS. SINERGISMO.

Cuando una molcula del frmaco ocupa un receptor puede activarlo o no. Por activacin entendemos que una molcula unida a un receptor lo altera de tal manera que induce una respuesta tisular. La unin de un agonista y la posterior activacin del receptor que inicia una respuesta celular representan dos etapas diferentes en la produccin de la respuesta. Por lo tanto agonista es toda sustancia que se une y activa a un receptor, o sea que produce una respuesta.2
2
+
R
K K
FaR
Activacin (eficacia)
RESPUESTA
Unin frmaco agonista - receptor
FaR
Ocupacin (afinidad)
Fb
+
R
K K
FbR Activacin (eficacia)
NO RESPUESTA
Dbale arroz a la zorra el abad.
Unin frmaco antagonista - receptor
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Los agonistas poseen afinidad y actividad; mientras que los antagonistas tienen afinidad y actividad intrnseca o eficacia nula, en el caso ms simple.
TIPOS DE AGONISTAS (AFINIDAD Y EFICACIA 1):

Distinguimos 3 tipos de agonistas.3 AGONISTAS PUROS O TOTALES: Aquellos que producen una respuesta mxima en un receptor. (a en la grfica). =1 AGONISTAS INVERSOS: stos bloquean la actividad constitutiva (o intrnseca) del receptor y tienen un efecto opuesto al de los agonistas puros. Tienen mayor afinidad por receptores inactivos. Tienen una actividad intrnseca negativa. <0 AGONISTAS PARCIALES: Son aquellos que ocupando el 100% de los receptores producen una respuesta submxima en los tejidos. (b en la grfica). 0<<1
El efecto sumativo de a y b sera un efecto submximo, ya que la ocupacin de un determinado porcentaje de receptores por parte de b (0<<1) disminuira el efecto total. Obsrvese que b no alcanza una respuesta superior al 25-30%. Por el contrario a alcanza un 100% de respuesta. a alcanza ese 100% de respuesta con una ocupacin del 20-25% de los receptores. Mientras que b pese a alcanzar una ocupacin total, no supera una respuesta del 25-30%.
TIPOS DE ANTAGONISTAS (AFINIDAD Y EFICACIA 0):

Contamos cuatro tipos de antagonismo. ANTAGONISMO COMPETITIVO REVERSIBLE: El antagonismo competitivo representa una situacin muy frecuente en la que un frmaco se une selectivamente a un tipo determinado de receptor sin activarlo, pero de tal modo que impide que se una un agonista. Es reversible porque aumentando la concentracin del agonista se desplaza al antagonista del sitio de unin del receptor y se puede recuperar la funcin. En la grfica respuesta/concentracin la curva necesitar de una mayor concentracin para alcanzar el 100% de respuesta mxima. ANTAGONISMO NO COMPETITIVO O IRREVERSIBLE: El antagonista no competitivo compite con el agonista por el mismo tipo de receptor pero no por el mismo lugar de reconocimiento. Por muchas dosis de agonista que demos, ste no consigue desplazar al antagonista, es irreversible. Sin embargo, conforme aumentamos la concentracin de antagonista no competitivo el agonista alcanza menores efectos mximos y las curvas se desplazan hacia la derecha.
a
% de respuesta max
Concentracin del F (mol/l).
a
% de respuesta max
b Ocupacin del R (l)
Las letras a y b se refieren a las grrficas de concentracin/respuesta y ocupacin/respuesta que siguen.
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ANTAGONISMO FISIOLGICO: El antagonismo fisiolgico tiene caractersticas muy diferentes a los anteriores. Se da entre dos frmacos agonistas que actan en diferentes receptores y que tienen un efecto opuesto, de modo que al actuar conjuntamente se anulan. Es la interaccin de dos frmacos cuyos efectos opuestos en el organismo tienden a anularse mutuamente. EJEMPLOS: o Son antagonistas fisiolgicos los vasoconstrictores y los vasodilatadores administrados conjuntamente. La histamina acta sobre los receptores de las clulas parietales de la mucosa gstrica y estimula la secrecin cida, mientras que el omeprazol bloquea este efecto al inhibir la bomba de protones; ambos frmacos actan como antagonistas fisiolgicos.
S Efecto: =1 (puro) 0<<1 (parcial)
S Efecto: <0 (Efecto inverso al puro).
Agonista
Agonista Inverso
RECEPTOR - Competitivo
Antagonista
- Irreversible
ANTAGONISMO QUMICO: El antagonismo qumico consiste en una situacin poco frecuente en la que dos sustancias se combinan en solucin; debido a ello se pierde el efecto del frmaco activo. Al mezclarlos se inactivan antes de entrar al organismo. Los dos frmacos se unen antes de llegar al receptor, interaccionan, se inhiben y producen antagonismo. EJEMPLOS: o Los quelantes que se unen a metales pesados y reducen su toxicidad, y los Acs neutralizantes usados contra mediadores proteicos como citocinas y factores de crecimiento.
- Fisiolgico
No Efecto
- Qumico
6.4. MECANISMOS MOLECULARES DE ACCIN DE LOS FRMACOS

Buena parte de los receptores farmacolgicos se encuentran en las membranas celulares para mediar en la transmisin del mensaje desde el exterior celular hasta el interior. Los receptores, pese a su gran diversidad, proceden de troncos con un mismo origen evolutivo. Y aunque hay una gran variedad de receptores, los mecanismos de transmisin de la seal al interior celular son relativamente pocos. Los receptores, una vez activados, desencadenan muchos tipos diferentes de efectos. Algunos de ellos muy rpidos, como los implicados en la transmisin sinptica, mientras que otros, como los producidos por hormonas actan a lo largo de horas o das.
Este tema ha sido revisado, reestructurado y redactado de nuevo (reredactado no funciona) debido a correcciones de la Pfa. Laorden y a peticin de varios compaeros. Es de vital importancia que hagis saber que esto es as a TODO EL MUNDO. Gracias y perdonad las molestias. Toni
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Basndonos en la estructura molecular y la naturaleza de esta transmisin o transduccin del mensaje, podemos distinguir cuatro tipos de receptores4: 1. Receptores acoplados a canales inicos. Receptores ionotrpicos. El mismo canal de membrana es el receptor. 2. Receptores acoplados a protenas G. Receptores metabotrpicos. 3. Receptores con actividad enzimtica propia. 4. Receptores intracelulares (tienen ligandos capaces de atravesar la bicapa lipdica).
R. GABA: Sobre l acta un ligando gabargico como son las Benzodiacepinas (ej: Diacepn) que producen sueo. Este tipo de receptor tambin est formados por varias subunidades. Est acoplado al canal de Cl-, es inhibidor. R. GLICINA: La glicina es un aminocido inhibitorio, se une a su receptor acoplado a canales de Cl-.
2. Receptores con 3 dominios transmembrana: Tienen el extremo amino extracelular, y el extremo carboxilo intracelular. 1. R. GLUTAMATO: AMPA y CAINATO. 2. R. ASPARTATO: NMDA. En ambos casos se trata de Aa excitatorios acoplados a canales de Na+ y Ca+. 3. Receptores con 2 dominios transmembrana: Los extremos amino y carboxilo son intracelulares. Un ejemplo son los canales de ATP. Los canales inicos se caracterizan por: Su selectividad por determinados iones. Depende del tamao del poro y las caractersticas de su revestimiento (de la propia protena que lo forma). Sus propiedades de apertura-cierre. Los mecanismos que controlan la transicin entre ambos estados del canal varan segn el canal est controlado por voltaje, por ligandos, sean canales liberadores de calcio, o canales de calcio regulados por las reserva. Su arquitectura molecular.
RECEPTORES IONOTRPICOS
Los canales inicos controlados por ligandos se conocen como R.ionotrpicos. El frmaco altera la permeabilidad del canal para un determinado in. Son protenas de membrana con una estructura parecida a la de otros canales inicos, pero incluyen una zona (receptor) para la unin de un ligando (normalmente en el dominio extracelular). En general son los receptores sobre los que actan los neurotransmisores rpidos. El efecto rpido se debe a que no hay intermediarios. Hay otros tipos de canales inicos que constituyen dianas farmacolgicas importantes que no se clasifican como receptores porque no son las dianas inmediatas de neurotransmisores rpidos. Dentro de este tipo de receptores podemos distinguir tres familias (aunque todas acaban por producir un aumento de la permeabilidad): 1. Receptores con 4 dominios transmembrana: El extremo carboxilo y amino son extracelulares. El nombre del receptor vara en funcin del ligando: R. NICOTNICO: El ligando es la acetilcolina. Esta formado por varias dos subunidades , una subunidad , una y otra . La acetilcolina se une a dos subunidades . Este receptor est acoplado al canal de Na+.
RECEPTORES METABOTRPICOS
Son los receptores ms abundantes. Se van a activar cuando el ligando se una al receptor. Estn acoplados a protenas G son receptores con siete dominios transmembranosos, heptahelicoidales. El sistema efector es diferente segn el tipo de protena G. Cuando el ligando se une al sitio de reconocimiento del receptor, se activa la protena G y a su vez el sistema efector que va a dar lugar a segundos mensajeros. La accin de estos segundos mensajeros se explica en el punto 6.5.
Cuadro resumen en la pgina 11 de este mismo tema.
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Comprenden receptores de muchas hormonas y transmisores lentos, como el R.muscarnico de acetilcolina, los R. adrenrgicos y los R. de quimiocinas.
RECEPTORES INTRACELULARES
Los receptores intracelulares son aquellos que se encuentran en el ncleo y en el citoplasma. Obviamente, el ligando debe ser capaz de atravesar la membrana fosfolipdica. Los receptores nucleares regulan la transcripcin gnica. Los que se encuentran en el citoplasma emigran al compartimento nuclear cuando aparece el ligando. Tienen un lugar de reconocimiento del ligando y por otro lugar se acoplan al ADN. Los receptores intracelulares engloban a los receptores de hormonas tiroideas, esteroideas, estrgenos, glucocorticoides, mineralocorticoides, andrgenos y otras sustancias como el cido retinoico y la vitamina D. Los receptores cuando no estn activos normalmente se encuentran en el citoplasma unidos a diferentes protenas. Cuando se les une el ligando, el receptor se libera de las protenas y el receptor y el ligando entran en el ncleo. Es en l donde se unen a una zona especfica del ADN y entonces se sintetizan una serie de protenas. EJEMPLO: En el caso de los glucocorticoides, el receptor (GR) se une en el ADN a GRE de manera que comienza la sntesis de lipocortina1. La lipocortina1 inhibe la fosfolipasa A2, de manera que se impide la aparicin de cido araquidnico y as no se produce inflamacin. Adems de aumentar la sntesis de protenas como lipocortina1, los glucocorticoides disminuyen la sntesis de citoquinas. De este modo inhiben el ac. Araquidnico y las citoquinas para as disminuir la inflamacin. Se trata de dos mecanismos diferentes que se potencian entre s.
RECEPTORES CON ENZIMTICA PROPIA
ACTIVIDAD
Este tipo de receptores son R. ligados a quinasas. Constan de un dominio extracelular para la unin de los ligandos, conectado a un dominio intracelular a travs de una nica espiral transmembranosa. Los receptores ligados a quinasas los encontramos en receptores de factores de crecimiento e insulina, por un lado, y en receptores de citosinas, por otro.
Receptores de fac. de crecimiento e insulina

La unin del ligando al receptor hace que dos de ellos dimericen. Esto hace que el aumente la afinidad por el ligando y que el dominio intracelular se fosforile (ya que en muchos casos el dominio intracelular es de tipo enzimtico, con actividad de protena quinasa) y active una cascada proteica que acaba con la protena Ras activada. Tras la activacin de Ras se inicia, a partir de ella, otra cascada que termina con la activacin de la protena MAP-quinasa, que pasa al interior del ncleo y participa en la modificacin de la expresin gnica de la clula diana mediante la fosforilacin de factores de transcripcin.
Receptores de citosinas
La unin del ligando al receptor produce un cambio de conformacin en el receptor que permite que la cola intracitoplasmtica de ste se una a una protena Jak. Tras esto, la actividad enzimtica propia del receptor fosforila residuos de tirosina del receptor y de Jak. Este sistema enzimtico de receptor + Jak fosforilazado fosforila a su vez a una protena llamada Stat (con un dominio SH en su estructura). Esto la hace dimerizar. Una vez as pasa al ncleo celular y acaba por foforilar factores de transcripcin.
6.5. SISTEMAS DE TRANSDUCCIN DE
SEALES
PROTENAS G
Las Protenas G, que poseen actividad GTPasa, fijan nucletidos de guanina, GDP y GTP. Transmiten el mensaje del receptor al sistema efector. Pueden ser de dos tipos, grandes o heterodimricos y pequeos.
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FARMACOLOGA GENERAL Tipos de protenas G:

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El receptor en reposo est unido a una protena G formada por tres subunidades , y . Las subunidades y estn juntas formando un complejo y la subunidad est unida a GDP. Cuando el receptor se activa el GDP se desplaza y GTP se una a la subunidad , mientras, el complejo - se separa de la subunidad . La -GTP acta sobre un sistema efector, como pude ser la adenilato ciclasa, la guanilciclasa o la fosfollipasa C. En ocasiones es el complejo - el acta sobre un efector. La activacin del sistema efector concluye cuando la molcula de GTP unida a la subunidad se hidroliza a GDP, lo que permite a la subunidad recombinarse con el complejo -. El correcto funcionamiento de las protenas G puede verse alterado por la toxina pertsica que impide el intercambio de GDP por GTP o la toxina colrica que impide la hidrlisis de GTP por lo que la protena G permanecer ms tiempo activada.
Gi: Acoplada a adenilato ciclasa5. Inhibidora. Gs: Acoplada a adenilciclina. Activadora. Gq: Acoplada al sistema enzimtico de la fosfolipasa C6. G0: Acoplada a guanilciclasa7.
Receptores Y Sistema Enzimtico Acoplado:

LOS RECEPTORES ADRENRGICOS: son de dos tipos y . Dentro de los receptores podemos distinguir tres tipos: 1, 2 y 3, todos acoplados a protenas GS. Los receptores 1 se encuentran en el msculo cardiaco, por lo que al activarse las protenas GS acopladas a adenilciclasa se produce la contraccin del msculo y aparece taquicardia. Los receptores 1 tambin estn acoplados a este tipo de protenas Gq. Los receptores 2 adrenrgicos en el msculo liso estn unidos a protenas Gi. Los receptores conectados a este tipo de protena G inhiben la adenilato ciclasa y reducen la formacin de AMPc.
GDP
LOS RECEPTORES MUSCARNICOS. Se les une acetilcolina. Existen cinco tipos diferentes de estos receptores: M1, M3 y M5: unidos a Gq. M2 y M4: unidos a Gi.
GTP
Ciclo de receptor acoplado a protena G
SISTEMAS EFECTORES
Son los sistemas enzimticos activados por las subunidades de las protenas G. Inician el proceso metablico que derivar en una respuesta tisular. Tambin pueden activar de forma directa un canal inico.
Los receptores que se encuentran unidos a este tipo de protena son monmeros que constan de siete segmentos transmembranosos (aunque son dmeros en pocas ocasiones). Uno de los bucles intracelulares es mayor que los otros e interacta con las protenas G. EJEMPLOS: Receptores muscarnicos de acetilcolina, los R. adrenrgicos y los R. de neuropptidos.
El sistema adenilato ciclasa / AMPc:

El AMPc es un mediador intracelular, un segundo mensajero, un nucletido que se
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Enzima responsable de la formacin de AMPc.
Encargada de la formacin de fosfato de inositol y diacilglicerol. Forma GMP cclico.
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FARMACOLOGA GENERAL El sistema Guanilciclasa.
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sintetiza dentro de la clula a partir del ATP por mediacin de la adenilato ciclasa una enzima que se encuentra ligada a la membrana. El AMPc se inactiva por hidrlisis. Existen varias isoformas moleculares diferentes de la enzima, algunas de las cuales responden selectivamente a GS o GI. Los efectos variados dependen de un mecanismo comn: la activacin de las Protenas Kinasas por el AMPc. stas estn formadas por cuatro subunidades, dos catalticas y dos reguladoras, en principio unidas. El AMPc se une a las reguladoras, haciendo que varen su afinidad por las subunidades catalticas. Esta variacin de afinidad hace que se liberen las subunidades catalticas (con actividad proten kinasas) que fosforilan diferentes tipos de protenas, tales como: 1. Canales inicos haciendo que aumente o disminuya su permeabilidad. 2. Enzimticas (varan su actividad). 3. Tisulares fibrilares (contraccin o relajacin). Es decir, el AMPc regula muchos aspectos de la funcin celular como las enzimas implicadas en el metabolismo energtico, la divisin celular, la diferenciacin de las clulas, el transporte inico y las protenas contrctiles del msculo liso. EJEMPLOS CONCRETOS: El aumento de la sntesis de AMPc en respuesta a la activacin de los receptores adrenrgicos, influye en las enzimas que intervienen en el metabolismo del glucgeno y las grasas en el hgado, el tejido adiposo y las clulas musculares. El resultado es una respuesta coordinada mediante la cual, la energa almacenada en forma de glucgeno y grasa se convierte en glucosa, que se puede utilizar para alimentar la contraccin muscular. El aumento de actividad de los canales inicos activados por el voltaje en las clulas musculares cardiacas, se debe a que la fosforilacin de estos canales incrementa la cantidad de Ca+ que entra en la clula durante el potencial de accin y potencia de ese modo la fuerza de contraccin del corazn.
Que acta sobre canales inicos y altera su permeabilidad. El GMPc tambin acta sobre una proteinquinasa G.
El sistema fosfolipasa C / fosfato inositol.

El sistema fosfolipasa C (PLC) se asocia a la protena Gq y se encuentra insertado en la membrana. Tiene como sustrato a Fosfatidilinositol 4,5difosfato (PIP2), que es escindido en diacilglicerol (DAG) e inositoltrifosfato (IP3). El efecto de IP3 y DAG es sinrgico. El IP3 llega al retculo sarcoplasmtico donde se una a un receptor ionotrpico, haciendo que se abra un canal y salga gran cantidad de Ca+ almacenado en el retculo. Se produce un aumento del Ca+ intracelular que se une a calmodulina y forma CAMkinasa8, que se va a encargar de fosforilar a distintos sustratos y protenas. El aumento de Ca+ intracelular es necesario para que la proteinkinasa C (PKC) llegue desde el citosol a la membrana y sea activada por el DAG. El DAG permanece dentro de la membrana por su carcter lipfilo y se une a una regin especfica de la PKC. El principal efecto de DAG es la activacin de la PKC, ligada a la membrana que cataliza la fosforilacin de diversas protenas intracelulares.
ALTERACIONES EN LOS RECEPTORES.

Desensibilizacin: Tolerancia aguda (se
establece rpidamente) y crnica (disminuye gradualmente cuando se administra de forma continuada). Esto ocurre porque disminuye la respuesta del tejido al ligando, no porque disminuya el nmero total de receptores en los pacientes con tolerancia, sino que se internalizan. Esto es lo que produce la tolerancia, porque as el agonista no puede activar al receptor. La exposicin prolongada a agonistas conlleva una disminucin gradual del nmero de receptores que se expresan en la superficie celular.
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Calmodulina + Ca+2 = Camkinasa
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Los receptores que desaparecen pasan al interior de la clula por endocitosis de segmentos de la membrana, un proceso que depende igualmente de la fosforilacin de receptores. En el extremo carboxilo del receptor hay una serie de Aas que pueden ser fosforilados por GRK y a los que se une una sustancia arrestina. Cuando se une la -arrestina es cuando se internaliza el receptor. En personas adictas a determinadas sustancias hay un exceso de GRK. Desensibilizacin homloga: Slo esta desensibilizado un tipo concreto de receptor. Desensibilizacin heterloga: Se produce cuando perdemos respuestas de distintos receptores que emplean un sistema enzimtico de traduccin comn. Por ejemplo, desensibilizacin de los receptores 1, M1, M3 y M5, que estn acoplados a protena Gq.
Otros posibles mecanismos para que esto ocurra son: Alteraciones de los receptores. Agotamiento de los mediadores. Aumento del metabolismo del frmaco. Mecanismos fisiolgicos compensadores. Expulsin del frmaco del interior de las clulas.
Hipersensibilidad: El receptor responde

muchsimo ms de lo normal. Este aumento en la respuesta del receptor puede deberse a que el receptor lleve mucho tiempo inactivo, bloqueado. Cuando quitamos el frmaco que lo estaba bloqueando y aplicamos otro, el organismo compensa el bloqueo aumentando la sntesis de receptores. Es importante en enfermedades como el Alzheimer o la Miastenia gravis.
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Cuadro resumen de los receptores farmacolgicos

Canales Inicos Localizacin Efector Acoplamiento Estructura Membrana Canal Inico Metabotrpicos Membrana Canal o Enzima Actividad Enzi- Nucleares mtica Propia Membrana Intracelular Enzima Transcripcin gnica Directo A travs del ADN Hlice trans- Monmeros con membranosa dominios recepsimple que co- tores y dominios necta el receptor para unin al extracelular con ADN la quinasa intracelular Receptor de insu- Receptores estelina y fac. de roideos y de crez. hormonas tiroideas
Directo Protenas G Subunidades Monmeros (a oligomricas que veces dmeros) conforman un que comprenden poro central siete hlices transmembranosas
Ejemplo
Receptor nicot- Receptor muscarnico de ACh nico de ACh y Receptor adrenrgico
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INTERACCIONES FARMACOLGICAS
7.1 7.2 7.3 7.4 CONCEPTO Y CONSECUENCIAS INTERACCIONES FARMACUTICAS INTERACCIONES FARMACOCINTICAS INTERACCIONES FARMACODINMICAS
En este tema, la profesora casi se limit a contar ejemplos en cada apartado sin explicar conceptos. As, hemos tenido que aadir algunas aclaraciones a lo dicho en clase para que quedara algo entendible y con sentido.
7.1 CONCEPTO
CUENCIAS1
CONSE-
Se denomina interaccin farmacolgica a la accin que un frmaco ejerce sobre otro, de modo que ste experimente un cambio cuantitativo o cualitativo en sus efectos. En toda interaccin hay, pues, un frmaco cuya accin es modificada y otro u otros que actan como precipitantes o desencadenantes de la interaccin. En algunos casos, la interaccin es bidireccional. Un ejemplo puede ser la interaccin que sucede al administrar simultneamente A.A.S. (cido acetilsaliclico) y un anticoagulante. En este caso, el A.A.S. sera el frmaco modificante (desplaza una porcin del frmaco anticoagulante unido a albmina) y el anticoagulante, el que vera modificado su efecto (aumenta su proporcin libre), con las graves consecuencias que esto supone. Las interacciones pueden ser beneficiosas o perjudiciales, sin embargo, las interacciones que ms preocupan, porque complican la evolucin clnica del paciente y llegan incluso a tener un desenlace fatal, son las perjudiciales, bien porque originan efectos adversos por exceso, bien porque tienen una respuesta insuficiente por defecto. El mdico, por lo tanto, debe conocer qu frmacos, entre los que prescribe, experimentan interacciones con mayor frecuencia y, en particular, aquellas interacciones que pueden ser graves.
Es muy importante recordar siempre esto, y tener en cuenta estos conceptos, pues, es bastante comn que el facultativo no conozca o no informe al paciente sobre posibles interacciones que pueden suceder. stas, en ocasiones, pueden llevar al paciente a la muerte, o pueden hacer fracasar un tratamiento, al anularse el efecto de un frmaco.2
7.2 INTERACCIONES
CUTICAS
FARMA-
Las interacciones de tipo farmacutico se refieren a las incompatibilidades de tipo fsico-qumico, que impiden mezclar dos o ms frmacos en una misma solucin. Los servicios de farmacia son indispensables para establecer y preparar correctamente las soluciones que hay que inyectar o infundir, y dictar normas de una correcta administracin. Son de tipo antagonismo qumico, algo muy abundante. En resumen, este es el tipo de interaccin que se da cuando mezclamos frmacos incompatibles fsico-qumicamente en un mismo gotero, jeringa u otro. As, se suele producir un fracaso del tratamiento. Por ejemplo, la penicilina G interacciona con gentamicina, tobramicina, vancomicina, diazepam, insulina, fenitona, teofilina
Clase del da 09.03.2007, prof. M Luisa Laorden
Para quien pueda interesar: ver tabla 10-2 de Interacciones farmacolgicas de importancia clnica, del Flrez 4 edicin, pgs. 180-188.
TEMA 7
BLOQUE 1
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FARMACOLOGA GENERAL
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7.3 INTERACCIONES
COCINTICAS
FARMA-
Se deben a modificaciones producidas por el frmaco desencadenante sobre los procesos de absorcin, distribucin y eliminacin (metabolismo y excrecin) del otro frmaco cuyo efecto es modificado. En definitiva, lo que cambia es el nmero de molculas que han de actuar en el tejido diana. FRMACOS IMPLICADOS MS FRECUENTEMENTE Caractersticas tpicas de los frmacos potencialmente desencadenantes de interaccin: Frmacos con elevada unin a protenas y que, por tanto, pueden desplazar con ms facilidad a otras sustancias de sus sitios de fijacin. Es el caso de muchos antiinflamatorios no esteroideos (AINES). Sustancias que alteran el metabolismo de otros frmacos, porque lo estimulan o inhiben. Frmacos que alteran la funcin renal y el aclaramiento renal de otras sustancias. Es el caso de diurticos, aminoglucsidos y algunos uricosricos.
de complejos insolubles, interaccin con los alimentos y alteraciones en el metabolismo intestinal. Sin embargo, la importancia clnica es en conjunto escasa, salvo algunas excepciones. Para evitar interacciones, lo mejor es conocer los frmacos, tarea en la que muchos mdicos dejan bastante que desear. La ignorancia lleva en muchos casos a recetar productos comerciales sin conocer siquiera los principios activos que poseen. Algunos ejemplos de este tipo de interaccin son: - Tetraciclinas: evitar su administracin junto con leche3, o anticidos. - La leche cambia el pH gstrico, y as, se puede destruir el recubrimiento entrico de determinados frmacos que lo poseen. - Existen frmacos que disminuyen la motilidad como los opiceos (codena por ejemplo), antimuscarnicos - Algunas sustancias (antibiticos), producen alteraciones en la flora gastrointestinal la cual, es la responsable de la produccin de vitamina K, de la metabolizacin de ciertos frmacos e incluso de su transformacin para ser posteriormente reabsorbidos continuando su efecto, como es el caso de los anticonceptivos orales (ver figura 7.1):
Caractersticas de los frmacos que potencialmente son objeto de interaccin: Aquellos que tienen una curva dosisefecto de gran pendiente. Los que dependen para su eliminacin de vas metablicas autoinducibles o fcilmente saturables. Aquellos que tienen un ndice teraputico pequeo y originan toxicidad a causa de la interaccin. Algunos ejemplo de esto son: digoxina, teofilina, anticoagulantes orales, antineoplsicos, inmunosupresores, litio, antiepilpticos, anticonceptivos orales, aminoglucsidos
Fig. 7.1 (By Rubens )
Absorcin
Las interacciones en la absorcin gastrointestinal pueden deberse a diferentes causas: cambios en el pH o en la motilidad, formacin
Caso ya archiconocido de la formacin de complejos no absorbibles entre el Ca2+ lcteo y las tetraciclinas. Adems, los anticidos suelen contener iones como Ca2+, Al3+, o Mg2+ en su composicin que pueden producir tambin complejos no absorbibles con tetraciclinas.
TEMA 7
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FARMACOLOGA GENERAL
-
CMG
Cuando queramos evitar interacciones con alimentos, debemos tomar el frmaco una hora antes o dos horas despus de la comida. Ms adelante veremos que determinados alimentos pueden interaccionar con algunos frmacos y apartarnos as de la meta de un buen tratamiento. Algunos alimentos a valorar son tan comunes como la leche o tan insospechados como el zumo de pomelo.
Cimetidina (antihistamnico H2) Eritromicina (antibitico macrlido) Omeprazol (inhibidor de la bomba de protones) Diltiazem (antianginoso, antihipertensivo y antiarrtmico)
Excrecin
La interferencia tiene lugar principalmente en los mecanismos de transporte en el tbulo renal. Se puede alterar la secrecin tubular, por ejemplo, con sustancias que compiten por los mismos transportadores. Aparte de esto, los cambios en el pH de la orina pueden modificar el grado de ionizacin de los frmacos y alterar as la intensidad de los procesos de reabsorcin pasiva. Algunas de estas interacciones, como veremos, son favorables. Probenecid + penicilina G: compiten a nivel de secrecin tubular, vindose as aumentada beneficiosamente la vida media de la penicilina G. Digoxina (digitlico antiarrtmico) + quinidina (antiarrtmico): La quinidina impide la secrecin tubular de la digoxina, pudiendo sta llegar al umbral txico debido a su bajo ndice teraputico.
Distribucin
Los frmacos pueden competir entre s por los sitios de unin en las protenas plasmticas, aumentando en consecuencia la fraccin libre del frmaco desplazado, lo cual en teora puede acompaarse de un aumento en sus efectos. En la prctica esto slo sucede cuando el frmaco tiene una elevada unin a protenas plasmticas (90% o ms). Un ejemplo comentado hasta la saciedad en este humilde texto es el sndrome de Kernicterus, resultado de tratar a un recin nacido con una sulfamida.4
Metabolismo
En el tema 3 ya se han explicado los mecanismos por los que algunas enzimas que metabolizan frmacos pueden ser inducidas o inhibidas por frmacos. Las interacciones por alteraciones en el metabolismo son las que con ms frecuencia tienen repercusin clnica. Inductores: Dexametasona (corticoide) Fenilbutazona (AINE) Fenitona (antiepilptico) Rifampicina (antibitico)
7.4 INTERACCIONES
CODINMICAS
5
FARMA-
Se deben a las modificaciones en la respuesta del rgano efector, dando origen a fenmenos de sinergia, antagonismo (competitivo y no competitivo) y potenciacin. Esta interaccin puede ser realizada: a- En los receptores farmacolgicos (fenmenos de antagonismo, agonismo parcial, hipersensibilizacin y desensibilizacin de receptores). b- En los procesos moleculares subsiguientes a la activacin de receptores. c- En sistemas fisiolgicos distintos que se contrarrestan o se contraponen entre s.
Inhibidores: Un alimento a tener en cuenta en este grupo es el zumo de pomelo. El pomelo es un inhibidor metablico muy importante. Por ejemplo, si tomamos una benzodiacepina con zumo de pomelo, potenciaremos sus efectos al metabolizarse en menor medida. Otros ejemplos:
En este caso un frmaco (sulfamida) desplaza de su unin a protenas a una sustancia endgena (bilirrubina). Ver tema 2, pg. 2, 1 columna.
Este apartado est explicado extensamente en el tema 6.
TEMA 7
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TEMA 8
REACCIONES ADVERSAS
8.1 CONCEPTO, TIPOS Y MECANISMOS DE PRODUCCIN
NOTA: Clase del 8/3/07. Profesora M Luisa Laorden Carrasco.
El tema 8, segn la gua docente, consta de los siguientes apartados: Reacciones adversas producidas por frmacos administrados de forma prolongada: tolerancia y dependencia. Carcinognesis, Teratognesis. Reaccionestxicas Directas.
Actualmente antes de salir a la venta un frmaco se hace un exhaustivo estudio para intentar determinar los posibles efectos secundarios asociados al uso del mismo. Dicho estudio al que se ven sometidos los frmacos antes de salir al mercado consiste en: 1. EXPERIMENTACIN EN ANIMALES: Primero in vitro y despus in vivo. 2. EXPERIMENTACIN EN HUMANOS: Ensayos clnicos en voluntarios sanos (fase I, fase II, fase III y fase IV). La fase IV es la de farmacovigilancia, en la que se observan los efectos indeseables que producen los frmacos una vez se han comercializado. A los mdicos y a los farmacuticos se les dan unas tarjetas amarillas en las que se apuntan las reacciones adversas que son observadas por primera vez.3 y 4 Segn una encuesta del 2003 entre el 10% y el 20% de los pacientes medicados sufren reacciones adversas.
En clase solo se dio el primer punto del tema, que es el que se desarrolla aqu. El tema 8 se queda resumido como lo impart en clase. El resto de los epgrafes no entran en el examen nos ha dicho la profesora. Buena noticia, no?
8.1 CONCEPTO, TIPOS Y MECANISMOS DE PRODUCCIN

Todos los frmacos producen reacciones adversas o efectos indeseables.
EJEMPLO
Se observ que la aspirina para bajar la fiebre en infecciones vricas en nios produca encefalitis. Se tiene que usar otro antitrmico.
EJEMPLO
En EE.UU, se estaba tomando una sulfamida que no produca reacciones adversas, pero cuando se comercializ disuelta en etilenglicol se vio que produca una toxicidad renal importante. Esto hizo que la gente protestara y se empez a legislar sobre este tema (all por los 301). En Europa, la legislacin fue ms tarda. Hasta la tragedia de la talidomida, que result ser txica en embarazadas. En los nios apareca focomelia2 10.000 casos en 1 ao.
REACCIN ADVERSA
Junto a la respuesta biolgica de un frmaco (la que buscamos) se producen otros efectos no deseados. Estos se denominan reacciones adversas: son efectos perjudiciales no dePara ver las tarjetitas amarillas descargar el Anexo 8.1 en CMG. Cortesa de Josemi. 4 Todos las nuevas reacciones adversas recopiladas durante cierto periodo de tiempo son publicadas en un boletn de farmacovigilancia. Boletn de farmacovigilancia n2 del 2007 disponible en el Anexo 8.2 en CMG. Cortesa de Josemi.
3
1 2
Los Beatles no existan an. Agenesia de los miembros.
TEMA 8
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EJEMPLO Penicilina Shock anafilctico
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seados que aparecen a dosis teraputicas. No es una sobredosificacin ni una intoxicacin, ya que estas se producen cuando se dan dosis superiores a las teraputicas. Se le ha denominado tambin efecto indeseable, efecto colateral, efecto secundario... Pero el trmino correcto es reaccin adversa ya que engloba al resto de efectos.
muerte
REACCIONES DE IDIOSINCRASIA: Son debidas a las caractersticas genticas del paciente, que carece de alguna enzima y el frmaco no se metaboliza. EJEMPLOS - Al anestesiar a un paciente tambin se le da un relajante muscular que se metaboliza con la acetilcolinesterasa. Si no tiene la enzima el relajante muscular no deja de ejercer su efecto y el paciente no respira. Habr que hacerle una transfusin de sangre (que s tenga la enzima) e intubarlo para que respire. - Paciente que carece de glucosa 6fosfato-deshidrogenasa, si damos sulfamidas se producir anemia hemoltica.
El efecto secundario.
Es consecuencia de la accin directa del frmaco, de su efecto biolgico. EJEMPLO Un antibitico contra infeccin bacteriana destruye la flora intestinal y se produce diarrea.
El efecto colateral
Es debido a otra accin distinta de la que buscamos que ejerza. EJEMPLO Antidepresivos tricclicos (como la Imipramina) inhiben la recaptacin de noradrenalina, pero tambin actan como anticolinrgicos y producen sequedad de boca.
TIPO C
Se producen en pacientes que deben seguir un tratamiento crnico, prolongado y continuado. El ejemplo ms caracterstico es la nefropata que producen los analgsicos.
TIPO D
TIPOS DE REACCIN ADVERSA

TIPO A
Son las ms frecuentes, conocidas farmacolgicamente. Suelen darse en relacin con la dosis y normalmente no son mortales. EJEMPLO En los anticoagulantes orales si subimos un poco la dosis, aunque est dentro del margen, se producen hemorragias.
Tambin se las llama reacciones diferidas puesto que los efectos no deseados no aparecen en la generacin que est tomando el frmaco sino en sus descendientes. Suelen estar en relacin con las neoplasias. Por ejemplo una mujer embarazada que toma estrgenos, su hija podra desarrollar un cncer de vagina a los 18-20 aos.
TIPO E
Son reacciones de rebote. Aparecen justo al dejar el tratamiento. EJEMPLOS - Si administramos antagonistas beta a un paciente con angina de pecho y dejamos de administrarlos de golpe, aparecen anginas de pecho. - En un paciente sometido a tratamiento con glucocorticoides durante un tiempo, al haber feed-back negativo, si dejamos el tratamiento de golpe habr atrofia suprarrenal.
TIPO B
Aparecen de forma impredecible (no conocidas). No estn en relacin con la dosis y son muy graves, pudiendo producir incluso la muerte. Son caractersticas de este tipo de reacciones adversas las reacciones alrgicas y las reacciones de idiosincrasia. REACCIONES ALRGICAS: No se puede saber si un paciente es alrgico la primera vez que se administra un frmaco, ya que el sistema inmune no estar sensibilizado. Puede ser tambin que el paciente no sea alrgico y que se vuelva con el tiempo.
TEMA 8
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BLOQUE 2: FARMACOLOGA DEL SISTEMA NERVIOSO VEGETATIVO
TEMA 9
GENERALIDADES DEL SISTEMA NERVIOSO AUTNOMO
9.1 9.2 9.3 9.4 9.5 9.6 CONCEPTO, BASES ANATMICAS Y FUNCIONES DE ESTE SISTEMA SISTEMA NERVIOSO SIMPTICO Y PARASIMPTICO SISTEMAS DE NEUROTRANSMISIN CATECOLAMINRGICA, COLINRGICA Y COTRANSMISIN RECEPTORES PRESINPTICOS Y POSTSINPTICOS MODIFICADORES DE LA TRANSMISIN NORADRENRGICA LOCALIZACIN DE RECEPTORES DEL S.N. AUTNOMO Y RESPUESTAS A SU ACTIVACIN
9.1
CONCEPTO,
BASES
9.2
TICO
SISTEMA
NERVIOSO
ANATMICAS Y FUNCIONES DEL SISTEMA 1

