Il diabete

Il Diabete Mellito un disordine cronico del metabolismo dei carboidrati, lipidi e proteine. Circa il 3% della popolazione mondiale (100 mil. di individui) soffre di questa patologia. Elementi caratteristici della malattia sono: Insufficiente o difettosa risposta secretoria dellinsulina Compromissione del metabolismo dei carboidrati Iperglicemia a digiuno (v.n. 100 mg/dL) Poliuria (emissione di una maggiore quantit di urina) Glicosuria (glicemia > 180 mg/dL) Le diverse forme di diabete mellito si distinguono in: Primitivo che comprende le forme pi comuni. Diabete mellito di Tipo 1 Diabete mellito di Tipo 2 Secondario dipendente da altre patologie che incidono sulla funzione del pancreas endocrino. Le alterazioni metaboliche indotte dal diabete determinano, nel lungo periodo, complicanze a carico del s. cardiocircolatorio, del SNC, dei reni e degli occhi. La patologia risulta quindi notevolmente invalidante e di elevato impatto sociale.

Pancreas Endocrino
Il pancreas endocrino costituito dalle isole di Langerhans, agglomerati di cellule endocrine presenti nel contesto del parenchima ghiandolare. Cellule A (20%) producono glucagone Cellule B (68%) producono insulina Cellule D (10%) producono somatostina Cellule PP (2%) _ producono lormone PP (polipeptide pancreatico). Linsulina (insieme al glucagone) ha un ruolo centrale nellomeostasi del glucosio: uno dei pi importanti ormoni anabolici, necessario per Trasporto transmembrana di glucosio e aminoacidi Sintesi del glicogeno a livello epatico e muscolare Conversione del glucosio in trigliceridi Sintesi acidi nucleici e proteine

Cellule B (68%) Producono Insulina

Cellule D (10%) Producono Somatostatina

Inibisce secrezione Insulina e Glucagone

Cellule A (20%) Producono Glucagone

Induce iperglicemia attivit glicogenolitica epatica

Cellule PP (2%) Producono Polipeptide pancreatico

Svariate azioni a livello gastointesinale

A n a to m ia d e lle iso le d i L a n g e rh a n s . L e ce llu le b e ta , p ro d u ttrici d i in su lin a (in d ica te in b lu ) so n o situ a te a l ce n tro , in im m e d ia ta v icin a n za d e i v a si san g u ig n i e so n o circo n d a te d a lle ce llu le a lfa , p rod u ttrici d i g lu ca g o n e (in d ica te in a ra n cio n e ). A lle ste rn o si tro v a n o le ce llu le d e lta (in g ia llo ; p ro d u co n o so m a to sta tin a ) e le ce llu le P P (in v e rd e ; p ro d u co n o p o lip ep tid e p a n cre a tico ).

Regolazione della glicemia

Glicemia = concentrazione plasmatica di glucosio Variazioni fisiologiche della glicemia Aumento post-prandiale Diminuzione con lo sforzo fisico e il digiuno Un solo ormone ipoglicemizzante: lINSULINA Secreta dalle cellule -pancreatiche Una secrezione basale continua consente lutilizzo periferico del glucosio Picchi di secrezione post-prandiali Numerosi ormoni iperglicemizzanti Consentono di evitare o compensare lipoglicemia Esempi: glucagone, catecolamine, GH, cortisolo.. Il glucagone favorisce in particolare il rilascio epatico di glucosio durante il digiuno

Insulina

Ormone peptidico (pre-proinsulina) Proinsulina = pro-ormone insulina (catene A+B) + peptide C (Connecting peptide) PRO-INSULINA

Peptide C

INSULINA

Effetti metabolici dellinsulina

Linsulina un ormone IPOGLICEMIZZANTE e ANABOLIZZANTE

Metabolismo glicidico: favorisce ingresso cellulare del glucosio (non nel sistema nervoso) favorisce glicogenogenesi epatica e trasformazione di glucosio in acidi grassi inibisce glicogenolisi Metabolismo lipidico: favorisce sintesi epatica di trigliceridi a livello del tessuto adiposo sintesi e accumulo di acidi grassi, effetto anti-chetogeno e anti-lipolitico Metabolismo proteico: favorisce ingresso cellulare di aminoacidi e sintesi proteica inibisce il catabolismo proteico

Ormoni pancreatici: insulina e glucagone

Pancreas
Aumenta il glucosio ematico Cellule Cellule Diminuisce il glucosio ematico

Glucagone
Fegato

Insulina

Glicolisi Gluconeogenesi

Glicolisi Gluconeogenesi

Glucosio Glicogeno

Glucosio Glicogeno

Fisiologia dellinsulina (1)

La normale omeostasi del glucosio strettamente regolata da tre processi interconnesi: Produzione di glucosio nel fegato Utilizzazione del glucosio da parte dei tessuti periferici Secrezione dellinsulina Lo stimolo pi grande alla sintesi e rilascio dinsulina da parte delle cellule B delle isole pancreatiche costituito dal glucosio (mediato dai recettori GLUT-2, insulina indipendenti). La funzione metabolica fondamentale aumentare il tasso di trasporto del glucosio in determinate cellule del corpo (epatociti, cell. muscolari, adipociti). Lazione mediata dallo specifico recettore esposto sulla superficie delle cellule bersaglio. Effetto precoce la traslocazione delle unit di trasporto del glucosio GLUTs (insulina dipendenti) dal golgi alla membrana, che facilita lingresso del glucosio nella cellula. GLUT-4 (presente nel muscolo e negli adipociti) il pi importante trasportatore GLUT-4 (presente nel muscolo e negli adipociti) il pi importante trasportatore a regolazione insulinica GLUT-2 (presente negli epatociti e nelle cellule B) insulina indipendente e facilita il riequilibrio dei livelli intra ed extracellulari del glucosio