El sistema nervioso se divide en sistema nervioso central y perifrico, ste a su vez se divide en somtico o voluntario y autnomo o vegetativo. El sistema nervioso perifrico est controlado generalmente por el sistema nervioso central, a excepcin del sistema entrico que tiene autonoma propia. El S.N. autnomo se encarga de controlar el funcionamiento visceral sin requerir el control de la conciencia. Consta de S.N. simptico, generalmente activador (lucha o huda), y el S.N. parasimptico (descanso y digestin). Entre ambos sistemas se mantiene un balance, que se inclinar hacia uno u otro segn estemos ante una situacin de alerta o relajacin. Son sistemas de dos neuronas (pre y postganglionar): la primera contacta con el S.N.C. y la segunda con la vscera correspondiente.
SIMPTICO Y PARASIMPEl origen del S.N. simptico se encuentra en los centros nerviosos del asta intermediolateral de la mdula espinal en los segmentos espinales que van desde Th1 hasta L3. Tiene una fibra preganglionar corta, sus ganglios son pre y paravertebrales, y una fibra postganglionar larga, hasta la vscera. Los centros nerviosos del S.N. parasimptico se encuentran en una divisin craneal (centros de III, VII, IX y X pares craneales) y una divisin sacra (segmentos del 2 al 4). Tiene una fibra preganglionar muy larga, con el ganglio muy cercano al rgano lugar de accin, y una fibra postganglionar corta. El primer neurotransmisor, entre la primera y segunda neurona (sinapsis que se encuentra en el ganglio), es comn en los dos sistemas: acetilcolina (Ach), con receptores nicotnicos (ionotrpico) y tambin muscarnicos tipo 1 (metabotrpicos: prot. Gq y fosfolipasa C)2. El segundo neurotransmisor, entre la segunda neurona y el rgano diana, en el S.N. simptiEn cuanto a la existencia de receptores muscarnicos en el ganglio, lo dijo la profesora en clase pero en ningn otro lugar lo hemos encontrado. Quizs se refiere a presinpticos. En cualquier caso el papel preponderante a nivel de ganglio lo realizan los receptores nicotnicos.
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co es la noradrenalina, y en el S.N. parasimptico es la acetilcolina, pero en este caso con receptores muscarnicos.
Ambos sistemas poseen tambin abundantes fibras aferentes que recogen la sensibilidad de los distintos rganos. Existen algunas fibras especiales: Las glndulas sudorparas estn controladas por un sistema que tiene origen simptico, pero que no es tpico, ya que usa como segundo neurotransmisor (postganglionar) la acetilcolina. La mdula suprarrenal acta como si fuera un ganglio del S.N. simptico. La primera neurona sinapta directamente con clulas cromafines de la mdula suprarrenal, y stas liberan noradrenalina y adrenalina a la sangre ante una situacin de estrs. Existen tambin fibras no adrenrgicas no colinrgicas (NANC), que utilizan como neurotransmisor pptidos, aminocidos, NO, purinas (por ejemplo adenosina), nucletidos (por ejemplo ATP) stas inervan clulas musculares lisas del tubo digestivo y de algunos territorios vasculares.
A partir de la dieta y de fenilalanina se obtiene tirosina, que por la accin de la tirosina hidroxilasa se transforma en L-DOPA, sobre sta acta la DOPA-descarboxilasa dando como resultado la dopamina. Por ltimo, por accin de la dopamina -oxidasa se obtiene noradrenalina (NA). Esta ltima enzima no existir en una terminal dopaminrgica. La NA sintetizada permanecer almacenada en vesculas, para evitar su metabolizacin, hasta que sea necesaria su accin. Cuando aumenta el calcio intracelular en la terminal la NA es liberada al espacio sinptico, y entonces acta sobre diferentes receptores postsinpticos y presinpticos (se vern con ms detalle en el siguiente apartado). Tras actuar en dichos receptores ser parcialmente metabolizada por dos enzimas: - MAO (monoamino oxidasa) que se encuentra tanto extracelular como intracelularmente. - COMT (catecol-O-metil transferasa), slo se localiza extracelularmente. La NA que no es metabolizada se recapta por los receptores de la neurona presinptica, se vuelve a almacenar en vesculas y se reutiliza. Algunos frmacos actan evitando la recaptacin noradrenrgica, bloqueando por competencia los transportadores presinpticos. Por ejemplo: la cocana. Existe tambin recaptacin extraneuronal (captacin de tipo 2) que es difcilmente saturable y que tiene mayor afinidad por la adrenalina. La noradrenalina se transforma en adrenalina gracias a la accin de la enzima feniletanolamina N-metil transferasa, que se encuentra en la mdula suprarrenal, por ejemplo.
9.3 SISTEMAS DE NEUROTRANSMISIN MINRGICA, CATECOLACOLINRGICA
Y COTRASMISIN
NEUROTRANSMISIN
NRGICA
CATECOLAMI-
La sntesis de noradrenalina se produce de la siguiente manera:
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NEUROTRANSMISIN COLINRGICA
La sntesis de acetilcolina: La colina se sintetiza en el hgado. La acetilcolina presente en las terminaciones colinrgicas es sintetizada en el citoplasma neuronal a partir de colina y acetilcoenzima A mediante la accin del enzima colinoacetiltransferasa (CAT). La captacin de colina desde el espacio sinptico es el factor limitante de la sntesis de acetilcolina. Este proceso es bloqueado por hemicolinio. Cuando se libera la Ach al espacio sinptico se hidroliza muy rpidamente por la enzima acetilcolinoesterasa, que produce colina y cido actico. Esto ocasiona que se produzca un efecto de escasa duracin y que sea imposible la recaptacin completa del neurotransmisor. Se recapta slo la colina. Por la escasa duracin no hay apenas efecto sobre receptores presinpticos colinrgicos. En este caso ser muy importante la accin de los cotransmisores para regular la neurotransmisin.
Muchas veces se habla de receptores hurfanos3, cuando no se conoce el ligando, lo que no quiere decir que ste no exista.
9.3 RECEPTORES PRESINPTICOS Y POSTSINPTICOS
EL TERMINAL NORADRENRGICO
Los receptores postsinpticos son de los siguientes tipos: 1, 2, 1, 2 y 3. Son los encargados de que se produzca el efecto en el rgano conveniente, por lo que los podemos encontrar en los tejidos con inervacin simptica. Los receptores presinpticos tienen como funcin regular la liberacin de neurotransmisor. Estn situados en la propia neurona. Se clasifican en dos tipos: Autorreceptores: Son los receptores propios del neurotransmisor correspondiente, en este caso noradrenalina, (2 y 2). 2 se asocia a PGi (protena Gi) que inactiva la adenilatociclasa, se bloquea la sntesis de AMPc, se reduce la concentracin intracelular de Ca+2 y se disminuye la liberacin de NA al espacio sinptico. 2 se asocia a PGs que activa la adenilatociclasa, se produce el proceso contrario al anterior, aumentndose la liberacin de NA.
COTRANSMISIN
La cotransmisin, hoy considerada ms como regla que como excepcin, representa un enriquecimiento en la capacidad de la neurona para emitir informacin. Lo ms frecuente en el sistema autnomo es que los cotransmisores tengan un origen o precursor distinto. Los cotransmisores son aquellos neurotransmisores que se encuentran en un terminal que no es el propio. Pueden estar en la misma vescula o no. Suelen ser reconocidos por receptores presinpticos y se encargan de regular la liberacin de neurotransmisor, son principalmente importantes en la neurotransmisin colinrgica.
Receptores hurfanos fueron durante mucho tiempo los opioides y los cannabinoides, hasta los descubrimientos de las endorfinas (agonistas opioides endgenos) en 1973, y de la anandamida (agonista cannabinoide endgeno) en 1992.
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Heterorreceptores: No son propios del neurotransmisor del terminal, en este caso encontramos los receptores D2 (para dopamina) y M2 (para Ach). Ambos estn asociados a PGi. Los D2 se encuentran en S.N.C., rin, y se est investigando su localizacin en el corazn.
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9.4 MODIFICADORES DE LA
TRANSMISIN NRGICA4
Existen diferentes tipos de frmacos que actan sobre el S.N. autnomo: Simptico mimticos indirectos: Actan produciendo el mismo efecto que el S.N. simptico, pero sin activar receptores adrenrgicos. Por ejemplo la tiramina, la anfetamina, o la efedrina acta favoreciendo la liberacin del neurotransmisor al introducirse en la terminal noradrnergica. Frmacos que inhiben la recaptacin del neurotransmisor fijndose a los transportadores especficos. Por ejemplo la cocana5 y tambin la anfetamina. Inhibidores de la MAO: Se utilizan como antidepresivos. Hay dos tipos de MAO: A y B, existen frmacos inhibidores reversibles para ambas. Por ejemplo: para inhibir la MAO A se utilizan clorgilina y moclobemida; para la MAO B se administra selegilina. Inhibidores de la COMT: Por ejemplo: entacapona
NORADRE-
Los receptores noradrenrgicos presinpticos aparecen tanto en el sistema simptico como parasimptico. Los postsinpticos slo en el simptico.
EL TERMINAL COLINRGICO
Los receptores postsinpticos relacionados con la acetilcolina son: - M2 y M4 asociados a PGi. - M1, M3, M5 asociados a PGq, produce activacin de la fosfolipasa C y produccin de inositoltrifostato (IP3). Los receptores presinpticos son los autorreceptores M1, M2. M1 asociado a PGq, que aumenta la liberacin de Ach, y M2 asociado a PGi que disminuye la liberacin del neurotransmisor. Los heterorreceptores son adrenrgicos del tipo 2 (tambin asociados a PGi).
Los receptores nicotnicos se localizan en los ganglios simpticos y parasimpticos, mdula suprarrenal y placa motora. Los receptores muscarnicos presinpticos estn presentes en el S.N. simptico y parasimptico, los postsinpticos se hallan en el parasimptico.
En esta figura se puede ver el bloqueo de la recaptacin de dopamina que produce la cocana. Produce el mismo efecto sobre otras aminas (entre ellas la NA).
Clase del da 13.03.2007, prof. M Luisa Laorden. Este apartado debera estar en el tema de simpaticomimticos (tema 10), pero la profesora lo explic en ste. 5 En la prctica de ordenador vimos que tambin inhiba la captacin de otras aminas como la tiramina, impidiendo as su accin.
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9.5 LOCALIZACIN DE RECEPTORES DEL S.N. AUTNOMO Y RESPUESTAS A SU ACTIVACIN
MSCULO LISO
A este nivel encontramos receptores 2 que no tienen efecto excitatorio por la presencia de la protena fosfolambano. Al unirse el neurotransmisor al receptor 2 se activa la adenilatociclasa y as aumenta el AMPc que activa a la protenquinasa A, la cual fosforila la protena fosfolambano. Esta protena fosforilada produce la entrada masiva de Ca+2 en el retculo sarcoplsmico. Como este efecto es mucho ms importante que la apertura de canales de Ca+2 que produce el AMPc, se produce un efecto neto inhibitorio mediante estos receptores, contrario al que se produce en el resto de tejidos en los que no est presente el fosfolambano.
CORAZN
S.N. Simptico S.N. Parasimptico
Nodo sinusal Aurculas Nodo aurculoventricular Haz de Hiss-Purkinje Ventrculos
1, 2 y 1 1, 2 y 1 1, 2 y 1 1, 2 y 1 1, 2 y 1
M2 M2 M2 M2 M2
S.N. Simptico
1 y 2: Se asocian a PGs. Son los ms importantes en este rgano. La noradrenalina (NA) no realiza efectos sobre los 2. 1: Se asocia a PGq. Escasos en el corazn. Una activacin de S.N. simptico producir: o o o o Nodo sinusal: Aumento de la frecuencia cardiaca. Aurculas: Aumento de la contraccin y velocidad de conduccin. Nodo A-V: Aumento del automatismo y velocidad de conduccin. Haz de Hiss-Purkinje: Aumento del automatismo y velocidad de conduccin. Ventrculos: Aumento del automatismo, conduccin y contraccin.
ARTERIAS
Los vasos, tanto arterias como venas, no tienen inervacin colinrgica, aunque en ellos s existen receptores muscarnicos con lo que los agonistas pueden realizar un efecto. Los receptores predominantes son 1, 2 y 2. Los 1 y 2 producen vasoconstriccin y los 2 vasodilatacin por el mecanismo explicado anteriormente debido a la presencia de fosfolambano en el msculo liso. As, La adrenalina activa recetores 2 (ms sensibles que los ) a bajas concentraciones, produciendo vasodilatacin y as disminucin de la presin diastlica; mientras que a dosis altas tambin produce activacin 1 y 2 que producen vasoconstriccin y aumento de la presin diastlica. La NA, que solamente activa receptores 1 y 2 en vasos, produce siempre vasoconstriccin. La vasodilatacin o vasoconstriccin depender por lo tanto del balance A-NA, y de sus concentraciones absolutas.
La NA y la A darn lugar a taquicardia y arritmias, por el aumento del cronotropismo, automatismo y velocidad de conduccin; y debido al efecto inotrpico positivo, con aumento de la contractilidad, aumentar el gasto cardaco.
VENAS
Sobre las venas acta nicamente el S.N. simptico con los receptores 1 que produce vasoconstriccin y los 2, vasodilatacin.
S.N. Parasimptico
M2: Se asocia a PGi. As, su activacin provocar lo opuesto al S.N simptico: produce bradicardia al disminuir el cronotropismo, el automatismo y la velocidad de conduccin.
PULMN
Bronquio Glndula
2 1
M1, M3 M1, M3
La activacin con adrenalina de 2 produce relajacin del msculo liso del bronquio, bron-
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codilatacin. Mientras que la activacin de M1, M3 producir contraccin, broncoconstriccin. En pacientes con asma se administran agonistas selectivos de 2 para que slo acten en pulmn. Si se administrase adrenalina producira efectos indeseados a otros niveles al causar vasoconstriccin. Si un paciente asmtico tiene glaucoma y se trata con bloqueantes (como el timolol), notar mejora en el glaucoma al disminuir la presin intraocular, pero empeorar su asma. Las glndulas aumentan su secrecin al activarse el sistema simptico, y disminuyen con el parasimptico.
El S.N. simptico inhibe la diuresis al favorecer la relajacin del msculo detrusor (2) y la contraccin del trgono y esfnter (1). Los frmacos simpaticomimticos se pueden utilizar para el tratamiento de la diuresis nocturna. El S.N. parasimptico favorece la diuresis al producir la contraccin del msculo detrusor (M1, M3) y relajacin de trgono y esfnter (M2).
TERO
La accin del S.N. parasimptico es variable, as que no la estudiaremos. El S.N. simptico acta de forma diferente segn est la mujer embarazada o no: - En una mujer embarazada predominan receptores 1 que contraen el tero para la preparacin al parto, y para ste en s. - Si la mujer no est embarazada predominan receptores 2 que producen relajacin.
SISTEMA DIGESTIVO
Motilidad Tono Secrecin
2, 2 2, 2 -
M1, M3 M1, M3 M1, M3
Tanto en el estmago como en el intestino, el S.N. simptico produce relajacin y disminucin del tono, por este motivo los frmacos simptico mimticos producirn estreimiento. El S.N. parasimptico producir aumento de la motilidad, tono y secrecin, favoreciendo la digestin.
RGANOS GENITALES
Trataremos slo sobre el pene: - El S.N. simptico a este nivel tiene receptores 1 que favorecen la eyaculacin. - El S.N. parasimptico acta con receptores M1 que favorecen la ereccin.
OJO
PIEL
1 2 M3 M3 Las glndulas sudorparas tienen una inervacin simptica atpica. Su neurotransmisor postganglionar es la Ach que estimula la sudoracin en situaciones de estrs y nerviosismo.
Msc. radial Msc. circular Msc. ciliar
La activacin de 1 y M3 producen el mismo efecto, contraccin, pero en diferentes msculos, la contraccin del msculo radial6 causa midriasis, mientras que la contraccin del msculo circular ocasiona miosis. Al activarse los 2 se produce una relajacin del msculo ciliar, acomodacin para visin lejana. Si se activan los M3 se contrae el msc. ciliar, acomodacin para visin cercana.
HEPATOCITOS
Efectos metablicos: La activacin de los receptores adrenrgicos (2y 3) favorecen la lipolisis y la hiperglucemia, y como consecuencia la sntesis de insulina como detalla el siguiente esquema:
VEJIGA URINARIA
Msc. detrusor Trgono y esfnter Urter (no nos interesa)

6
2 1 1
M1, M3 M2 (y M4) M1, M3
Puelles cont en clase que no existe en realidad un tal msc. radial. El simptico constrie los vasos del iris, lo que produce su acortamiento, y as, la midriasis. Amn
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TEMA 10
FRMACOS SIMPATICOMIMTICOS 10.1. CONCEPTO Y CLASIFICACIN 10.2. CARACTERSTICAS FARMACOCINTICAS 10.3. MECANISMO DE ACCIN 10.4. ACCIONES FARMACOLGICAS Y REACCIONES ADVERSAS 10.5. APLICACIONES TERAPUTICAS 10.6. FRMACOS QUE MODIFICAN LA ACTIVIDAD SIMPTICA - FRMACOS SIMPATICOLTICOS
10.7. MODIFICADORES DE LA TRANSMISIN CATECOLAMINRGICA

Clases de los das 14, 15 y 16 de marzo
10.1.
CONCEPTO Y CLA-
que se denominan adrenrgicos de accin indirecta. Estos frmacos de accin indirecta no actan sobre los receptores, sino lo que hacen es liberar el neurotransmisor o impedir su recaptacin. Por ejemplo: Liberan neurotransmisor catecolamnico: Tiramina (libera NA). Modifican la recaptacin de NA: Cocana (a nivel perifrico).
SIFICACIN
Los frmacos simpaticomimticos son aqullos que imitan la accin de las catecolaminas endgenas, adrenalina, noradrenalina y dopamina. Estimulan el Sistema Nervioso Simptico. Se trata de frmacos alfa y beta adrenrgicos que al unirse y activar a los y -adrenorreceptores provocan respuestas similares a las que se consiguen por estimulacin de las neuronas postganglionares simpticas, o de las clulas cromafines de la mdula suprarrenal. Las catecolaminas y su especificidad para los receptores son: Noradrenalina (NA): Receptores + 1 Adrenalina (A): Receptores + Dopamina (DA): Receptores + + dopaminrgicos Isoprenelina / Isopreterenol: (1,2 es endgeno)
y 3)
A nivel del SNC refuerzan los niveles de recompensa, al actuar sobre estas vas aumentando la dopamina, neurotransmisor del placer y del amor.
(no
SIMPATICOMIMTICOS DE ACCIN INDIRECTA

Una minora de ellos ejerce la accin adrenrgica por liberar la noradrenalina de las terminaciones simpticas en forma activa, por lo
Ciertos frmacos simpaticomimticos indirectos, como la tiramina, la efedrina y la anfetamina, son capaces de penetrar en la terminacin sinptica, desplazar a la noradrenalina de algunos de sus sitios de fijacin y liberarla a travs del transportador; son pues, simpaticomimticos indirectos. Este mecanismo no requiere Ca+2, es insensible a las toxinas que bloquean la transmisin nerviosa y no precisa exocitosis. Liberan slo una pequea fraccin de noradrenalina y, una vez agotada, su accin adrenrgica desaparece. Produce taquifilaxia (cada vez se necesita una dosis mayor para producir un mismo efecto).
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Fenoterol. (t. : 12h.).
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SIMPATICOMIMTICOS DE ACCIN DIRECTA

Son aquellos frmacos que producen una accin gracias a su capacidad de unin y activacin de alguno de los receptores de catecolaminas endgenas. As tenemos grupos de frmacos con una accin preferente para cada uno de los receptores.
(Estos cuatro frmacos se toman va inhalatoria).

Procaterol. (t. : 8-12h, va oral). Ritodrina: disminuye las contracciones uterinas, por lo que est contraindicado en el embarazo a trmino.
Estos frmacos se emplean en el tratamiento del asma.
ACCIN PREFERENTEMENTE LFA1

Fenilefrina. (t: 4h) Metoxamina. Nafazolina. Xilometazolina (t: 12h).
ACCIN MIXTA
Efedrina: va oral, atraviesa BHE. (t.1/2: 36h.) Anfetamina: atraviesa BHE.
Los receptores 1 se encuentran principalmente en los vasos. La mayora de estos frmacos son descongestivos nasales, son vasoconstrictores.
Estos frmacos activan receptores postsinpticos y adems son capaces de liberar el neurotransmisor NA como se vio en la pgina anterior.

Clonidina. (Atraviesa la BHE) Moxonidina. Rilmenidina. Xilazina.
10.2. CARACTERSTICAS FARMACOCINTICAS

La absorcin de las tres catecolaminas por va oral es mala porque son metabolizadas con rapidez en el tracto gastrointestinal y durante el primer paso por el hgado. La metabolizacin se debe principalmente a la COMT y a la MAO, aunque la isoprenalina es poco sensible a la MAO. La adrenalina (A) y la noradrenalina (NA) son captadas adems por las terminaciones simpticas y por otras clulas, no as la isoprenalina. Por todos estos motivos, la semivida es de muy pocos minutos. Cuando aparece un feocromocitoma, tumor de mdula suprarrenal, se produce una liberacin masiva de de A y NA, que al metabolizarse nos permiten encontrar metabolitos en orina y as diagnosticar el tumor. Por va subcutnea se absorbe bien la isoprenalina, en menor grado la adrenalina y muy mal la noradrenalina debido a la vasoconstriccin, que llega a producir necrosis tisular. Como la accin es muy rpida pero muy corta, es necesaria utilizar la infusin intravenosa lenta en soluciones muy diluidas. La va inhalatoria es til en el caso de
Se emplean como antihipertensivos porque los receptores 2 se localizan acoplados a Gi a nivel presinptico, y actan inhibiendo la liberacin de NA (lo cual les confiere su accin vasodilatadora).
ACCIN PREFERENTEMENTE BETA1

Dobutamina. Prenalterol (es el ms utilizado). Xamoterol y Epanolol: son agonistas parciales selectivos, ms recientes.

Salbutamol (t. : 6-8h.) Terbutalina Salmeterol. (t. : 12h.).
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isoprenalina y adrenalina, para que ejerzan sus acciones bronquiales con relativa facilidad. Si empleamos un anestsico local y NA por va subcutnea, conseguimos que el anestsico ejerza su efecto en lugar el deseado durante ms tiempo, ya que la NA produce vasoconstriccin y as el anestsico permanece ms tiempo en el sitio, tarda ms en pasar a la circulacin sistmica. Consideraciones importantes: No atraviesan la barrera hematoenceflica. No se absorben va oral. Hemos de llevar cuidado cuando damos NA junto a otros frmacos como IMAO (antidepresivo), cocana, antidepresivos tricclicos porque unos inhiben la recaptacin de NA y otros interfieren en su metabolismo.
emplean en el tratamiento de la hipotensin y de la congestin nasal. Son simpaticomimticos de aplicacin sistmica y tpica. Fenilefrina y Metoxamina provocan vasoconstriccin intensa, de mayor duracin que NA, y aumento de P.arterial. Con frecuencia provocan bradicardia refleja. Se absorben va oral y se pueden administrar por diferentes vas, incluida la va tpica sobre las mucosas. El problema es que los vasoconstrictores nasales pueden pasar a la circulacin sistmica, y esto es peligroso en pacientes hipertensos. La Nafazolina y Xilometazolina aplicadas localmente por va tpica se limitan a producir vasoconstriccin de las mucosas, provocan pues, descongestin de mucosas respiratorias y de la conjuntiva. La duracin de los efectos es de entre 4 y 12h., pasado este tiempo puede aparecer efecto rebote (congestin de rebote) por vasodilatacin, lo que induce a repetir su administracin en forma de crculo viciosos.
10.3. MECANISMOS DE ACCIN

La A, NA y la DA son tres sustancias naturales que componen el conjunto de las catecolaminas, as denominadas por tener un grupo aromtico comn, 3, 4-dihidroxifenilo o catecol y una cadena lateral etilamina con diversas modificaciones. La mayor parte de las catecolaminas se encuentra almacenada en grnulos o vesculas, tanto de clulas neuronales como de clulas cromafines de la glndula suprarrenal. Por tanto, se liberan en dichas clulas y en terminaciones de neuronas simpticas. La accin de catecolaminas recin liberadas finaliza por dos mecanismos principales: inactivacin enzimtica y captacin de carcter neuronal y extraneuronal. A continuacin vamos a estudiar el efecto de estos frmacos agonistas de los diferentes tipos de receptores:

Son agonistas de receptores 2 presinpticos. Inhiben la liberacin de NA. Se comenzaron a usar en el tratamiento de la hipertensin, pero actualmente se usan ms por su efecto sedante porque se comportan como analgsicos. La Clonidina y Moxonidina muestran actividad vasoconstrictora local, pero por va sistmica causan hipotensin paradjica. Esta accin hipotensora se debe a la activacin de centros vasomotores en el tronco cerebral. La Xilazina y otros se usan por su potente efecto sedante, que se aprovecha como coadyuvante en el acto anestsico. En general estos agentes 2-adrenrgicos, en especial la Clonidina, producen analgesia cuando son aplicados localmente a nivel espinal y potencian los efectos de analgsicos centrales de los frmacos opioides administrados por va sistmica, epidural o intratectal, as como la accin analgsica de los anestsicos locales aplicados por va espinal.

Solo son preferentemente 1 a dosis teraputicas. Si damos dosis ms altas estos frmacos pueden activar otros receptores. Se
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Se caracterizan por estimular la actividad cardiaca; tericamente incrementan tanto la contractilidad como la frecuencia cardiaca, en embrago existen diferencias en relacin al efecto de la isoprenalina. La Dobutamina y el Prenalterol tienen mayor actividad ionotropa que cronotropa. Adems presentan cierta accin vasodilatadora 2 que determina una reduccin de la poscarga, lo que beneficia la actividad dinmica del corazn. Estos frmacos se emplean en tratamientos para aumentar la velocidad de conduccin del corazn. El Xamoterol y el Epanolol son agonistas parciales selectivos de 1-adrenoceptores, de introduccin ms reciente. Tienen un efecto inferior a los dems.
mayor que la de los catecoles. Los tres son broncodilatadores cuya accin dura una media de entre 6 y 8 horas si se administran va oral. Hay que tener en cuenta que a dosis equivalentes el Fenoterol es ms potente, por lo que incrementos excesivos incrementan el nmero de efectos secundarios. El Salmeterol es un reciente agonista que prolonga los efectos hasta 12 horas. El Procaterol tambin tiene un efecto particularmente prolongado que puede alcanzar las 8-12 horas. La Ritodrina es un 2 estimulante, cuya principal utilidad reside en su capacidad para inhibir las contracciones uterinas en el embarazo a trmino. Estos frmacos se emplean para el tratamiento del asma, enfermedad que se caracteriza por la broncoconstriccin e inflamacin. Los agonistas 2 no tienen actividad antiinflamatoria, por ello en el asma, cuando es grave, es importante darlos junto con corticoides (los glucocorticoides son los antiinflamatorios ms potentes). Si el asma es leve ser suficiente con administrar los agonistas 2, as nos ahorramos los efectos indeseables de los corticoides. En los vasos estos frmacos producen vasodilatacin e hipotensin y en el corazn taquicardia refleja. Los frmacos 2-adrenrgicos, como el Clembuterol, con sus efectos metablicos (incremento de la glucemia y de cidos grasos libres e incremento de los niveles de insulina y lactato), generan una mayor disponibilidad de energa para el crecimiento muscular y la acumulacin de protenas. Este efecto junto a la hipertrofia directa de los msculos ha llevado al uso de estos frmacos con objetivos anabolizantes en deportistas y para engordar animales.
La Dobutamina se administra va intravenosa, siendo su tiempo de semivida de unos 2 min. A dosis habituales la Dobutamina aumenta la contractilidad y el volumen minuto, y disminuye la presin de llenado ventricular, pero apenas modifica la frecuencia cardiaca, la presin arterial, el flujo renal o las demandas miocrdicas de O2. Esto se debe a que estimula los receptores 1 y 1 cardiacos. A dosis altas la Dobutamina estimula los 2-adrenoceptores produciendo vasodilatacin coronaria y de la musculatura esqueltica y los 1adrenoceptores produciendo vasoconstriccin esplcnica y renal; estas acciones contrapuestas explican por qu no se altera la presin arterial.

Muchos de estos frmacos se pueden administrar por va inhalatoria (aerosol y cmaras de inhalacin), con lo que se incrementa an ms su actividad broncodilatadora. Las semividas de dichos frmacos oscilan entre 3 y 8 horas. La duracin broncodilatadora vara segn la dosis y la va de administracin, siendo superior, dentro de este grupo, la de los frmacos cateclicos (Isoetarina, Rimiterol y Hexoprenalina). El Salbutamol, Fenoterol y la terbutalina son no catecoles, frmacos cuya disponibilidad es

Se est investigando para el tratamiento de la obesidad, al evitar la absorcin de grasas. Aunque como efecto adverso produce importantes diarreas tras el consumo de abundantes grasas.
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La Efedrina es no cateclica, y fue el primer simpaticomimtico til por va oral. Gracias a su alta disponibilidad y la prolongada duracin de su accin. Estimula la liberacin de catecolaminas al estilo de la Tiramina, y adems atraviesa la BHE y ejerce su efecto sobre el SNC. Estimula el corazn, aumenta la presin arterial, provoca constriccin en los vasos de la mucosa, dilatacin bronquial, estimula el SN generando accin anfetamnica (insomnio), produce midriasis e inhibe el msculo detrusor. La Anfetamina carece de grupo catecol. Derivados directos de ella se emplean para reducir el apetito.
En el tracto GI predomina la accin relajadora (2 y 2 ). Sus efectos metablicos son el aumento de la glucogenolisis y la gluconeognesis. En el msculo estriado produce temblor. Y para terminar, en el S.N.C. no produce nada significativo debido a que no atraviesa la BHE.
NORADRENALINA (RECEPTORES TA1)
LFA Y BE-
En el corazn llevan a un a aumento de la frecuencia cardiaca, velocidad de conduccin, fuerza de contraccin, el volumen minuto y la presin sistlica (accin 1). En las arteriolas y las vnulas producen vasoconstriccin (no tiene ningn efecto relajante sobre el msc. liso, al no hacer efecto sobre los 2) lo que hace que aumente tambin la diastlica. En la musculatura lisa del bronquio no tiene efecto. En la del tero favorece las contracciones. Igual que en el esfnter uretral. Tambin produce midriasis y relajacin GI. A dosis elevadas provocan a una situacin metablica de hiperglucemia. Tampoco atraviesa la BHE.
10.4
ACCIONES FARMACOLGICAS Y RA DE LAS CATECOLAMINAS

ADRENALINA (RECEPTORES LFA Y BETA)
En el corazn producen un aumento de la frecuencia cardiaca, velocidad de conduccin y fuerza de contraccin (accin 1). Aumenta la presin sistlica y disminuye la presin diastlica a dosis bajas y la aumenta a dosis altas. En los vasos provocan vasodilatacin arteriolar a dosis bajas (accin 2). A dosis altas activa 1 y 2 y produce vasoconstriccin en arterias y venas. En el msculo liso del rbol bronquial su efecto es el de conseguir una poderosa broncodilatacin (2). En el msculo liso del tero reduce la frecuencia de las contracciones (2) o la aumenta (1) segn los receptores predominantes. En m.l. de la vejiga relaja el msculo detrusor () y contrae el esfiter y el trgono (). En el ojo midriasis (1, m.radial1) y relajacin del msculo ciliar (visin lejana) (2).
1
ISOPRENALINA (RECEPTORES BETA)

Aumento de la frecuencia cardiaca, velocidad de conduccin y fuerza de contraccin. Esto es: un aumento de presin sistlica. En los vasos da vasodilatacin: lo que hace que disminuya la presin diastlica. En la msculatura lisa produce relajacin (broncodilatacin, relajacin del msc. Ciliar). Tambin produce hiperglucemias, aunque de menor intensidad. Tampoco atraviesan la BHE.
REACCINES ADVERSAS
La mayora de las reacciones adversas son signos de hiperactividad adrenrgica, cuya intensidad depende de la dosis y del estado previo de la funcin cardiovascular.
Ya sabis lo que piensa Puelles de dicho msculo radial Qu crock!!
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La intensa activacin cardiaca puede provocar taquicardia sinusal excesiva y arritmias, desde extrasstoles hasta taquicardias e incluso fibrilacin ventricular; pueden aparecer palpitaciones que provocan intenso desasosiego en el paciente. La vasoconstriccin origina fenmenos necrticos locales y la hipertensin arterial exagerada puede desencadenar hemorragias cerebrales o en otros rganos. A y NA vasoconstriccin Hemorragia. NA cin. HTA
10.5
APLICACIONES TE-
RAPUTICAS
APLICACIONES CARDIACAS
Paro cardiaco y resucitacin cardiopulmonar: Adrenalina intracardiaca o intravenosa. Influye no slo a nivel cardiaco por sus efectos sino que, a travs de sus acciones , contribuye a elevar la P.diastlica y mejora el flujo cerebral vascular al ejercer su accin sobre los vasos. Tarda ms tiempo en actuar por va intravenosa, adems ocasiona una importante vasoconstriccin, HTA, antes de llegar al corazn, que es dnde queremos que se produzca el efecto. En este caso es de eleccin la adrenalina intracardiaca, aunque en la administracin mediante puncin intracardiaca el riesgo de producir neumotrax o laceraciones coronarias es muy alto. No se utilizar la NA porque acta nicamente sobre los receptores cardiacos 1, mientras que la adrenalina activar tanto 1 como 2, obteniendo un resultado ms efectivo. Y no se emplea isoprenalina porque su efecto vasodilatador nos dificultara la recuperacin cardiaca.
necrosis tisular por extravasa-
La vasodilatacin que produce la isoprenalina puede originar enrojecimiento de la cara e hipotensin, con los correspondientes signos de carcter reflejo (arritmias). La adrenalina puede causar sensaciones de intranquilidad, ansiedad, tensin, miedo, cefalea, vrtigo, palidez, dificultades respiratorias y palpitaciones. La isoprenalina puede producir temblor fino. En pacientes con hipertiroidismo se libera ms adrenalina, por lo tanto tienen aumentada la actividad simptica, son delgados y nerviosos2. Las interacciones pueden ser peligrosas por su repercusin sobre el ritmo cardiaco. Aumentan la respuesta a la accin adrenrgica (hipersensibilidad) de algunos anestsicos generales, de los inhibidores de la recaptacin de adrenalina y noradrenalina (antidepresivos tricclicos) y los inhibidores de la MAO, ya que ambos inhibidores aumentan la disponibilidad de catecolaminas.3 La administracin de adrenalina debe evitarse en pacientes tratados con bloqueantes adrenrgicos no selectivos debido a la potenciacin de los efectos vasoconstrictores mediados por 1adrenoreceptores.
ESTADOS DE SHOCK4
SHOCK CARDIOGNICO: la administracin

de unos frmacos u otros depende de las caractersticas clnicas del paciente, segn prevalezcan unos sntomas u otros.
SHOCK ENDOTXICO: Se puede emplear NA y Dopamina, sta ltima ms til que en shock cardiognico. SHOCK HIPOVOLMICO: la medida principal es reponer lquido y asegurar el aporte de O2.
SHOCK ANAFILCTICO: el frmaco de eleccin es la Adrenalina. Los antihistamnicos por va intravenosa son un complemento; los corticoides tardan demasiado tiempo en actuar en situaciones de
Ojito con los enfermos de hipertiroidismo que son adems ancianos y/ o cursan con ngor, arritmias o hipertensin. 3 No dar estos frmacos con IMAO y antidepresivos tricclicos! Totalmente contraindicado.
O choc, ch, schoc, chos, Cualquier otra cosa que se te ocurra para pronunciarlo es vlida si eres profo universitario. BLOQUE 2
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urgencia, pero impiden el deterioro progresivo en casos de especial gravedad.
moco y el transporte mucociliar. En enfermos asmticos con glaucoma puede haber problemas.
ESTADOS DE HIPOTENSIN
Si la hipotensin no compromete la perfusin de rganos vitales no es necesario emplear frmacos adrenrgicos. La hipotensin asociada a la anestesia espinal se revierte habitualmente con agonistas 1-adrenrgicos.
OBESIDAD
Los frmacos como Anfetamina o derivados son tiles debido a su capacidad anorexgena sobre el SNC, pero ocasionan importantes problemas de dependencia y taquicardias. Se trata de dar frmacos que eviten la absorcin de grasas, el problema es que se producen muchas diarreas al ingerir muchas grasas. Actualmente se estn estudiando agonistas 3 para provocar una termognesis selectiva dependiente del tejido adiposo. Se emplea tambin la asociacin de la Efedrina con la cafena, por sus efectos anorexignos y termognicos.
HTA
El tratamiento de esta enfermedad5 se centra en utilizar agonistas 2adrenrgicos.
VASOCONSTRICCIN LOCAL ACCIN ANTICONGESTIVA
Para controlar o prevenir una hemorragia local de piel o mucosas se emplean frmacos con intensa accin 1 en general adrenalina en aplicacin tpica. En casos de rinitis, sinusitis o catarros agudos se emplean frmacos de accin en aplicaciones tpicas (inhaladores, gotas, cremas y pomadas). Su accin inmediata es eficaz y su accin variable. Su uso prolongado puede llevar a un efecto rebote por vasodilatacin. Por va sistmica el efecto rebote es menos frecuente, pero deben emplearse con precaucin en pacientes hipertensos o con hipertrofia prosttica. Debe evitarse durante el primer trimestre del embarazo el uso de fenilpropanolamina, ya que en los nios la absorcin sistmica de los agentes vasoconstrictores -adrenrgicos, est incrementada, lo que aumenta las posibilidades de toxicidad, efectos teratognicos.
APLICACIONES OFTLMICAS
Como midrisico para facilitar la exploracin de la retina se emplea la Fenilefrina, un agonista 1, que contraer el msculo radial del ojo.
10.6. FRMACOS QUE MODIFICAN LA ACTIVIDAD SIMPTICA

La modificacin del sistema simptico mediante frmacos produce efectos importantes, muchos de los cuales se aprovechan con fines teraputicos. La interferencia sobre la actividad simptica se realiza fundamentalmente por dos mecanismos: a) Bloqueo de los y -adrenoceptores. b) La manipulacin de la terminacin noradrenrgica.6
ENFERMEDADES ALRGICAS
Asma bronquial: se emplean 2adrenrgicos por su efecto broncodilatador y su capacidad para estimular la secrecin de
Que en realidad no es tal, sino un factor de riesgo cardio-vascular.
5
Esto desarrollado sera el punto 10.7. que viene a ser exactamente el punto 9.5. (Modificadores de la Transmisin NA) de esta nuestra comisin. Ojo que ponen nuestros compaeros 9.4. por error.
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ANTAGONISTAS DE LOS RECEPTORES ADRENRGICOS ALFA

Son sustancias heterogneas que muestra afinidad estereoqumica por los alfaadrenoceptores e inhiben tanto la actividad simptica endgena como la accin de los frmacos agonistas. Su afinidad puede no ser muy selectiva, de modo que pueden ocupar otros receptores. El bloqueo puede ser: Reversible: los antagonistas se pueden disociar del receptor. Irreversible: los antagonistas o no se disocian del receptor u ocasionan alteraciones irreversibles en l, inutilizndolo. As el bloqueo es prolongado y no vencible por los agonistas.
En vejiga urinaria, prstata y uretra proximal inhiben la contraccin del trgono, el esfnter vesical y el msculo liso de la uretra proximal y prosttica. As pues, facilitan la miccin en pacientes con hipertrofia de prstata benigna o disfuncin vesico-prostato-uretral. Inhiben la eyaculacin. Reducen la sudoracin simptica7. Facilitan la congestin nasal: producen vasodilatacin al impedir que acten la adrenalina y la noradrenalina que producen constriccin.
Consecuencias del bloqueo 2

El bloqueo de los alfa2-adrenoceptores presinpticos produce un incremento en la liberacin de NA y de serotonina, que en el SNC puede tener efecto antidepresivo. El bloqueo de los 2-adrenoceptores postsinpticos vasculares favorece la vasodilatacin con un claro potencial antihipertensor; aunque el bloqueo 2 central puede significar un incremento en el tono del centro vasomotor. En los bronquios disminuye la constriccin. Y en el pncreas puede incrementar la secrecin de insulina, y, por lo tanto, emplearse en el tratamiento de la diabetes.
Consecuencias del bloqueo 1

Los efectos predominantes se aprecian a nivel cardiovascular. Si el bloqueo predomina sobre: El territorio arteriolar predominar la reduccin de las resistencias perifricas y en consecuencia la poscarga del corazn. El territorio venoso, habr una reduccin del retorno venoso con repercusin sobre la precarga.
La reduccin de resistencias perifricas por bloqueo 1-adrenrgico provoca hipotensin y taquicardia refleja. Los antagonistas de los -adrenoceptores producen, de manera especfica, el fenmeno denominado inversin de la respuesta a la adrenalina, ya que, al bloquear la actividad 1, se mantiene la actividad 2 vasodilatadora; en cambio, slo reducen o inhiben (pero no invierten) la respuesta hipertensora a la noradrenalina. Esto explica que cuando damos adrenalina con bloqueantes 1, haya una disminucin de la presin diastlica, porque toda la adrenalina quedar unida a los receptores 2. Adems de los efectos de relajacin del msculo liso vascular existen otros efectos no cardiovasculares:
ARSENAL FARMACOLGICO POSICIN:

1. ANTAGONISTAS LFA1
A NUESTRA DIS-
Quinazolinas: Prazosina, Doxazosina, Terazosina, Alfuzosina y Trimazosina. La Prazosina se caracteriza por bloquear de manera selectiva y con gran potencia este tipo de receptores. Produce vasodilatacin arteriolar y venosa, reduccin de la poscarga y precarga cardiacas con escasa taquicardia. El resto de quinazolinas (sobre todo terazosina y doxazosina) se caracterizan por tener un mayor tiempo de vida media y una duracin del efecto ms prolongada.
Que es aquella que a todos nos cae bien.
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Esto permite una dosis diaria frente a las 8 necesarias de la Prazosina.

Derivados ergticos8: Derivados del cido lisrgico: o o Amidas simples: LSD259, Ergobasina (ergonovina). Alcaloides peptdicos: Ergotamina o complejo de la Ergotoxina.
Los frmacos antagonistas 1 tienen aplicaciones teraputicas muy variadas: HTA esencial, hipertrofia prosttica benigna, feocromocitoma, enfermedades vasculares perifricas, insuficiencia cardiaca, ataque agudo de migraa, Los frmacos antagonistas 2 se utilizan en ciertos tipos de depresiones endgenas, diabetes y en HTA esencial.
Derivados sintticos y semisintticos: o o Amidas simples: Metilergobasina, Lisurita, Pergolida y Metisergida. Alcaloides peptdicos: Dihidroergotamina, Dihidroergotoxina (codergocrina) y bromocriptina.
ANTAGONISTAS DE LOS RECEPTORES ADRENRGICOS BETA

Son sustancias que muestran alta afinidad y especificidad por los -adrenoceptores y que inhiben tanto la actividad simptica en su manifestacin -adrenrgica como la respuesta de los frmacos agonistas de este tipo de receptores. La inhibicin es de carcter competitivo, por lo que resulta vencible al aumentar la actividad simptica o la dosis de frmaco adrenrgico.
La ergotamina no se debe emplear en mujeres embarazadas, en pacientes HTA o con otros problemas cardiovasculares, y en general en personas mayores de 5560 aos. Los ergticos no deben emplearse de forma continuada por la posibilidad de producir cefaleas de rebote o ergotismo.
1. ANTAGONISTAS y Bisoprolol.
BETA1:
Acebutolol, Atenolol
2. ANTAGONISTAS BETA2: Butoxamina.

3. ANTAGONISTAS BETA 1 Y 2: Oxprenolol,
2. ANTAGONISTAS LFA 2 Yohimbina. Imidazolinas: Idazoxn, Efaroxn, Midaglizol e Imiloxn. Las imidazolinas tienen propiedades antidepresivas y/o antidiabticas. 3. ANTAGONISTAS ALFA1 Y ALFA2 Solo para investigacin: tolazolina y dibenamina. fenoxibenzamina,
Penbutolol, Pindolol, Propranolol, Timolol y Celiprolol.

4. ANTAGONISTAS ALFA Y BETA: Carvedilol
(1,1). Labetalol (1,1,2). Caractersticas Farmacocinticas

Los bloqueantes, excepto el Atenolol, se absorben muy bien por va oral, alcanzndose la concentracin mxima al cabo de 1-3 horas de su administracin. Se distribuyen ampliamente por los tejidos, presentando volmenes de distribucin muy elevados. Aquellos que consiguen atravesar la BHE tienen repercusiones como efectos txicos y teraputicos (todos en cierto grado excepto el Timolol). El Propranolol, Labetalol y el Carvedilol experimentan metabolismo heptico casi en su totalidad; debido a su elevada fraccin de extraccin, el grado de su metabolismo de-
Incluye el conjunto de alcaloides naturales presentes en el hongo cornezuelo del centeno, as como sus derivados sintticos y semisintticos. Se caracterizan por tener el anillo tetracclico ergolina, del que deriva el cido dlisrgico por adicin de un grupo c carboxilo en octava posicin. 9 Es de muchos conocida la supuesta referencia al LSD en una famosa conocida cancin de los Beatles: Lucy in the Sky with Diamonds. Segn Lennon esto es falso, puesto que el nombre se le ocurri debido a un dibujo de su hijo
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pende muy estrictamente del flujo heptico, y puede disminuir si desciende el gasto cardiaco. Otros como el Atenolol, Pindolol, Celiprolol y el Bisoprolol se metabolizan mucho menos, por lo que su eliminacin del organismo depende de la funcin renal. En casos de uremia, su semivida estar aumentada Existe una notable disociacin entre la semivida de estos frmacos y la duracin de sus efectos. Por ejemplo, el Propranolol a pesar de su corta semivida en plasma (4h.) tiene un efecto antihipertensor de larga duracin.
El antagonismo 1 del Labetalol y Carvedilol contribuye al efecto hipotensor de estos 1bloqueantes selectivos. Efectos bronquial y uterino: Los -bloqueantes reducen el tono broncodilatador, por lo que aumentan la resistencia bronquial, especialmente en pacientes con enfermedades pulmonares obstructivas ojo! Lo mismo ocurre con el tono uterino. Estos efectos no aparecen o son de menor intensidad si se emplean bloqueantes selectivos de los receptores 1. El Celiprolol que presenta adems actividad agonista 2 (broncodilatador) est especialmente indicado en pacientes hipertensos con asma.
Mecanismos de Accin
Efectos cardiovasculares: Los efectos cardacos del bloqueo adrenrgico estn determinados principalmente por el bloqueo de adrenoceptores de subtipo 1. Reducen la frecuencia cardiaca al actuar sobre el nodo sinusal, en funcin de la concentracin del frmaco y del nivel de actividad simptica previo. Disminuyen la contractilidad del miocardio, la velocidad de expulsin sistlica y la velocidad de elevacin de la presin intraventricular, en consecuencia, reducen el gasto cardaco con independencia de la disminucin de la frecuencia cardaca. Esto y sus consecuencias como disminucin del trabajo cardaco y consumo de O2 miocrdico, resulta beneficioso en algunos casos de insuficiencia coronaria. Los -bloqueantes adrenrgicos muestran un marcado carcter hipotensor principalmente como consecuencia de la disminucin del gasto cardaco. Entre otros mecanismos de accin, bloquean los 2adrenoceptores presinpticos, cuya activacin facilita la liberacin de NA en las terminaciones adrenrgicas. Los 1bloquetantes tambin se denominan cardioselectivos. Su actividad selectiva se refiere a que la DE50 necesaria para bloquear los receptores 1 difiere notablemente de la necesaria para bloquear los 2. Son el Atenolol, Acebutelol y Bisoprolol.
Acciones Farmacolgicas Y Reacciones Adversas

Las aplicaciones teraputicas de los bloqueantes son muy amplias y su eficacia grande. Cardiopata isqumica: angina estable o inestable, e infarto agudo de miocardio. Hipertensin arterial. Insufciciencia cardiaca congestiva. Arritmias cardiacas. Glaucoma: reducen la presin intraocular disminuyendo la sntesis de humor acuoso y previenen la lesin del nervio ptico as como la prdida de agudeza visual. Se emplea el timolol. Hipertiroidismo: se frena as el aumento de susceptibilidad al SNS que produce esta afeccin. Enfermedades neurolgicas y neuropsiquitricas. Feocromocitoma: ejemplo. Con carvedilol por
Ansiedad: por el bloqueo del SNS.
El bloqueo 1 a dosis bajas produce bradicardias, bloqueos de conduccin e insuficiencia cardiaca. El bloqueo 2 provoca intensa broncoconstriccin y aumenta el tono vascular, pudiendo producir calambres, y reduce la movilizacin de glucosa heptica en hipoglucemia demorando su normalizacin.
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Algunos de estos bloqueos quedan compensados cuando al bloqueo se aade el , como ocurre con Carvedilol y Labetalol.
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SISTEMA COLINRGICO
11.1 11.2 11.3 11.4 CONSIDERACIONES GENERALES ACERCA DEL SIST. COLINRGICO FRMACOS COLINRGICOS FRMACOS ANTICOLINRGICOS ACETILCOLINA E INMUNORREGULACIN
11.1
CONSIDERACIONES
ACERCA DEL
GENERALES
SIST. COLINRGICO 1
INTRODUCCIN
FISIOLGICO Por neurotransmisin colinrgica se entiende el conjunto de sinapsis que tienen a la acetilcolina como neurotransmisor. La neurotransmisin colinrgica comprende: Las sinapsis ganglionares del sistema nervioso vegetativo simptico y parasimptico, donde la acetilcolina acta sobre receptores nicotnicos. La unin neuroefectora del parasimptico, donde la Ach acta sobre receptores muscarnicos. Algunas fibras postganglionares del simptico donde la Ach acta sobre receptores muscarnicos (glndulas sudorparas y algunos vasos sanguneos). La placa motora en la que la Ach acta sobre receptores nicotnicos. Algunas vas del SNC donde la Ach acta sobre receptores muscarnicos y nicotnicos. Y RECUERDO ANATOMO-
Tanto el SNS como el SNP inervan la mayora de tejidos del organismo. El equilibrio entre los dos sistemas es importantsimo y cualquier situacin que lo altere, conllevar patologa.
ETAPAS DE LA TRANSMISIN COLINRGICA SNTESIS

La acetilcolina (Ach) se sintetiza en el citoplasma neuronal de las terminaciones colinrgicas a partir de colina (obtenida en la dieta o por sntesis heptica) y de acetilcoenzima-A mediante la accin de la enzima colina-acetiltransferasa. En este apartado sera interesante nombrar que sustancias como la hemicolina compiten con la colina por la enzima, pudiendo as disminuir los niveles de sntesis de Ach.
Como ya sabemos, en el S.N. simptico (SNS), la neurona preganglionar cuenta con axn ms corto que la postganglionar. Cuando hablamos del S.N. parasimptico (SNP), el cual nos compete en este tema, es justo al revs, contando la neurona preganglionar con un axn de mayor longitud, en detrimento, claro est, del axn de la postganglionar.
1
ALMACENAMIENTO
Una vez sintetizada, la Ach es almacenada en vesculas en las terminaciones colinrgicas presinpticas, donde puede estar asociada a otros neurotransmisores como el ATP. Un frmaco que inhibe el almacenamiento es el vesamicol.
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CMG LIBERACIN
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La Ach puede ser liberada desde las terminales presinpticas de tres modos diferentes, de los cuales destacaremos solo el ms importante, esto es, cuando un potencial de accin despolariza el terminal colinrgico y provoca una entrada masiva de calcio al citoplasma neuronal, que desencadena la movilizacin de vesculas que contienen Ach hacia la membrana presinptica, con la que se fusionan y descargan su contenido en el espacio sinptico por exocitosis. Slo esta forma de liberacin de Ach es dependiente de calcio. Es importante citar aqu, que algunas sustancias pueden interferir en esta liberacin llegando incluso a inhibirla. Es el caso de la toxina botulnica, producida por Clostridium botulinum, y que es uno de los venenos ms potentes y mortferos conocidos, que acta de forma aguda produciendo una enfermedad llamada botulismo, proceso muy poco frecuente que causa la muerte por parlisis muscular. Otro ejemplo de elemento capaz de inhibir la liberacin de este neurotransmisor es el Mg 2+.
subtipos, del M1 al M5. Todos ellos presentan una estructura molecular enteramente diferente de la de los nicotnicos. Pertenecen a la gran familia de receptores de membrana que presentan siete dominios transmembrana. Estn asociados a protenas G.
2
M1(-/-)3 Modulan neurotransmisin en crtex e hipocampo. M2(-/-) Bradicardia, hipotermia, tremor y autoinhibicin liberacin NTs en SNC. M3(-/-) Secrecin glandular, contraccin msculo liso, dilatacin pupilas, ganancia peso. M4(-/-) Actividad motora, inhibicin de autorreceptores en el estriado. M5(-/-) Dilatacin vasos cerebrales.
DESTINO
DE LA ACH: INTERACCIN CON SUS RECEPTORES E INACTIVACIN
Una vez tenemos la Ach en el espacio sinptico, sta podr ser hidrolizada por la acetilcolinesterasa en la misma hendidura transformndose en acetato y colina (la colina se recapta y sirve en una nueva sntesis), difundir fuera de dicha hendidura hidrolizndose mediante una pseudocolinesterasa, la butirilcolinesterasa, y, cmo no, interactuar con sus receptores para ejercer las acciones especficas en cada tejido.
Se pueden observar en esta figura los mecanismos de accin de cada receptor en base a las protenas G a las que se acoplan, y sus efectos en la clula diana.
EL RECEPTOR NICOTNICO
El receptor nicotnico es el prototipo de la familia de los ionotrpicos: receptores directamente acoplados a canales inicos de la que tambin forman parte los receptores de glicina, GABA, AMPA (receptor de glutamato) o 5-HT3 (receptor de serotonina). La activacin del receptor nicotnico provoca la apertura del canal y el aumento de la permeabilidad inica para cationes como Na+ y K+, y Ca2+. As se provoca el potencial postsinptico excitador que genera una respuesta inmediata y de corComo podis ver este prrafo est en gris oscuro porque la profesora dijo que no haba que saberlo. Como ya sabis es cultura general. 3 Recordar que (-/-) significa que al animal de estudio knocked-out se le han suprimido los dos alelos del gen del receptor en cuestin, por lo tanto se describe en qu afecta, y as se pueden conocer sus implicaciones.
2
RECEPTORES DE ACETILCOLINA
EL RECEPTOR MUSCARNICO
Es un elemento esencial de la transmisin colinrgica de muchos procesos fisiolgicos. Es un receptor metabotrpico acoplado a protenas G. En el SNC hay pruebas de su implicacin en el control motor, regulacin de la temperatura, regulacin cardiovascular y en la memoria. En el S.N. vegetativo perifrico, estn presentes en los ganglios vegetativos y plexos nerviosos, y participan en la contraccin del msculo liso, modulacin de la gnesis y conduccin de los estmulos cardiacos, y secreciones exocrinas y endocrinas. Existen 5
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ta duracin. El receptor est formado por cinco subunidades glicoproteicas de 55 kD, que se disponen rodeando una zona central que es el canal inico, asemejando un pentgono. Se han descrito cinco tipos distintos de subunidades, denominadas (de la 2 a la 10), (de la 2 a la 10), , y . Hasta la fecha solo se han visto receptores que contengan de 1 a 4 subunidades diferentes, siendo la subunidad la que est presente, al menos, dos veces. Estos receptores se encuentran en la membrana de la placa motora, en la membrana de las clulas ganglionares simpticas y parasimpticas, y en diversas localizaciones del SNC. 3(-/-)4 Animal muere al nacer. 5(-/-) Alteraciones funcin cardiaca y transmisin ganglionar parasimptico. 7(-/-) Desensibilizacin de las corrientes inicas inducidas. 2(-/-) Aprendizaje y memoria. Se describen receptores nicotnicos del tipo Nm y Ng.
AGONISTAS COLINRGICOS DIRECTOS

DEFINICIN
Son frmacos que reproducen los efectos de la estimulacin del S.N. Parasimptico. En la naturaleza encontramos un potente agonista de los receptores muscarnicos, que proviene de la Amanita muscaria y que conocemos como muscarina.
FARMACODINAMIA
Entre sus efectos ms destacados se encuentran: disminuyen la frecuencia cardiaca, disminuyen la tensin arterial, estimulan los movimientos y secreciones gastrointestinales, protegen a la retina contra la luz excesiva (miosis), vacan la vejiga y el recto, y favorecen el trabajo de los cilios bronquiales.
11.2 FRMACOS COLINRGICOS
Si hacemos un repaso por cada uno de los aparatos y sistemas ms importantes, nos encontramos con lo siguiente:
Aparato cardiovascular
Estos frmacos producen vasodilatacin en todas las reas, incluso en la circulacin pulmonar y coronaria. A pesar de que en la vasculatura no existe inervacin parasimptica directa, s existen en ella receptores muscarnicos cuya activacin conlleva vasodilatacin mediante la liberacin endotelial de NO (xido ntrico). A nivel cardiaco, producen disminucin del automatismo (bradicardia sinusal), disminucin de la conductibilidad (ndulos S.A. y A.V.), y disminucin de la contractilidad.
Esquema con los principales subgrupos de frmacos colinrgicos y ejemplos de cada uno.
De nuevo esto no hay que saberlo. La profesora en algunos casos describe lo observado en el animal KO, y en otros habla de la funcin de la subunidad.
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CMG Aparato gastrointestinal
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En ste producen: incremento del tono del msculo liso, aumentando as la actividad peristltica y consiguiendo una mayor amplitud en las contracciones. Tambin se da un aumento generalizado de las secreciones por estimulacin de las glndulas de secrecin externa.
3. Usando inhibidores de la acetilcolinesterasa, los cuales veremos en detalle en el siguiente apartado.
Betanecol
Es un agonista colinrgico que no atraviesa la barrera hematoenceflica, que es ms selectivo que la acetilcolina (ya que tiene efectos nicamente muscarnicos), y cuya accin es ms prolongada. Se utiliza para estimular postoperatoriamente la motilidad del intestino y de la vejiga. Tambin para el tratamiento de la xerostoma5 tras radioterapia de cabeza o cuello.
rbol urinario
Producen estmulo de la peristalsis ureteral, incremento de la contraccin del msculo detrusor, aumento de la presin vesical, disminucin de la capacidad vesical y relajacin del trgono y esfnter externo.
Pilocarpina
Es un frmaco liposoluble que disminuye la presin intraocular en el glaucoma tras su administracin tpica.
Bronquios
Producen broncoconstriccin.
Glndulas exocrinas
Producen un estmulo de la secrecin de las glndulas lacrimales, traqueobronquiales, salivares, sudorparas y digestivas (aumento de la secrecin gstrica, pancretica, intestinal y biliar).
INHIBIDORES
RASA
DE LA ACETILCOLINESTE-
Antes de describir cada tipo de frmaco, atendamos al siguiente esquema:
Ojo: esfnter del iris

Miosis (por aplicacin tpica en colirios).
FRMACOS QUE ESTIMULAN LOS RECEPTORES MUSCARNICOS

Cmo podemos estimular los receptores muscarnicos? Aqu tenemos la respuesta: 1. Administrando acetilcolina, la cual no es selectiva y tiene un efecto muy breve, por lo que no es muy til. La administracin de Ach disminuye la tensin arterial de manera directamente proporcional a la dosis (es dosisdependiente). Pero si la administramos tras atropina (un antagonista muscarnico), entonces su efecto es de aumento de la tensin arterial debido a que entonces solamente puede realizar su accin sobre receptores nicotnicos ganglionares, habiendo as una estimulacin simptica. 2. Administrando agonistas muscarnicos que sean ms selectivos que la acetilcolina y cuyos efectos sean ms duraderos que los de sta. Entre ellos tenemos un ster de acetilcolina, el betanecol, y un alcaloide, la pilocarpina.
IRREVERSIBLES6
Este grupo est formado por los compuestos organofosforados como son insecticidas y gases de la guerra biolgica. Entre sus caractersticas destaca que son sustancias liposolu5
Sensacin subjetiva de sequedad de la boca por mal funcionamiento de las glndulas salivales. 6 Clase del da 21.03.2007, prof. Asuncin Cremades.
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FARMACOLOGA GENERAL No selectivos del SNC
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bles y voltiles, adems de muy txicas. Ms adelante hablaremos de las consecuencias que sufre una persona intoxicada con estos productos. De momento diremos que los antdotos utilizados para revertir sus efectos son: - Oximas (como la pralidoxima, utilizada en Espaa): Su administracin precoz revierte la unin a la acetilcolinesterasa. - Anticolinrgicos: Son menos eficaces.
En este grupo contamos con la Fisostigmina, usada en el tratamiento del glaucoma (administracin tpica).
Selectivos del SNC

Son de este tipo frmacos como: Rivastigmina, Donezepilo y Galantamina. Se usan en la enfermedad de Alzheimer como medida paliativa de valor limitado, en fases iniciales de la enfermedad y en cuadros leves o moderados.
REVERSIBLES QUE NO PASAN BHE

En este conjunto tenemos la neostigmina y la piridostigmina. Se usan en la reversin de los efectos producidos por los bloqueantes neuromusculares y en el tratamiento de la Miastenia gravis. Respecto a esta enfermedad, decir que se trata de un desorden autoinmune crnico en la transmisin neuromuscular que resulta en debilidad muscular fluctuante y fatiga de distintos grupos musculares. Esto es debido a la existencia de Igs que impiden la unin de la ACh al Rc nicotnico. Los anticolinestersicos elevan los niveles de ACh en la unin neuromuscular mejorando la situacin.
USOS
TERAPUTICOS DE LOS FRMACOS COLINRGICOS (RESUMEN)
Aparato urinario - Tratamiento de la atona vesical no obstructiva. - En vejigas hipotnicas neurognicas o miognicas. Aparato digestivo En el tratamiento de: leo paraltico. Atona y distensin intestinal postciruga. Atona gstrica. Gastroparesia. Megacolon congnito (en casos seleccionados). - Reflujo esofgico. Intoxicacin atropnica - En estos casos se usa fisostigmina o neostigmina. Uso oftalmolgico - En el glaucoma usamos carbacol, pilocarpina o fisostigmina. - Tambin usado para la miosis producida en ciruga ocular. Miastenia gravis
Antes de la administracin de anticolinesterdico (debilidad muscular que le impide abrir el ojo)
Despus
- Se usa piridostigmina, neostigmina y fisostigmina. - En el diagnstico se usa el test del edrofonio7.

El edrofonio es un inhibidor de la acetilcolinesterasa, y es el frmaco ms usado para el test diagnstico de la miastenia gravis, debido a su accin rpida (30 seg) y de corta duracin (unos 5 min)).
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REVERSIBLES QUE PASAN BHE

Los hay de dos tipos: no selectivos del SNC y selectivos del SNC.
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FARMACOLOGA GENERAL
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Recuperacin del bloqueo neuromuscular por drogas curariformes8: Neostigmina. Enfermedad de Alzheimer: Tacrina.
Posibles clasificaciones para este grupo de frmacos son:
REACCIONES ADVERSAS
Los efectos adversos de los frmacos colinrgicos, no atendiendo a los selectivos del SNC, se clasifican a tres niveles: A nivel muscarnico perifrico Miosis. Salivacin excesiva. Sudoracin intensa. Vmitos, Diarrea, clico intestinal. Broncoconstriccin e hipersecrecin de moco.
A nivel de placa motora Parlisis muscular por despolarizacin mantenida. El prototipo por excelencia de antagonista muscarnico es, sin duda, la atropina. sta es un alcaloide extrado de diversas plantas muy comunes en nuestro medio, entre ellas la Atropa belladona, que le da nombre. Atropa significa en griego "cruel o inexorable" aludiendo lgicamente a las mortferas propiedades de la planta. Belladona se le puso porque las mujeHe aqu los frutitos res romanas tenan por apetitosos que no debemos degustar costumbre administrarse esta planta para dilatar las pupilas (por su accin midritica), y as hacerse ms deseables para los hombres.
A nivel del SNC (solo frmacos liposolubles y a altas dosis) Nerviosismo, intranquilidad y temblores. Convulsiones. Coma y colapso circulatorio.
Los inhibidores de la acetilcolinesterasa se dan junto con omeprazol u otros frmacos que disminuyan la motilidad (antihistamincos, etc.).
1.3 FRMACOS ANTICOLINRGICOS

CONCEPTO Y CLASIFICACIN
Son sustancias que tienen efectos en el sistema nervioso parasimptico opuestos a los causados por los frmacos agonistas muscarnicos. En los rganos con inervacin doble, al bloquear a los receptores muscarnicos, se producen efectos similares a una estimulacin simptica.
Las drogas curariformes son antagonistas de receptores nicotnicos. Un ejemplo de stas es la D-tubocuranina, principio activo del curare, que es una sustancia extrada de diversas plantas y utilizada por pueblos indgenas de Amrica, frica, Asia y Oceana para la caza.
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EFECTOS
Ojo
DE LOS ANTAGONISTAS MUSCARNICOS PERIFRICOS
EFECTOS ADVERSOS
A nivel perifrico: o o Sequedad de boca y mucosas. Midriasis, visin borrosa y alteracin de la acomodacin, y fotofobia. No administrar en caso de glaucoma. Alteraciones ECG. Estreimiento. Retencin urinaria.
Relajacin del msc. circular (midriasis), y relajacin del msculo ciliar (ciclopleja o parlisis de la acomodacin).
Bronquio
Relajacin del msculo liso bronquial (broncodilatacin).
o o o
A nivel central (slo los liposolubles): o Cambios del humor, ataxia y alteraciones de la marcha. o Alteraciones en atencin y memoria. o Desorientacin, fabulacin y alucinaciones.
Corazn
Aumento de la frecuencia cardiaca.
Aparato gastrointestinal
Disminucin de la motilidad, pero con esfnteres contrados.
INTOXICACIN ATROPNICA
Los sntomas y signos de una intoxicacin atropnica son: Taquicardia y palpitaciones. Sequedad de piel y mucosas. Dificultad para articular palabras. Hipertermia (de entre 42C y 43C) por impedimento de la sudoracin. Parlisis intestinal y vesical. Midriasis severa: fotofobia. Tambin congestin conjuntival, ciclopeja y visin cercana borrosa.
Vejiga urinaria
Relajacin del msculo detrusor, y contraccin de esfnteres.
Secreciones exocrinas
Disminucin de saliva, secreciones digestivas, sudor, moco...
INDICACIONES TERAPUTICAS9
En situaciones de hiperactividad gastrointestinal y urinaria: butilescopolamina. Como broncodilatadores: ipratropio. En medicacin preanestsica para evitar exceso de secreciones exocrinas e inhibir posibles reflejos vagales: atropina y glucopirrolato. Aplicaciones oftlmicas: ciclopentolato y tropicamida. En arritmias cardacas: atropina. Para tratar una intoxicacin por agonistas muscarnicos o por anticolinestersicos: atropina. En cinetosis10 y vrtigo: escopolamina. En Parkinson: trihexifenidilo.
En este apartado la profesora dijo que es ms importante conocer las aplicaciones que los nombres de los frmacos. 10 Vmitos, nuseas, falta de equilibrio y sntomas relacionados producidos por aceleracin y desaceleracin lineal y angular repetitivas. La escopolamina la mejora penetrando la BHE, e inhibiendo la funcin vestibular.
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A nivel de SNC: Cefalea, inquietud, fatiga e incoordinacin muscular. Rubor atropnico en cara, mejillas y tronco. Excitacin del SNC, con confusin, alucinaciones y delirio atropnico.
En casos ms graves: Depresin bulbar y colapso cardiovascular. Coma y muerte por parlisis del centro respiratorio.
INTOXICACIN POR ORGANOFOSFORADOS

Es de vital importancia, dado la regin en que vivimos, conocer muy bien este tipo de intoxicacin, puesto que estos compuestos forman parte de la composicin de muchos de los pesticidas o insecticidas que usan los agricultores.
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Haciendo un repaso por rganos y aparatos, estos son los sntomas y signos ms destacados:
Oculares
Miosis, espasmo de la acomodacin, congestin y secrecin.
Parlisis del msculo esqueltico al alterar la activacin de los receptores nicotnicos por parte de la Ach. Su uso es frecuente. No ejercen efectos sobre el SNC. Se administran intravenosamente. Son letales si no se utilizan adecuadamente. Los bloqueantes neuromusculares se clasifican en dos tipos:
Respiratorios
Rinorrea, congestin, aumento de secreciones y broncoconstriccin.
Cardiovasculares
Bradicardia, hipotensin arterial e ionotropismo negativo.
BLOQUEANTES NO DESPOLARIZANTES
Son antagonistas competitivos de la Ach sobre el receptor nicotnico. Hacen que la ACh no pueda unirse y activar al receptor. Al evitar la despolarizacin de la clula muscular se da una parlisis flcida que afecta a los msculos extrnsecos de ojo, de la cara y de los dedos, a los msculos de las extremidades, cuello y tronco, y a los intercostales y diafragma. El prototipo de este grupo es la tubocurarina (ya nombrada anteriormente). Existen otros frmacos de este tipo cuya diferencia con la tubocurarina se haya en la distinta duracin de su accin, a parte de sus diferentes potencias y patrones de eliminacin. Respecto a la duracin de la accin, aqu tenemos algunos ejemplos: Corta (10-15 min): Mivacurio Media (15-30 min): Atracurio Larga: Tubocurarina y Pancuronio Pero, una vez administrada una de estas sustancias, podemos revertir su efecto? La respuesta es s. Cmo? Administrando frmacos anticolinestersicos que incrementen los niveles de ACh, la cual consigue desplazar al bloqueante si est en altas concentraciones.
Gastrointestinales
Nuseas, vmitos, clicos y dolores espasmdicos, defecacin involuntaria y aumento de secreciones.
SNC
Confusin, ataxia, hiporreflexia generalizada, convulsiones y coma profundo.
Urinarios
Contraccin del msculo detrusor, miccin involuntaria y espasmo ureteral.
Glandulares
Aumento de todas las secreciones (sudoracin generalizada, sialorrea, broncorrea...)
Nicotnicos
Fasciculaciones, debilidad muscular y movimientos involuntarios.
OTROS
GRUPOS FARMACOLGICOS DE ACCIN ANTIMUSCARNICA Antihistamnicos H1. Antipsicticos. Antidepresivos tricclicos. Algunos antiarrtmicos.
BLOQUEANTES DESPOLARIZANTES
En este grupo, el prototipo es la succinilcolina. sta tiene una accin muy rpida. Activa al receptor nicotnico, despolarizando al msculo esqueltico, y produciendo fasciculaciones o contracciones musculares ms o menos intensas. El msculo, al estar despolarizado, no responde a la Ach. Los efectos adversos de la succinilcolina son: Dolor muscular. Hiperpotasemia. Paro cardaco. Hipertermia maligna. Aumento de la presin intraocular.
Adems de estos, hay muchos ms.
FRMACOS BLOQUEANTES DE LA PLACA

MOTRIZ Las caractersticas generales de los bloqueantes neuromusculares son las siguientes:
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11.4 ACETILCOLINA E INMUNORREGULACIN

La compresin de los mecanismos bsicos de la inflamacin han avanzado con la identificacin del mecanismo neuronal que inhibe la activacin de macrfagos a travs del sistema nervioso parasimptico llamndose a est la va colinrgica antiinflamatoria, por ser la acetilcolina la que inhibe la activacin de los macrfagos. Esta inmunorregulacin se hace va nervio vago, a travs de receptores nicotnicos (sobre todo) con la implicacin de la subunidad 7, y muscarnicos a nivel de macrfagos. De esta manera se controlan los productos que secreta el macrfago. Tambin se ven influidas las clulas dendrticas y los linfocitos, ya que todas las clulas del sistema inmunitario tienen receptores para el S.N. simptico y el parasimptico. Durante los procesos infecciosos, aparece un predominio parasimptico. El control antiinflamatorio de la Ach es local y siempre y cuando la liberacin de sustancias inflamatorias no sea excesiva. Esta va ha de funcionar de manera eficaz, ya que el exceso o la deficiencia en su funcin es causa de morbilidad y acortamiento de la vida. As, este nuevo descubrimiento puede explicar, por ejemplo, la inflamacin crnica que se produce en la lepra, que es debida a los efectos de Mycobacterium leprae sobre la funcin nerviosa sensorial, que pueden alterar las vas de feek-back, las cuales actan a todos los niveles en el control de la inflamacin. Se est ensayando con frmacos que exploten esta nueva va descubierta.
ESQUEMA GENERAL DETALLADO DEL TEMA: SISTEMA COLINRGICO
1.1-
CONSIDERACIONES GENERALES ACERCA DEL SISTEMA COLINRGICO. Introduccin y recuerdo anatomofisiolgico. Etapas de la transmisin colinrgica. Sntesis. Almacenamiento. Liberacin. Destino de la Ach: interaccin con los receptores e inactivacin. Los receptores de acetilcolina. El receptor muscarnico. El receptor nicotnico.
1.2-
FRMACOS COLINRGICOS. Agonistas colinrgicos directos. Definicin. Farmacodinamia. Frmacos que estimulan los receptores muscarnicos. Inhibidores de la acetilcolinesterasa. Irreversibles. Reversibles. o No pasan BHE. o Pasan la BHE. Usos teraputicos de los frmacos colinrgicos. Reacciones adversas.
1.3-
FRMACOS ANTICOLINRGICOS. Concepto y clasificacin. Efectos de los antagonistas muscarnicos perifricos. Indicaciones teraputicas. Efectos adversos. Intoxicacin atropnica. Intoxicacin por organofosforados. Otros grupos farmacolgicos de accin antimuscarnica. Frmacos bloqueantes de la placa motriz. No despolarizantes. Despolarizantes.
1.4-
ACETILCOLINA E INMUNORREGULACIN.
Imagen que ilustra vagamente (nunca mejor dicho ) lo explicado con anterioridad.
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FARMACOLOGA GENERAL BLOQUE 3: FARMACOLOGA DEL DOLOR
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TEMA 12
FARMACOLOGA DEL DOLOR I
12.1 12.2 CONCEPTO DE DOLOR MECANISMOS DE PRODUCCIN DEL DOLOR
FRMACOS ANALGSICOS-OPICEOS
12.3 12.4 12.5 INTRODUCCIN RECEPTORES OPIOIDES Y PPTIDOS OPIOIDES ENDGENOS FRMACOS OPIOIDES. AGONISTAS PUROS, AGONISTAS-ANTAGONISTAS MIXTOS Y AGONISTAS PARCIALES
12.1 CONCEPTO DE DOLOR1

El dolor se define como una experiencia sensorial y emocional de carcter desagradable que la persona asocia a una lesin real o potencial de algn tejido. Como toda experiencia sensorial, el dolor comienza con una recogida de informacin, en este caso, a travs de los nociceptores. El proceso contina con la interpretacin de las sensaciones recogidas, la que se ve influida por aspectos psicolgicos, emocionales y afectivos. El dolor es una respuesta normal y predecible a un estmulo qumico, trmico o mecnico. El estmulo puede estar asociado a procesos tan variados como la ciruga, un trauma o una enfermedad aguda. La respuesta dolorosa puede variar por la influencia de las actitudes, las creencias y la personalidad de cada individuo. Por ejemplo: el hecho de creer en el dolor como generado por la voluntad de Dios en una persona religiosa puede hacer a sta soportarlo mejor. El dolor se puede clasificar dependiendo de algunas de sus caractersticas: - Intensidad: leve, moderado o intenso. - Origen: somtico, visceral o neuroptico. - Duracin: agudo o crnico El dolor agudo es un dolor de reciente comienzo y duracin, probablemente limitado, que generalmente tiene una relacin temporal y causal con una lesin o enfermedad.
Mientras que el dolor crnico es aquel que persiste a lo largo de un perodo, ms all del tiempo esperado para la resolucin de la lesin que lo origina, frecuentemente sin una causa claramente identificable. Cualidades importantes del dolor en la clnica son: localizacin (dnde), irradiacin (hacia dnde), frecuencia de aparicin (en qu situaciones, cada cunto tiempo), curso, intensidad, y factores modificantes. El dolor se puede describir de muy diversas maneras: quema, punza, arde, pincha, tira, explota, desgarra, pesa, corta, aplasta, es como un hormigueo, da sensacin de electricidad, es un calambre, oprime La experiencia dolorosa consta de varios componentes: Senso-discriminativo: Se trata del componente que aporta la informacin de localizacin, cualidad e intensidad. Es el que da la informacin objetiva. Cognitivo-evaluador: En este componente entra la percepcin, el significado, la perspectiva de futuro, y la valoracin del dolor que realiza el paciente. Afectivo-emocional: Se trata aqu del componente emocional, los deseos, la esperanza, o la angustia que acompaan al dolor, muy importantes, por ejemplo, en pacientes con procesos neoplsicos.
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La sensacin dolorosa se asocia a algunos procesos neurofisiolgicos como: Una reaccin de alerta o atencin, con la activacin de la formacin reticular. Por ejemplo: una migraa despierta a una persona que est durmiendo. Una activacin vegetativa y somatomotora que puede dar lugar a reacciones vegetativas, con nuseas, mareos, fro, calor Siguiendo con el ejemplo anterior: la migraa puede producir mareos y nuseas. Una reaccin moduladora, que puede ser de carcter inhibidor o facilitador. Por ejemplo: un futbolista se lesiona en un partido pero sigue jugando, y posteriormente el mdico observa que la lesin ha sido muy grave. As, ha habido una modulacin inhibidora sobre la sensacin dolorosa.
12.2
MECANISMOS
DE
PRODUCCIN DEL DOLOR

Los estmulos nocivos activan un sistema que se inicia en las terminaciones nerviosas sensoriales perifricas, contina a travs de los ncleos espinales y supra-espinales, y activa regiones cerebrales que estn asociadas con las dimensiones mltiples de nuestra consciencia a la hora de percibir el dolor. Nuestro conocimiento sobre este sistema, aunque es considerable, es incompleto an, por lo que algunos tratamientos del dolor fracasan: 1 de cada 6 personas con dolor crnico no responden adecuadamente al tratamiento.
Algunos sntomas y signos relacionados con el dolor son: Analgesia: Ausencia de dolor ante un estmulo doloroso. Anestesia: Ausencia de todo tipo de sensacin. Alodinia: Dolor debido a un estmulo que normalmente no provoca dolor. Disestesia: Sensacin anormal no placentera. Hiperestesia: Sensibilidad aumentada ante un estmulo. Hipoestesia: Sensibilidad disminuida ante un estmulo. Hiperalgesia: Sensibilidad aumentada ante un estmulo doloroso. Hipoalgesia: Sensibilidad disminuida ante un estmulo doloroso. As, el dolor es una entidad trascendental en la prctica clnica por ser: un sntoma fundamental de adaptacin del organismo ante un estmulo daino, un sntoma inicial de enfermedad, un marcador de la evolucin de la enfermedad, una respuesta a estmulos mltiples, y en muchos casos un hecho que afecta negativamente a la calidad de vida del paciente.
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PARTICIPACIN
DE LAS CLULAS NO INMUNITARIAS EN EL DOLOR
El estmulo doloroso genera un potencial de accin al activar los nociceptores, receptores que responden a estmulos mecnicos, qumicos o trmicos. Existen diferentes clases de nociceptores: TRP (TRPV1): Familia de canales inicos llamados canales de potencial receptor transitorio.
AMPLIACIN: CURIOSIDAD SOBRE TRPS
Los sistemas de transmisin nociceptiva estn formados por los nociceptores y las fibras que transmiten la informacin hasta llegar sta al cerebro. Los nociceptores los podemos encontrar en tejidos diversos, y en cada uno de ellos obtienen informacin nociceptiva con cualidades diferenciales: - Cutneos: Punzantes y quemantes. - Musculares: Difuso, sordo y continuo. - Articulares: Inocuos y fuertes. - Viscerales: De mala localizacin. Existen dos clases de fibras que transmiten el dolor: - A-mielinezadas: Vehiculan informacin de dolor agudo y localizado. - C-polimodales: Transmiten informacin de dolor sordo y ardiente. El mecanismo de activacin nociceptiva es el siguiente: Un estmulo doloroso provoca la activacin de los nociceptores y con ello hiperalgesia. Esta informacin llega al asta posterior de la mdula donde ser integrada, filtrada, discriminada y codificada. Se vehiculizar en sentido caudocraneal mediante las vas ascendentes y, una vez en el cerebro, se producir la elaboracin de respuestas reflejas tanto vegetativas como somatomotoras. Estas respuestas sern transmitidas por neuronas espinales especficas y tendrn un rango amplio.
En 1997, David Julius y su equipo dieron un paso decisivo en la investigacin sobre la termorrecepcin. Intrigados por la sensacin de quemadura que se experimenta al degustar chile u otros platos picantes, estos cientficos se preguntaron si la capsaicina, que es la molcula responsable de la agresin qumica que perciben los nociceptores, no tendra la propiedad de activar el mismo tipo de receptor de membrana que un estmulo caliente. Sus trabajos les llevaron a identificar el receptor molecular al que se liga la capsaicina, a saber el receptor vaniloide (VR1), verificando a continuacin que este receptor puede ser igualmente activado por altas temperaturas. Este receptor, que forma parte de la familia de canales inicos llamados canales de potencial receptor transitorio (TRP), ha sido rebautizado TRPV1. La capsaina se utiliza en clnica como anestsico tpico administrado en pomadas, ya que activa estos receptores y, as, vaca la neurona de sustancia P, impidiendo la posterior transmisin de informacin dolorosa.
FIN DE CURIOSIDAD SOBRE TRPS
P2X: Son purinoceptores que responden a ATP P2Y Son piriminidrgicos que responden a ATP tambin.
PAPEL
PERIFRICO INMUNE EN EL DOLOR
DEL
SISTEMA
No fue hasta la mitad de la dcada del 1990 cuando empez ha reconocerse que son muchos los procesos patolgicos que llevan asociados una respuesta que facilita la percepcin del dolor, la cual es considerada un sntoma de enfermedad. Por ejemplo: en un paciente que tiene el virus de la gripe muchos de los sntomas que tiene como: dolor generalizado, falta de apetito o poca tendencia a realizar actividades sociales son producidos por el efecto de sustancias liberadas por el sistema inmune que actan o envan seales al SNC, haciendo que el SI se comporte como nuestro sexto sentido y comunique al SNC que nuestro organismo est expuesto a un virus.
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Facilitacin del dolor por citocinas

Esta facilitacin est mediada por una va en la que intervienen vago, ncleo del tracto solitario, mdula ventro-medial y cordn espinal, y en la que no participan terminaciones aferentes viscerales al cordn espinal. Se ha visto que en la facilitacin participan la activacin de la gla y la produccin de citocinas proinflamatorias en el asta dorsal del cordn espinal. De tal modo que, la facilitacin del dolor est mediada a nivel espinal por la liberacin de sustancia P (recordemos la curiosidad de la capsaicina como anestsico), aas excitatorios, colecistoquinina y xido ntrico. As, las enfermedades facilitan la percepcin dolorosa a travs de una va muy bien definida entre el sistema inmune, el cordn espinal y el encfalo. En el camino entre mdula ventro-medial y cordn espinal se liberan neurotransmisores y neuromoduladores que activan la gla del cordn espinal y aumentan el dolor. Las citocinas proinflamatorias, va nervio vago, facilitan la respuesta dolorosa entre otros sntomas de enfermedad, lo que supone una respuesta normal y fisiolgica del sistema inmune. Pero el dolor tambin puede ser amplificado como resultado de lesiones en las terminaciones nerviosas perifricas, lo que se denomina dolor neuroptico. Se han contestado ya algunos de los interrogantes con los que se comenzaron las investigaciones para analizar el papel del sistema inmune en el dolor: - La activacin del sistema inmune puede alterar la funcin de las terminaciones nerviosas somticas? Cada vez hay menos dudas con respecto a la relacin entre sistema inmune y nervioso. - Qu mediadores del sistema inmune modulan el procesamiento del dolor? Principalmente las citoquinas. - Cmo producen dolor e hiperalgesia los mediadores de la inflamacin? A travs de la va vago, ncleo del tracto solitario, mdula ventro-medial y cordn espinal.
Pueden las citocinas proinflamatorias aumentar la actividad neuronal a lo largo de todo el axn de las neuronas somticas sensoriales? S pueden, ya que los axones de estas neuronas tienen receptores para citocinas. No se sabe con precisin si stos estn localizados en las terminaciones del axn o insertados a lo largo de todo el axn. Adems, se han localizado receptores para ATP a lo largo de todo el axn. El ATP puede ser liberado por lesiones celulares y por clulas inmunes activas. Tambin hay receptores para aas excitatorios y capsaicina. Otra posibilidad es la penetracin de citocinas en la membrana. Por ejemplo, el TNF puede insertarse en las membranas celulares de los axones, formando canales de Na+ y alterando la excitabilidad neuronal. Pero an quedan algunas preguntas sin respuesta, como por ejemplo: Podra originarse un dolor patolgico por una mala regulacin de un circuito original creado para aumentar la supervivencia? Se cree que podra ocurrir por alguna alteracin gentica, pero est en investigacin. Como ya hemos comentado, la activacin del vago puede ampliar la percepcin dolorosa. Pero hay que tener en cuenta que tambin las lesiones de las terminaciones nerviosas perifricas amplifican la percepcin dolorosa. Estas lesiones pueden ir acompaadas de: Una mala interpretacin de los estmulos al calor, fro, etc. Una amplificacin de la intensidad de estmulos doloroso. Una induccin de dolor espontneo en ausencia de estmulos.
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Recordemos con un ejemplo la transmisin nociceptiva: cuando se produce un estmulo doloroso, como lo es el clavo en el pie de la figura, las fibras delta A y C son excitadas, responden al estmulo, generndose potenciales de accin en el cordn espinal de la mdula. Las neuronas sensoriales liberan neurotransmisores que activan receptores postsinpticos en las neuronas transmisoras del dolor, cuyos cuerpos celulares residen en el asta dorsal. Los axones de estas neuronas ascienden al cerebro llevando la informacin del estmulo doloroso. Estos neurotransmisores son la sustancia P, neuroquina (NK-1) o aas excitatorios que actan sobre los receptores AMPA2.
FRMACOS ANALGSICOS
OPIOIDES
12.3 INTRODUCCIN
Figura en la que se resume la modulacin de la va dolorosa que realiza la penetracin en el organismo de un agente microbiano.
Actitud del terapeuta

Cuando un paciente acude con algn dolor debemos comenzar haciendo una valoracin de dicho de dolor: buscando la patologa que lo produce, el modo de iniciacin, la localizacin, la duracin, la intensidad y, por ltimo, el pronstico. Las medidas teraputicas dependiendo del dolor pueden ser: quirrgicas, psicolgicas, farmacolgicas, y/o fsicas.
El opio y sus derivados han sido de gran trascendencia en la historia universal. Prueba de ello son las dos guerras del opio en 1839 y 1860 entre China y Gran Bretaa. A principios del s. XIX se consideraba al opio como el ms notable medicamento descubierto por el hombre. Un hecho decisivo en la historia de este grupo de frmacos fue la sntesis y posterior comercializacin de la herona llevada a cabo por la empresa Bayer Pharmaceutical en 1898 y 1900 respectivamente. Se hablaba entonces del gran descubrimiento de un frmaco que, con los mismos efectos o ms que la morfina, no tena potencial adictivo. La prescripcin de herona para tratar el resfriado comn y otras afecciones conllev el rpido enriquecimiento de la empresa alemana, y la aparicin de miles y miles de adictos en todo el mundo. Debemos tener clara la diferencia entre opiceo y opioide: - Opiceo: Producto derivado de la adormidera. Se obtiene a travs del extracto de la exudacin o ltex lechosa y blanca (denominada opio), obtenida de la incisin de la cpsula de la adormidera (Papaver somniferum L.).
- Opioide:
Una de las familias de receptores ionotrpicos de glutamato. Recordemos que las otras dos son NMDA y kainato.
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Sustancia endgena o exgena, natural o sinttica que tiene afinidad por los receptores del tipo opioide.
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12.4 RECEPTORES OPIOIDES Y PPTIDOS OPIOIDES ENDGENOS

Los opioides endgenos son pptidos endgenos agonistas de los receptores opioides. Existen diversas familias con activacin de distintos receptores: Clase de opioide endgeno Endorfinas Encefalinas Dinorfinas Endomorfinas
Tipo de receptor que activa principalmente
Mu () Delta () Kappa () (?)4
Estos opioides endgenos tienen funciones fisiolgicas diversas como son la termorregulacin, depresin el centro respiratorio, produccin de hipotensin y bradicardia, estimulacin de la liberacin de prolactina (PRL), hormona del crecimiento (GH) y ADH (de menor magnitud), inhibicin de la liberacin de FSH y LH, alteracin de la conducta, y disminucin de la sensacin de dolor. Son los analgsicos ms potentes que se conocen. Los opioides siguen el siguiente mecanismo de accin: activan los receptores opioides, que estn acoplados a protenas Gi/G0, que provocan la inhibicin de la adenilato ciclasa, disminucin del AMPc intracelular, y aumento de la permeabilidad del potasio. El aumento de la conductancia para potasio produce hiperpolarizacin, y as inhibicin de la liberacin de neurotransmisores por parte de la neurona. Los ltimos estudios que se estn realizando sealan que tambin se produce la activacin de PKC, y as participacin del fosfatil-inositol.
Cada tipo de receptor opioide produce diferentes efectos5: : activado por morfina, provoca analgesia (motivo de utilizacin clnica), miosis, depresin respiratoria, bradicardia, hipotermia, euforia6 (motivo de consumo por ocio) y alteraciones endocrinas. Estos efectos se suelen utilizar para diagnosticar su consumo, en especial la miosis, ya que la mayora de las drogas producen midriasis. : cuyo ligando puede ser ketaciclazocina, ocasiona disforia, alucinaciones y rigidez muscular. : al que se une la met-encefalina, produce los mismos efectos que los , con menor grado de miosis.
12.5 FRMACOS OPIODES.

AGONISTAS PUROS, AGONISTAS-ANTAGONISTAS MIXTOS Y AGONISTAS PARCIALES
Son frmacos que actan sobre receptores opioides. Causan principalmente analgesia de alta intensidad a nivel del SNC, pero tambin producen otros efectos subjetivos que favorecen la autoadministracin denominada pudiendo llevar a una farmacodependencia. Sus acciones farmacolgicas, que son derivadas de la activacin de receptores diferentes en varias vas neuronales, sin embargo producen un mismo efecto. A esto se le conoce como dualismo de receptores: pueden producir analgesia por mecanismos neuronales diferentes, utilizando receptores diferentes.
Los efectos de cada receptor individualmente no los va a preguntar. Es, como ella dice, culturilla general 6 En al algunas personas los opioides producen disforia en vez de euforia, lo que har que estas personas nunca sean adictas.
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Esto es lo que dice en las diapositivas de Cremades, pero segn el Flrez las endomorfinas activan los receptores.
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Los frmacos opioides, al igual que el resto de frmacos se pueden clasificar segn su accin sobre los receptores en: 1. Agonistas Puros: Morfina, Herona, Peptidina, Metadona, Fentanilo, Tramadol y Codena. 2. Agonistas-Antagonistas: Pentazocina y Butorfanol. 3. Agonistas Parciales: Buprenorfina. 4. Antagonistas: Naloxona y Naltrexona.
intratecal8, subcutnea, intramuscular e intravenosa. Tiene un primer paso heptico importante. Se metaboliza por glucuronoconjugacin y por el citocromo CYP:2D6, esto debemos tenerlo en cuenta por las posibles interacciones con otros frmacos. Es capaz de atravesar la BHE. Est indicada para dolores agudos y crnicos de intensidad alta. Puede ocasionar algunos efectos indeseables que pueden ser de dos tipos: o Aquellos a los que el paciente nunca se hace tolerante: estreimiento, prurito, miosis y retencin urinaria. Aquellos a los que el paciente se hace tolerante a lo largo del tratamiento: nuseas, vmitos depresin respiratoria e hipotensin postural.
AGONISTAS PUROS (PRINCIPALMENTE )

1. MORFINA
Es un alcaloide del opio, que tiene una estructura qumica compuesta por cinco anillos, tres principales, un puente de oxgeno en posicin 4,5, grupos fenlicos en posicin 3,6 y nitrgeno en posicin 16, su cambio por alkilo la convierte en naloxona (de agonista a antagonista). Su diacetilacin, la convierte en herona, que pasa mejor la BHE, y tras pasarla se transforma en morfina7.
Se est ensayando un antagonista, la metinaltrexona (que no pasa la BHE), para darla conjuntamente con agonistas, y as impedir los efectos indeseables perifricos de stos.
2. PETIDINA
Es 10 veces menos potente que la morfina. De su farmacocintica cabe destacar su tiempo de vida medio corto (2-4 horas), administracin va oral o intramuscular, y metabolizacin heptica por el citocromo CYP:2D6. Est indicada para dolores agudos. Dentro de los efectos indeseables que puede ocasionar estn: estreimiento y depresin respiratoria. Adms tiene un efecto anticolinrgico, y no est indicada en ancianos.
La morfina origina las siguientes acciones farmacolgicas: bienestar, euforia, sedacin, analgesia, hipotensin postural, depresin respiratoria, miosis, hipotermia, depresin de la motilidad intestinal, bradicardia, nuseas, vmitos y alteraciones endocrinas: aumento de PRL, y disminucin de LH, FSH y ACTH principalmente. Produce tolerancia (cada vez se necesita mayor dosis para obtener el mismo efecto), y dependencia fsica y psquica (esta ltima con muy difcil tratamiento). La farmacocintica de la morfina se caracteriza por una vida media corta (3-4 horas). Su absorcin es eficaz por diferentes vas: oral,
3. METADONA
Su potencia es ligeramente mayor que la de la morfina. Su farmacocintica se caracteriza por: una vida media larga (ms de 18 horas), se administra va oral, se metaboliza a nivel heptico por los citocromos CYPs: 1A2, 2D6, 3A4 (inhibe 2D6), y tiene un periodo de latencia largo. Los efectos indeseables son iguales que en la morfina, pero produce menor euforia. Est indicada para el dolor crnico y el mantenimiento de los adictos.
La terapia por va intratecal utiliza una pequea bomba que se coloca mediante ciruga bajo la piel del abdomen. La bomba contiene un frmaco para aliviar el dolor que se administra a travs de un catter directamente en la zona que rodea la mdula espinal (espacio intratecal).
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Estos detalles qumicos no hay que saberlos.
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CMG 4. TRAMADOL
FARMACOLOGA GENERAL 2. BUTORFANOL
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Tiene menor potencia que la morfina. Su farmacocintica: tiempo vida media intermedia (7-9 horas), administrada va oral y metabolizada por los citocromos CYP: 2D6 y 3A4. Para dolores moderados. Produce poca depresin respiratoria y estreimiento.
Es similar la pentazocina, pero tiene mayor potencia analgsica. Se metaboliza por el citocromo CYP: 2D6
3. NALBUFINA
Similar a la pentazocina, exceptuando que posee menor efecto sobre corazn y presin.
5. FENTANILO
Es 50 veces ms potente que la morfina. Se utiliza principalmente en anestesia. Lo Principal de su farmacocintica es: vida media corta (4-8 horas), administracin va intravenosa y epidural y metabolizacin por los citocromos CYP: 2D6 y 3A4. Los efectos indeseables son los mismos que en la morfina, pero con menor cardiotoxicidad.
AGONISTAS PARCIALES ( y )
1. BUPRENORFINA
Tiene mayor potencia que la morfina. De su farmacocintica se sabe que tiene una vida media larga (12 horas), se administra va sublingual, subcutnea, intramuscular e intravenosa, posee metabolizacin heptica, y un periodo de latencia largo. Su indicacin es para tratamiento de dolores agudos, crnicos, y de dependencia a herona junto a la metadona. No produce estreimiento, ni alteraciones cardiovasculares, y crea dependencia muy lentamente.
6. CODENA
Tiene mucha menor potencia que la morfina. Su farmacocintica: tiempo de vida medio corta (3-4 horas), administracin va oral, metabolizacin heptica por el citocromo CYP: 2D6. Est indicada para el tratamiento del dolor medio y como antitusgeno, y provoca algunos efectos indeseables como el estreimiento o las alucinaciones.
2. OXICODONA10
Es un derivado de la tebana, otro de los alcaloides naturales del opio. Su efecto analgsico est mediado parcialmente por el receptor k. Posee metabolizacin heptica por CYP450 y CYP2D6 a oximorfona y noroxicodona inactivo. Interacciona con los frmacos que realizan la misma va de metabolismo.
AGONISTAS-ANTAGONISTAS MIXTOS
Tienen actividad por diferentes receptores. En general con gran afinidad por los y poca por los . De este modo, producen menor depresin respiratoria que los agonistas puros y en sus acciones predominan los efectos : desorientacin, cansancio, mareos, vrtigo o nerviosismo.
ANTAGONISTAS PUROS
Se pueden utilizar en caso de intoxicacin con opioides.
1. PENTATOZINA
Es menos potente que la morfina. Su farmacocintica se caracteriza por una vida media corta (2-4 horas), escasa absorcin oral, as que se administra va intramuscular o intravenosa, y metabolizacin heptica por el citocromo CYP: 2D6. Est indicada para dolores agudos. Y como efectos indeseables provoca: taquicardia e hipertensin. Est contraindicada en pacientes con infarto de miocardio o angina de pecho9.
1. NALOXONA
Tiene absorcin oral buena. Como inconveniente tiene que posee vida media corta.
2. NALTREXONA
Tiene mayor potencia que la naloxona, y tiempo de vida media largo.
Esto ltimo dice que lo pregunta seguro.
Para los housemaniacos: la Vicodina, de la que abusa nuestro hroe favorito, es una preparacin comercial que posee hidrocodona (muy similar a la oxicodona que aqu se explica) y paracetamol. BLOQUE 3
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USO CORRECTO DE LOS OPIODES

Para que el uso de los frmacos opioides sea correcto, debemos conocer las siguientes caractersticas de cada uno de ellos: Sobre la analgesia: Su potencia, tiempo de latencia y duracin del efecto. Sobre la farmacocintica: Sus vas de administracin y su metabolismo.
Para evitar efectos indeseables, o gnesis de una adiccin a estos medicamentos, existen una serie de causas tpicas por las que se dejan de recetar: Aparicin de efectos txicos. Requerimientos continuos de aumento de dosis, al producirse tolerancia. Uso de sustancias psicoactivas (esto debe recogerse en la H del paciente). No seguir correctamente las dosis y pautas de administracin recomendadas. Decir que se han perdido las recetas o los envases de opioides. Asistir con frecuencia a los servicios de urgencias pidiendo una receta de opioides. Visitar otros mdicos para obtener ms recetas. A continuacin repasamos algunos conocimientos estratgicos11 que es importante tener en cuenta en la praxis del tratamiento con opioides: o Los ancianos tienen mayor probabilidad de desarrollar efectos adversos por analgsicos. Los ancianos parecen ser ms sensibles a las propiedades analgsicas, especialmente de los opioides. Comparado con jvenes, una simple dosis de opioides (como la morfina) de accin inmediata provee al anciano mayor intensidad y tiempo de alivio del dolor. La incidencia de adiccin a derivados opioides prescritos por patologas especficas en ancianos es muy baja. La baja tasa de prescripcin de opioides est en directa relacin al escaso conocimiento y entrenamiento en el uso de estos frmacos y a las presiones de polticas de salud y presiones sociales generadas por miedo al uso ilcito de los mismos.
Clase del da 28.03.2007, prof. Asuncin Cremades
La terapia con opioides produce alteraciones endocrinas, cambios en el sistema inmune y pone en marcha mecanismos celulares como la tolerancia farmacolgica, y una sensibilidad anormal al dolor. Estos mecanismos llevan a la necesidad de aumentar la dosis del frmaco para mantener su efecto. Este aumento de dosis provoca alteraciones endocrinas, cambios en el sistema inmune (son personas ms propensas a padecer enfermedades) y reactivan dichos mecanismos celulares. El mdico que prescribre ha de saber que dejar de administrar un frmaco opioide, que se ha tomado por un periodo largo, de manera radical, puede llegar a ocasionar un sndrome de abstinencia. An as, el sndrome de abstinencia es mucho ms comn entre usuarios ociosos de drogas. Los sntomas de dicho sndrome son los siguientes: ansiedad, inquietud, irritabilidad, calambres musculares, disforia, nuseas, sudoracin, diarrea, sntomas de resfriado y midriasis. Para solucionarlo se debera seguir un tratamiento a base de: clonidina, un sedante, metadona y buprenorfina.
*COCANA12
La cocana es un estimulante del sistema dopaminrgico, adrenrgico y noradrenrgico. Su mecanismo de accin ya se coment en temas anteriores. No es un opioide, ni nada tiene que ver con stos. Los opioides son frmacos denominados de paz, mientras que la cocana es un frmaco energizante unas 10 veces ms potente que la cafena. Se obtiene de la hoja de la coca, Erytroxilon coca (en la imagen), que es especialmente abundante en Los Andes americanos. La cocana es un eficaz anestsico local, pero su uso est muy restringido por su potencial de abuso. A principios del siglo XX, la cocana se convirti en el ingrediente principal en la mayora de los tnicos y elixires que se comercializaban para curar numerosas afecciones. Se incluy por ejemplo en la CocaCola y en el Vin Mariani (vino de coca europeo).
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La cocana no pinta nada en este tema pero la profesora habl un poco de ella as que BLOQUE 3
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FARMACOLOGA DEL DOLOR II AINES
13.1. 13.2. 13.3. 13.4. CARACTERSTICAS GENERALES CLASIFICACIN FARMACOCINTICA, MECANISMOS DE ACCIN, ACCIN FARMACOLGICA Y EFECTOS INDESEABLES. ICOX2 MIGRAAS Y GOTA
Y para tratamiento de cncer de mama. No se conoce bien el porqu de dicha funcin, de cualquier modo, se asocian siempre con otro antineoplsico.
CLASES DEL 22 Y 23 DE MARZO. PROFESORA CREMADES
13.1. CARACTERSTICAS GENERALES

DEFINICIN
Son compuestos de estructura qumica muy diferente. Hay ms de 70 comercializados. Casi todos tienen actividad antiinflamatoria, analgsica y antipirtica. A lo que hay que aadir cierta actividad uricosrica. Son frmacos muy utilizados. En el mundo se realizan ms de 70 millones de prescripciones al da de AINEs y se calcula que ms de 230 millones de personas toman AINEs sin prescripcin mdica. En EE.UU. se pueden comprar incluso en los supermercados y son 3 veces ms baratos que en Espaa; as, en EE.UU. se consumen ms de 80 millones de aspirinas al ao.
EFECTOS INDESEABLES
De forma general podemos decir que presentan los siguientes efectos indeseables: En el tracto gastrointestinal pueden desencadenar intolerancia y ulceraciones. Disminucin de la actividad plaquetaria. Disminucin de la funcin renal por disminucin del efecto de las prostaglandinas. Disminucin de la motilidad uterina. Hipersensibilidad alrgica. Alteraciones hematolgicas, como anemia aplsica y hemoltica, agranulocitosis y trombocitopenia. Puede comprometer la funcin renal si ya hubiera trastornos de base.
USO DE LOS AINES

Son antiinflamatorios muy utilizados. No curan, slo alivian sntomas. Para tratamiento sintomtico. Son analgsicos y antipirticos. Para el tratamiento de la gota por ser antiinflamatorios y uricosricos. En la profilaxis de enfermedades cardiacas (infarto de miocardio y ACV). En la profilaxis de cncer colorrectal. Para el tratamiento de enfermedad de Alzheimer.
GENERALIDADES
Todos inhiben la ciclooxigenasa (COX), de forma reversible o irreversible. Esta es la caracterstica que hace que los agrupemos en un grupo comn. El nico que la inhibe de forma irreversible es la aspirina. Se diferencian, en su efecto, cualitativa y cuantitativamente unos de otros.
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La capacidad teraputica de los AINEs va a ser diferente en los diferentes tejidos dependiendo del compuesto. Una enfermedad puede responder bien a un AINE y no a otro, siendo diferentes los efectos teraputicos e indeseables, no quiere decir que no responda a ningn compuesto del grupo. Es un grupo muy heterogneo de sustancias con distinta actividad. Analgsica- Antipirtica-Antiinflamatoria-AntiplaquetariaUricosrica.
El problema de este frmaco es su intenso y rpido metabolismo. Normalmente se conjuga con cido glucurnico y sulfrico (en la fase 2 de la metabolizacin). El problema est en que cuando tomamos una dosis tan elevada que no se puede metabolizar por las vas del glucurnico o el sulfrico, el hgado empieza a metabolizarlo por el citocromo P450 2E1. El producto de este metabolismo es el NAPQ, que se une covalentemente a protenas de los hepatocitos provocando necrosis, que acaba en cirrosis heptica. Esto tambin ocurre cuando la glutation transferasa no puede disminuir la toxicidad del metabolito. El tratamiento para evitar la necrosis heptica es dar N-acetilcisteina en intoxicacin por paracetamol; una vez que ha ocurrido la necrosis, la nica solucin es el transplante. Es importante saber el tiempo transcurrido desde la ingesta y determinar la concentracin plasmtica. A partir de 7-9 gramos es txico. Las mujeres son ms sensibles a la hepatotoxicidad que los hombres. El etanol es una sustancia que alarga el tiempo de vida media de la citocromo P450 2E1. El tomar paracetamol poco tiempo despus de una ingesta elevada de alcohol hace que se alargue el tiempo de la enzima de 7 horas a 37 horas, consecuentemente se facilitar el uso de esta va metablica y aumentar la hepatotoxicidad del paracetamol.
13.2. CLASIFICACIN
Los AINEs, debido a su variada estructura qumica, presentan una compleja clasificacin. Nos vamos a centrar en los dos ms usados: El AAS y el Paracetamol. El resto aparecen clasificados al final del tema en tres diapositivas de clase.
ASPIRINA (CIDO ACETILSALICLICO)

Pertenece a la familia de los Salicilatos. Se puede adquirir sin prescripcin mdica. Desde que se introdujo en clnica se comercializ como antiinflamatorio, analgsico y sobre todo como antipirtico, y se han ido descubriendo nuevos usos: 80-160 mg: accin antiagregante. Prevencin ACV e infarto de miocardio. 675-975 mg: analgsico y antipirtico. 3-6 g: accin antiinflamatoria. Es una dosis muy elevada y la ltima clnica. 6-10 g: hiperventilacin y alcalosis respiratoria. El adulto lo percibe, el nio no. 10-20 g: deshidratacin y acidosis metablica, desacoplamiento de la fosforilacin oxidativa, lo que aumenta el consumo y se produce fiebre. 20-30 g: shock, coma, insuficiencia renal y respiratoria y muerte.
ACETAMINOFEN O PARACETAMOL
Es un AINE especial, ya que no presenta actividad atiinflamatoria. Es por lo tanto un antipirtico y analgsico.
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13.3. FARMACOCINTICA, MECANISMOS DE ACCIN, ACCIONES FARMACOLGICAS Y EFECTOS INDESEABLES
FARMACOCINTICA
1. Absorcin: Por va oral es buena. Tambin se pueden administrar por vas parenterales y tpicas (cremas). Las alteraciones gastrointestinales las producen tanto por va oral como por va parenteral, ya que algunos frmacos sufren circulacin enteroheptica y actan en la mucosa gstrica. Si lo damos en forma tpica, actan solo en la zona de aplicacin. 2. Distribucin: son cidos dbiles, lipoflicos y con unin a protenas plasmticas de un 90% o ms. Es muy importante ajustar bien la dosis en pacientes que reciben tratamiento con anticoagulantes. 3. Metabolismo: heptico. Oxidacin y conjugacin. 4. Excrecin: tiempo de semivida desde 2 horas hasta 50 horas.
AINEs Accin Far- Analgesia macolgica Lugar de Ac- Perifrica cin Eficacia Moderada Usos Clnicos Cefaleas, artralgias, mialgias y otros dolores moderados Otras acciones Antitrmica, antiagregante, antiinflamatoria
Opiodes Analgesia Central y perifrica Intensa Dolores Intensos
Euforia, sedacin, dependencia y tolerancia.
Recordemos que la fosfolipasa A2 produce cido araquidnico a partir de los fosfolpidos de la membrana. A continuacin es la COX la que trasforma el c.araqudnico en prostaglandinas (PG) o en tromboxanos (TX), dependiendo del tipo en cuestin que acte. Es en este paso donde los AINEs producen su efecto, inhibiendo a la COX y por tanto, disminuyendo la sntesis de PGs. As disminuye la sntesis de uno de los mediadores ms importantes en la inflamacin. Ahora bien, la inhibicin de la COX no explica totalmente los efectos antiinflamatorios de los AINEs, puesto que la accin antiinflamatoria es debida tambin a que pueden interferir en funciones como la adhesividad, quimiotaxis, fagocitosis... Y adems, pueden interferir en el metabolismo de los nucletidos cclicos (actividad de la fosfolipasa A2) inhiben la expresin de molculas de adhesin como ICAM-1, VCAM-1.
MECANISMO DE ACCIN Y ACCIONES FARMACOLGICAS

Su accin la producen mediante la inhibicin de la respuesta inflamatoria. La respuesta inflamatoria normal nos ayuda a sobrevivir en respuesta a lesiones. Est mediada por compuestos endgenos: histamina, serotonina, prostaglandinas Los AINEs inhiben la sntesis de prostaglandinas. Hay una diferencia grande entre un analgsico del grupo de los opioides y un AINE. Los AINEs actan a nivel perifrico preferentemente y los opioides a nivel central, aunque tengan alguna accin a nivel perifrico. La potencia es moderada en AINEs y grande en opioides.
FUNCIONES FISIOLGICAS DE LAS PG

En los aos 70 se descubre que la aspirina y el paracetamol, actuan inhibiendo la enzima que transforma el cido araquidnico en PG (o sea, la COX). As se investig cules eran las funciones de las PG:
-
Participan en las reacciones de dolor: prostaciclina y PGE2. Respuesta inflamatoria: PGI2, PGD2, PGE2. Protegen la mucosa gstrica: PGI2 lo que explica la intolerancia gastrointestinal de algunos pacientes a los AINEs.
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Mantenimiento del flujo renal. Aparicin de fiebre en procesos infecciosos: PGE2. Participan en la contraccin uterina: PGE2. Inhibicin de la agregacin plaquetaria: prostaciclina 1(PGI2) -
la funcin renal est comprometida como en casos de: hipotensin, hiperactividad renina-angiotensina, insuficiencia cardiaca congestiva, ascitis, cirrosis etc. En las circunstancias anteriores ocasiona una nefropata aguda El consumo prolongado puede dar lugar a una nefropata crnica.
O sea, que la inhibicin de la sntesis de las PGs no solo produce una disminucin de la inflamacin mediada por stas, sino que, debido a estas otras funcines de las PGs, tambin producen toda una panoplia de efectos secundarios ya comentados anteriormente. Adems, hay un AINE que no produce efecto antiinflamatorio: El paracetamol. Siendo como es, un inhibidor de la COX, esto puede parecer contradictorio; as que se postul la existencia de varios tipos de la COX, cosa que se comprob tras ciertas investigaciones. Actualmente se admite la existecia tres tipos de COX: COX-1 es constitutiva, la necesitamos porque produce PGs fisiolgicamente. COX-2 es inducida en el lugar de la inflamacin por sus mediadores cuando hay un proceso infeccioso. Aqu se da una produccin patolgica de PG. Esta enzima es la que debemos inhibir. Hay que buscar frmacos selectivos frente COX-2 con poco efecto frente a COX-1. COX-3 ha sido identificada recientemente.
Hipersensibilidad como puede producir cualquier frmaco. Alteraciones hematolgicas: Agranulocitosis, Anemia aplsica, Trombocitopenia, Anemia hemoltica. Los nrdicos, por ejemplo, son muy sensibles a las alteraciones hematolticas del nolotil y se ha retirado. Inhiben la motilidad uterina. Inhiben la agregacin plaquetaria.
Hay que tener en cuenta que dependiendo de la patologa a tratar ser un efecto indeseable o buscado.
TOXICIDAD GASTROINTESTINAL
Los sntomas que se presentan son: pirosis, dispepsia, gastritis, dolor gstrico, diarrea o estreimiento, hemorragia (por lcera gstrica o duodenal). Esto ocurre porque una vez que los AINEs se encuentran en la clula de la mucosa gastrointestinal, hacen que se desacople la fosforilacin oxidativa y, por tanto, que haya una disminucin de la formacin de ATP. Tambin aumenta la permeabilidad de la mucosa, hacen que se pierda Na+ y K+ intracelular, retrodifusin de H+ desde la luz gstrica, y finalmente, disminucin de la sntesis de PG y prdida de su efecto protector sobre la mucosa. Hay que aadir que estos efectos secundarios tambin pueden producirse por otras vas de administracin distintas a la va oral.
La inhibicin de COX-2 produce efectos antipirticos, analgsicos y antiinflamatorios de los AINEs. La inhibicin simultnea de COX-1 produce alteraciones gastrointestinales (ulceraciones). Investigaciones recientes han desarrollado estos frmacos selectivos.
EFECTOS INDESEABLES
Alteraciones gastrointestinales: Lesiones en mucosa gstrica e intestinal. Es el efecto ms frecuentemente observado. Muchos AINEs producen intolerancia. Este aspecto ser desarrollado ms adelante. Alteraciones renales: Inhiben el efecto de las prostaglandinas endgenas en la funcin renal. Las PGs son necesarias cuando
Factores de riesgo para que se produzca el efecto indeseable gastrointestinal:

Edad del paciente. Hay que tenerla en cuenta para valorar el proteger o no la mucosa gstrica. Historia anterior de lcera.
Promocin de la agregacin plaquetaria mediada por TXA2, as que para que la hemostasia sea correcta han de estar en equilibrio con PGI2.
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FARMACOLOGA GENERAL NORMAS UTILIZACIN AINES
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Administracin de corticoides al mismo tiempo. Dosis elevadas de AINEs, incluido el uso de ms de uno simultneamente. Esto no se debe hacer. Ej: aspirina + ibuprofeno Tratamiento simultneo con anticoagulantes. Alteraciones sistmicas serias. Alcohol y tabaco tambin son posibles factores de riesgo ya que lesionan la mucosa gstrica. Infeccin concomitante de H. Pillory.
1. No existen indicaciones evidentes que marquen una preferencia clara por uno u otro preparado. Existen diferencias en la toxicidad, luego si un producto es ms toxico su empleo nicamente est justificado si su eficacia es mayor. 2. Alivian dolores de localizacin, naturaleza e intensidad diversa: Mialgias, cefaleas, artrosis, otitis, neuralgias, dismenorreas, etc.) 3. Disponer de muchos compuestos hace difcil su eleccin 4. El paciente puede determinar el compuesto que mejor tolera. Un paciente puede no responder a un AINE y si a otro 5. La asociacin de dos compuestos que actan por el mismo mecanismo no est indicada, salvo que sea para disminuir la toxicidad De cualquier manera, nos debemos guiar por los suiguientes criterios: eficacia clnica, tolerabilidad por parte del paciente y el precio del frmaco. Recomendaciones de la OMS a este respecto son: Cuidadosa evaluacin clnica. Eleccin apropiada de drogas. Titular las dosis y anticiparse a los efectos no deseados. Reevaluacin y seguimiento del esquema prescripto.
Recomendaciones para evitar la intolerancia gastrointestinal2:

Si la persona es joven y no tiene antecedentes de lcera ni lesiones en la mucosa, puede ser tratado con AINEs durante 10 das sin nada. Para asegurarse se pueden dar inhibidores de la bomba de protones o antagonistas H2 (antihistamnicos). Si ha tenido una lcera hay que tratar la inflamacin conjuntamente con inhibidores de la bomba de protones (Omeprazol). Hay que evitar el uso indiscriminado de AINEs y usar los menos txicos como el paracetamol (no inhibe la COX perifrica y no produce intolerancia GI) o el ibuprofeno (tiene dosis bajas). En personas mayores, pacientes con antecedentes o que van a recibir tratamiento prolongado a dosis altas se deben usar medidas profilcticas como Omeprazol, antihistamnicos H2, Misoprostol... En EE.UU. la toxicidad por AINEs es la tercera causa de muerte en mayores de 70 aos. Cuando se usan como prevencin contra el infarto de miocardio, se cree que no produce efectos GI, pero s se producen cuando se asocian a otro frmaco. Incluso se puede ocasionar la muerte por lceras producidas por AINEs.
COXIBS INHIBIDORES SELECTIVOS DE LA COX2 ICOX2

Se han desarrolado para intentar tener la minina toxicidad, asociada a una accin antiinflamatoria completa. En teora eran la solucin ideal para evitar los efectos indeseados de los AINEs tradicionales. Inhibiendo nicamente a COX-2, que es la que se expresa al haber inflamacin, se evitaran los procesos desencadenados por las PGs sintetizadas por esta COX-2; y, al mismo tiempo, se conseguira que en los tejidos que expresan COX-1 pudieran seguir con su aporte normal de PGs.
Se adjunta una diapositiva que expone las recomendaciones especficas segn el sntoma que aparezca. El divertido sentido en el que se presenta permite ahorrar una hoja de papel. As que no quejarseMODO DE EMPLEO: Girar cabeza o papel hasta poder entender la diapositiva.
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Hasta aqu, la teora, porque los COX-2 selectivos de la primera generacin no han sido un xito completo. Producen SOLO menos toxicidad gstrica, no afectan a los problemas con la agregacin plaquetaria, tienen la misma toxicidad renal y mayor riesgo cardiovascular. Valdecoxib, parecoxib, etoricoxib y lumaricoxib son ICOX2 que estn mostrando los problemas anteriormente mencionados y estn siendo retirados del mercado. Valdecoxib / parecoxib: Son dos ICOX2 que producen reacciones alrgicas severas incluida anafilaxia. Como ambos frmacos contienen una sulfonamida estos compuestos no deben administrarse a pacientes alrgicos a las sulfonamidas. Los ICOX2 de segunda generacin parecen ms seguros a nivel intestinal aunque no se tiene experiencia suficiente ya que no se conoce bien sus efectos a nivel cardiovascular y renal. Para sorpresa de todos, en el endotelio y en las plaquetas tambin se expresa COX-2 (junto con COX-1) de forma constitutiva. Entonces, los inhibidores selectivos de la COX-2 disminuyen la sntesis de PGI2 vascular (prostaciclina) y pueden modificar el equilibrio entre los eicosaniodes protrombticos y los antitrombticos. Esto quiere decir que los inhibidores de la COX-2 no comparten el efecto antitrombtico de los COXIBs no selectivos. Esto es porque los COXIBs inhiben por igual a ambas COX, haciendo que el equilibrio protrombtico/trombtico se mantenga. Por el contrario, los ICOX2 hacen disminuir nicamente la PGI2, vasodilatadora y antiagregante, desplazando el equilibrio a favor de los eicosanoides protrombticos, como el tromboxano A2, y producir un aumento de acontecimientos trombticos. Ante esto, surgieron nuevas preguntas, aun sin responder: qu necesitamos saber? Cul es el mecanismo pro-trombtico de los AINEs? Es debido a un desequilibrio entre tromboxano y prostaciclina? Cul es la ciclooxigenasa que produce prostaciclina en la circulacin?
Cul es el riesgo asociado al uso regular de los AINEs?3
13.4. LA MIGRAA Y LA GOTA4

LA MIGRAA
Es un tipo de dolor de cabeza primario que afecta a algunas personas de manera repetitiva con el tiempo. Las migraas son diferentes de otros dolores de cabeza dado que se presentan con sntomas como nuseas, vmitos o sensibilidad a la luz. En la mayora de las personas, se siente un dolor pulstil nicamente en un lado de la cabeza. Las migraas se clasifican como "sin aura" o "con aura". Un aura es un grupo de sntomas neurolgicos, generalmente alteraciones en la visin, que sirven de signo de advertencia. Las personas que experimentan auras particularmente ven un destello de luces de colores brillantes y titilantes poco antes de que el dolor de cabeza comience. Sin embargo, la mayora de las personas con migraas no presentan tales signos de advertencia.
FACTORES DESENCADENANTES
GRAA
DE LA
MI-
La ingesta masiva de determinados alimentos puede desencadenar un ataque de migraa. Estos alimentos son: Cafena, te o chocolate5 Alcohol, sobre todo vino Productos lcteos, sobre todo quesos Tabaco6 Vainilla Edulcorantes artificiales (aspartamo) Productos enlatados Productos con preservativos7
Todo esto y mucho ms tras la publicidad!! Se ha cambiado el ttulo de este punto por ste, que es lo que se dio en clase en verdad. 5 Cagoooon, el chocolate tambin :( 6 Qu lo dejes YA!!! 7 Y no al revs.
4
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Ciertos medicamentos tambin pueden producirla: Nitratos Esteroides. Ojo con anticonceptivos orales. Nifedipina
Algunos estados psicolgicos pueden causarla igualmente: Ansiedad Depresin
Y otros factores iniciadores de migraa pueden ser la menstruacin, la privacin o el exceso de sueo.
TRATAMIENTO SINTOMTICO DE LA MIGRAA

Aparte de evitar, dentro de lo posible, estos factores desencadenantes de migraa, tambin se dispone de arsenal teraputico necesario para tratarla sintomticamente. Se utilizan analgsicos comunes (AAS y paracetamol), AINEs, Triptanos (Sumatriptn, Naratriptn y Zolmitriptn).
LA GOTA
Frente a la gota, lo ms importante es evitar los factores causantes de crisis gotosas (AP: obesidad, HTA, dislipemias, alcohol,). Se utilizan ciertos frmacos como AINEs, colchicina y corticoides para mitigar la inflamacin y el dolor.
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FARMACOLOGA DE LAS ENFERMEDADES INFECCIOSAS 14.1. PRINCIPIOS GENERALES 14.2. SELECCIN DE ANTIBITICOS 14.3. ASOCIACIONES DE ANTIBITICOS
Clase del da 28 de marzo Profesora Asuncin Cremades Campos
Antes de nada quisiera volver a disculparme por los problemas que haya podido ocasionar el Viejo Tema 6. Luego, quisiera agradecer a aquellos amables desconocidos (no por mucho tiempo) que, en un acto de solidaridad y compaerismo que no esperaba ver jams, nos dejaron sin tasa de transferencia hasta Miguel sabe cuando Espero que este junio y lo que les queda de carrera, les vaya todo lo bien que ellos deseen o por lo menos mejor que a m. Espero que as sea, porque se lo merecen. Gracias mil. Toni
1900: Paul Erlich tambin sugiere la presencia de sustancias antibiticas. 1929: Fleming descubre la Penicilina en cultivos de hongos. 1936: Sulfonamidas. 1941: Primer uso clnico de la Penicilina, en Londres. 1945-48: Se descubren el cloramfenicol, la clortetraciclina y la estreptomicina.
14.1. PRINCIPIOS GENERALES

Los antimicrobianos son un recurso teraputico al que slo se debe acudir cuando sean realmente necesarios. Esto es debido a que actualmente estn aumentando las resistencias de los microorganismos al mismo tiempo que disminuyen las posibilidades de nuevos antimicrobianos. As tenemos que son los frmacos ms utilizados por encima de AINEs y antihipertensivos. Se comprende as que el uso de los antibiticos es totalmente desproporcionado. Tras un breve vistazo marsetil al pasado, vemos cronolgicamente en: 1877: Pasteur y Joubert reconocen que algunos productos bacterianos pueden ser deletreos para otras bacterias.
El uso de antibiticos comenz para combatir microorganismos como S.auereus, Mycobacterium tuberculosis, Streptococcus pyogenes, etc. Primero se emplearon las sulfamidas y posteriormente la penicilina, que le vali el Premio Nobel1 de medicina a su descubridor, Fleming, en 1945. El objetivo principal de este tema es adquirir las bases cientficas necesarias para realizar una utilizacin antimicrobiana correcta y con la mxima eficacia. Pues, como dijimos anteriormente, el uso correcto de antibiticos es muy importante, ya que el uso incorrecto de los mismos produce las resistencias bacterianas actuales; y es necesario evitar la aparicin de nuevas resistencias que limiten nuestro arsenal antibitico en el futuro. Por si no lo tenamos claro, las resistencias son importantes porque: 1. Los microorganismos resistentes son una amenaza para la salud pblica. Por ejemplo, la tuberculosis multirresistente en pacientes con SIDA.
Y una calle y un pub en Murcia.
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2. Por la frecuencia con que se hacen resistentes. Aparecen resistencias tanto a nivel hospitalario como extrahospitalario. 3. La gran movilizacin de la poblacin favorece la extensin de las resistencias.
Inhibicin de la subunidad ribosomal 30S: Aminoglucsidos, Tetraciclinas, Espectinomicina.

EN EL
INTERFIEREN NUCLEICOS:
-
METABOLISMO
DE
AC.
ANTIBITICO
Son sustancias elaboradas por microorganismos (hongos, bacterias, actinomicetos,) que al actuar sobre otros microorganismos son capaces de suprimir su crecimiento y multiplicacin y/o provocar su lisis o destruccin.
Inhiben RNA Polimerasa: Rifamicinas (rifampicina). Inhiben topoisomerasas: Quinolonas.

LA
POR INHIBICIN DE CO BACTERIANO:
SNTESIS DE AC. FLI-
QUIMIOTERPICOS
Son productos de sntesis o semisntesis qumica en laboratorio, capaces de suprimir el crecimiento y multiplicacin o provocar la lisis o destruccin de microorganismos infecciosos.
Que es esencial para las bacterias. Sulfonamidas, Trimetoprima
MECANISMOS DE RESISTENCIA
Disminucin de la permeabilidad del microorganismo al antibitico. Directa o por aumento de bombas de extrusin. Induccin de enzimas que lo degradan: -lactamasas, por ej. Modificacin de las dianas celulares: ARN-polimerasa,rifampicina. Hiperproducin de las dianas donde acta.sulfamidas. Alteracin del antibitico que lo inactiva.
AGENTES BACTERIOSTTICOS
Inhiben el desarrollo y multiplicacin de los microorganismos, pero no los destruyen. Para erradicar la infeccin requieren la actividad del sistema inmunolgico, por ello nunca deben darse a inmunodeprimidos. -
Ejemplo: Sulfonamidas, Tetraciclinias, Cloramfenicol.
MECANISMO DE ACCIN
Los antibiticos actan interfiriendo metablicamente con el microorganismo patgeno de mltiples formas.
TIPOS DE MECANISMOS DE RESISTENCIAS

Naturales: Aquellas que se producen aleatoriamente por mutaciones. Adquiridas: Gracias a su gentica, mediante mecanismos de transduccin, conjugacin y tranformacin2. Entre personas, las bacterias pueden transferirse, y con ellas las resistencias. Homlogas: La resistencia adquirida afecta a un mismo grupo de antibiticos. Heterloga: Afecta a antibiticos con el mismo mecanismo de accin.
POR INHIBCIN CELULAR:
DE LA
SNTESIS
DE LA
PARED
Se trata de un mecanismo muy especfico, pues acta contra un elemento, como es la pared celular, que no tienen nuestras clulas, y de este modo no las daa.
Ejemplos: Cefalosporinas, penicilina, carbapenems, Monobactams, Cicloserina, Vancomicina, teicoplanina, Bacitracina, Antifngicos (Cotrimazol, Fluconazol, Itraconazol).
POR INHIBICIN NAS:

-
DE LA
SNTESIS
DE
PROTE-
Inhibicin de la subunidad ribosomal 50S: Cloramfenicol, Macrlidos, Espiramicina, Azcares complejos, Virginiamicina.
Ver T.3 Microbiologa
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RESISTENCIAS CLNICAS
Se trata de un complejo concepto, en el cual interactan conjuntamente varios factores como son: El tipo de bacteria. La localizacin de la infeccin. La distribucin de la infeccin por el organismo. La concentracin bacteriana en el lugar de la infeccin. El estado inmunitario del paciente.
Estas bacterias, en principio ubicuas, son capaces de producir infecciones de tipo crnico que responden pobremente a los tratamientos antibiticos y no pueden prevenirse con la inmunizacin. Las bacterias del biofilm pueden ser hasta 1000 veces ms resistentes a los antibiticos que esas mismas bacterias crecidas en medio lquido.
CMO AFRONTAMOS EL PROBLEMA DE LAS RESISTENCIAS?

Con medidas como la educacin en salud, la investigacin cientfica, la legislacin, la unificacin de criterios y el compromiso de los profesionales de cumplir dichos criterios.
BIOFILMS: MECANISMOS DE RESISTENCIA.

Los biofilms se definen como comunidades de microorganismos que crecen embebidos en una matriz de exopolisacridos y adheridos a una superficie inerte o un tejido vivo. La presencia de biofilms es ubicua en la naturaleza3, convivimos cotidianamente con ellos. La capacidad de formacin de biofilms no parece estar restringida a ningn microorganismo, y actualmente se considera que bajo condiciones ambientales adecuadas, todos los microorganismos son capaces de formar biofilms. Los antibiticos no pueden penetrar o bien se inactivan antes de penetrar. En definitiva, que son microambientes que antagonizan con la accin del antibitico. Hay un crecimiento ralentizado de las bacterias del biofilm debido a la limitacin de nutrientes y micronutrientes. Tambin hay alteraciones del fenotipo de la bacteria en el interior del biofilm. Las bacterias del interior del biofilm pueden tener acceso a oxgeno y nutrientes, debido a la existencia de canales en l, que permiten el flujo de agua, nutrientes y oxgeno; aunque el acceso de los m.o. a dichos nutrientes es bastante limitado.
14.2. SELECCIN DE ANTIBITICOS

La seleccin de un antibitico de forma juiciosa y ptima requiere de un buen juicio clnico y de un conocimiento detallado farmacolgico y microbiolgico. Desgraciadamente la decisin se realiza de forma muy ligera, sin conocimiento del microorganismo causante de la infeccin y sin un buen conocimiento de la farmacologa de los antibiticos. La regla general4 de indicacin de terapia antibitica es: Cuando existe fiebre que se asocia a infeccin bacteriana se prescriben antibiticos. Se trata de una prctica irracional y peligrosa al mismo tiempo por el riesgo de toxicidad para el paciente y el incremento de las resistencias por parte de los microorganismos. Hemos de tener en cuenta que la infeccin puede estar producida por un virus, en cuyo caso no sirven de nada los antibiticos. Lo que se debera hacer es que en ausencia de una indicacin clara deben utilizarse en enfermedades serias y que pueden ocasionar una infeccin grave si no se tratan.
Quin no ha observado el material mucoso que recubre un jarrn en el que hemos tenido depositadas flores, el material resbaladizo que recubre las piedras en los lechos de los ros, los cascos de los barcos o la superficie interna de una tubera. Otro ejemplo cotidiano lo constituye la placa dental; cada da nos esforzamos por combatir la pelcula de bacterias que recubren la superficie de los dientes para evitar un desarrollo excesivo.
Entindase que es la regla que se emplea en la prctica clnica diaria.
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CMO DETERMINAMOS UNA INDICACIN CLARA?

Determinacin etiolgica del m.o. patgeno. Nos permite elegir entre bacteriosttico o bactericida (si es que la infeccin es causada por una bacteria). Podemos concretar el espectro antimicrobiano. Y tambin, valorar la toxicidad (efectos no deseables) y el precio del tratamiento. Cuanto ms concreto sea el espectro del antibitico utilizado, menor posibilidad de resistencias habr. Consideracin de los factores dependientes del enfermo. As, el lugar de la infeccin, la edad, el estado inmunitario del paciente, la funcin renal y heptica, idiosincrasias, la presencia de pus, de un cuerpo extrao, etc. De lo anterior se ha de considerar que: a. En caso de pus los aminoglucsidos, la vancomicina y sulfamidas son inefectivas, ya que no alcanzan el foco de infeccin en concentracin suficiente. Hemos de drenar previamente muy bien las heridas y abscesos. b. La presencia de hemoglobina (hematomas) en el foco de infeccin hace que las penicilinas sean no efectivas. c. El pH de los sitios infectados (cido o bsico): Hace que el aminoglucsido y la clindamicina se inactiven. Ambos son slo activos a pH neutro. d. Presencia cuerpos extraos: disminuye su eficacia. Clulas fagocitaras perciben una prtesis como un cuerpo extrao al organismo y agotan la accin fagocitara en ella. La formacin de biofilm.
La CIM 90%. (CIM = concentracin inhibitoria mnima). Tiempo durante el cual la concentracin esta por encima de la CIM 90%. El rea bajo la curva de la CIM 90%.
Todo esto sirve para predecir la eficacia de los antibiticos a nivel extracelular. Para ver si un determinado antibitico alcanzar una concentracin intracelular suficiente hay que considerar otras cosas como: Penetracin del antibitico en el interior de la clula. Estabilidad antibacteriana en el interior. Concentraciones intracelulares necesarias para tener poder antibacteriano. concentraciones
EFECTO POSTANTIBITICO
Es el periodo de tiempo despus de la administracin del antibitico sin crecimiento bacteriano. 1. Factores que lo determinan: Tipo de microorganismo contra el que acta. Concentraciones antibacterianas Duracin de la exposicin al antibitico Combinacin de antibiticos
2. Mecanismo del efecto post-antibitico: El mecanismo exacto no se conoce y puede variar dependiendo de antibitico y la combinacin empleada. Tienen un efecto postatibitico los antimicrobianos que inhiben la sntesis de protenas y ac. Nucleicos.
CONCENTRACIN INTRACELULAR
Como sabemos, hay microorganismos que se encuentran intracelularmente. Para que el antibitico tenga efecto en ellos hay que tener en cuenta:
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14.3. ASOCIACIONES ANTIBITICOS
DE
Impedir la aparicin de resistencias: no tiene porqu aumentar siempre al administrar dos antibiticos juntos. Teraputica inicial en pacientes inmunodeprimidos o infecciones graves. (TT emprico). Infecciones mixtas. Reducir toxicidad. Produccin de sinergias.
Las asociaciones de antibiticos estn indicadas en con una serie de propsitos: 1. Como tratamiento emprico en infecciones graves. 2. Infecciones producidas por varios microorganismos. 3. Para evitar la aparicin de resistencias. Varios antibiticos que actan sinergicamente pueden acabar antes con el m.o. infeccioso y as evitar las resistencias. 4. Evitar los efectos indeseables. Utilizando dos que sustituyen a uno que produce estos efectos indeseables. 5. Obtener efectos sinrgicos. Tambin hay que tener presente que la asociacin de dos antibiticos tiene asociada varios inconvenientes: 1. Tratamiento ms caro. 2. Aumento de efectos indeseables. Si no se administran y pautan bien los dos antibiticos. 3. Aparicin de resistencias. Si la aplicacin de los dos antibiticos es incorrecta. 4. Aumento de infecciones a nivel gastrointestinal. Infecciones aadidas a la primera. Como principio general hemos de considerar siempre que Un solo antibitico es mejor que dos. Siguiendo este principio se evitan riesgos txicos innecesarios, se reduce el coste del tratamiento, y adems disminuye la aparicin de resistencias. Las respuestas a la asociacin de antibiticos son: sinergia, adicin, antagonismo o indiferencia. Es decir, que el hecho de combinar dos o ms antibiticos no nos va a garantizar un efecto adecuado ni sin complicaciones. Ahora bien, recalcamos5 que situaciones como las que siguen s justifican el uso de dos antibiticos:
Antes de empezar un tratamiento antimicrobiano, hemos de considerar varias cosas: La eleccin antibitico adecuado. Va de administracin: preferentemente va oral. Dosis e intervalo de administracin: A veces por miedo a los efectos secundarios, se indican dosis menores y se favorece el aumento de resistencias. Es importante dar medicacin con un tiempo de vida media largo. Duracin del tratamiento. Un tratamiento de larga duracin favorece el abandono del tratamiento. Eleccin parenteral: cuando se puedan producir alteraciones por la absorcin gastrointestinal, no se pueda administrar de forma oral, o la gravedad de la enfermedad as lo requiera.
Si en clase esto se repiti es porque es importante BLOQUE 3
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NOTA IMPORTANTE: Adjuntamos diapositivas de clase que consideramos bastante aclarativas y alguna definicin til para la comprensin total de este texto.
Usos de los distintos tipos de antibiticos segn el pas.
Sarcasmo: es proverbialmente descrito como "la manera ms baja del humor pero la ms alta manera de ingenio". Es una burla malintencionada y descaradamente disfrazada.
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ANTIBITICOS BETALACTMICOS, GLICOPPTIDOS Y MACRLIDOS
12.1 BETALACTMICOS
- CARACTERSTICAS GENERALES DE LOS BETALACTMICOS - PENICILINAS. CEFALOSPORINAS. CARBAPENEMES. MONOBACTAMS
12.2 GLICOPPTIDOS
- CONSIDERACIONES GENERALES - VANCOMICINA
12.3 MACRLIDOS
- CARACTERSTICAS GENERALES. MECANISMO DE ACCIN. MECANISMOS DE RESISTENCIA. ESPECTRO DE ACTIVIDAD - FARMACOCINTICA. APLICACIONES TERAPUTICAS - EFECTOS ADVERSOS. INTERACCIONES - MACRLIDOS/CETLIDOS: TELITROMICINA
15.1 BETALACTMICOS
CARACTERSTICAS
GENERALES DE LOS BETALACTMICOS

CONSIDERACIONES GENERALES
Los betalactmicos son antibiticos bactericidas, de primera eleccin en numerosas infecciones, con escasos efectos adversos y coste relativamente bajo. Bajo esta denominacin se agrupa un nmero continuamente creciente de antibiticos cuyo origen se remonta a 1928, cuando Fleming descubri que un hongo del gnero Penicillium produca una sustancia, posteriormente denominada penicilina por l mismo, capaz de inhibir el crecimiento del Staphylococcus aureus. Actualmente contemplamos 4 grandes familias de antibiticos (especialmente las dos primeras de la siguiente lista) bajo la denominacin de betalactmicos y son: penicilinas, cefalosporinas, carbapenemes y monobactams.
Podemos decir, que todos los betalactmicos actan por el mismo mecanismo de accin, esto es, inhibiendo la sntesis de la pared celular bacteriana. Son bactericidas (excepto contra Enterococcus sp.), teniendo en cuenta que este efecto es tiempo-dependiente, es decir, que debemos mantener las concentraciones plasmticas por encima de la CMI (concentracin mnima inhibitoria) en el intervalo entre dosis, adems de tratar durante el tiempo suficiente, para que sean bactericidas. Su vida media es corta (no todos), y la eliminacin es renal (excepto nafcilina, oxacilina, ceftriaxona y cefoperazona, por ejemplo). Los que se eliminan va biliar se usan para el tratamiento de infecciones de la va biliar o en pacientes con insuficiencia renal. Uno de sus grandes problemas son las alergias cruzadas, excepto con aztreonam.
MECANISMO DE ACCIN
Interfieren la sntesis de la pared celular bacteriana unindose a las protenas fijadoras de penicilinas (PBPs) que estn localizadas en la pared celular de la bacteria. Los betalactmicos se unen a las PBPs e inhiben la transpeptidacin y la formacin de la pared celular. Son bactericidas.
Clase del da 29.03.2007, prof. Asuncin Cremades BLOQUE 4
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CMG MECANISMOS DE RESISTENCIA
FARMACOLOGA GENERAL
CMG
Las bacterias pueden desarrollar mecanismos de resistencia frente a estos antibiticos. Los ms importantes son: o Produccin de beta-lactamasa (el ms importante y ms comn). Hidroliza el anillo beta-lactmico causando inactivacin. Modificacin del sitio de unin a la PBPs. Dificultad para llegar a la PBPs. Presencia bombas de eflujo o extrusin.
Todos los -lactmicos tienen vida media corta, excepto unas pocas cefalosporinas como la ceftriaxona, por lo que una dosis al da no ser suficiente.
CONSIDERACIONES ESPECFICAS
Debemos tener presente que algunas preparaciones de administracin parenteral contienen sodio, y esto debe ser seriamente considerado en pacientes con insuficiencia renal. Algunas ilustraciones de ello son las siguientes: Penicilina G sdica: 2.0 mEq por 1 milln de unidades Carbenicilina: 4.7 mEq por gramo Ticarcilina: 5.2 mEq por gramo Piperacilina: 1.85 mEq por gramo Recordar tambin, que el imipenem se combina con la cilastatina, que es un inhibidor de la enzima que metaboliza el frmaco en rin.
o o o
FARMACOCINTICA
La capacidad bactericida es independiente de la concentracin. El tiempo que transcurre por encima de la CMI2 se correlaciona con su eficacia.
Absorcin
Los -lactmicos, por va oral, tienen una absorcin variable. Los alimentos retrasan su absorcin y adems, muchas penicilinas se degradan por el cido gstrico. Tendremos en cuenta que: Penicilina V se absorbe mejor que la penicilina G. Amoxicilina: los alimentos no afectan a su absorcin, y se absorbe mejor que ampicilina.
PENICILINAS
Distribucin3
Se distribuyen ampliamente por los tejidos y fluidos. Pasan al LCR cuando las meninges estn inflamadas. Si no hay inflamacin menngea, no pasarn. Sin embargo, cefalosporinas de 3 y 4 generacin, administradas va parentelal pasan mejor que el resto. Y meropenem, y aztreonam, s que pasan al LCR.
Unidades internacionales (UI) de penicilina4 Partiendo de que 1 UI de penicilina es equivalente a 0.6 g de penicilina G sdica cristalina, tenemos que: o 1 mg de penicilina G sdica pura son 1667 U.I. o 1 mg de penicilina G potsica pura son 1595 U.I. La dosis y la potencia de las penicilinas sintticas y semisintticas se expresan en peso (mg o g).
Eliminacin
La eliminacin se lleva a cabo principalmente por va renal. Por ello, es de vital importancia, ajustar la dosis en presencia de insuficiencia renal. Tambin debemos de tener en cuenta que, frmacos como nafcilina, oxacilina, ceftriaxona, cefoperazona y parcialmente piperacilina, son eliminados por va heptica.
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Concentracin Mnima Inhibitoria. Clase del da 30.03.2007, prof. Asuncin Cremades.
Aunque est en las diapositivas es cultura general
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CMG GENERALIDADES
FARMACOLOGA GENERAL
CMG
SOBRE EL ESPECTRO DE ACTIVIDAD ANTIMICROBIANA
GRUPO DE PENICILINAS PENICILINASARESISTENTES O ANTIESTAFILOCCICAS Son penicilinas semisintticas resistentes a la penicilinasa6 de los estafilococos. Son activas contra estafilococos, estreptococos e inactivas contra enterococos, bacterias anaerbicas y cocos y bacilos G-. Algunos ejemplos son: - Oxacilina. - Cloxacilina. - Dicloxacilina. - Nafcilina. - Meticilina (es nefrotxica). Estas penicilinas tienen un problema, y es que se unen mucho a protenas plasmticas, tardando as mucho ms tiempo en llegar a la biofase: difcil acceso a abscesos etc CARBOXIPENICILINAS (antipseudomnicas) Pertenecen a este grupo la carbenicilina y la ticarcilina. Fueron desarrolladas para incrementar la actividad frente bacterias gramnegativas resistentes. Su espectro es el siguiente: Gram-positivos: marginal. Gram-negativos: Proteus mirabilis, Salmonella, Shigella, algunos E. coli, H. influenzae, Enterobacter sp., Pseudomonas aeruginosa7.
El espectro de actividad antimicrobiana de un antibitico hace referencia al nmero general de bacterias que son matadas o inhibidas por el antibitico en cuestin. Se establece al inicio de los ensayos clnicos de estos frmacos y siguen patrones de susceptibilidad local, regional y nacional para cada bacteria que deben ser evaluados puesto que pueden existir diferencias en la actividad antimicrobiana. Si es posible debe analizarse la susceptibilidad individualizada para cada bacteria.
CLASIFICACIN Y ESPECTRO
PENICILINAS NATURALES (GRUPO PENICILINA G) Este grupo tiene mayor actividad contra cocos Gram + y Gram-, bacilos Gram + y anaerobios no productores de betalactamasas. Algunos ejemplos (slo va parenteral) son: Bencilpenicilina o penicilina G (sales sdicas o potsicas). Benzilpenicilina Procana. Benzilpenicilina Benzatina5.
Algunas son CIDO RESISTENTES (para uso oral) como: Fenoximetilpenicilina o Penicilina V. Fenoxietilpenicilina o Feneticilina. Azidocilina.
UREIDOPENICILINAS Son penicilinas tales como piperacilina y azlocilina. Desarrolladas para incrementar la actividad frente a bacterias resistentes gramnegativas aerobias, abarcan el siguiente espectro antibacteriano: Gram-positivos: S. viridans, gnero Streptococcus y algunos enterococos. Gram-negativos: Proteus mirabilis, Salmonella, Shigella, E. coli, H. influenzae, Enterobacter sp., Pseudomonas aeruginosa, Serratia marcescens y algunas especies de Klebsiella. Anaerobios: Difcilmente buena actividad.
Resaltamos su uso en el tratamiento de infecciones por estreptococo beta-hemoltico y sfilis, pero aqu tenemos ms indicaciones teraputicas segn su espectro: Gram-positivos: S. aureus penicilnsusceptible, S. pneumoniae penicilnsusceptible, grupo streptococco, Streptococcus viridans, Enterococcus. Gram-negativos: Neisseria sp. Anaerobios: Clostridium sp. Otros: Treponema pallidum (sfilis).
PENICILINAS DE AMPLIO ESPECTRO Pertenecen a este grupo las llamadas aminopenicilinas como lo son la amoxicilina y la
Las sales sdicas o potsicas sirven para aumentar la absorcin. La procana y la benzatina son inhibidores enzimticos y, as, alargan el t1/2.
5 6 7
Sinnimo de betalactamasa. En negrita las principales indicaciones.
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CMG
FARMACOLOGA GENERAL INDICACIONES DE LAS PENICILINAS. RAPUTICOS

CMG USOS
TE-
ampicilina (tambin ampicilina benzatnica, hetacilina, metampicilina, pivampicilina y bacampicilina). Son penicilinas semisintticas que retienen el espectro de las penicilinas y tienen actividad mejorada contra bacilos Gram-negativos. Se pueden usar en infecciones urinarias, otitis, sinusitis e infecciones del tracto respiratorio inferior. Tambin para tratar enfermedades producidas por neumococo, las shigellosis (con ampicilina), Salmonella, Listeria, E. coli, H. influenzae y anaerobios. Son inactivadas por la penicilinasa, se absorben bien por va oral y se pueden combinar con penicilinas de espectro dirigido como son las carboxipenicilinas. La amoxicilina tiene muy buena biodisponibilidad oral y se absorbe bien con alimentos. Para quien quiera tener una visin ms amplia de la clasificacin de las penicilinas puede consultar la siguiente pgina web: http://bvs.sld.cu/revistas/act/vol8_1_98/act04198.htm
Meningitis bacterianas (N. meningitis, S, pneumoniae). Infecciones seas o articulares (S. aureus): cloxacilina. Infecciones cutneas y de tejidos blandos (S. pyogenes o S. aureus). Faringitis (S.pyogenes), otitis (S.pyogenes, H.influenzae). Bronquitis en pacientes con enfermedad obstructiva crnica, o neumona nosocomial sin gravedad (S. pneumoniae). Infecciones del tracto urinario (E. coli). Gonorrea: amoxicilina + probenecid, ms otros antibiticos. Sfilis: penicilina procana por va intramuscular. Endocarditis (S.viridans o Enterococcus faecalis). Infecciones graves por Pseudomonas aeruginosa: piperacilina.
INHIBIDORES DE LAS BETALACTAMASAS

cido clavulnico, tazobactam y sulbactam son inhibidores de las betalactamasas, tambin conocidos como inactivadores suicidas. Son agentes de reserva. De gran utilidad en infecciones muy especficas. La asociacin de un betalactmico asociado a un inhibidor de betalactamasa debe realizarse de forma cientfica y racional, solo en infecciones causadas por productores de betalactamasas. Normalmente, la combinacin de inhibidores de betalactamasas con betalactmicos es bien tolerada, no obstante, presentan algunos efectos indeseables que se dan en el 10% de los pacientes aproximadamente, y que suelen ser de tipo gastrointestinal, como son diarrea, nuseas, vmitos, flatulencias, distensin abdominal, gastritis, estomatitis, elevacin de las transaminasasRespecto a este ltimo dato, es debido a que 1 de cada 100.000 presenta un cuadro de hepatitis colesttica que aparece tras dejar el tratamiento. La recuperacin es de 8 a 10 semanas despus de finalizar el tratamiento en los casos leves. Solo se han descrito dos casos fatales. Por todo esto, estas sustancias no han de utilizarse en ancianos ni en personas con alteraciones hepticas.
Visto desde otro punto de vista y aadiendo alguna consideracin especfica, aunque diciendo lo mismo, aqu se muestran los distintos usos teraputicos desglosados en referencia al microorganismo responsable de la etiologa de la enfermedad: Infecciones por neumococo: penicilina G es de eleccin. o Neumona: en especies resistentes cambiar a una cefalosporina de 3 generacin o a vancomicina. o Meningitis: asociar vancomicina. Infecciones por estreptococos: o Faringitis: (grupo A, beta hemoltico) penicilina V oral. o Neumona, artritis, meningitis y endocarditis: penicilina G. Otros estreptococos: o Endocarditis por S. viridans: se tratan con penicilina G pero empiezan a aparecer resistencias por lo que se asocia a gentamicina. Infecciones con anaerobios: o La mayora son sensibles excepto Bacteroides fragilis. Estafilococos: Existen muchas resistencias.
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CMG EFECTOS INDESEABLES8
FARMACOLOGA GENERAL
CMG
Hipersensibilidad 3 al10 % Existe alta incidencia con la administracin parenteral o con procana. Producen reacciones alrgicas de intensidad media a severa presentando desde erupciones a anafilaxia y muerte. Se producen por la generacin de anticuerpos frente a metabolitos o frente a la penicilina. Adems, es importante saber que se da una reactividadcruzada entre todas las penicilinas e incluso otros lactmicos. Estudios actuales demuestran que esta interaccin se produce slo entre los casos de lactmicos con gran similitud en la cadena lateral: entre penicilina y cefalosporina de 1 generacin se da reaccin cruzada, sin embargo entre penicilina y cefalosporina de 2 o 3 puede no darse. Por ltimo, la desensibilizacin es posible aunque hoy en da no suele hacerse ya que disponemos de un amplio arsenal teraputico en materia de antibiticos. Es un riesgo innecesario. Estamos en contacto con ellos sin que nos los hayan prescrito debido a su presencia en alimentos etc Gastrointestinales Nuseas, vmitos, diarrea, colitis pseudomembranosa (C. difficile). Nefritis Intersticial Infiltracin celular en los tbulos renales (reaccin de hipersensibilidad tipo IV) caracterizada por un incremento brusco de la creatinina en suero. Puede producir un fallo renal. Se produce especialmente con meticilina o nafcilina. Neurolgicos Especialmente con penicilinas y carbapenmicos (imipenem). Son frecuentes en pacientes que reciben dosis altas en presencia de
insuficiencia renal. Producen Irritabilidad, sacudidas, confusin y convulsiones. Hematolgicos Leucopenia, neutropenia y trombocitopenia en tratamientos prolongados (>2 semanas). Son poco frecuentes. Otros Flebitis (por inyeccin intravascular), hipokalemia, sobrecarga de Na+
CEFALOSPORINAS
CLASIFICACIN Y ESPECTRO
Las cefalosporinas se encuentran divididas en 4 grupos llamados Generaciones. Esta divisin en generaciones esta basada en la actividad antimicrobiana y en la resistencia a betalactamasas.
Cefalosporinas de primera generacin

Tienen mejor actividad frente a grampositivos aerobios, con limitada actividad frente a unos pocos gram-negativos aerobios.
Son el grupo de antimicrobianos que menos efectos adversos producen.
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CMG
FARMACOLOGA GENERAL
o Ampliar el espectro de actividad
CMG
Nula actividad frente a anaerobios. Ms especficamente, esto es: Gram-positivos: S. aureus meticilnsusceptible, S. pneumoniae penicilnsusceptible, Grupo streptococco, Streptococcus viridans. Gram-negativos: E. coli, K. pneumoniae, P. mirabilis.
Gram-positivos: similar a ceftriaxona Gram-negativos: similar a ceftazidima, incluida Pseudomonas aeruginosa. Tambin cubren los productores de betalactamasas como spp.Enterobacter. o Estabilidad frente a -lactamasas: No inducen -lactamasas de amplio espectro como algunas cefalosporinas de 3 generacin.
Cefalosporinas de segunda generacin

En general, tienen un poco menos de actividad frente gram-positivos aerobios, pero son ms activas frente gram-negativos aerobios. Muchas de la segunda generacin tienen actividad frente a anaerobios. Gram-positivos: S. aureus meticilnsusceptible, S. pneumoniae penicilnsusceptible, Grupo streptococco, Streptococcus viridans. Gram-negativos: E. Coli, K. pneumoniae, P. mirabilis, H. influenzae, M. catarrhalis, Neisseria sp9.
Solo cefepima y cefonicid estn disponibles, no se deben utilizar a nivel ambulatorio, slo en infecciones graves que no responden a otros tratamientos10.
INDICACIONES TERAPUTICAS11
o o Septicemia: cefuroxima, cefotaxima por va intravenosa. Neumonas por microorganismos susceptibles. El neumococo resistente a betalactmicos est causando estragos. Meningitis: ceftriaxona o cefotaxima por va intravenosa. Infecciones del tracto biliar: Con betalactmicos de eliminacin biliar. Infecciones del tracto urinario (durante embarazo). Recordemos que los betalactmicos son los antibiticos menos teratognicos. Endocarditis por microorganismos susceptibles. Sinusitis (cefalosporinas por va oral).
o o o
Cefalosporinas de tercera generacin

En general, son an menos activas frente aerobios gram-positivos, pero tienen gran actividad frente a aerobios gram-negativos. Ceftriaxona y cefotaxima presentan la mejor actividad frente aerobios gram-positivos dentro de esta generacin, incluidos S. pneumoniae peniciln-resistente. Varios compuestos son inductores fuertes de un espectro amplio de beta-lactamasas Gram-negativos aerobios: E. coli, K. pneumoniae, P. mirabilis, H. influenzae, M. catarrhalis, N. gonorrhoeae (incluyendo productores de beta-lactamasas); N. meningitidis. Tambin Citrobacter sp., Enterobacter sp., Acinetobacter sp., Morganella morganii, Serratia marcescens, Providencia y Pseudomonas aeruginosa (ceftazidima y cefoperazona).
o o
CARBAPENEMES
ESPECTRO ANTIBACTERIANO
Son el grupo de antibacterianos con un espectro de actividad ms amplio. Tienen actividad frente gram-positivos y gram-negativos aerobios y anaerobios. Las bacterias que no son sensibles a los carbapenemes incluyen el MRSA12, VRE13, Staphylococcus coagulasanegativos, C. difficile y Nocardia.
Cefalosporinas de cuarta generacin

Esta nueva generacin de cefalosporinas fue diseada por dos razones:
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De nuevo las principales indicaciones en negrita.
Cremades recalc mucho que por favor diramos buen uso a esta 4 generacin de cefalosporinas, ya que de lo contrario nos veramos obligados, ella y nosotros, a tener que estudiarnos otra dichosa generacin ms 11 Clase del da 16.04.2007, prof. Asuncin Cremades. 12 MRSA: Methicillin-Resistant Staphylococcus aureus. 13 VRE: Vancomicin-Resistant Enterococcus
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CMG Imipenem (+ cilastatina14)
FARMACOLOGA GENERAL
CMG
Es uno de los betalactmicos ms efectivos frente a anaerobios. Hay que tener en cuenta lo siguiente sobre este frmaco: Microorganismos sensibles a imipenem: Campylobacter, Eikenella corrodens, Actinomyces, Moraxella, Brucella y Legionella. Microorganismos resistentes a imipenem: Chlamydia tr., Mycoplasma y Mycobacterium fortuitum. Existe un antagonismo de imipenem con otros betalactmicos, ya que acta induciendo betalactamasas. Algunos de los efectos adversos de este frmaco son nuseas, vmitos, diarrea, hipersensibilidad, superinfeccin y convulsiones (ste ltimo slo en casos de dosis muy altas o en pacientes con insuficiencia renal. O si las meninges estn inflamadas y entonces puede pasar la BHE). Los usos teraputicos del imipenem son: o o o o o o Infecciones nosocomiales por organismos multirresistentes. Tratamiento emprico en personas que recibieron mltiples antibiticos. Infecciones polimicrobianas: aerobios, anaerobios, Gram negativos Infecciones intrabdominales, de tejidos blandos u osteomielitis. Infecciones urinarias complicadas (en lugar de quinolonas). Neumonas (cuando se sospeche de Pseudomonas, asociar imipenem a un aminoglucsido). Monoterapia en pacientes neutropnicos febriles. NO USAR IMIPENEM: En infecciones de la comunidad, profilaxis quirrgica, infecciones por S. aureus meticiln-resistente o infeccin por Pseudomonas no aeruginosa.
antibitico que se une preferencialmente a la PBP 3 de aerobios gram-negativos. Tiene poca actividad o es inactivo frente grampositivos o anaerobios, por lo que su espectro es: Gram-negativos: E. coli, K. pneumoniae, P. mirabilis, S. marcescens, H. influenzae, M. catarrhalis, Enterobacter, Citrobacter, Providencia, Morganella, Salmonella, Shigella y Pseudomonas aeruginosa.
Si se compara con los aminoglucsidos, a pesar de que el espectro es similar, el aztreonam presenta mltiples ventajas ya que: es efectivo en condiciones anaerbicas, pH cido, en abscesos, y adems, no produce nefrotoxicidad. Adems, en nios desde 3 meses a 2 aos penetra en LCR y es til en pacientes con inestabilidad hemodinmica, la cual predispone a nefrotoxicidad con los aminoglucsidos. En infecciones mixtas puede combinarse con: eritromicina, clindamicina, metronidazol, penicilina y vancomicina.
15.2 GLICOPPTIDOS
La importancia de este grupo de antibiticos est aumentando en los ltimos aos como consecuencia, por una parte, de la mayor incidencia de infecciones estafiloccicas, y, por otra, al incremento de resistencias de S. aureus a la cloxacilina. Como representantes del grupo tenemos a la vancomicina y a la teicoplanina. De estos dos, nosotros solo veremos la vancomicina, ya que su nica diferencia con la teicoplanina es que sta ltima tiene una semivida plasmtica ms prolongada.
o o
VANCOMICINA
MONOBACTAMS
AZTREONAM. ESPECTRO
OTRAS CARACTERSTICAS ANTIBACTERIANO Y
El representante de la familia de los monobactams que estudiamos es el aztreonam, un

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Recuerdas qu era la cilastatina? (pg. 2 colum. der.) BLOQUE 4
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CMG MECANISMO DE ACCIN
FARMACOLOGA GENERAL Distribucin
CMG
Inhibe la sntesis de la pared celular en un lugar diferente a los beta-lactmicos. Su mecanismo especfico consiste en unirse firmemente al dipptido D-alanil-D-alanina de los precursores de la pared celular. Actuando de este modo es bactericida (excepto para Enterococcus, para el que es bacteriosttica).
Distribucin amplia todos los tejidos y fluidos, incluyendo tejido adiposo. Pasa mal la BHE, incluso con las meninges inflamadas.
Eliminacin
Principalmente en orina, sin metabolizar, por filtracin glomerular.
El uso prolongado e indiscriminado ha dado lugar a la aparicin de resistencias. stas son debidas a modificaciones del dipptido Dalanil-D-alanina, lugar de unin al peptidoglicano. La modificacin consiste bsicamente en que el terminal D-alanina es reemplazado por D-lactato, perdindose as el lugar de unin y la actividad antibacteriana. Existen 3 fenotipos de resistencia a vancomicina descritos: vanA, vanB y vanC.
USOS CLNICOS
o Infecciones por Staphylococcus meticiln-resistente, incluyendo bacteriemia, endocarditis, peritonitis, neumona, infecciones de la piel, de tejidos blandos y osteomielitis. Infecciones por gram-positivos graves en pacientes alrgicos a -lactmicos. Infecciones causadas por bacterias resistentes a diferentes antibacterianos Endocarditis o profilaxis quirrgica en algunos casos. Vancomicina oral para colitis refractaria por C. difficile.
o o o o
ESPECTRO DE ACTIVIDAD
La vancomicina es nicamente efectiva frente bacterias Gram-positivas. No tiene actividad frente gram negativos aerobios o anaerobios. Respecto a su espectro, es: Bacterias Gram-positivas S. aureus meticiln-susceptible y meticiln-resistente y S. coagulasa-negativo. Streptococcus pneumoniae (incluido PRSP15), Streptococcus viridans y grupo Streptococcus. Enterococcus sp. Corynebacterium, Bacillus. Listeria, Actinomyces. Clostridium sp. (incluido C. difficile), Peptococcus y Peptostreptococcus
EFECTOS ADVERSOS
Sndrome del hombre rojo Es un cuadro que presenta sofocos, prurito, eritema en la cara y en la parte alta del dorso, adems de dolor de cabeza, malestar general, fiebre.... Est relacionado con la velocidad de la infusin intravenosa, la cual debe realizarse como mnimo en 60 minutos. En muchas ocasiones desaparece espontneamente despus de la administracin. Para evitar que aparezca este sndrome podemos alargar el tiempo de infusin (de 2 a 3 horas) o pretratar con antihistamnicos, corticoides o analgsicos en algunos casos. Nefrotoxicidad y ototoxicidad Rara vez se dan estos efectos con monoterapia, siendo ms comn cuando se adminisImagen que sirve de ejemplificacin del apartado que nos atae. En este caso nos encontramos con un sndrome del hombre rojo (peligroso)
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FARMACOCINTICA Absorcin
No se absorbe por va oral excepto en pacientes con colitis intensa, por lo que se administra de forma intravenosa para el tratamiento de infecciones sistmicas.
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PRSP: Penicillin-Resistant Streptococcus pneumoniae
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CMG
FARMACOLOGA GENERAL MECANISMO DE ACCIN
CMG
tra la vancomicina con otros frmacos nefro u ototxicos. Tambin deben considerarse factores de riesgo previos: alteraciones renales, terapia prolongada, dosis altas y concentraciones altas en plasma de otros frmacos txicos. Alteraciones dermatolgicas Slo en terapias prolongadas. Alteraciones hematolgicas Neutropenia y trombocitopenia con terapia prolongada. Tromboflebitis En el lugar de la inyeccin.
Inhiben sntesis de protenas de forma reversible por unin a la subunidad ribosomal 50s. Los macrlidos, tpicamente, tienen actividad bacteriosttica, pero pueden ser bactericidas a concentraciones altas dependiendo de la especie bacteriana frente a la que actan (microorganismos susceptibles), del tamao del inculo, de la fase de crecimiento en que se encuentren las bacterias y de la concentracin que alcance el antibitico en el lugar de la infeccin (los macrlidos necesitan 3-4 veces la CMI para conseguir la CMB17). Su actividad es dependiente del tiempo de tratamiento. A concentraciones subinhibitorias se mantiene el efecto antibacteriano, conocindose este efecto como EFECTO POSTANTIBITICO18, que es variable para los diferentes macrlidos.
15.3 MACRLIDOS
CARACTERSTICAS GENERALES
Bajo esta denominacin se agrupa una serie de antibiticos que se caracteriza por la existencia de un anillo lactnico macrocclico al que se unen diversos dexosiazcares. El nmero de compuestos incluidos en este grupo ha experimentado un considerable aumento en los ltimos aos con el objetivo de: Mejorar la actividad antibacteriana de la eritromicina. Mejorar la absorcin oral al obtener productos ms estables en medio cido. Prolongar la semivida y, por lo tanto, poder aumentar el intervalo entre dosis. Disminuir los efectos adversos, especialmente de tipo gastrointestinal. Reducir el nmero y la importancia de las interacciones farmacolgicas. La eritromicina es un macrlido natural derivado del Streptomyces erythreus. Presenta problemas con su inestabilidad en medio cido, espectro corto, mala tolerancia gastrointestinal y vida media corta, lo que ha favorecido que aparezcan derivados de la eritromicina como son la claritromicina y la azitromicina. Estos nuevos antibiticos tienen aumentado el espectro de actividad, poseen mejor biodisponibilidad, y tienen mejor penetracin tisular y vida media ms larga, adems de ser mejor tolerados.
1. Eflujo activo: el gen mef codifica para una bomba que bombea al macrlido fuera de la clula. Confiere bajo nivel de resistencia a los macrlidos. 2. Alteracin en los sitios de unin: codificado por el gen erm, el cual altera el lugar de unin del macrlido al ribosoma. Confiere alto nivel de resistencia a los macrlidos. 3. Existe resistencia-cruzada entre todos los macrlidos.
ESPECTRO DE ACTIVIDAD
Gram-Positivos aerobios: eritromicina y claritromicina tienen mejor actividad: (Claritromicina>Eritromicina>Azitromicina):
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Staphylococcus aureus meticilnsusceptible. Streptococcus pneumoniae (solo PSSP19). Se estn desarrollando resistencias. Streptococcus viridans. Bacillus sp., Corynebacterium sp.
CMB: Concentracin Mnima Bactericida Determinados efectos perjudiciales para las bacterias persisten despus de que la exposicin del microorganismo al antimicrobiano ha terminado. Se llama a esto efecto post-antibitico. Recientemente se ha descubierto que virtualmente todos los antimicrobianos lo producen en mayor o menor medida. 19 Penicillin-Sensitive S. pneumoniae
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CMG
FARMACOLOGA GENERAL
CMG
Gram-Negativos aerobios: Los nuevos macrlidos tienen mayor actividad ante ellos: (Azitromicina>Claritromicina>Eritromicina). H. influenzae (para el que no es til la eritromicina), M. catarrhalis, Neisseria sp. NO tiene actividad frente a ninguna Enterobacteriaceae.
bucin tiene ms complicada por ello una accin extracelular.
Eliminacin
La claritromicina es el nico macrlido parcialmente eliminado por el rin (el 18% de lo inyectado va parenteral y todos los metabolitos) por lo que requiere un ajuste de dosis cuando el aclaramiento de creatinina es menor de 30 ml/min. Todas las dems se eliminan por va heptica. Respecto a los pacientes sometidos a hemodilisis es MUY IMPORTANTE RECORDAR que ningn macrlido es eliminado por hemodilisis. La vida media de estos antibiticos es variable (1,4 horas para eritromicina, de 3 a 7 horas para claritromicina y 68 horas para azitromicina).
Anaerobios: Actividad frente anaerobios de vas respiratorias altas. Bacterias Atpicas: Todos los macrlidos tienen actividad excelente frente a stas: Legionella pneumophila. Sp. Chlamydia. Sp. Mycoplasma. Ureaplasma urealyticum.
Otras bacterias: Mycobacterium avium complex (MAC solo A y C), Treponema pallidum, Campylobacter, Borrelia, Bordetella, Brucella y Pasteurella.
APLICACIONES TERAPUTICAS
Los macrlidos son de primera eleccin en escasas ocasiones, pero entre ellas se encuentran: o o Neumona por Legionella pneumophila y neumona por Micoplasmas. Tos ferina, difteria y gastroenteritis por Campylobacter jejuni.
FARMACOCINTICA Absorcin
Eritromicina: Absorcin variable (F=1545%). Los alimentos disminuyen su absorcin: Bases: inactivadas por secreciones gstricas por lo que se administran en cpsulas entricas. steres y sales de steres: ms estables en medio cido. Claritromicina: Estable en cido, y buena absorcin independiente de la presencia de alimentos. Azitromicina: cido estable. Los alimentos disminuyen la absorcin de las cpsulas, las cuales son ms econmicas.
Son una buena alternativa en pacientes alrgicos a penicilina. Tambin pueden sustituir a las tetraciclinas en nios y embarazadas cuando existe una infeccin por Chlamydia trachomatis. Son eficaces frente Moraxella catarrhalis, Eikenella corrodens y Listeria monocitogenes.
EFECTOS ADVERSOS
Gastrointestinales Se producen en un porcentaje de casos superior al 33%. Consiste en nuseas, vmitos, diarreas y dispepsia. Adems, hay que sealar que son ms comunes con eritromicina y menos con los nuevos macrlidos.
Distribucin
Buena distribucin celular. La claritromicina y la azitromicina penetran extensivamente en tejidos mientras que la penetracin en el LCR es mnima. As, la claritromicina funciona bien en el tratamiento de infecciones intra o extracelulares, no as la eritromicina, que tiene un volumen de distribucin pequeo. La azitromicina, tambin con un gran volumen de distri-
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CMG
Hepatitis colesttica
FARMACOLOGA GENERAL
CMG
Es rara. Se produce cuando se da estolato de eritromicina20 en un periodo mayor de 1 a 2 semanas de tratamiento. Tromboflebitis En tratamientos intravenosos con eritromicina y azitromicina. Para disminuir este efecto podemos diluir la dosis y administrarla de forma lenta. Otros Ototoxicidad en tratamientos a dosis altas de eritromicina en pacientes con insuficiencia renal, prolongacin del QT (del electrocardiograma) y alergia.
Haemophilus influenzae. Se presenta con una potencial ventaja frente a los macrlidos/azlidos en el tratamiento de la neumona adquirida en la comunidad causada por microorganismos resistentes. Como efectos adversos tenemos los eventos gastrointestinales, prolongacin del intervalo QT y afectacin heptica. La toxicidad heptica de la telitromicina puede ser grave. Adems, este ltimo macrlido produce otros efectos adversos como son: alteraciones de la visin o prdidas de la consciencia, y est contraindicado en personas con miastenia gravis, y en personas susceptibles a esta enfermedad.
Esquema general detallado del tema: Betalactmicos, glicopptidos y macrlidos (autoevalate con l!):
15.1BETALACTMICOS. Caractersticas generales de los betalactmicos. Consideraciones generales. Mecanismo de accin. Mecanismos de resistencia. Farmacocintica. Consideraciones especficas. Penicilinas. Unidades internacionales (UI) de penicilina. Generalidades sobre el espectro de actividad antimicrobiana. Clasificacin y espectro. Inhibidores de las lactamasas. Indicaciones de las penicilinas. Usos teraputicos. Efectos indeseables. Cefalosporinas. Clasificacin y espectro Cefalosporinas de primera generacin. Cefalosporinas de segunda generacin. Cefalosporinas de tercera generacin. Cefalosporinas de cuarta generacin. Indicaciones teraputicas. Carbapenemes. Espectro antibacteriano. Imipenem (+ cilastatina). Monobactams. Aztreonam. Espectro antibacteriano y otras caractersticas.
INTERACCIONES
La eritromicina y la claritromicina son inhibidores del sistema citocromo p450 en el hgado, por lo que podran incrementar las concentraciones de teofilina (broncodilatador con un rango teraputico estrecho), digoxina21 (tambin con un rango teraputico estrecho), carbamazepina, valproato, fenitona (no se debe administrar un macrlido a un tratado con antiepilpticos, y si se da se debe ajustar la dosis), ciclosporina, astemizol, cisaprida, warfarina, alcaloides ergoticos
MACRLIDOS/CETLIDOS: TELITROMICINA
Como ejemplo de este grupo de antibiticos tenemos la telitromicina. Tienen una mayor afinidad de unin al ribosoma. Presentan una actividad mejorada frente a Streptococcus pneumoniae y es dudoso que tambin frente
El estolato de eritromicina es un ster de eritromicina para mejorar su absorcin oral. 21 La explicacin moderna a esta interaccin dijo la profesora que no la explicaba, pero que LA PREGUNTARA. El mecanismo es el siguiente: Se ha descrito que algunos antibiticos macrlidos producen inhibicin de la glicoprotena-P renal e intestinal. Esta protena acta como una bomba extractora de la digoxina devolviendo sta al tracto digestivo, y produciendo secrecin tubular en el rin. As, su inhibicin produce aumento de absorcin del frmaco, y disminucin de la eliminacin, con lo que aumentan sus niveles plasmticos enormemente. La teora obsoleta al respecto explicaba la interaccin por la accin bactericida de los macrlidos sobre las bacterias intestinales, lo que intervena positivamente en la absorcin y reabsorcin digestiva de la digoxina.
20
15.2-
GLICOPPTIDOS. Consideraciones generales. Vancomicina. Mecanismo de accin. Mecanismos de resistencia. Espectro de actividad. Farmacocintica. Usos clnicos. Efectos adversos.
15.3-
MACRLIDOS. Caractersticas generales. Mecanismo de accin. Mecanismos de resistencia. Espectro de actividad. Farmacocintica. Aplicaciones teraputicas. Efectos adversos. Interacciones. Macrlidos/cetlidos: Telitromicina.
TEMA 15
BLOQUE 4
11
CMG
FARMACOLOGA GENERAL
CMG
Seminario I (parte A)
ANTIBITICOS AMINOGLICSIDOS, TETRACICLINAS, CLORANFENICOL Y
OTROS ANTIBITICOS
A.1 AMINOGLICSIDOS A.2 TETRACICLINAS A.3 CLORANFENICOL A.4 OTROS ANTIBITICOS1: METRONIDAZOL, ESTREPTOGRAMINAS, LIPOPPTIDOS, GLICILCICLINAS Y OXAZOLIDINONAS
1
Estreptograminas, lipopptidos, glicilciclinas y oxazolidinonas slo se dieron en algunos grupos.
A.1 AMINOGLICSIDOS
INTRODUCCIN A LOS AMINOGLICSIDOS
Son un grupo de antibiticos bactericidas, derivados de bacterias (por ejemplo el primero descubierto, la estreptomicina, del Streptomyces griseus), y de espectro reducido, dirigido fundamentalmente contra bacilos aerobios Gram-negativos. Pertenecen a esta familia antibiticos como la gentamicina, tobramicina, amikamicina, netilmicina, kanamicina, sisomicina, neomicina, estreptomicina Contienen aminoazcares unidos a un anillo aminociclitol mediante enlaces glucosdicos. Adems son policationes lo que hace que su absorcin oral sea reducida, que alcancen escasa concentracin en LCR y que se excreten por el rin, lo que es fundamental en el tratamiento de pielonefritis. Interfieren con la sntesis proteica, pueden presentar resistencia bacteriana y presentan unos efectos txicos importantes (ototoxicidad y nefrotoxicidad tpicamente). Todo esto y mucho ms comentaremos detalladamente a continuacin.
Esta unin interfiere con la elongacin de la cadena peptdica. Tambin causan lecturas incorrectas del cdigo gentico formndose protenas anmalas. Algunas de stas son protenas de membrana y el resultado es la formacin de canales que permiten el ingreso de ms cantidad de frmaco en la clula. El mecanismo de inhibicin de la sntesis proteica no explica la accin bactericida, solamente la bacteriosttica (como en el caso de los macrlidos), por ello se han propuesto mecanismos de otra ndole que explicaran la accin bactericida como: alteraciones en la membrana citoplasmtica con salida de elementos intracelulares, y alteraciones en el metabolismo y respiracin celular, adems de otros posibles an sin aclarar.
MECANISMO DE ACCIN
Una vez dentro de la clula, los aminoglucsidos se unen de manera irreversible a la subunidad 30S del ribosoma bacteriano.
CMG
FARMACOLOGA GENERAL
Ototoxicidad: (0.5-5%)
CMG
FARMACOCINTICA
Absorcin
Al ser cationes muy polares, se absorben muy poco o nada en tracto gastrointestinal, aunque s lo hacen en presencia de ulceraciones. Esto propicia que estos frmacos se administren va i.m o i.v. (no problemas de tromboflebitis). Cabe destacar el uso de neomicina en infecciones dermatolgicas con heridas pequeas (en pomadas), y en ciruga digestiva de coln. El motivo de que se administre en este ltimo caso es que, debido a su escasa absorcin intestinal, el antibitico pasar barriendo el colon de bacterias antes de la ciruga.
Debido a su capacidad para alcanzar altas concentraciones en la perilinfa, como ya se ha comentado. Adems existe cierta especificidad en la toxicidad: se habla de que la estreptomicina afecta sobre todo a la rama vestibular, mientras que la neomicina, la kanamicina y la amikacina producen ms sordera y el resto pueden afectar por igual a ambas ramas. La ototoxicidad es dosis-dependiente y est relacionada con tratamientos prolongados. Bloqueo neuromuscular: Slo cuando se alcanzan concentraciones muy altas en la placa motriz. El mecanismo que lleva a este acontecimiento es la inhibicin de la liberacin de acetilcolina presinptica y el bloqueo del receptor colinrgico postsinptico. Otros: o o o Hipersensibilidad. Molestias gastrointestinales (cuando se administran va oral). Sndrome de malabsorcin (en administraciones crnicas, como en casos de tuberculosis). Discrasias sanguneas. Oto y nefrotoxicidad en el feto. Neuritis perifrica y disfuncin del nervio ptico.
Distribucin
Presentan una escasa unin a protenas plasmticas. Alcanzan concentraciones bajas en tejidos, LCR y secreciones y altas en corteza renal y perilinfa. Pasan la barrera placentaria. Este tipo de antibiticos requiere ser monitorizado2 debido a su toxicidad (tica y renal, principalmente), al igual que otros muchos frmacos de rango teraputico estrecho como la digoxina, la teofilina, antiepilpticos
Metabolismo
No se metabolizan.
o o o
Excrecin
Casi totalmente por filtrado glomerular. Por este motivo, la eliminacin se reduce con insuficiencia renal (IR). Gran parte de una dosis parenteral se excreta sin cambios en 24 horas. Adems, los efectos txicos tienen relacin con la concentracin del aminoglucsido. De ah la importancia de reducir o ajustar la dosis en una IR.
CONCLUSIONES
Los aminoglucsidos son agentes bactericidas y de espectro reducido, actuando frente bacilos aerobios Gram negativos. El prototipo del grupo es la gentamicina. Presenta efectos txicos importantes: ototoxicidad y nefrotoxicidad. Interacciona de manera importante con agentes farmacolgicos que acentan sus efectos colaterales. Se utilizan para el tratamiento de infecciones por grmenes Gram-negativos: La eleccin del agente depende de la susceptibilidad del germen. Estreptomicina y kanamicina se usan frente a Mycobacterium tuberculosis.
REACCIONES ADVERSAS
Nefrotoxicidad (5-20%) Las lesiones se producen a nivel del tbulo contorneado proximal (TCP) hasta llegar al nivel glomerular. Suelen ser lesiones reversibles.
Control peridico de las concentraciones plasmticas del frmaco.
2
CMG
CMG
A.2 TETRACICLINAS
Son antibiticos de amplio espectro tambin descubiertos en bacterias del gnero Streptomyces. Bacteriostticos, ya que inhiben la sntesis proteica (a nivel de la subunidad ribosomal bacteriana 30s). Penetran primero por difusin pasiva y posteriormente por transporte activo en la bacteria. Las resistencias estn relacionadas con alteraciones en los mecanismos de transporte. Las resistencias van asociadas en la mayora de casos a presencia de plsmidos. Ejemplos de este grupo son: Tetraciclina clorhidrato Oxitetraciclina (Terramicina 3): uso tpico, para heridas cutneas y cortes. Doxiciclina (Vibramicina ) Minociclina (Minocin ) Demeclociclina (la ms moderna)
Su distribucin es amplia con una unin a protenas variable segn el frmaco.
Metabolismo
Es heptico y existe circulacin enteroheptica. La vida media es de 16 a 18 horas en doxiciclina y minociclina.
Excrecin
Se realiza a nivel renal.
USOS
o o o o o o o Brucelosis. Infeccin por Chlamydia y Chlamydophila spp.: psicatosis o linfogranuloma. Infeccin por Mycoplasma spp.: Bronquitis o uretritis. Nocardiosis. Alternativa (2 o 3 eleccin) en sfilis o gonorrea. Clera. Acn.
Es considerablemente amplio: Bacterias anaerobias4 y aerobias, Gram y Gram+. Espiroquetas Rickettsia spp. Mycoplasma spp. Chlamydia y chlamydophila spp. Actinomyces spp. Protozoario: Entamoeba hystolitica
EFECTOS ADVERSOS
Gastrointestinal Nuseas, vmitos, molestias epigstricas y alteracin de la flora intestinal: candidiasis bucal, vaginal, enterocolitis y prurito anal. Dermatolgicos Fotosensibilidad, onicolisis (destruccin de las uas) y pigmentacin de las uas. Hepticos
FARMACOCINTICA
Absorcin
Por va oral es incompleta con variaciones dependiendo del frmaco del grupo. Es importante conocer que algunos alimentos actan como quelantes, impidiendo la absorcin del frmaco si se toman simultneamente5.
Degeneracin grasa aguda del hgado. Tejidos calcificados Retraso de crecimiento seo (40%), pigmentacin marrn de los dientes permanente en lactantes, embarazo y menores de 8 aos que supone un problema esttico6 e hipoplastia del empaste dentario. Renal
Los nombres comerciales no hay que saberlos! El mejor antibitico ante anaerobias es el metronidazol, que ya veremos con posterioridad. 5 Recordad el ejemplo tipiqusimo de la leche y sus cationes que dificultan su absorcin.
4
Albuminuria con empeoramiento en presencia de fallo renal previo.

6
Problema ya nombrado en el ltimo prrafo del tema 2.
CMG
FARMACOLOGA GENERAL
CMG
A.3 CLORANFENICOL
Muy utilizado en el pasado, este frmaco descubierto tambin en otra especie del gnero Streptomyces se retir del mercado debido a sus debastadores efectos adversos, entre ellos el sndrome gris del recin nacido. Es bacteriosttico, y produce su accin inhibiendo la sntesis proteica a nivel de subunidad ribosomal 50s. El cloranfenicol podra inhibir tambin la sntesis proteica de clulas eucariotas lo que justificara su alta toxicidad. Adems, este antibitico produce inhibicin de enzimas microsomales hepticas pudiendo producir as elevacin de las concentraciones plasmticas de mltiples frmacos. Ejemplos comerciales de este frmaco son: Palmitato de cloranfenicol (Chloromycetin ) oral. Succinato de cloranfenicol (Chloromycetin ) parenteral.
EFECTOS INDESEABLES
Gastrointestinales Nuseas, vmitos, diarrea, alteracin de la flora intestinal (con posibilidad de candidiasis) y sndrome gris del recin nacido (el cual produce la muerte si no se administra un tratamiento rpido). Hematolgicos Aplasia medular, anemia aplsica (estos dos se solucionan con transfusiones de sangre), agranulocitosis, trombocitopenia (que puede ser idiosincrtica), anemia-leucopenia por dficit en la maduracin. Estos efectos indeseables son dosisdependiente y se producen en tratamientos prolongados. Hipersensibilidad Rash7, fiebre y angioedema.
USOS
o o o o Fiebre tifoidea (Salmonella typhi) Meningitis por H. Influenzae (junto a ampicilina y quinolonas). Infecciones anaerobias cerebrales (por ejemplo bacteroides). Brucelosis8 (en este caso es de 2 eleccin).
Es amplio, incluyendo: Bacterias aerobias y anaerobias, Gram + y Gram Chlamydia y chlamydophila spp. Mycoplasma spp. Espiroquetas Actinomyces spp. Rickettsia spp. Legionella spp. Especfico para: Salmonella typhi (utilizado en pases subdesarrollados) Bactericida especfico para meningitis causada por Haemophilus influenzae en asociacin a otros antibiticos.
A.4 OTROS ANTIBITICOS

ANTIANAERBICOS: METRONIDAZOL9
Este antibitico es un derivado del nitroimidazol con amplio espectro de accin. Es efectivo como antimicrobiano y antiparasitario. Se da en las asociaciones de antibiticos para tratar colecistitis o peritonitis.
FARMACOCINTICA
Absorcin: oral con buena biodisponibilidad
(en forma de palmitato).
ESPECTRO DE ACCIN - Bacterias anaerobias: Bacteroides, Fusobacterium, Peptococcus y Peptostreptococcus spp..

Erupcin o sarpullido. Tanto en ste como en el anterior caso el profesor dijo que l nunca utilizara cloranfenicol, aunque lo diga en la diapositiva... 9 El profesor llegado este punto dijo literalmente: ste es el que ms me gusta a m. All cada uno con su interpretacin
8 7
Distribucin: amplia. Metabolismo: Es heptico, mediante glucoroconjugacin.
Excrecin: se realiza a nivel renal.
CMG
FARMACOLOGA GENERAL
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Tambin efectivo ante Clostridios, Helycobacter pylori (microaerfila) y Gardnerella vaginalis (anaerobia facultitativa).
ESTREPTOGRAMINAS10
Su uso est reservado para utilizacin hospitalaria, es decir, para el tratamiento de microorganismos multirresistentes. Synercid: fue la primera estretogramina aprobada por la FDA americana en septiembre de1999. Se desarroll en respuesta a la necesidad de agentes con actividad frente a Gram+ resistentes (recordemos el clsico MRSA y el VISA11). Es una combinacin de dos semi-sintticos derivados de la pristinamicina en un 30:70 w/w radio: Quinupristin:Dalfopristin.
- Protozoos: Entamoeba histolytica, Trichomonas vaginalis, Giardia lamblia, Balantidium coli.
MECANISMO DE ACCIN:
Es un profrmaco y su selectividad por la anaerobiosis se debe a que necesita sufrir una reduccin del grupo 5nitrito mediante aceptacin de electrones dados por las ferrodoxinas, unas flavoprotenas slo presentes en determinados organismos, como las bacterias anaerobias. Una vez llevado a cabo este proceso de reduccin, el metronidazol activo produce la prdida de funcin, modificaciones y rotura del ADN de la clula diana.
MECANISMO DE ACCIN
Cada agente acta en la subunidad 50s ribosomal para inhibir pasos iniciales y finales de la sntesis de protenas. La accin es bacteriosttica en general, aunque bactericida frente a algunas bacterias.
FARMACOCINTICA Absorcin: buena por va oral. Tambin se

administra va parenteral.
MECANISMO DE RESISTENCIA
Son raros. Se producen por alteraciones en el lugar de unin al ribosoma y mediante inactivacin enzimtica.
Distribucin: eficaz en tejidos y lquidos,

saliva, semen, huesos, bilis y leche. Pasa la BHE, as como tambin la placentaria.
Metabolismo: a nivel heptico (80%) dando metabolitos activos. Su vida media es aproximadamente de 8 horas.
EFECTOS ADVERSOS
Irritacin venosa, especialmente cuando se administra en venas perifricas. Gastrointestinales: nuseas, vmitos, diarrea Mialgias, artralgias (2%) Rash Aumento de la bilirrubina total y no conjugada. Acidosis lctica, neuropata perifrica, neuritis ptica
Excrecin: se realiza a nivel renal. REACCIONES ADVERSAS

Digestivas: son frecuentes. Hipersensibilidad Tromboflebitis Neutropenia A largo plazo puede producir cncer, ya que es mutagnico (debido a su mecanismo de accin sobre el ADN). Neurolgicas: graves, pero son raras.
LIPOPPTIDOS
La daptomicina es el primero de una nueva clase de antibiticos, los lipopptidos cclicos, con una rpida accin bactericida frente a las bacterias gram-positivas ms importantes,
10
INTERACCIONES:
Inhibe el metabolismo de los anticoagulantes orales. Produce un efecto similar al del disulfiram sobre el metabolismo del etanol (Ver pg. 5 del tema 3) Su metabolismo aumenta con drogas inductores enzimticos
Estos frmacos y los siguientes hasta el final del tema no se dieron en mi grupo de prcticas (A), aunque me han dicho que s se explicaron en otros grupos, y por ello se incluyen en la comisin. Echadle un vistazo por si acaso pero no sera muy tico que los preguntasen 11 S. aureus resistente a meticilina, y con resistencia intermedia a vancomicina respectivamente.
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FARMACOLOGA GENERAL ESPECTRO DE ACTIVIDAD

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incluyendo Staphylococcus aureus. Se inserta en la membrana citoplasmtica de la bacteria. De tal modo que es bactericida frente a Gram+ multirresistentes. Es eficaz frente a bacterias en fase estacionaria.
GLICILCICLINAS
La tigeciclina es un nuevo antibitico que se administra por va intravenosa y que tiene una amplia actividad antimicrobiana, lo que incluye su actividad frente a Staphylococcus aureus resistente a la meticilina (MRSA). La aprobacin de este frmaco en 2005, el primero de su clase, lleg en un momento de escasa investigacin a nivel mundial en el campo de la antibioterapia y cuando era (y an sigue siendo) necesaria la aparicin de nuevos antibiticos para combatir infecciones graves, producidas con una frecuencia cada vez mayor por microorganismos resistentes. Se une a la fraccin 30s ribosomal y es efectiva frente a Gram (+) multirresistentes.
Bacterias Gram+ Meticilin-Susceptibles, Meticilin-resistentes y Vancomicina-Resistentes: S. aureus y Staphylococcus coagulasanegativos. Streptococcus pneumoniae (includo el PRSP13), Streptococcus viridans, y resto del gnero Streptococcus. Enterococcus faecium y faecalis (incluidos los VRE) Bacillus, Listeria y Clostridium sp. (excepto C. difficile), Peptostreptococcus, y tambin P. acnes. Gram- aerobios: relativemente inactivo. Bacteria atpicas: Mycoplasma, Chlamydia y Legionella.
FARMACOCINTICA:
La actividad bactericida es concentracinindependiente. Tiene efecto postantibitico en bacterias Gram+: - 3 a 4 horas para S. aureus y S. pneumoniae. - 0.8 horas para Enterococcus.
OXAZOLIDINONAS
Linezolid (Zyvox) fue el primer agente aprobado por la FDA en Abril de 2000, disponible va oral e intravenosa. Se desarroll tambin en respuesta a la necesidad de agentes con actividad frente a Gram+ resistentes (MRSA, GISA, VRE12). Es una oxazolidinona semisinttica derivada estructural de otro agente de este grupo.
Absorcin: 100% biodisponibilidad oral.

fundidos. En LCR penetracin de 30%. Vida media: (t) es 4,4 a 5,4 horas
Distribucin: en todos los tejidos bien per-
Eliminacin: renal y no renal, principalmente

metabolizado. No necesita ajuste de dosis en insuficiencia renal; y no es eliminado por hemodilisis.
EFECTOS INDESEABLES: MECANISMO DE ACCIN:

Se une a la subunidad 50s ribosomal, cerca de la subunidad 30s: causa inhibicin del complejo de iniciacin 70S, inhibe la sntesis de protenas. Su accin es bacteriosttica (de nuevo bactericida frente a algunas bacterias). Gastrointestinales: nuseas, vmitos y diarreas (6 a 8 %). Dolor de cabeza: 6.5%. Trombocitopenia: 2 a 4% (es el ms grave). Ms frecuente con tratamientos de duracin de > 2 semanas. El tratamiento debe ser descontinuado para que las plaquetas vuelvan a ser normales.
MECANISMO DE RESISTENCIA
Alteraciones en el lugar de unin al ribosoma (es raro). Puede existir resistencia cruzada con otros inhibidores de la sntesis de protenas, aunque es poco probable tambin.
12
GISA: S. aureus con resistencia intermedia a glicopptidos, y VRE: Enterococcus resistente a vancomicina.
13
PRSP: S. pneumoniae resistente a penicilina.
CMG
FARMACOLOGA GENERAL
CMG
Seminario I (parte B)
ANTIBITICOS LINCOSAMINAS, SULFAMIDAS Y QUINOLONAS1
B.1 LINCOSAMINAS B.2 SULFAMIDAS. (COTRIMOXAZOL: SULFAMETOXAZOL + TRIMETOPRIM) B.3 QUINOLONAS
1
En la gua docente la explicacin de los macrlidos se incluye en este seminario, pero este ao nos los explic Cremades en las clases tericas.
B.1 LINCOSAMINAS
Contienen un aminocido unido a aminoazcar. Son buenos antibiticos para patologa dental. Dos frmacos distintos: - Lincomicina: Apareci en los aos 60 del siglo pasado como tratamiento especfico para osteomielitis. Sin embargo, debido a una nefasta praxis mdica, sobre todo por uso masivo por parte de pediatras que la inyectaban directamente en anginas inflamadas de ni@s, se produjeron rpidamente muchas resistencias. - Clindamicina: Derivado 7-cloro-desoxi de la lincomicina. Tiene mayor actividad antibacteriana y mejor absorcin oral. Es 2-4 veces ms potente que Lincomicina.
No son activos frente enterococos y bacilos aerobios Gram-.
FARMACOCINTICA
Absorcin: en la clindamicina es rpida y
completa.
Distribucin: amplia en tejidos (tiene gran

afinidad por el hueso), pasa bien la barrera placentaria y regular la BHE, y tienen una unin a protenas que oscila entre 60-95% (cuidado con la interaccin con Sintrom, acenocumarol, con alta unin a p. plasmticas).
Metabolismo: Es heptico, con produccin

de metabolitos activos. El 10% se excreta sin cambios por orina. Vida media de: 3 horas.
Eliminacin: vas biliar y renal (6-10%). No

se elimina por hemodilisis o dilisis peritoneal.
MECANISMO DE ACCIN
Estos antibiticos inhiben la sntesis proteica al unirse a la subunidad 50s (al receptor de eritromicina y cloranfenicol), por lo que se puede presentar resistencia cruzada entre lincosamidas, y tambin con la eritromicina. Adems, favorece fagocitosis en B. fragilis.
REACCIONES ADVERSAS
Son frmacos poco txicos en general: Digestivas importantes: colitis pseudomebranosa por C. difficile (con diarreas sanguinolientas), que se tratar con vancomicina. Hipersensibilidad Tromboflebitis, shock Hematolgicas Bloqueo neuromuscular Hepticas La clindamicina no se debe administrar en nios menores de 8 aos debido a su gran afinidad sea, ya que a esta edad se estn formando los dientes y puede ocasionar problemas.
ESPECTRO ANTIMICROBIANO
Cocos Gram+: estafilococo sensible a meticilina, neumococos y otros estreptococos. Toxoplasma, clamidias, actinomices, nocardia, campylobacter, leptospira, plasmodium. Anaerobios: fusobacterium, peptococcus, petostreptococcus, bacteroides fragilis (no B. difficile)
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FARMACOLOGA GENERAL
-
CMG
INDICACIONES
Infecciones y profilaxis en el caso de anaerobios. Infeccin por S. aureus sensible a meticilina. Toxoplasmosis
De accin intermedia (11-18h): sulfametoxazol y sulfadiacina. De accin prolongada (24-60h): sulfadimetoxina y sulfametoxidiacina.
No absorbibles (accin intestinal): Ftalilsulfatiazol, succinilsulfatiazol, salazopirina y sulfasalacina.
B.2 SULFAMIDAS
INTRODUCCIN
Las sulfamidas fueron unos de los primeros antibiticos que existieron. Son quimioterpicos sintticos, eficaces y bacteriostticos. Derivados del p-aminobencenosulfonamida, contienen un ncleo benceno, un grupo amino (NH2) y un grupo amido (SH2NH2).
De uso tpico (en pomadas): Sulfacetamida y sulfadiacina argntica.
MECANISMO DE ACCIN
Interfieren en la sntesis del cido flico (vitamina B9) al ser antagonistas del PABA. El motivo de que no afecten a los humanos es que nosotros no sintetizamos cido flico (por ello se considera vitamina), lo obtenemos de la dieta. Para quien quiera saber ms : La enzima dihidropteroil-sintetasa cataliza la condensacin del PABA con el 2-amino, 4hidroxi, 6-hidroximetil dihidropteroil-pirofosfato, que lleva a la sntesis de cido dihidropteroico (una de las fases intermedias de la sntesis del tetrahidroflico -THF). El PABA y las sulfamidas son muy parecidas. De hecho, la sulfamida es usada por la enzima como un sustrato alternativo al PABA. En este caso, la enzima cataliza una reaccin que genera un producto que no puede actuar como intermediario en los siguientes pasos de la ruta de sntesis del THF. Los microorganismos son sensibles a las sulfamidas porque sus necesidades de THF las han de satisfacer sintetizndolo a partir de PABA usando la ruta de la que estamos hablando. Sin embargo, los animales son resistentes, debido a que carecen de esta ruta, y en cambio, se aprovisionan de flico directamente en su dieta. Pero hay an ms: en teora el cido flico de la dieta del organismo hospedador podra anular el efecto teraputico si fuera captado por la bacteria, pero en la realidad esto no ocurre, porque el c. flico no puede entra a la clula bacteriana.
Para saber algo sobre la historia de las sulfonamidas, aqu mostramos estos datos:
CLASIFICACIN DE LAS SULFAMIDAS

Las sulfonamidas pueden clasificarse de la siguiente forma: Absorbibles por va oral: De accin rpida (<6h): sulfisoxazol y sulfatiazol.
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CMG
Presentan una unin variable a protenas plasmticas (22-90%) y alcanzan buenas concentraciones en peritoneo, pleura, sinoviales, LCR, placenta y prstata.
Metabolismo
Es heptico (acetilacin, hidroxilacin y glucuronoconjugacin).
Eliminacin
Se crean resistencias microbianas frente las sulfamidas mediante la alteracin de la constitucin enzimtica de la bacteria. Esto es: Alteracin de la enzima dihidropterioco sintetasa. Incremento de la capacidad de destruccin del frmaco. Alteracin de la va metablica para la sntesis de metabolitos esenciales. Incremento de la produccin de metabolitos esenciales por frmacos antagonistas.
A nivel renal, por filtracin glomerular y reabsorcin tubular (sulfametoxazol, sulfadiacina) o por secrecin tubular (sulfatiazol)
REACCIONES ADVERSAS
Gastrointestinales Son las ms frecuentes. Incluyen nuseas, vmitos, diarrea Hipersensibilidad Pueden presentarse como mculas pruriginosas, dermatitis, necrlisis epidrmica, Sd. de Steven-Jonhson*, estomatitis, fotosensibilidad Hematolgicas Hemlisis, agranulocitosis, leucopenia y trombocitopenia. Neurolgicas Depresin, ataxia, psicosis, vrtigo, convulsiones, mioclonias, neuritis, alucinaciones. Esto se debe a la interaccin con el receptor del neurotransmisor GABA2. Renales Cristaluria. Hepticas Ictericia, necrosis focal o difusa.
Las sulfamidas tienen un amplio espectro antimicrobiano que engloba Grampositivos, Gram-negativos, protozoos y hongos. El efecto frente a Gramnegativos y hongos es menor. El trimetoprim tiene un espectro ms reducido. El cotrimoxazol (trimetoprim + sulfametoxazol) refuerza la actividad bacteriosttica y la eficacia, mejora la tolerancia, reduce la dosis de sulfamidas y disminuye la resistencia bacteriana.
FARMACOCINTICA
Absorcin
Es rpida en estmago e intestino (70-90%), mientras que es reducida por piel y mucosas.
Esto es pregunta de examen segn el hombre.
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FARMACOLOGA GENERAL
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CONCLUSIONES
Las sulfamidas son agentes bacteriostticos. Interfieren con el PABA (cido paraamino-benzoico). Tienen efectos txicos muy importantes: cristaluria nefrotxica y kernicterus. Interacciones importantes con agentes hipoglucemiantes y anticoagulantes. Se utilizan en el tratamiento de infecciones por Gram-positivos y Gram-negativos como ITUs, infecciones respiratorias, otitis o sinusitis, y en neumonas por Pneumocystis carinii.
INTERACCIONES
Desplaza de su unin a protenas plasmticas a la warfarina, antidiabticos orales y metotrexato (inmunosupresor). Potencian la accin de las tiazidas (diurticos), fenitona (antiepilptico) y uricosricos3 por inhibicin de su metabolismo. Aumentan el metabolismo (disminuyen su accin pues) de la ciclosporina A, y potencian su nefrotoxicidad. La procana (analgsico local) disminuye su actividad (compiten por el mismo sitio de accin).
TRIMETOPRIM Y COTRIMOXAZOL
El trimetoprim es un antiflico que inhibe la dihidroflico-reductasa de bacterias y protozoos con una sensibilidad 50-100.000 veces superior a la humana. Este frmaco se asocia al sulfametoxazol para dar el cotrimoxazol.
INDICACIONES
o o o Neumona por Pneumocystis carinii (por va intravascular). Infecciones urinarias y en profilaxis. Infecciones de vas respiratorias (otitis media aguda, exacerbacin de bronquitis crnica). Infecciones intestinales (diarrea del viajero). Sulfadiacina y pirimetamina en toxoplasmosis. Sulfasalazina en colitis ulcerosa y en enfermedad de Crohn, ya que es un derivado de AINEs (salacina -> c. acetilsaliclico) y antibitico y tiene un efecto antiinflamatorio e inmunorregulador, lo que es eficaz en estas dos enfermedades inflamatorias intestinales
o o o
El cotrimoxazol es una combinacin fija de sulfametoxazol y trimetoprim 5 a 1, con lo que en sangre se alcanza una relacin 20 a 1 por la diferencias en la biodisponibilidad de ambos. Su accin la ejerce bloqueando la sntesis de cido flico en 2 etapas diferente, de tal modo que, la sinergia entre ambas sustancias es mxima cuando el germen es susceptible a ambos frmacos y cuando es resistente a sulfametoxazol. As, es fundamental la sensibilidad al trimetoprim. Son sensibles al cotrimoxazol el 95% de los microorganismos sensibles a ambos componentes, el 60% de los resistentes al sulfametoxazol y el 45% de los resistentes al trimetoprim.
Frmacos que compiten en el tbulo renal con el cido rico. Se usan para el tratamiento de las hiperuricemias. Un ejemplo es el probenecid.
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Las indicaciones teraputicas son infecciones agudas y crnicas del tracto urinario, bronquitis, sinusitis y gastroenteritis. Adems, es de eleccin en el tratamiento de neumonas por Pneumocystis carinii.
Alteraciones en la capacidad de unin a la ADN girasa por mutaciones en genes que codifican para la ADN girasa o topoisomerasa IV. Este mecanismo es el ms importante y ms comn. Alteraciones de la permeabilidad de la pared celular por disminucin de la expresin de porinas. Incremento en el eflujo, que transfiere las FQs hacia el exterior celular. Resistencias cruzadas entre FQs.
B.3 QUINOLONAS
INTRODUCCIN A LAS FLUOROQUINOLONAS
Las quinolonas representan un grupo nuevo de antibiticos sintticos desarrollados en respuesta al aumento de resistencias. Los agentes disponibles hoy da son derivados estructurales del acido nalidxico. Las fluoroquinolonas (FQs) representan un gran avance teraputico debido a que presentan un espectro de actividad amplio, una buena farmacocintica (buena biodisponibilidad, buena penetracin tisular, vida media prolongada) y son bastante seguras. Como inconvenientes tenemos la aparicin cada vez ms frecuente de resistencias y su elevado coste econmico4.
QUINOLONAS DISPONIBLES
Quinolonas antiguas (con actualmente poco o ningn uso): cido oxonlico. cido nalidixico.
Quinolonas nuevas (fluoroquinolonas): FQs antiguas: - Norfloxacino (Noroxin) v.o. - Ciprofloxacino (Cipro) v.o., i.v. e i.m. FQs nuevas: - Levofloxacino (Levaqun, Tavanic) v.o. e i.v.. - Gatifloxacino (Tequin) v.o. e i.v. - Moxifloxacino (Avelox) v.o. e i.v.
MECANISMO DE ACCIN
Todas tienen el mismo mecanismo de accin, inhibiendo las topoisomerasas bacterianas, necesarias para la sntesis de ADN. stas son: ADN girasa interfieriendo en el superenrollamiento del ADN (en Gramnegativos). Topoisomerasa IV la inhiben en Gram-positivos. La accin bactericida de las fluoroquinolonas es concentracin-dependiente.
GRAM-POSITIVOS: Las FQs antiguas tienen poca actividad frente estos microorganismos. Las FQs nuevas tienen aumentada su potencia ante stos: Staphylococcus aureus Meticilinsusceptible Streptococcus pneumoniae (incluido PRSP) Streptococcus viridans actividad limitada. Sp. Enterococcus. actividad limitada.
Comentario del profesor: Marcia Angell era editora del New England Medical Journal. Public un libro que trataba sobre la manipulacin de las compaas farmacuticas y de que manera engaaban a los pacientes: The Truth About the Drug Companies: How They Deceive Us and What to Do About It, libro no traducido al castellano. Esto le cost su puesto como editora. Solo ocup este puesto desde 1999 hasta 2000, frente a los 10 o 20 aos que haban ostentado el cargo sus predecesores. Tras esto volvi a la Universidad de Harvard. No te digo na y te lo digo to
GRAM-NEGATIVOS: Todas las FQs tienen excelente actividad (cipro=levo>gati>moxi): Enterobacteriaceae incluido E. coli, sp Klebsiella, sp Enterobacter, sp Pro-
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teus, sp Salmonella, Shigella, Serratia marcescens, etc. H. influenzae, M. catarrhalis, sp Neisseria. Pseudomonas aeruginosa han aparecido cepas resistentes; ciprofloxacino y levofloxacino tienen mejor actividad. Hepatotoxicidad Fototoxicidad
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Poco corrientes con las nuevas FQs, ms comn con las antiguas. Cardiacos Prolongacin variable del intervalo QT, produciendo una arritmia caracterstica conocida como torsades du point. Dao articular Artropata, incluyendo dao del cartlago articular y artralgias. Estn contraindicadas en pacientes peditricos y mujeres embarazadas. Por ello se deben valorar siempre los riesgos frente a los beneficios. Otras reacciones adversas Ruptura de tendones, disglicemias o hipersensibilidad.
BACTERIAS ATPICAS: Todas las FQs tienen actividad excelente frente bacterias atpicas, incluidas: Legionella pneumophila - DOC Sp. Chlamydia y chlamydophila Sp. Mycoplasma Ureaplasma urealyticum
OTRAS BACTERIAS: Mycobacterium tuberculosis o Bacillus anthracis tambin.
FARMACOCINTICA
La eficacia de las FQs es concentracindependiente.
Absorcin
La mayora de las FQs tienen buena biodisponibilidad despus de la administracin oral. Cmx entre 1 y 2 horas. La coadministracin con alimentos retrasa su absorcin.
INTERACCIONES
Las FQs pueden interaccionar con: Cationes divalentes y trivalentes TODAS las FQs. Zinc, hierro, calcio, aluminio, magnesio Anticidos, sucralfato o alimentacin enteral. Alteraciones de la absorcin oral, que pueden dar lugar a fracaso clnico. Administrar 2 4 horas despus.
Distribucin
Extensiva distribucin tisular (prstata, hgado, pulmn. piel, tejidos blandos, huesos, tracto urinario) Tienen poca penetracin en el SNC.
Eliminacin
Renal y heptica. No se eliminan con hemodilisis.
Teofilina (broncodilatador) y Ciclosporina (inmunosupresor utilizado en trasplantes) ciprofloxacino. Inhibicin de su metabolismo, con el consiguiente aumento de niveles y aumento de la toxicidad.
EFECTOS ADVERSOS
Gastrointestinales: 5 % Nuseas, vmitos, diarrea y dispepsia. Sistema nervioso central Dolor de cabeza, agitacin, insomnio, mareos, raramente alucinaciones y convulsiones (mayores). Esto debido a que inhiben el Rc del GABA.
Warfarina idiosincrtica, en TODAS las FQs.
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ngel: Chic@s, espero que esta comisin os sea TIL, que

es lo principal, y que al menos en algn momentillo hayis tenido ganas de estudiar farma, aunque fuera fcil y el examen estuviera lejos, simplemente porque os parece interesante. Hemos intentado siempre acompaar los temas de cosillas, por as decirlo extraescolares (pocas para no saturar, y siempre en gris para que quede claro que es ampliacin), para hacer ms colorido y leve el estudio. Espero que todos terminis siendo minichamanes gracias a la farma .Es mi primera vez como comisionista, y me ha resultado muy fcil porque he tenido dos compaeros geniales: gracias Esther y Rubn!!! Gracias tambin a los lectorescorrectores de la comi, los aportadores de apuntes, y dems personas que permiten las comisiones, especialmente a mis compaeros Toni, Isa y Laura N. ;). Sobre todo gracias a Celinda. Especial mencin a Miguel, to eres el pulmn, hgado y todos los rganos logsticos que se te ocurran, de este sistema de comisiones altruistas, gracias fenmeno. No quera despedirme sin decir que me siento muy orgulloso de pertenecer a esta clase. Desde el primer momento en que vi que exista gente con ganas de hacer las cosas bien tuve claro que yo tena que participar en eso. De nuestro mpetu depende el no contagiarnos de la podredumbre de nuestro alrededor, con esfuerzo, e ilusin por tener una formacin digna y rigurosa. Mucho nimo, y suerte a tod@s. Rubn: Bueno, esto se acaba. He de confesar que haba das en que hacer el tema de la comisin se me haca un poco cuesta arribapero, de qu me quejo? He participado en la comisin de una asignatura que, acho!!!, ES EL PODER. Si os sabis bien la farma sois, no Dios, pero si muy buenos. He aprendido que es una comisin y que implica. Recomiendo que participis alguna vez en una y veris de otra manera esos folios que muchas veces se bajan (volviendo loco al pobre Miguel, cuya misin de proteger la tasa de transferencia de la web se convierte estos das en todo un reto) sin pensar en el trabajo, esfuerzo e ilusin que hay tras ellos. He tenido la oportunidad de trabajar codo a codo, no con compaeros sino con amigos. ngel y Esther.GRACIAS. Tony, Laura e Isa, aunque hemos estado ms distantes por razones logsticas, encantado de haber participado en algo comn. Y ahora, lo ms importante, que mi trabajo, nuestro tabajo, es para vosotros, clase, para todos los que lo merecen, para aquellos que ven a los dems como compaeros y amigos y no como otra cosa, para el que tiene algo y deprisa lo comparte, para los que el trabajo que dedican a los dems ya no se cuenta como ancdotas sino como horas, das, semanas, meses y casi aos, para los que hacen del da a da un espacio-tiempo mejor, para los que nos habis dicho que la comisin os gusta, hacindonos sentir tiles y, como la Cocacola, para todos, claro que si, hasta para los que me odien. Bueno, esto se acaba. He de confesar que haba das en que hacer el tema de la comisin se me haca un poco cuesta arribapero, qu queris que os diga, si volviese atrs, lo volvera a hacer. Suerte en todo, para adelante y siendo, cada da que pasa, un poquito mejores. Esther: Tras lo dicho poco queda que aadir. Slo decir a mis compaeros, Rubn y ngel, que ha sido un placer trabajar con ellos y que espero repetir experiencia. Agradecer a todas las personas que me ofrecieron sus apuntes desde el primer momento que coment que formara parte de esta comisin. Dedicar mi trabajo a toda la gente que en algn momento han compartido mis locuras . Y para terminar, dar las gracias a Lidia por su apoyo en este proyecto y en todo.
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Seminario II-A1
FRMACOS ANSIOLTICOS
II-A1.1. MECANISMOS IMPLICADOS EN LA GNESIS DE LA ANSIEDAD II-A1.2. CLASIFICACIN DE LOS FRMACOS ANSIOLTICOS II-A1.3. BENZODIACEPINAS II-A1.4. AGONISTAS PARCIALES DEL RECEPTOR 5-HT1A II-A1.5. OTROS ANSIOLTICOS II-A1.6. GUA TERAPUTICA
ESTE TEMA ES LA PRIMERA PARTE DE LA PARTE A DEL SEMINARIO II. LOS PUNTOS SIGUEN EL ORDEN DE LA PRESENTACIN DE PRCTICAS.
II-A1.1. MECANISMOS IMPLICADOS EN LA GNESIS DE LA ANSIEDAD

En condiciones normales, la ansiedad constituye uno de los impulsos vitales que motiva al individuo para realizar sus funciones y enfrentarse a situaciones nuevas. Se convierte en patolgica cuando adquiere tal categora que, en lugar de favorecer el comportamiento, lo interfiere y cuando alcanza tal protagonismo que el individuo desplaza hacia ella toda su atencin. En trminos patolgicos la ansiedad se define como la vivencia de un sentimiento de amenaza, de expectacin tensa y de alteraciones psicosomticas, en ausencia de un peligro real o, al menos, desproporcionado en relacin con el estimulo desencadenante. Consiste en un desequilibrio psicolgico, gentico, neurobioqumico y social. La ansiedad puede transcurrir con: Tensin: temblor, dolor muscular, agitacin motora, fatiga... Hiperactividad vegetativa: Disnea, palpitaciones, hiperhidrosis, mareo inespecfico, opresin precordial, fatiga, micciones frecuentes, rubor, cefalea nuseas... Hipervigilancia: dificultad de concentracin y atencin, insomnio, irritabilidad...
A la ansiedad se le asocian toda una serie de enfermedades. Tales son: trastorno de ansiedad generalizada (TAG), ataques de pnico, fobias, trastorno obsesivo compulsivo (TOC), stress postraumtico, pnico de escena, Los mecanismos implicados en el desarrollo de la ansiedad no se conocen con exactitud, pero parecen estar relacionadas con ciertas alteraciones bioqumicas en el sistema lmbico. Concretamente se conocen aumentos de actividad del sistema noradrenrgico, del serotoninrgico y disminuciones en la actividad del sistema gabargico. El tratamiento sera la correccin de estos desequilibrios. Ciertos problemas orgnicos pueden agravar o desencadenar un cuadro de ansiedad. As tendremos problemas: 1. Endocrinolgicos: Hipo e Hipertiroidismo, Hipoglucemia, Insuficiencia Adrenal, Feocromocitoma, Menopausia... 2. Cardiovasculares: ICC, Insuficiencia Coronaria, Arritmias... 3. Respiratorios: Asma, EPOC, Neumonas, Trastornos de Ventilacin... 4. Alteraciones metablicas: Diabetes, Porfiria, Hipoxia, Hipoglucemia, Hiperpotasemia, Hiponatremia... 5. Neurolgicos: Neoplasia, Disfuncin Vestibular, Epilepsia Temporal, Migraas...
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6. Intoxicaciones: Plomo
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7. Hematolgicas: Anemia, Dficit de B12... 8. Otras: Infeccin Urinaria en Ancianos, Sndrome de Fatiga Crnica, Cncer... 9. Yatrogenia: Antidepresivos (IRS), Anticonvulsivantes (Carbamacepina, Etosuximida), Antimicrobianos (Cefalosporinas, Ofloxacino, Aciclovir, Isoniazida), Broncodilatadores (Teofilinas, Agonitas 2) Intoxicacin Digitlica, Estrgenos, Insulina en Hipoglucemias, AINES (Indometacina), Antihistamnicos, Antagonistas del Canal del Calcio (Felodipina), Dopamina, Inotrpicos (Adrenalina, Noradrenalina), Levodopa, Corticosteroides, Tiroxina... 10. Drogas: Cafena, Anfetaminas, Cocana, Alcohol
Bloqueantes -Adrenrgicos: Propranolol. Control manifestaciones somticas adrenrgicas (sudoracin, palpitaciones, temblor).
II-A1.3.
NAS
BENZODIACEPI-
Las benzodiacepinas (BZD) se aproximan al ansioltico ideal porque, aunque a dosis elevadas producen sedacin y sueo, es posible manejarlas con eficacia y bajo riesgo. (Como dijo la profesora, aunque te tomes una caja de lexatines el riesgo de muerte es bajo a no ser que se asocien a otros depresores del SNC). El ncleo comn es el anillo benzodiacepina. Todos incluyen un radical en posicin 7, generalmente Cl (Diazepam, oxazepam, temazepam) o NO2 (nitrazepam). Mediante la introduccin de anillos adicionales se han obtenido derivados como alprazolam
II-A1.2.
CLASIFICACIN DE LOS FRMACOS AN-
SIOLTICOS
El frmaco ansioltico ideal es aquel que alivia o suprime el sntoma de ansiedad, sin producir sedacin o sueo. Desde un punto de vista funcional, los ansiolticos se clasifican en: Frmacos moduladores del receptor GABA: benzodiacepinas Frmacos agonistas parciales de receptores 5-HT 1 A: buspirona, ipsapirona, gepirona. Frmacos con accin antidepresiva: o o o Antidepresivos Tricclicos: Amitriptilina Inhibidor recaptacin 5-HT y NA: Venlafaxina Inhibidores recaptacin 5-HT: Fluoxetina, Sertralina, Paroxetina, Fluvoxamina y Citalopram. IMAO-A: Moclobemida (Manerix). Antihistamnicos: Hidroxicina. Neurolpticos (dosis diarias bajas).
DIAZEPAM
CLASIFICACIN
Se distinguen tres grandes grupos (importante, sobre todo las de accin corta hay que sabrselas todas).
ACCIN CORTA
Su semivida efectiva es de menos de 6h. Se usan como hipnticos, porque actan rpido y se eliminan rpido. Ejemplos: triazolam (mir), midazolam, brotizolam, zolpidem y zopiclona.
o -
Otros frmacos: o o
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CMG ACCIN INTERMEDIA

Semivida efectiva de 6 a 24h.
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los cuales se han clasificado en tipo A (GABA-A) o el tipo B (GABA-B). 4- El aminocido puede: Recaptarse. Ocupar autorreceptores usualmente son tipo B. (AR), que
Ejemplos: alprazolam, lorazepam, temazepam, oxazepam y bromazepam.
ACCIN PROLONGADA
Semivida efectiva mayor de 24h. Ejemplos: clordiazepxido, diazepam (t1/2=20-40 h; t1/2metabolito=60 h), medazepam y clonazepam. Alprazolam: Es el nico de accin intermedia que tiene metabolismo rpido. Su metabolito no es activo (esto es una excepcin en las benzodiacepinas). Es de las benzodiacepinas que ms se receta por sus caractersticas farmacocinticas.
Metabolizarse por la transaminasa del GABA (GABA-T). El receptor benzodiacepnico se distribuye amplia e irregularmente por todo el SNC y est asociado fsica y funcionalmente al complejo receptor GABAA (ionotrpico canal de Clpostsinptico). Como respuesta a la activacin del GABA se abren canales de Cloro y aumenta el flujo de iones cloruro hacia la neurona; sta se carga negativamente con respecto al medio, siendo ms difcil de excitar, con lo que las BZD facilitan la accin inhibitoria del GABA, ya que aumentan la afinidad del GABA por su receptor. Esto produce una serie de efectos: Sedativo, hipntico, anticonvulsivante, relajante muscular. Las BZD son exgenas pero tienen su propio sitio de unin al receptor, por tanto, tendr que haber una molcula endgena que se una a ese sitio y es el DBI: Pptido Inhibidor de la Unin de Diazepam, que impide la accin de las BZD si se administra conjuntamente. El DBI tiene accin ansiognica per se (efecto ansiognico positivo porque recordemos que la ansiedad es necesaria para motivar al individuo para realizar sus funciones y enfrentarse a situaciones nuevas) y proconvulsionante. Puede haber personas con tendencia a la ansiedad por mayor produccin de DBI (gentica).
MECANISMO DE ACCIN
Las benzodiacepinas actan a nivel del receptor gabargico, por lo que para conocer el mecanismo de accin de stas, es necesario conocer como funciona este receptor. El GABA es el neurotransmisor inhibidor predominante del SNC en su parte supraespinal. Se forma a partir de otro aminocido tambin abundante en el cerebro: el glutamato. Paradjicamente, este precursor es, a su vez, neurotransmisor, pero de carcter excitador. La enzima que hace esta conversin es la glutamato-descarboxilasa (GAD), de la que se han encontrado dos formas diferentes; ambas producen GABA y estn codificadas en diferentes genes. La GAD necesita para su funcionamiento de vitamina B6 (fosfato de piridoxal). (En internet se puede comprar un cctel antiansioltico compuesto por Glutamato y vitamina B6). Este receptor se encuentra en las
SINAPSIS GABARGICAS
1- El cido g-aminobutrico (GABA) se sintetiza a partir del glutamato a travs de una descarboxilasa: la glutamatodescarboxilasa (GAD). 2- El GABA puede liberarse hacia el espacio sinptico directamente o desde almacenes vesiculares. 3- Una vez fuera de la terminal, el GABA puede ocupar receptores postsinpticos,
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TIPOS DE RECEPTORES GABA GABA-A GABA-B

- Postsinptico. - Asociado a canal Cl - Agonista: BZD - Presinptico. - Modula la liberacin GABA.
al sistema lmbico para ejercer su accin. Tambin atraviesa la placenta (efectos teratognicos). Producen una redistribucin grasa perifrica: efecto ms prolongado (obesos, ancianos) La biotransformacin es heptica: Oxidacin heptica: metabolitos activos, t1/2 prolongada (mayor que la de los compuestos originarios). Conjugacin con cido glucurnico: metabolitos inactivos.
- Agonista: baclofe- Ansioltico, hipntico, no. anticonvulsivante, relajante muscular - Tratamiento espasticidad crnica y - 3 subtipos: esclerosis mltiple. o TIPO I (w1): Control de la vigilia (SNC). o TIPO II (w2): CONTROL DE LA ANSIEDAD (SNC). o TIPO III (w3): Perifrico. Perfil bioqumico y farmacolgico desconocido.
Su eliminacin es va renal.
METABOLISMO
- diazepam clordiacepoxido, flurazepam Sufren reacciones de fase I (oxidacin, es una va metablica susceptible de ser alterada por factores como la edad, la enfermedad heptica o los inhibidores metablicos como la cimetidina, estrgenos, disulfiram, omeprazol, etc). De estas reacciones quedan metabolitos activos con prolongada duracin de accin. Por ejemplo: N-DESMETILDIAZEPAM (NDD) = NORDIAZEPAM tiene una duracin de accin de 40-100h. Para transformar estos metabolitos activos en inactivos deben darse reacciones de fase II, donde se conjugan con glucurnico, y ya quedan listos para su eliminacin va renal. - alprazolam, midazolam, triazolam Al igual que los de accin corta, tras las reacciones de fase I quedan metabolitos activos (ahidroxil metabolitos), pero estos son de corta duracin de accin. En las reacciones de fase II, tambin se conjugan con glucurnico y se eliminan va renal. - lorazepam, oxazepam, temazepam No sufren reacciones de fase I, directamente se conjugan con glucurnico, con lo que no quedan metabolitos activos. Ideales para personas con insuficiencia heptica.
RECEPTORES GABA Y ANSIEDAD

Al estimularse los receptores se abren los canales de cloro e hiperpolariza la clula inhibiendo las neuronas noradrenrgicas y serotoninrgicas. Como en la ansiedad est aumentada la actividad noradrenrgica y serotoninrgica, activando los receptores GABAA producimos una disminucin de esta actividad.
FARMACOCINTICA
Se absorben bien por va oral y sublingual (muy grave, agitacin...). Por va intramuscular la mayora de las BZD (clordiazepxido, diazepam) presentan una absorcin errtica y lenta lo cual la desaconseja. Intravenosa en caso de emergencia. Microenemas de Diazepam (MIR) (por va rectal, Stesolid) son de eleccin en el tratamiento del status epilpticus en nios pequeos, alcanzndose rpidamente concentraciones elevadas con actividad anticonvulsivante. Elevada unin a protenas plasmticas (Albmina). Modelo bicompartimental: redistribucin desde compartimento central a compartimento perifrico (msculo y grasas), debido a su liposolubilidad elevada: atraviesa fcilmente barreras como la BHE, tiene que llegar
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EFECTOS SECUNDARIOS
La hipersedacin es el efecto secundario ms habitual, relacionndose directamente con la dosis, tiempo de administracin y edad del paciente. Los sntomas de hipersedacin incluyen somnolencia, dficit de la capacidad de atencin y concentracin, alteracin de la coordinacin motora (ataxia) y de algunas funciones cognitivas. La sedacin se manifiesta principalmente durante la primera semana de tratamiento. Puede haber alteracin de la capacidad del individuo para conducir vehculos. Pueden presentar depresin del SNC, que se agrava si se asocia con alcohol u otros depresores del SNC (barbitricos, antidepresivos). La depresin respiratoria es inferior a la producida por el resto de frmacos sedantes, aunque, cuando se administran conjuntamente con antihistamnicos, barbitricos, alcohol u otros depresores centrales; la accin sobre el centro respiratorio puede ser notoria. Tambin causan amnesia antergrada (de utilidad en la preparacin de intervenciones quirrgicas o maniobras diagnsticas). Con las BZD de accin corta pueden aparecer ocasionalmente fenmenos ansiosos de rebote al cesar el efecto del frmaco Tienen baja capacidad letal. Efectos paradjicos: irritabilidad, excitacin, agresin (<1%). Por va intravenosa pueden producir: Hipotensin y depresin respiratoria. -
concentraciones plasmticas de BZD por inhibicin de su metabolismo. Fenitona, Fenobarbital y Rifampicina inducen el metabolismo del diazepam. El metabolismo de BZD puede verse incrementado por el consumo de Tabaco. Las BZD disminuyen el efecto antiparkinsoniano de la levodopa.
CONTRAINDICACIONES
Las BZD estn contraindicadas o deben emplearse con precaucin en: Miastenia gravis estn siempre contraindicadas porque estos pacientes sufren hipotona muscular. (MIR) Glaucoma de ngulo estrecho, porque aumenta la presin intraocular. Insuficiencia respiratoria severa, Apnea del sueo. Alcoholismo o toxicomana. Gestacin (especialmente en el primer trimestre) Evitar administrar diazepam durante el primer trimestre de embarazo (Teratognesis: Labio leporino). Sndrome de abstinencia neonatal cuando se utilizan al final del embarazo. Lactancia: Pasan la leche materna pudiendo producir depresin en el lactante. Insuficiencia renal grave. Insuficiencia heptica, en este caso se debe optar por el lorazepam o el oxazepam ya que slo sufren reacciones de conjugacin. Nios. En pacientes geritricos el efecto de las BZD es superior al obtenido en la poblacin adulta. Los ancianos son muy susceptibles a la ataxia y a las cadas. Suele ser conveniente ajustar la dosis al mnimo necesario en sujetos mayores de 65aos.
INTERACCIONES
De carcter Farmacodinmico: El efecto depresor de las BZD es sumatorio con el de otros sedantes. Son frecuentes cuando se asocian las BZD a otros psicofrmacos: Alcohol, barbitricos, opiceos, antihistamnicos H1. De carcter Farmacocintico: Los anticidos disminuyen la absorcin de BZD. Los ACO (anticonceptivos orales) pueden desplazar a las BZD. Cimetidina, Disulfiram, Isoniazida, Estrgenos y el Alcohol aumentan las -
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TOLERANCIA Y DEPENDENCIA
Tolerancia a los efectos sedantes y anticonvulsivantes. Despus del uso continuado durante algunas semanas, puede detectarse cierta prdida del efecto sedante e hipntico, por lo que siempre se recomiendan tratamientos cortos. -Dependencia: La administracin prolongada puede llegar a producir tambin dependencia psicolgica y fsica con sndrome de abstinencia que se instaura lentamente tras la supresin del frmaco. El cuadro que se produce es similar a la ansiedad inicial (ansiedad rebote, insomnio, cefalea, irritabilidad, dolor muscular, etc.) y es tanto ms acusado cuanto mayor sea la dosis y duracin del tratamiento. Puede evitarse mediante reduccin progresiva de la dosis. El sndrome de retirada es tanto ms grave cuanto menor es la semivida del frmaco (inversamente proporcional a la semivida plasmtica del frmaco). En los casos graves puede aparecer despersonalizacin, hormigueo y calambres en las extremidades, intolerancia a la luz, sonidos y contacto fsico, alucinaciones o convulsiones.
plejo receptor GABA-BZD y por ello revierte con flumazenilo.
ACCIONES FARMACOLGICAS DE LAS BENZODIACEPINAS

ACCIN ANSIOLTICA
Se debe a la capacidad de las BZD de incrementar la actividad inhibidora del GABA. - Directamente: Actuando en el sistema lmbico. - Indirectamente: Inhibiendo la actividad serotoninrgica de los ncleos del rafe que proyectan hacia la amgdala y el hipocampo.
ACCIN SEDANTE-HIPNTICA
- Disminuyen el tiempo en que se concilia el sueo y aumentan la duracin del mismo. - El efecto hipntico no depende del efecto sedante.
ACCIN ANTIEPILPTICA
ANTICONVULSIVANTE-
- Convulsiones inducidas por toxinas. - Convulsiones febriles. - Convulsiones debidas a sndromes de abstinencia a alcohol o barbitricos. - Ausencias y convulsiones infantiles (Diazepam). - Status epilptico (Diazepam, Lorazepam). - Uso crnico (uso exclusivo como Antiepilpticos).
SOBREDOSIFICACIN
El riesgo de muerte por sobredosis de BZD es bajo, salvo que se asocien otros depresores del SNC. Intoxicacin Aguda: Miosis, Ataxia, Somnolencia, Estupor, Relajacin Muscular, Depresin de la funcin respiratoria y Coma. Se revierte con su antagonista (antdoto especfico) flumazenilo intravenosa 0.2-0.4 mg (Anexate): Antagonista especfico de las BZD. En la prctica anestsica se usa para revertir la sedacin inducida por BZD y para el tratamiento de la encefalopata heptica (enfermedad frecuente en cirrticos). La acumulacin de amoniaco, cidos grasos de cadena corta y metilmercaptano en la circulacin sistmica produce efectos txicos sobre el cerebro, resultando en depresin generalizada del SNC. Existe una nueva teora patognica: Aumento de la inhibicin de la neurotransmisin mediada por receptores GABA, por exacerbacin de un ligando endgeno, el cual se unira al com-
ACCIN MIORRELAJANTE
- Relajacin de la musculatura esqueltica. - De origen central, tiene lugar a distintos niveles: En la mdula espinal: facilitando fenmenos de inhibicin presinptica. En la formacin reticular activadora ascendente. En los ganglios cerebrales. En el cerebelo.
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II-A1.4. FRMACOS AGONISTAS PARCIALES DEL RECEPTOR 5-HT1A (BUSPIRONA)

MECANISMO DE ACCIN
Agonista parcial del receptor serotoninrgico tipo 5-HT1A presinpticos (No relacionado con el GABA). Facilita la inhibicin del sistema lmbico.
Reacciones Adversas: Mareo, aturdimiento, cefalea, sudor, nerviosismo que tienden a desaparecer al continuar el tratamiento. Sntomas disfricos, pensamientos suicidas. Reacciones hipertensivas cuando se asocian con IMAO.
INDICACIONES
Particularmente indicada en pacientes con antecedentes de abuso de alcohol y en aquellos en los que la disminucin de las habilidades psicomotoras pudiera suponer un riesgo (conductores profesionales, manipuladores de maquinaria, etc.
FARMACOCINTICA
Absorcin rpida. Elevado efecto del primer paso heptico, por lo que tienen baja biodisponibilidad por va oral. Elevada unin a protenas plasmticas. Metabolismo heptico. Metabolito activo: N-desmetil buspirona. Vida media corta (3-4h).
II-A1.5. OTROS ANSIOLTICOS
FRMACOS DE ACCIN ANTIDEPRESIVA

MECANISMO DE ACCIN
Antidepresivos tricclicos 1 Generacin (Inhibidores de la recaptacin de aminas bigenas): Amitriptilina, Imipramina, clomipramina, nortriptilina Inhibidores recaptacin serotonina y noradrenalina: Venlafaxin. Inhibidores selectivos de la recaptacin de serotonina: Fluoxetina, Sertralina, Paroxetina, Fluvoxamina y Citalopram. Inhibidores de la enzima monoaminooxidasa-A (IMAO): Moclobemida (Manerix).
VENTAJAS
Carece de accin hipntica, anticonvulsivante y miorrelajante. No alteran la memoria ni provocan trastornos cognitivos o psicomotores. No interacciona con el alcohol ni otros depresores del SNC. No produce dependencia ni tolerancia. No producen sndrome de Abstinencia.
INCONVENIENTES
Su eficacia ansioltica es menor que BZD. Al principio del tratamiento puede producir mareos, cefalea, sudoracin y nerviosismo. Puede producir insomnio. Iniciar el tratamiento con dosis bajas. Su actividad teraputica se instaura lentamente (hasta 2 semanas). Son poco eficaces en pacientes tratados previamente con BZD (MIR).
FARMACOCINTICA
Frmacos muy liposolubles se absorben bien a nivel GI. Elevado efecto del primer paso heptico: Baja Biodisponibilidad. Elevada unin a protenas plasmticas. Metabolismo heptico. Metabolitos activos (Nortriptilina, Desipramina, Odesmtilvenlafaxina, etc.). Elevado Volumen de distribucin.
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-
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Los ISRS son de eleccin en los trastornos de pnico por su eficacia demostrada y menores efectos secundarios. No producen tolerancia.
sudoracin, temblor) propias de la ansiedad. Pueden asociarse a BZD.
INCONVENIENTES
Retraso en el comienzo de la accin (3-8 semanas). Exacerbacin inicial de la sintomatologa ansiosa. Iniciar el tratamiento con dosis bajas. Las dosis eficaces son mayores a las utilizadas para el tratamiento de la depresin. Producen sndrome de abstinencia si se suspende bruscamente el tratamiento (Vrtigos, mareos, nuseas, vmitos, diarrea, ANSIEDAD, agitacin, etc) que desaparecen espontneamente al cabo de unas semanas. Los IMAO se usan menos debido a los efectos secundarios y restricciones alimentarias (debido a su interaccin con alimentos. Ver en el seminario de antidepresivos).
ANTICONVULSIONANTES: CIDO VALPROICO, CARBAMAZEPINA, GABAPENTINA Y LAMOTRIGINA.
II-A1.6. GUA TERAPUTICA

La decisin de administrar una u otra BZD se debe basar en los siguientes principios farmacolgicos: - Que el frmaco tenga un ndice teraputico relativamente alto. - Un riesgo bajo de interaccin con otros frmacos por induccin enzimtica. - Tasas de eliminacin bajas para favorecer su presencia en el Sistema Nervioso Central. - Un riesgo de dependencia fisiolgica baja con pocos sntomas de abstinencia. Las BZD presentan, en general todas, los siguientes efectos adversos, en mayor o menor medida: Dependencia psquica y fsica. Forman Metabolitos activos. Tienen efectos amnsicos. Son relativamente costosas. Potencian los efectos depresores del SNC de otros frmacos y del alcohol.
ANTIHISTAMNICOS: HIDROXICINA
Posee propiedades antihistamnicas, anticolinrgicas y sedantes. Produce somnolencia y sequedad de boca. Uso limitado a pacientes proclives a la adiccin, alcohlicos o enfermos que no respondan a otros tratamientos.
NEUROLPTIDOS
A dosis bajas (en comparacin a las usadas en pacientes psicticos) poseen propiedades ansiolticas. Efectos Secundarios: Sequedad de boca, sensacin de mareo, discinesia tarda. Uso en pacientes cuya ansiedad forma parte de un cuadro esquizofrnico y ancianos con agitacin.
La terapia debe enfocarse a alcanzar los efectos mximos con los mnimos efectos adversos. Tambin debemos recordar al paciente que el frmaco produce depresin del SNC y que las actividades de mucha precisin y concentracin pueden verse comprometidas Debe advertirse acerca del consumo de alcohol o medicaciones con antihistamnicos y anticolinrgicos. La terapia con BZD no debe ser larga por su riesgo adictivo.
BLOQUEANTES BADRENRGICOS: PROPRANOLOL

til para controlar las manifestaciones somticas de carcter adrenrgico (palpitaciones,
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ENFERMEDAD ANSIEDAD GENERALIZADA (crnica, de ms de 6 meses de duracin)
TRATAMIENTO Benzodiacepinas o Buspirona, segn criterios Alprazolam

Es eficaz en dosis de 2-3 mg/da. A dosis tan altas es frecuente la somnolencia al principio del tratamiento, y aumenta el riesgo de adiccin y sndrome de retirada. La suspensin debe ser gradual.
ATAQUES DE PNICO (Cuadros sbitos recurrentes de ansiedad aguda con sintomatologa somtica muy acusada)
AGORAFOBIA
Imipramina (antidepresivo) Es efectivo, se usa a dosis >150mg/d. Empezar con dosis bajas. Tarda de 26 semanas en hacer efecto y un 20% de los pacientes tienen dificultades de tolerancia por hiperestimulacin, pero no ocasiona problemas de sedacin o adiccin. Alprazolam (hasta 6mg/da) Difciles de tratar Clomipramina (hasta 200 mg/dia)
CUADROS OBSESIVO-COMPULSIVOS
La respuesta comienza a las 2-6 semanas y es mxima las 12 semanas
CUADROS DE ESTRS POSTRAUMTICO PNICO DE ESCENA (Ansiedad antes de hablar en pblico)
ADT (Imipramina, Amitriptilina, Doxepina) Pueden reducir los recuerdos y pesadillas traumticas caractersticas de ese cuadro Propranolol (b-bloqueante) 10-40 mg 1hora antes de la actuacin reduce significativamente la sintomatologa somtica y los temores derivados de la misma.
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Seminario IIA2
HIPNTICOS
II-A2.1. SUEO II-A2.2. INSOMNIO II-A2.3. TIPOS DE HIPNTICOS II-A2.4. USO TERAPUTICO DE LOS HIPNTICOS II-A2.5. ASPECTOS RELATIVOS A LOS HIPNTICOS ASOCIADOS A SU ADMINISTRACIN PROLONGADA II-A2.6. HIGIENE DEL SUEO
Esto es la segunda parte del Seminario II (parte A) que aparece en la Gua Docente.
II-A2.1. SUEO
El sueo se caracteriza por ser un estado fcilmente reversible de disminucin de la conciencia, la actividad motora y la capacidad de respuesta al medio ambiente1. Es una conducta rtmica en la cual la conciencia oscila en tres estados particulares: El estado de vigilia, caracterizado por un conocimiento permanente de si mismo y de su entorno. Es una etapa de actividad. Un estado de no-vigilia en que no hay conciencia. Es la etapa de dormir. Un estado intercalado en el dormir, en el que se presentan vivencias no siempre conscientes. Es la etapa de soar.
CICLO DE SUEO NORMAL EN EL HOMBRE

Durante el periodo de sueo se distinguen dos fases: Sueo NO-REM (70-80%): Sin movimientos oculares rpidos. Percibimos descanso. Se subdivide en cuatro etapas de profundidad creciente, desde la etapa 1 a la 4: Etapa 1 somnolencia. Etapa 2 sueo ligero (50%). Etapa 3 sueo profundo. Etapa 4 sueo profundo de ondas lentas. Perodo de sueo REM (movimientos oculares rpidos) (20%).
Los dos ltimos estados se relacionan con una actividad conductual muy baja que se ha catalogado como perodo de reposo.
Sueo REM (20-30%): Con movimientos oculares rpidos o con ensueos.
Vas cayendo poco a poco en los brazos de Morfeo, la profesora estaba potica este da...
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La formacin reticular del puente contiene grupos especficos de neuronas que, por una parte, reciben informacin sensorial y, por otra activan a la corteza cerebral por lo que apareceran involucradas en diferentes formas de conducta. Tambin grupos de neuronas de esa formacin parecen modular a sistemas moduladores, como el locus ceruleus o el complejo raf, que regulan la actividad de neuronas de la corteza. Se ha demostrado que la formacin reticular es necesaria para mantener el estado de vigilia (alerta)4. As la destruccin de las neuronas reticulares del cerebro medio produce un estado similar al del sueo no-REM. Cuando una persona comienza a dormir, su sueo transcurre sucesivamente por las etapas no-REM, posteriormente aparece el sueo REM. La alternancia entre el sueo no-REM y REM se repite 4-5 veces durante el descanso nocturno normal, teniendo cada uno de estos ciclos una duracin de aproximadamente 90 minutos. Este patrn vara con la edad. Las personas ms jvenes tienen perodos ms concentrados de sueo profundo y las personas mayores tienen ms perodos de sueo REM. El sonambulismo y los terrores nocturnos suelen suceder durante la etapa de sueo profundo. Durante el REM se acelera la respiracin, la actividad cardiaca y la tensin arterial. Los hombres pueden tener erecciones. Si una persona se despierta durante esta etapa, recordar sueos extraos e ilgicos. Cuando el ciclo de REM se interrumpe se rompe el ciclo del sueo. Otra regin que participa en los estados del ciclo dormir-vigilia es el hipotlamo. Patologas o lesiones especficas en el hipotlamo posterior producen estados de sueos prolongados mientras que lesiones en el hipotlamo anterior, en la regin preptica, provocan supresin del sueo. Se ha podido precisar que el rea preptica centrolateral del hipotlamo tiene neuronas, aparentemente gabargicas que estaran relacionadas con la aparicin del sueo no-REM.
BASES ESTRUCTURALES SUEO2
DEL
Las principales estructuras nerviosas relacionadas con el dormir son la corteza cerebral, el tlamo, el hipotlamo y el tronco cerebral, a nivel del puente. La formacin reticular parece tener especial importancia3.
La profesora pas a pijo sacao (que se dice por aqu) por este tema. No dijo mucho en su da, y en internet hemos encontrado su esquema (el que puso en clase) ms esta prolija explicacin. 3 Puelles dice: La F.R. modula el ruido de fondo del SNC.
En Prison Beak (serie de TV) sale un tipejo que no puede dormir porque tiene una desestructuracin neuroanatmica del sistema reticular que le impide conciliar el sueo. Esto trastoca los planes del prota (Scofield, [quinceaeras enloquecidas gritando: uhhhh!!!]).
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El tlamo, la corteza cerebral y sus respectivas interacciones estn relacionadas con el sueo no REM. Parece existir un circuito neuronal de interconexin entre ambas estructuras cuya actividad oscilatoria se puede correlacionar con la aparicin de sueo no-REM. Neuronas del tlamo muestran actividad oscilatoria que tiende a ser inhibida desde el hipotlamo o desde la formacin reticular. Cuando ello ocurre, las clulas corticales quedan liberadas a su propio ritmo, inducindose las etapas de sueo REM.
CONSECUENCIAS DIURNAS DEL INSOMNIO

Fatiga. Somnolencia. Irritabilidad. Dificultad para la concentracin y el desempeo psicomotor. Disminucin del estado de alerta o de vigilia (accidentes en el hogar o lugar de trabajo).
II-A2.2. INSOMNIO
Trastornos nocturnos que incluyen: - Una latencia prolongada para el comienzo del sueo (>30 minutos), - Una disminucin de su duracin (<5-6 horas), - Numerosos despertares nocturnos (>3 despertares) y eventualmente un despertar precoz en la madrugada con dificultad para conciliar el sueo. En todos los casos disminuye el nmero total de horas dormidas.
CLASIFICACIN DEL INSOMNIO

DISOMNIAS:
Trastornos idiopticos. intrnsecos: psicofisiolgicos,
Trastornos extrnsecos: mala higiene del sueo, consumo de drogas. Relacionadas con el ciclo circadiano.
PARASOMNIAS:
Sonambulismo. Pesadillas y terrores nocturnos. Eneuresis nocturna (es el acto de miccionar durante el sueo tpico de los nios). Bruxismo de sueo (Hbito involuntario de apretar y rec.hinar los dientes inconscientemente)
DIAGNSTICO DE INSOMNIO
Segn la OMS, para establecer el diagnstico de insomnio, deben considerarse esenciales los siguientes rasgos clnicos: Que la alteracin se presente por lo menos tres veces a la semana durante al menos un mes. Que exista una preocupacin excesiva, tanto durante el da como por la noche, sobre el hecho de no dormir y sus consecuencias. Que la calidad o cantidad insatisfactorias del sueo produzcan un malestar general o interfieran con las funciones sociales y ocupaciones del enfermo.
ASOCIADOS A AFECCIONES PSIQUIATRICAS

Esquizofrenia. Depresin mayor.
VINCULADOS A AFECCIONES NEUROLGICAS

Enfermedades cerebrales degenerativas. Demencias. Epilepsia nocturna.
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II-A2.3. HIPNTICOS
Son frmacos que provocan el sueo o la prdida parcial del conocimiento. EL HIPNTICO IDEAL DEBE: 1. Inducir el sueo de forma rpida y predecible. 2. Mantener el sueo durante 7-8 horas. 3. Evitar los despertares frecuentes. 4. Preservar la arquitectura del sueo. 5. No inducir efectos adversos. 6. No disminuir su eficacia en administracin prolongada. En las situaciones clnicas que est indicado administrar un hipntico, el tratamiento se complementar con una buena higiene del sueo y con terapias conductuales.
Se han establecido los siguientes grupos de hipnticos: Triazolam (Halcion) Midazolam (Dormicum) Semivida Breve y 3 Generacin: Potencia Elevada Zopiclona (Limovan) Zolpidem (Stilnox) Zalepln (Sonata) Seminida Intermedia y Potencia Reducida Seminida Intermedia y Teraputica Elevada Seminida Prolongada Y Teraputica Reducida Temazepam (Dasuen)
Flunitrazepam (Rohipnol)
CLASIFICACIN DE LOS FRMACOS HIPNTICOS

BARBITRICOS
Ya no se utilizan como hipnticos debido a:
Flurazepam (Dormodor)
MECANISMOS DE ACCIN
Tanto las Benzodiacepinas, propiamente dichas, como sus anlogos (Zopiclona, Zolpidem, Zaleplon) ejercen sus efectos sobre el SNC, a nivel del receptor de benzodiacepinas localizado en el complejo GABA-Canal de cloruro. Derivados de BZD y Zopiclona se fijan simultneamente a receptores BZD tipo I (control de la vigilia) y tipo II (control de la ansiedad). Zolpidem y Zaleplon (anlogos de BZD) se fijan ms selectivamente al receptor tipo I y por ello son los que ms respetan la arquitectura del sueo.
1. Elevada toxicidad por sobredosificacin. Muerte por parada respiratoria 2. Induccin del metabolismo de frmacos administrados concomitantemente. 3. Provocan Farmacodependencia. 4. Rpido desarrollo de tolerancia a su efecto hipntico (10-20 das).
En la teraputica actual, la utilizacin de barbitricos queda limitada a: 1. Terapia Antiepilptica: fenobarbital (Oral) en prevencin de crisis febriles. 2. Anestesia quirrgica: tiopental (IV). 3. Con fines diagnsticos: amobarbital, metohexital.
EFECTO HIPNTICO
Tras su administracin oral producen una disminucin de la latencia para el comienzo del sueo no-REM, disminucin del tiempo de vigilia tras el comienzo del sueo y del nmero de despertares con lo que obtenemos un aumento del tiempo total de sueo.
BENZODIACEPINAS Y ANLOGOS (HIPNTICOS DE 3 GENERACIN)

Se utilizan como hipnticos principalmente las de semivida de eliminacin corta o intermedia.
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-
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Las BZD, en general, inducen un sueo distinto del fisiolgico: la etapa 1 (somnolencia), la etapa 2 (sueo ligero) y abolicin de las etapas 3 (sueo profundo) y 4 (sueo profundo de ondas lentas). Los hipnticos de 3 generacin parecen respetar la arquitectura normal del sueo. Ninguno de ellos modifica significativamente la fase de sueo REM.
Conductores, maquinistas, pilotos, controladores y operadores de mquinas potencialmente peligrosas.
II-A2.4. USO TERAPUTICO DE LOS HIPNTICOS

1. INSOMNIO TRANSITORIO: Administracin de un hipntico con semivida de eliminacin corta o intermedia. 2. INSOMNIO DE CORTA DURACIN: Buena higiene del sueo. Puede asociarse un hipntico con semivida de eliminacin corta o intermedia durante menos de 3 semanas. 3. INSOMNIO DE LARGA DURACIN (Crnico): Evaluacin Mdico-Psiquitrica. a) Enfermedad psiquitrica asociada: Frmacos especficos de la misma. Mejorar el cuadro clnico y el insomnio b) Sin enfermedad psiquitrica asociada: higiene del sueo + Terapia psicolgico-conductual (relajacin muscular progresiva) + Hipntico de semivida de eliminacin corta-intermedia (durante menos de 3-4 meses).
FARMACOCINTICA
Ver Seminario IIA2. Se administran por va oral. Metabolismo heptico. Excrecin Renal.
REACCIONES ADVERSAS
Somnolencia. Sedacin. Ataxia. Disartria (trastorno del habla por perturbacin de la articulacin de las palabras). Diplopa (visin doble). Vrtigo. Reacciones Paradjicas: Hiperexcitabilidad, Ansiedad, Agitacin, Alteraciones afectivas, Problemas de conducta (agresin) y SONAMBULISMO.
II-A2.5. ASPECTOS RELATIVOS A LOS HIPNTICOS ASOCIADOS A SU ADMINISTRACIN PROLONGADA

1.- TOLERANCIA AL EFECTO HIPNTICO: Tras 12 meses de iniciado el tratamiento. 2.- Rebote Del Insomnio: Si se suprime bruscamente la administracin de hipnticos benzodiacepnicos. 3.- Sindrome De Abstinencia: Si se retira bruscamente el hipntico que se vena administrando diariamente durante semanas, meses o aos. Reducir las dosis siempre progresivamente, o bien, asociar Imipramina o Carbamazepina durante el periodo de retirada del hipntico.
CONTRAINDICACIONES
Apnea (ausencia de respiracin durante ms de 10 seg) del sueo. Alcohlicos crnicos. Mujeres Embarazadas.
UTILIZAR CON PRECAUCIN

Edad avanzada. Afecciones respiratorias (EPOC). Antecedentes de depresin o tendencia a la autoadministracin de frmacos.
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II-A2.6. HIGIENE DEL SUEO

Evitar alcohol, cafena, tabaco y comidas abundantes por la noche. Actividad fsica regular en el da. Ejercicios de relajacin. Adquirir un horario estricto para acostarse y levantarse. Escoger un ambiente confortable para dormir.
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Seminario II (parte B)
FRMACOS ANTIDEPRESIVOS Y ANTIMANACOS
II-B.1. BASES BIOLGICAS DE LA ENFERMEDAD DEPRESIVA II-B.2. CLASIFICACIN DE LOS ANTIDEPRESIVOS II-B.3. FARMACOS ANTIMANACOS. SALES DE LITIO
La depresin y la mana representan los dos polos opuestos de los trastornos del humor. Son enfermedades psiquitricas en las que las emocionales se alternan en periodos prolongados de DEPRESIN o de EUFORIA (MANA) excesivos. Son polos opuestos. La tristeza y el jbilo son parte de las experiencias normales de la vida diaria muy diferentes de estos trastornos. La enfermedad maniaco-depresiva o trastorno bipolar es un trastorno afectivo en el que se alternan periodos de depresin con otros de mana. tes es posible que se haya suicidado (esto lo dijo as la profesora, aunque suene un poco fro). Se consideran varios factores causantes de depresin: a. Factores genticos: Existe una secuencia en el brazo corto del cromosoma 11, regin autosmica del gen para la TH. La TH es una enzima que limita la sntesis de catecolaminas, pues permite el paso de tirosina a dopa. Tirosina Dopa NA, A, Dopamina. Catecolaminas:
II-B.1.
BASES BIOLGICAS DE LA ENFERMEDAD DEPRESIVA

DEPRESIN: Es un trastorno afectivo muy comn que cursa con: Melancola, trastorno del sueo, trastornos alimentarios, alteraciones vegetativas (SNA), sentimiento de culpa, inhibicin sexual, tendencia al suicidio, falta de concentracin, ANGUSTIA VITAL y APATA. Despus de la Ansiedad, la depresin es el trastorno psiquitrico ms frecuente. Tipos de depresin: Depresin Reactiva/endgena. Depresin Primaria/secundaria. Depresin unipolar/ bipolar. La depresin va a tener efectos sobre la mente y el cuerpo y efectos a largo plazo. En casos de depresin crnica, el paciente no llega a tener efectos a largo plazo porque an-
Tambin se han sugerido alteraciones en el brazo largo del cromosoma X (segn la profesora teora con un componente machista). b. Teora Monoaminrgica: Alteraciones en NTs como NA, Serotonina, Dopamina y en el GABA. Se desarrolla a continuacin c. Teora psicosocial: Divorcio, Desempleo, Muerte de un ser querido, Accidente, Adquisicin de una discapacidad.
TEORA MONOAMINRGICA
Segn este punto de vista la depresin se produce por un fallo en los mecanismos homeostticos especficos de los neurotransmisores NA, serotonina y dopamina. Esta teora tiene su origen en las acciones de los frmacos utilizados tradicionalmente en el tratamiento de la depresin: IMAO y ADT. Estos frmacos actan sobre los receptores de NA, de serotonina (5-HT) y de dopamina (DA).
II-B
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Los experimentos que se hacan con animales consistan en inyectarles reserpina1, y as los dejaban sin aminas bigenas. Cuando se empleaban frmacos que aumentaban el nivel de aminas mejoraba el humor. La cocana y las anfetaminas elevan los niveles de monoaminas. Fundamentos de esta hiptesis. Sustancias Deplectoras de Monoaminas producen depresin en los seres humanos. Los Antidepresivos (ADT, IMAO) aumentan la biodisponibilidad de Catecolaminas en el espacio sinptico. Sustancias que aumentan la biodisponibilidad de monoaminas (Cocana, Anfetaminas) producen Mejora del estado de animo. Algunos pacientes deprimidos, muestran disminucin marcada de ciertos metabolitos de las Monoaminas (MHPG, 5HIAA).
Reductil es un frmaco adelgazante. Disminuye la recaptacin de NA y serotinina y activa los receptores 3, por lo cual tiene efecto termognico.
Sinapsis Serotoninrgica
Existen diferentes receptores de serotonina que ejercen efectos intracelulares, mediados por segundos mensajeros. La modificacin de tales receptores tiene enormes implicaciones en la gnesis de la depresin.
En los pacientes deprimidos no slo est disminuda la concentracin de catecolaminas en el espacio sinptico, sino que adems, est alterado su metabolismo. A continuacin se exponen monoaminas y sus metabolitos: NA (SNC) MHPG (metabolito principal): se puede medir, si est disminudo porque ha disminudo la NA. NA (SNP) dir. NMN: tambin se puede me-
La depresin puede deberse a una disminucin de catecolaminas en el espacio sinptico o a que est alterado su metabolismo. Si la causa de la depresin es la disminucin de NA y 5-HT damos frmacos que aumenten la receptacin e inhiban la metabolizacin, de modo que aumente el nivel de aminas en le espacio sinptico. La cantidad de aminas en plasma se mide por cromatografa lquida de alta resolucin. En la depresion existe un desequilibrio quimico cerebral, pero tambien se han decubierto alteraciones anatomicas en regiones especificas del cerebro. Estos hallazgos cambian la interpretacin patognica de la enfermedad y pueden conducir a nuevos y ms eficientes tratamientos. Se observa una reduccin en la expresin de BDNF en el hipocampo de ratas sometidas a stress, pudiendo conducir a la atrofia de las neuronas hipocampales. El efecto es revertido por agentes antidepresivos.
5-HT 5-HIAA: est disminudo en la depresin.
Los frmacos antidepresivos debern aumentar la biodisponibilidad de aminas.
VAS SEROTONINRGICAS
El circuito serotoninrgico est conformado por fibras que nacen en el ncleo del rafe dorsal y se dirigen hacia la corteza, el sistema lmbico, el tlamo, el hipotlamo y los ganglios basales. All ejercen efectos notorios sobre el nimo y otras funciones corporales (apetito, sueo y temperatura corporal). La gente que toma Prozac adelgaza porque este frmaco disminuye el apetito.
1
Sustancia deplectora de monoaminas. SEMINARIOS
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El BDNF es un pptido que cuando disminuye, como ocurre en la depresin, hace que las neuronas se atrofien. Las personas con depresin, normalmente no lo reconocen y son reacias a buscar un tratamiento la depresin se establece en un tiempo mnimo y mientras evoluciona las neuronas se atrofian. Por eso, cuando administramos el tratamiento, al principio las neuronas no responden bien porque estn atrofiadas.
II-B.2. CLASIFICACIN DE LOS ANTIDEPRESIVOS

ANTIDEPRESIVOS TRICCLICOS (ADT)
-
INHIBIDORES SELECTIVOS DE LA RECAPTACIN DE SEROTONINA (ISRS)
imipramina desimipramina amitriptilina nortriptilina fluoxetina paroxetina sertralina citalopram iproniazida (Irreversible) fenelzina (Irreversible) tranilcipromina (Irreversible) moclobemida (Selectivo y Reversible) venlafaxina bupropin mianserina
INHIBIDORES DE LA MAO-A -
OTROS
Estimulacin
AMPc
PKA
CREBP
ANTIDEPRESIVOS (ADT)
TRICCLICOS
+TH + catecolaminas
Fosforilado acta sobre el ADN regulando la expresin y sntesis de protenas como el BDNF.
Los ADT inhiben la recaptacin de aminas bigenas (NA, Serotonina y Dopamina), actuando sobre los tres receptores. Son los que ms afectos secundarios tienen dentro del grupo de frmacos antidepresivos. Aumentan la biodisponibilidad de estos NT en el espacio sinptico. Antagonizan los receptores histamnicos y muscarnicos, por lo que tienen efectos secundarios. No actan sobre la MAO (de Perogrullo).
+ BDNF tiene tropismo sobre las neuronas y remodelan su arquitectura.
FARMACOCINTICA:
Se absorben bien por va oral. Sufren primer paso heptico elevado Baja biodisponibilidad VO. Se unen a protenas plasmticas (90%) Elevada liposolubilidad y la BP (placentaria). Pasan la BHE
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o Sedacin/Somnolencia. de
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Se unen a depsitos grasos aumentando su vida media. Metabolismo heptico. La mayora de ellos presentan metabolitos activos (Imipramina Desimipramina*). Se conjugan con cido glucurnico originando metabolitos inactivos que se excretan por va renal. Tambin pueden excretarse a travs de la leche materna.
Por bloqueo adrenrgicos -
receptores
a1-
Hipotensin ortosttica.
INTERACCIONES Y CONTRAINDICACIONES
Interacciones farmacodinmicas Potencian las acciones farmacolgicas de la NA. Potencian la accin de los IMAO (efectos neurotxicos, aunque pueden administrase conjuntamente bajo control). Potencian los efectos del alcohol (Muerte por depresin respiratoria). Son desplazados de su unin a protenas plasmticas por: Fenitona, AAS, fenotiazinas, etc. Si los tomamos con otros frmacos como el AAS, que tiene ms afinidad por las protenas plasmticas como la albmina, quedarn ms ADT libres y por lo tanto su efecto ser mayor que si diramos solamente el ADT. Los ADT desplazan de su UPP a los Anticoagulantes Orales e inhiben su metabolismo (riesgo de hemorragias). Sufren Induccin enzimtica (Fenobarbital). Pueden sufrir Inhibicin enzimtica (Cimetidina). Infarto Agudo de Miocardio reciente (ABSOLUTA!). Arritmias cardiacas. Hipertrofia benigna de prstata. Glaucoma de ngulo abierto. Embarazo (MIR!). Evitar frmacos con efecto anticolinrgico (Histamina), depresores del SNC (Alcohol, BZD) y antihipertensivos centrales (Metildopa, MIR! Clonidina). Evitar tambin Hidantonas (MIR!!) o tiroxina (MIR!!).
EFECTOS SECUNDARIOS
Alteraciones Cardiacas. (Taquiarritmias, disminuyen el intervalo ST en el ECG y prolongan el espacio QT, adems producen acoplamiento de la onda T) Siempre hemos de asociar este tipo de frmacos con alteraciones cardiacas. MIR!!! Hipotensin postural. La MIANSERINA es de eleccin en casos de cardiopata, en la enfermedad de Prkinson y en ancianos. Nuseas y Vmitos. Efectos anticolinrgicos (Boca seca, estreimiento, retencin urinaria, midriasis). Intoxicacin aguda: Arritmias + Convulsiones + Sntomas anticolinrgicos. Relacionados con la Accin Antidepresiva: o Por Inhibicin de la Recaptacin de NA o Taquicardia Temblor Ansiedad/Agitacin -
Interacciones farmacocinticas -
Contraindicados en: -
Por Inhibicin de la Recaptacin de Serotonina Nuseas
No Relacionados con la Accin Antidepresiva: o Por bloqueo de receptores de Ach Efectos Anticolinrgicos: Sequedad de boca, estreimiento, retencin urinaria, palpitaciones, taquicardia, arritmias
Por bloqueo de receptores de Histamina

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CMG INTOXICACIN
Elevada Toxicidad.
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Se absorben va oral y se metabolizan en hgado. Aumentan la biodisponibilidad de Serotonina en el espacio sinptico. No actan sobre la MAO. En Estados Unidos existe comercializado el L-triptfano como adyuvante del tratamiento antidepresivo en casos con complicaciones.
Exacerbacin de los efectos secundarios: Toxicidad Cardiovascular Taquicardia, Fibrilacin Ventricular y Muerte Sbita Toxicidad Neurolgica Excitacin, Convulsiones, Depresin Respiratoria y Coma Sntomas pronunciados derivados de sus efectos anticolinrgicos
FARMACOCINTICA
Se absorben bien por va oral. Se metabolizan en el hgado. Metabolitos activos: Fluoxetina, Sertralina y Citalopram Inhiben el metabolismo de otros frmacos que se matabolizan a travs del cit.P450 (ADT, b-bloqueantes). Se conjugan con cido glucurnico originando metabolitos inactivos que se excretan por va renal.
Tratamiento de la Intoxicacin: Alteraciones Cardiovasculares: FENITOINA (IV), Lidocana, Bloqueantes-b-Adrenrgicos y Fisostigmina. Convulsiones: Fenitoina y Diazepam.
APLICACIONES TERAPETICAS
Sndromes Depresivos: como segunda eleccin. Ansiedad (Pnico, Agorafobia y Bulimia). Sndrome de hiperactividad (en nios): no se sabe bien porqu. Dan resultado y punto, por eso se emplean2. Enuresis Nocturna: nios de 9-10 aos que se orinan en la cama. Normalmente antes de administarar ADT se dan anlogos de la hormona antidiurtica. Dolor Neurognico (Dolor del miembro fantasma, dolor artrtico, dolor oncolgico, cefaleas). En los pacientes oncolgicos, los frmacos ADT potencian el efecto de los analgsicos opioides, sobre todo los ADT de 3 geenracin.
REACCIONES ADVERSAS
Fluoxetina y Paroxetina inhiben sistemas oxidativos de los microsomas hepticos (cit. P450) que participa en el metabolismo de frmacos como: ADT, Antiarrtmicos, Bloqueantes-b-Adrenrgicos, etc. Al ser inhibidores de frmacos que se metabolizan a travs del citocromo P450, por lo que como inhibidores enzimticos son muy importantes. Contraindicados en cardiopatas, embarazo, paciente con HTA, insuficiencia renal, etc.
APLICACIONES TERAPETICAS.
Depresin mayor o atpica (De primera Eleccin) Anorexia/Bulimia Ansiedad TOC
INHIBIDORES SELECTIVOS DE LA RECAPTACIN DE SEROTONINA (ISRS)

La Serotonina se sintetiza a partir del aminocido esencial Triptfano. Los ISRS inhiben selectivamente la recaptacin de Serotonina.
INTOXICACIONES
Los ADT son los ms txicos, sin embargo los IRSA producen la trada caracterstica en caso de intoxicacin: convulsiones, arritmias y coma.
Esa actividad tan cientfica que es la medicina En mi pueblo les metemos dos ****ones bien daos, mano de santo, oiga. No sabemos porqu funciona, pero la cuestin es que lo hace.
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INHIBIDORES DE LA MAO-A
Frmacos que inhiben la monoamino oxidasa, enzima localizada en las mitocondrias en el SNC, hgado e intestino y encargada del metabolismo de las aminas bigenas (NA, Serotonina y Dopamina). Son los que estn ms en desuso por sus efectos secundarios, aunque se han ido compensando. Se absorben bien por va oral. El efecto teraputico tarda 10-14 das en aparecer. Se metabolizan abundantemente en el hgado. Acetiladores rpidos y lentos: Iproniazida, Hidralzina.
Moclobemida tiene menor riesgo de desarrollar crisis hipertensivas (HTA, diaforesis, taquicardia, temblor, hipertermia)
Son frmacos muy txicos. La capacidad de los IMAO de inhibir de forma total y no selectiva la MAO favorece la acumulacin en el organismo de aminas vasopresoras exgenas pudiendo dar lugar a crisis hipertensivas. Los primeros IMAO que inhiban de forma total la enzima tenan mayores efectos secundarios por la gran acumulacin de aminas. Interaccionan con muchos medicamentos (Levodopa, ADT, anfetaminas y cafena a grandes dosis, as como con simpticomimticos (Efedrina, Fenilefrina) y con alimentos (Quesos fermentados, gruyere, emmenthal, brie, camembert, salazones, embutidos curados, extractos y concentrados de carne, pasa e higos secos, habas, chocolate, cerveza, vinos aromticos y tintos y grandes cantidades de caf o t). La interaccin puede producirse hasta dos semanas despus de haber suspendido el tratamiento.
Por ejemplo, el alcohol se metaboliza por acetilacin. Si se metaboliza rpido es porque se acetila rpido, y por lo tanto se eliminar rpido. En anestesia es preciso hacer pruebas de acetilacin si el frmaco anestsico se metaboliza de esta forma. La Moclobemida se absorbe bien por VO. Primer paso heptico saturable (elevadas dosis aumentan considerablemente su semivida plasmtica). Semivida 1-2 horas. Se conjugan con cido glucurnico originando metabolitos inactivos que se excretan por va renal.
INTERACCIONES
Pueden interaccionar tanto con ADT como con ISRS, la pauta a seguir es la siguiente: ADT ISRS 1-2 Semanas 5 Semanas IMAO IMAO
Hay dos tipos de MAO, A y B. Ahora se emplean los MAO-A porque son ms seguros. Adems producen una inhibicin o inactivacin reversible. MAO-A: Metaboliza NA, 5-HT. IMAO-A: Moclobemida, Befloxatano. MAO-B: Metaboliza DA y FEA (feniletilamina). IMAO-B: Deprenilo, frmaco empleado en le tratamiento del Parkinson.
Nunca se empieza un tratamiento antidepresivo por IMAO, por ello los tiempos slo hacen referencia a cuando se aplica IMAO como segunda eleccin. Inhiben el metabolismo de otras sustancias: Alcohol, antihistamnicos, anestsicos generales, anticolinrgicos, analgsicos opioides (en particular petidina). Por interaccin farmacodinmica (Potenciacin de efectos simpticos comunes) con otros simpticomimticos (MIR!!), como Efedrina o Fenilpropanolamina (Ojo con los anticatarrales). Los anticatarrales son simpaticomimticos (vasoconstrictores) nunca los damos con IMAO!
EFECTOS SECUNDARIOS
Hipotensin ortosttica. Insomnio. Hepatotoxicidad. Crisis adrenrgica o hipertensiva.
II-B
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APLICACIONES TERAPETICAS: Estn prcticamente en desuso. Los ms utilizados son los IMAO-A selectivos y reversibles: MOCLOBEMIDA De primera eleccin en depresiones atpicas refractarias a otros tratamientos. Trastornos psquicos con importante componente ansioso. De segunda eleccin en: Depresin mayor, TOC y crisis de pnico.
momento te viene a la cabeza que la profesora dijo que el perodo de latencia era de 7-10 das, por lo que en una situacin como esta no serviran las sales.
FARMACOCINTICA
Buena Absorcin por VO. La absorcin VO est sujeta a variaciones interindividuales MONITORIZACIN DE NIVELES PLASMTICOS (0.6-1,2 mEq/l) Estrecho margen teraputico. Vida media de eliminacin 24 horas. Excrecin Renal (Cuidado pacientes con insuficiencia renal: Aumenta la toxicidad). Se reabsorbe en el tbulo contorneado proximal compitiendo con el Na+, por lo que en situaciones de hiponatremia (Sudoracin excesiva, diurticos, dietas hiposdicas) se favorece la intoxicacin por litio (Hay menos sodio con el que competir y se reabsorbe ms litio), por ello se deben ingerir muchos lquidos (MIR!!). Cuando el paciente este tomando las sales (Plenur ) hay que decirle que beba abundante lquido y que aada ms sal a las comidas.
ADVERSAS (Frmaco muy Txi-
II-B.3. FARMACOS ANTIMANACOS. SALES DE LITIO.

MANA: Es el extremo opuesto de la Depresin se caracteriza por actitudes exultantes: - Entusiasmo no relacionado con las circunstancias. - Confianza excesiva en s mismo. - Sentimiento de euforia extrema que es muy desproporcionada en relacin a cualquier acontecimiento positivo. Se presenta ms frecuentemente como parte de una enfermedad maniaco-depresiva (Trastorno Bipolar). En el tratamiento de la mana y en la profilaxis del trastorno bipolar estn indicadas las sales de litio. Tambin se emplean las sales de litio asociados a antidepresivos en el tratamiento de la depresin unipolar.
REACCIONES
co) Ataxia.
Somnolencia. Convulsiones y Alteraciones en el ECG (MIR). Nefrotoxicidad tubular (MIR). Ya que se elimina por el rin pudiendo producir nefrotoxicidad. Alteracin de la funcin tiroidea Peligro de Bocio (sobre todo hipotiroidismo) Diabetes Inspida (Por reduccin de la accin de la Vasopresina). CI en embarazadas por posible teratognesis Trto. de la Intoxicacin: Sodio IV, Diurticos Osmticos (Manitol), Hemodilisis. La digoxina inhibe la bomba NA+/K+. La intoxicacin con digoxina se trata con K+, que revierte la bomba, mientras que la de litio con Na+. Los dos tienen un estrecho margen teraputico.
SALES DE LITIO (PLENUR)
MECANISMO DE ACCIN
No se conoce bien. A travs de Dependientes. canales Sodio-Voltaje
Potenciacin de los sistemas serotoninrgicos centrales. No tiene efecto en Sanos. Posee un periodo de latencia de 7-10 das (MIR!!). Muy importante!
Por ejemplo, llega un mendigo a Urgencias, y resulta de que es un manaco, y piensas: - le doy sales de litio, pues NO!, porque en ese
II-B
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Trastorno Bipolar y Ciclotoma (Tratamiendo de los dos episodios (maniacodepresivo) Profilaxis de los mismos. En la Mana Aguda el litio tiene un mayor grado de especificidad que los neurolpticos (MIR) aunque su efecto es ms lento (MIR). El litio es ms especfico de la mana, pero el tratamiento de eleccin en una crisis son los neurolpticos (acordaos del mendigo, Litio no, Neurolpticos s!). Trastornos Esquizoafectivos.
OTROS ANTIMANACOS
Neurolpticos: Haloperidol Tratamiento de eleccin en los ataques agudos de mana en ocasiones asociados al litio. Antiepilpticos: Carbamazepina y Valproato sdico De inters para pacientes maniacos y depresivos que no mejoran con litio. Bueno compaer@s aqu va el ltimo tema, espero que os haya gustadoservido la comisin, y perdonad si ha habido algn error, pero es que con tanto nombre de frmaco nos hemos vuelto ms de una vez un poco locos. Muchas gracias a todos los que habis colaborado, y como ya he escrito suficiente sobre frmacos estos ltimos meses os dedico estas palabras: El hombre que se rinde a s mismo es un miserable; el que labora para los dems, gozando y viviendo interiormente, se es feliz. J.G.Herder. Que seis felices... Laura
Aqu acaba la comisin. Vaya temas de seminarios que han salido, an no me he puesto a estudiarlos (pues estoy escribiendo esto, como puedes imaginar), pero mientras los haca pensaba que eran cosas insufribles. Recomiendo encarecidamente hacerse con exmenes de otros aos para valorar cmo se pregunta en los exmenes y si es necesario memorizar muchos bonicos nombres de frmacos. Esto es lo que ocurre cuando los profesores, en lugar de dar clase, se dedican a leer diapositivas. Yo estoy con Pedro, hay que volver a la pizarra y a la tiza, as no te meten cosas que ni ellos mismos saben. A lo que vamos, le agradezco a Isa de Lorca y a Laura Novella su trabajo, ya que sin su esfuerzo yo estara an haciendo el tema 2 o el 4. Tambin le quiero agradecer a Esther la mano que me ech al principio con no s qu tema; y a ngel el apoyo moral y tcnico. A Miguel le quiero agradecer sus plantillas. Al bibliotecario su inters en explicarme, cada vez que me saqu el Flrez, que era una versin muy desfasada y que no le traan la nueva. Luego quisiera dedicar esta comisin a los Pepitos, al buen Rock , a la crepes, al descubrimiento del ao: Paco de Luca, a la Estrella de Levante y la Sandy, a la reflexin de Life is what happens to you when youre busy making other plans, a los de la Alcaina, a los de pueblo, a los del Campen de Liga y a los de todas las comisiones (de apuntes o no). Mencin especial ha de llevarse JM, por su fuerza para pelear contra todo aquello que es injusto, cosa rara hoy en da; aunque me parece triste tener que felicitarlo, puesto que esto es lo que se debe esperar de cualquier persona de bien. El ao que viene puede ser un gran ao ;-). Toni - Paz y amor.
MIR: Cul de las siguientes afirmaciones sobre el litio y su utilizacin en el tratamiento farmacolgico de la fase manaca de la enfermedad manaco-depresiva, NO es cierta? 1) Tiene mayor grado de especificidad que los neurolpticos 2) Tiene un fcil control mediante los niveles en plasma 3) Tiene un inicio de accin ms rpido que los neurolpticos 4) Los niveles inferiores a 0,4 mEq/l habitualmente no se han asociado a respuesta teraputica 5) Los niveles superiores a 1,5 mEq/l habitualmente se han asociado a efectos secundarios *El tratamiento fundamental de la crisis maniaca en situacin aguda son los neurolpticos, justamente por su rapidez de accin
II-B
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FARMACOLOGA GENERAL
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Prctica: DM e Insulina
FARMACOLOGA HORMONAL I: DIABETES-INSULINA
1.1. DIABETES MELLITUS. TIPOS DE DIABETES. PERFIL CLNICO. ABORDAJE TERAPUTICO. INSULINA. MECANISMOS DE ACCIN Y EFECTOS. FARMACOCINTICA. TIPOS DE INSULINA. EFECTOS ADVERSOS. INDICACIONES. HIPOGLUCEMIANTES ORALES.
1.2.
1.3.
1.1 DIABETES MELLITUS

Conjunto de sndromes caracterizados por la objetivacin de hiperglucemia crnica asociada a alteraciones concomitantes del metabolismo lipdico y proteico. Esta producida por una disfuncin en la accin de la hormona insulina. Sndromes que se acompaan evolutivamente de complicaciones vasculares y sistmicas. La hiperglucemia crnica es su signo clnico ms caracterstico y es la causante de la glucotoxicidad que acaba por producir las alteraciones vasculares y estructurales: vasculopata diabtica. Las lesiones causadas por esta vasculopata se clasifican en microangiopata y macroangiopata. En la primera, las lesiones en los vasos de menor calibre desembocan en nefropatas, neuropatas y retinopatas. En la segunda, la lesin caracterstica es la ateromatosis en los vasos de mayor calibre.
TIPO 2- DM2:
La insulina puede encontrarse dentro del rango de la normalidad, puede encontrarse aumentada, o bien, disminuida. Esto es as, porque el problema radica en los receptores insulnicos, que no son funcionales. Los pacientes son individuos obesos, adultos y con bajo riesgo de cetoacidosis. Son tratados con Insulina, si fuera necesario, y con hipoglucemiantes orales. Ambos tipos de DM son una enfermedad con prevalencia elevada. Concretamente la DM2, cuya prevalencia est aumentando en pases consumistas. Los pacientes con DM2 tienden al coma hiperosmolar. La DM es uno de los principales factores de riesgo cardiovasculares. La tipo 2 se considera en el mismo nivel de riesgo que un paciente con enfermedad coronaria ya diagnosticada. Hay que realizar prevencin secundaria, mantenimiento de las cifras LDL en un nivel bajo, control de la tensin
TIPOS DE DIABETES
TIPO 1- DM1:
Se caracteriza por un dficit absoluto de insulina; por lo que los receptores a la misma pueden ser perfectamente funcionales. El paciente suele ser un nio o un joven, delgado, con alto riesgo de sufrir cetoacidosis. El tratamiento de la DM1 es la insulina.
PERFIL CLNICO
Ceguera: 1-2 % Proteinuria, fallo renal crnico. Polineuropatia sintomtica. Disfuncin erctil. Enfermedades cardiovasculares: IAM lo ms frecuente, Insuficiencia cardiaca, ictus y enfermedad vascular perifrica.
DM e Insulina
PRCTICAS
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lceras en las piernas. Amputaciones.
FARMACOLOGA GENERAL
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beta y es ms resistente a la hidrlisis que la insulina). La secrecin de insulina es dependiente de canales de potasio ATP-dependientes presentes en la membrana de la clula . En condiciones normales estn abiertos y contribuyen a mantener el potencial de membrana. Cuando se capta glucosa al interior de la clula aumenta el nivel endgeno de ATP y se cierra el canal de potasio, se despolariza la membrana y se abren canales de calcio. Entonces se libera insulina por exocitosis. Hay frmacos que actan sobre el canal de potasio. Estos canales tienen 4 subunidades alrededor de un poro. Disponen de un sitio de unin para las sulfaminureas. La liberacin de insulina est sometida a control: - Qumico. La glucosa, aminocidos y cidos grasos estimulan su secrecin por las clulas beta del pncreas. Inhibicin por sulfaminureas. - Nervioso: el SN simptico inhibe la secrecin de insulina mediante la activacin de receptores alfa-2 y la estimula mediante los receptores beta. El SN parasimptico estimula su secrecin por receptores muscarnicos. - Hormonal: glucagn, hormonas gastrointestinales estimulan su secrecin y la somatostatina la inhibe.
ABORDAJE TERAPUTICO
El objetivo de control de los pacientes con DM es mantener la glucemia y las cifras de Hb glicosilada en un intervalo normal. GLUCEMIA Ayunas Postpandrial HbA1c1 BUENO <110 <140 <6.5% REGULAR <140 <180 <7.5% MALO >140 >180 >7.5%
UNITED KINGDOM PROSPECTIVE DIABETES STUDY (UKPDS, 1998) ha demostrado que mantener la glucemia lo ms cerca posible del valor normal, disminuye la incidencia de complicaciones microvasculares/macrovasculares (tanto en la DM1 como en la 2). Al paciente diabtico se le pauta una dieta especfica, la prctica recurrente de ejercicio y se le aplica un determinado tratamiento a base de insulina y antidiabticos orales.
1.2 INSULINA. MECANISMOS

EFECTOS. FARMACOCINTICA. TIPOS. EA. INDICACIONES.
DE Y
La insulina es una hormona polipeptdica, en su estructura terciaria se pliega merced a puentes disulfuro. La humana es similar a la bovina y la porcina, por lo que estas se utilizaban en teraputica. Ahora se utiliza la humana biosinttica 100 % pureza, obtenida por tcnicas de recombinacin gentica. Biosntesis de la insulina: Preproinsulina tido C. proinsulina insulina + pp-
ACCIN
MECANISMO DE ACCIN Y EFECTOS DE LA INSULINA

Es un factor anablico muy importante. La activacin de receptores especficos, con actividad enzimtica tirosinkinasa propia, produce una variacin de la transcripcin gnica y expresin de enzimas del metabolismo glucdico, lipdico y proteico y por tanto promoviendo las siguientes acciones: - Disminucin de la glucemia (efecto principal, es la principal hormona reguladora de la glucemia). - Captacin de glucosa por los tejidos, favoreciendo el almacenamiento. - Disminuye la gluconeognesis.
Insulina y pptido C son liberados en cantidades equivalentes, por lo que puede ser un indicativo del nivel de actividad de la clula
HbA1c: Hemoglobina glicosilada. Es un buen indicador de la glucemia en las ltimas 4 o 6 semanas.
DM e Insulina
PRCTICAS
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- Aumenta el glucgeno, ya que disminuye la glucogenolisis. - A ms largo plazo favorece el crecimiento celular. - Tambin favorece la captacin de potasio en las clulas, por lo que dosis altas de insulina pueden producir edema. Segn el rgano y el tipo de nutriente esencial, los efectos de la insulina son muy variados. Se desarrollan a continuacin.
PRINCIPALES HORMONAS CONTRARREGULADORAS

Son hormonas cuyos efectos son contrarios al de la insulina. Son el glucagn, las catecolaminas, los glucocorticoides y la hormona del crecimiento. Glucagn Aumenta glucogenolisis. Aumenta gluconeognesis. Catecolaminas Aumenta glucogenolisis. Disminuye la captacin de glucosa. Glucocorticoides Aumenta gluconeognesis. Disminuye captacin y utilizacin de glucosa. Hormona del cre- Disminuye la captacin de cimiento glucosa.
HEPATOCITOS 1. H
DE C: Aumenta la gluclisis, la glucognesis; disminuye la gluconeogneis y la glucogenolisis.
2. LPIDOS: Aumenta lipognesis y disminuye

la liplisis.
3. PROTENAS: Disminuye la proteolsis.
FARMACOCINTICA
ADIPOCITOS 1. H DE C: Aumenta la captacin de glucosa
y la sntesis de glicerol (para la sntesis de TAG). - No se absorbe va oral porque es hidrolizada en el tracto gastrointestinal. Se administra va subcutnea. Intravenosa para urgencias. - Perspectivas de : - Insulina inhalada. No todos los pacientes se podran beneficiar (fumadores). - Bombas de implantacin subcutnea (estn en fase III de ensayos clnicos), indicadas en pacientes que no consiguen un buen control de la glucemia. Tienen complicaciones y requieren extrema vigilancia. - Tiempo de vida media: 10 minutos, es corto pero su accin biolgica dura mucho ms tiempo, debido a que actan en receptores que acaban por modificar la transcripcin gnica.
2. LPIDOS: Aumenta la sntesis de AG, de

TAG y disminuye la liplisis.
TEJIDO MUSCULAR 1. H DE C: Aumenta la captacin de glucosa,

la gluclisis y la glucognesis.
2. PROTENAS: Aumenta la captacin de aas,

y aumenta la sntesis proteica. Estos efectos estn todos orientados a aumentar el anabolismo y disminuir la glucemia.
FACTORES QUE CONDICIONAN LA ABSORCIN

- pH (neutro). - Tipo de preparacin (soluble). - Tamao de los cristales. - Concentracin. - Profundidad de la inyeccin.
DM e Insulina
PRCTICAS
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FARMACOLOGA GENERAL
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- Flujo sanguneo subcutneo. - Se absorbe mejor si se inyecta en el abdomen, seguido de brazos, nalgas y muslo. Para la administracin antes se usaban jeringuillas de 40 unidades (1 ml). En la actualidad existen para ello unos dispositivos que se denominan plumas2.
los jugos gstricos que haban impedido histricamente la administracin oral de la insulina. La diabetes se diagnostica midiendo la glucemia matinal, pero debemos tener en cuenta que la hiperglucemia matinal puede deberse a un aumento de hormonas contrarreguladoras, o como compensacin de una hipoglucemia nocturna. DD: Se administran dos inyecciones de insulina regular antes de desayuno, comida y cena, combinadas con una inyeccin de insulina lenta. Se valora la glucemia.
TIPOS DE INSULINA
Natural. Es soluble. Insulinas Retardadas (lentas). Son de dos tipos: o Insulina con protamina; tienen un inicio de la accin menos rpido y una mayor duracin de la accin. Insulina con Zinc: Forman cristales. A mayor tamao ms lentitud.
ANLOGOS DE LA INSULINA
Insulina glargina (Lantus) Se cambia el aminocido asparragina por glicina. As precipita en el tejido celular subcutneo y se va absorbiendo poco a poco. No se producen picos. Neutraliza el pH en tejido celular subcutneo. Insulina lispro e Insulina Aspart Se cambia el aminocido lisina por prolina o por asprtico. La absorcin es ms rpida porque se disgrega antes en monmeros y su efecto dura menos.
Combinaciones.
El mayor problema del tratamiento con insulina es el hecho de que los pacientes tengan que inyectarse peridicamente. Por eso, las nuevas insulinas tienden a combinar los distintos tipos de insulina para mantener una accin prolongada en el tiempo. Esto es, primero actuar una insulina de accin rpida que poco a poco va dejando paso a otra de accin lenta. De esta forma (o con ms tipos de insulina) se preparan verdaderos coktails que pretenden mantener los niveles correctos de insulina minimizando las inyecciones. As tenemos: Insulinas regulares (rpidas): Como actrapid y humulina regular. Insulinas intermedias como: Humulina NPH, Insulatard NPH. Isfana,
EFECTOS ADVERSOS
El que se produce con mayor frecuencia es la hipoglucemia. Los sntomas son: temblor, taquicardia, sudor, ansiedad, mareo, hambre, visin alterada, debilidad, cefalea, irritabilidad (cuidado con pacientes que estn siendo tratados con -bloqueantes porque enmascaran los sntomas). Se trata con glucosa (va oral o intravenosa si es grave) o con glucagn (intramuscular). El glucagn es muy utilizado en traslados de pacientes con este problema, del ambulatorio al hospital. Las reacciones alrgicas han disminuido mucho porque ya casi no se usan insulinas de origen animal, aunque pueden aparecer por la protamina. Resistencia por creacin de anticuerpos antiinsulina. Lipodistrofias en el sitio de inyeccin por su efecto lipognico.
Insulinas combinadas: Mixtard 10, 20, 30, 40, 50; Humulina 10/90, 20/80.
Actualmente se dispone de un nuevo tipo de insulina, la insulina inhalada, que a pesar de ser igual de eficaz que la tradicional, elimina la necesidad de inyectarse al paciente. Cientficos de la India desarrollaron en el ao 2004 una cpsula de gelatina que contena insulina en su interior, protegiendo a esta de
2
Que interesante informacin, verdad? xD PRCTICAS
DM e Insulina
CMG
FARMACOLOGA GENERAL

CMG
INDICACIONES DE LA INSULINA
- DM tipo 1. - DM tipo 2 cuando fallan los antidiabticos orales. - Diabetes gestacional (no controlable con dieta). - Cetoacidosis diabtica. Por la urgencia de esta situacin ha de administrarse por va I.V. segn la tabla que sigue:
De eleccin en paciente con DMNID no obeso. Actan bloqueando los canales de potasio, as facilitan la secrecin de insulina.
Primera generacin de Sulfonilureas: Tolbutamida y Clorpropamida. Segunda generacin: Glibenclamida (Gliburide), Gliclacida, Glipicida, Gliquidona, Glimepirida, Glisolamida y Glisoxepida. Hay diferencias entre la primera y la segunda generacin de sulfonilureas en la velocidad de absorcin (farmacocintica), en la potencia... Administrados 15-30 minutos antes de las comidas se favorece su absorcin. Tienen elevada unin a protenas plasmticas. Su metabolismo es heptico-renal (precaucin en pacientes con IH o IR). En IH leve se usa Glipizida y en IR leve, Gliquidona.
Glucemia (mg/dl) 60 150 151 200 201 250 251 300 301 350 351 400
Dosis Insulina regular (unidades) 0 2 4 68 8 10 10 12
En pacientes con DM2, la intervencin teraputica consistir en dieta y ejercicio (es lo ms importante), monoterapia oral, combinaciones orales (si fracasa lo anterior) insulina con o sin frmacos orales (dem).
Efectos Secundarios
- Hipoglucemia. - Aumento de peso. Por esto es de eleccin en pacientes no obesos. - Hiperinsulinemia. - Alteraciones hematolgicas (muy raras). - Alteraciones cutneas, gastrointestinales... (3%)
1.3 HIPOGLUCEMIANTES ORALES

1. Facilitadores de la secrecin de insulina (Secretagogos): Sulfonilureas y derivados de la metiglidina. 2. Facilitadores de la captacin: Biguanidas y Tiazolidindionas (glitazonas). 3. Inhibidores de la absorcin de glucosa: Inhibidores de la -glucosidasa. Para que estos fundamental que FUNCIONANTE. frmacos acten es el PNCREAS SEA
Interacciones3
- Desplazamiento de la unin a protenas por salicilatos, sulfamidas y pirazolidindionas (fenilbutazona). - Inhibicin del metabolismo por cloranfenicol y pirazolidindionas. - Secrecin renal inhibida por salicilatos, probenecid, pirazolidindionas.
SULFONILUREAS
Derivan de las sulfonamidas. Efecto hipoglucemiante: estimulan la secrecin de insulina pancretica (necesidad de pncreas funcional). Disminucin HbA1c : 1-2 %
Contraindicaciones
DM tipo 1 Embarazo y lactancia: atraviesan placenta y se excretan en la leche materna.
Como veis, interacciona siempre con pirazolidindionas, puede ser una pregunta de examen.
DM e Insulina
PRCTICAS
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-
FARMACOLOGA GENERAL
CMG
Hepatopata y nefropata: hay que tener cuidado y utilizar, como ya hemos sealado antes Glipicida en IH leve y Gliquidona (excrecin biliar) en IR leve.
BIGUANIDAS
Reducen la produccin heptica de glucosa. Disminucin HbA1c 1-2 % Producen prdida de peso. NO hiperinsulinemia: menor riesgo de hipoglucemia que SUs. Diminucin niveles lipdicos. Reduce complicaciones macrovasculares de la diabetes. Primera eleccin en pacientes DM2 obesos. Otros: 1. Activacin receptor insulina y aumento transportador GLUT4. 2. Aumento captacin de glucosa muscular. 3. Inhibicin liplisis (dudoso). Metilformina (Dianben, Metformina, Gminis). Buformina (Siluben Retard). Fenformina: retirada por la mayor incidencia de acidosis lctica.
Fracaso
FRACASO PRIMARIO (20-30%): algunos pacientes no responden de entrada a las sulfonilureas. FRACASO SECUNDARIO (5-10%): pacientes que con el tiempo dejan de responder (fracaso del pncreas) y, por tanto, del frmaco. Recordemos que para que estos frmacos ejerzan efecto el pncreas debe ser funcional. Soluciones: combinacin SU + biguanida, insulinizacin temporal del paciente
MEGLITINIDAS
Mecanismo similar SU. Requieren presencia de glucosa. Disminuyen HbA1c: 1.5 - 2%. Inicio accin rpido y duracin corta: bueno para hiperglucemias postpandriales. Se puede dar inmediatamente antes de comer. Menos episodios de hipoglucemia que SU. Eficacia teraputica similar a SU. Bloquea canales de potasio, pero dependen de la glucosa para ello. Si los administramos con SU, presentan distinta farmacocintica. Se pueden dar en IR porque se metabolizan en el hgado.
FARMACOCINTICA
Absorcin intestinal rpida. No sufren biotransformacin. Excrecin renal ( 90% ). Semivida 2-6 h.
Los derivados de la metiglinida son: repaglinida y nateglinida.
EFECTOS SECUNDARIOS
Molestias gastrointestinales: diarrea, nuseas, vmitos, (administracin junto con comida). Riesgo de acidosis lctica: muy rara con metilformina (1 caso por 30.000 habitantes / ao).
Efectos Secundarios
Hipoglucemia Aumento de peso Efectos gastrointestinales
DM e Insulina
PRCTICAS
CMG CONTRAINDICACIONES

FARMACOLOGA GENERAL
-
CMG
IR (creatinina srica >1.4 mg / dL): ICC Alcoholismo Hepatopata crnica
Hepatotoxicidad: baja incidencia con Rosiglitazona y Pioglitazona. Cefaleas. Mialgias (Pioglitazona)
TIAZOLIDINEDIONAS (TZD)
Producen su accin sobre receptores nucleares: receptores activados por proliferacin de peroxisomas (PPAR-gamma) que se encuentran presentes en el tejido adiposo, msculo esqueltico e hgado. Disminuyen la resistencia perifrica a insulina. La activacin de los PPAR-gamma aumenta la transcripcin genes implicados en metabolismo de hidratos carbono y lpidos. Promueven la maduracin de los adipocitos, inhibiendo la liplisis, con lo que disminuyen los cidos grasos (AG) libres y aumenta la captacin de glucosa. No estimulan la clula beta: no hiperinsulinemia. Disminuyen HbA1c entre 0.5 -1.5 % Perfil lipdico (disminuyen TG, aumenta LDL y aumenta en mayor cantidad HDL). Respuesta inicial 4 semanas. Efecto mximo 6 meses despus del inicio de tratamiento. Mejoran la funcin endotelial. Reducen la presin sangunea. Aumentan fibrinlisis. Estudios actuales prueban que aumentan la mortalidad por IAM.
INHIBIDORES DE LA GLUCOSIDASA (AGIS)

Inhiben al enzima a-glicosidasa: disminuyen la absorcin intestinal hidratos de carbono. Esto se ha observado en pacientes con DM tipo 1 y DM tipo 2. Eficacia menor que SU y MET. HbA1c: disminuye en 0,7 - 1 % No se le conocen efectos sistmicos (no asociados a hipoglucemia ni ganancia de peso). Miglitol (Diastabol; Plumarol) Acarbosa (Glucobay; Glumida)
EFECTOS SECUNDARIOS
Efectos gastrointestinales: flatulencia, dolor abdominal, diarrea consecuencia de fermentacin de azcares en el intestino.
Troglitazona (Rezulin ): retirada por hepatotoxicidad en marzo 2000. Rosiglitazona. Pioglitazona.
EFECTOS SECUNDARIOS
Aumento de peso. Edema (contraindicadas en la ICC). Anemia.
DM e Insulina
PRCTICAS

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FARMACOLOGA GENERAL

COMISIN DE APUNTES 2006 / 2007

1.5 1.6 1.7

FACTORES QUE CONDICIONAN LA ABSORCIN Y TRANSPORTE DE FRMACOS

VAS DE ADMINISTRACIN DE LOS FRMACOS

1.1 INTRODUCCIN A LA FARMACOLOGA2

Ejemplo: medicamento Aspirina

frmaco cido acetilsaliclico

FARMACOLOGA GENERAL Objetivo de la farmacologa

La farmacologa consta de diferentes partes: 1. FARMACOCINTICA: Estudia aquellos

Liberacin Absorcin Distribucin Metabolizacin Excrecin

1.3 EL CICLO LADME

En el Flrez este proceso est includo en la absorcin.

Curvas de niveles plasmticos:

Parmetros que definen las curvas de niveles plasmticos:

1. Difusin simple o pasiva

Otros factores que influyen velocidad de la difusin simple:

Clase del da 21.02.2007, prof. M Victoria Milans

2. Difusin facilitada y transporte activo

1.5 FACTORES QUE CONDICIONAN LA ABSORCIN Y EL TRANSPORTE DE FRMACOS

Eliminacin presistmica del frmaco11

primer paso heptico y la eliminacin presistmica. Un ejemplo de su uso es la nitroglicerina.

1.7 VAS DE ADMINISTRACIN DE LOS FRMACOS

1.7.2 Vas parenterales

2.1 TRANSPORTE Y FIJACIN A PROTENAS PLASMTICAS1

ALGUNOS FRMACOS Y SUS AFINIDADES PROTENAS TRANSPORTADORAS

EQUILIBRIO QUMICO ENTRE LAS DOS FORMAS DE UN FRMACO

EJEMPLOS CLNICO-PRCTICOS SOBRE EL DESPLAZAMIENTO DE FRMACOS EN PROTENAS TRANSPORTADORAS

Clase del da 22.02.2007, prof. M Victoria Milans

LA DISTRIBUCIN DEL FRMACO DEPENDE DE DIFERENTES FACTORES

VOLUMEN APARENTE DE DISTRIBUCIN 3

Clase del da 23.02.2007, prof. M Victoria Milans

CMG VOLUMEN DE DISTRIBUCIN

timento extracelular. Podemos deducir que se trata de un frmaco hidrosoluble.

debido a su alta unin a protenas plasmticas.

Un frmaco con un Vd = 11 l no ha alcanzado el interior celular, pero s el compar-

ACCESO DE FRMACOS A TEJIDOS ESPECIALES

METABOLISMO DE LOS FRMACOS PROCESOS DE BIOTRANSFORMACIN, TIPOS Y MECANISMOS DE REACCIONES

FACTORES QUE MODIFICAN EL METABOLISMO DE LOS FRMACOS1

3.1 METABOLISMO DE LOS

3.2 PROCESOS DE BIOTRANSFORMACIN, TIPOS

Tipos de reacciones metablicas4

- Consiste en la rotura de un enlace mediante agua. Sucede fundamentalmente en plasma.

- Enzima: metil-transferasa. - Aaden el grupo metilo: -CH3 Conjugacin con glutatin

3.3 FACTORES QUE MODIFICAN EL METABOLISMO DE LOS FRMACOS

Clase del da 26.02.2007, profa M Victoria Milans

Glomerular Filtration Rate (de alcantarilla)

Frmaco base dbil Frmaco c. dbil pH de la orina

Clase del da 27.02.2007, profa M Victoria Milans

La bilis se vierte en el intestino y de all es eliminada por las heces.

Sulfamidas: desplazan la bilirrubina produciendo kernicterus5.

CONSECUENCIAS DE LOS PROCESOS DE EXCRECIN6

Ya los conocemos del maravilloso tema 2

CONCEPTO DE ACLARAMIENTO TOTAL (CL)

100 % del valor normal de ClI

5.1 CONCEPTOS GENERALES1

5.2 CURVAS PLASMTICAS

5.3 CINTICA DE ABSORCIN

Constante de velocidad de absorcin

TIPOS DE CINTICA DE ABSORCIN

Factores que influyen en la velocidad de absorcin:

por va intravenosa. Se obtiene as un resultado que se asemeja al siguiente:

Cantidad de frmaco absorbida

5.4 CINTICA DE ELIMINACIN