Fisiologia dellinsulina (2)

Cellula Beta

Cellula Bersaglio

Fisiologia dellinsulina (3)

I markers del metabolismo glicidico

Glicemia Variazioni fisiologiche (a digiuno 70-110 mg/dl; aumento postprandiale, generalmente < 140 mg/dl; diminuzione con lesercizio fisico) Glicosuria Definizione: presenza di glucosio nelle urine Generalmente patologica, si verifica quando viene superata la soglia di riassorbimento renale del glucosio (circa 180 mg/dl) Se abbondante determina aumento del volume urinario poliuria (diuresi > 2500 cc/24h circa ) Emoglobina glicata (HbA1c) Frazione dellemoglobina capace di legare il glucosio, utilizzata come marker dei valori medi di glicemia nelle ultime settimane

I corpi chetonici

Gli acidi grassi rappresentano una forma di energia alternativa al glucosio il glucagone favorisce la beta-ossidazione degli acidi grassi a livello epatico produzione di corpi chetonici (aceto-acetato acetone, acido -idrossibutirico) che vengono liberati nella circolazione sanguigna (chetosi) e eliminati nelle urine (chetonuria)

La formazione di corpi chetonici si pu verificare in 2 tipi di situazioni, totalmente diverse Digiuno prolungato o ipoglicemia nelle urine presenza di chetonuria isolata Carenza insulinica profonda nelle urine presenza di glicosuria abbondante + chetonuria

Definizione del diabete mellito

Il diabete mellito viene definito dalla presenza di una iperglicemia cronica, secondaria a un difetto di produzione e/o di azione dellinsulina. Liperglicemia cronica induce una serie di complicanze sistemiche che interessano in particolare occhi, reni, sistema cardiovascolare e sistema nervoso.
I criteri diagnostici sono stati rivalutati nel 1997 (ADA: American Diabetes Association)

Criteri diagnostici (ADA, 1997)

Il diabete mellito (DM) pu essere definito da uno dei seguenti criteri:

In base alla glicemia Glicemia a digiuno > 126 mg/dl Oppure: in presenza di sintomatologia tipica qualsiasi valore di glicemia > 200 mg/dl
In base al test di carico orale con glucosio 75 gr (= OGTT o curva glicemica con misurazione della glicemia ogni 30 per 2 ore) Glicemia 2 ore dopo carico orale > 200 mg/dl

Altre definizioni (ADA, 1997)

Glicemia a digiuno

Normale tolleranza ai carboidrati (NT)

Glicemia a digiuno < 100 mg/dl OGTT: glicemia 2 ore dopo carico orale < 140 mg/dl

Glicemia 2 ore postcarico orale

DM

Intolleranza ai carboidrati (IGT)

DM

200 140

OGTT: glicemia 2 ore dopo carico orale > 140 mg/dl e < 200 mg/dl

IGT

126 100

IFG N

Alterata glicemia a digiuno (IFG)

NT

Glicemia a digiuno > 100 mg/dl e < 126 mg/dl

(mg/dl)

(mg/dl)

Classificazione del diabete mellito

Diabete di tipo 1 una malattia tipicamente AUTO-IMMUNE, anche se esistono forme idiopatiche il meccanismo principale la profonda carenza insulinica interessa essenzialmente bambini e adolescenti Diabete di tipo 2 iperglicemia legata a insulino-resistenza (= difetto di azione dellinsulina) + carenza insulinica relativa e progressiva. interessa essenzialmente ladulto e rappresenta la forma di diabete PIU FREQUENTE comune associazione con obesit e altre malattie metaboliche

Altre forme di diabete mellito

Diabete secondario

Malattie endocrine,patologie pancreatiche, farmaci.. Alcune forme sono reversibili

Malattie genetiche

Difetti genetici della secrezione o dellazione dellinsulina Sindrome genetiche complesse con diabete

Diabete gestazionale

> 30 % sviluppano diabete di tipo 2 nel corso della vita

Curva da carico del Glucosio

Un aspetto caratteristico del diabete mellito la ridotta tolleranza al glucosio. Nel test da carico del glucosio (CGTT 75 gr. di glucosio per os) Nei soggetti normali la glicemia aumenta di poco ed il rapido rilascio dellinsulina consente il ritorno a valori normali entro unora Nei soggetti diabetici la glicemia sale a livelli molto elevati e tende a rimanere elevata per un periodo di tempo prolungato Tale risultato espressione di: Assoluta mancanza di secrezione dinsulina Alterata risposta dei tessuti bersaglio allormone La presenza di entrambe le condizioni

Patogenesi del diabete di tipo 1

E espressione di una grave e assoluta mancanza di insulina, dovuta alla riduzione globale delle cellule beta del pancreas endocrino. Il diabete di tipo 1 insorge in genere nellinfanzia e diviene manifesto e grave nella pubert. I pazienti dipendono dallinsulina per la loro sopravvivenza Esistono tre meccanismi, tra loro interdipendenti, responsabili della distruzione delle cellule beta: Suscettibilit genetica Autoimmunit Fattori ambientali

Il diabete mellito di tipo 1

Malattia auto-immune caratterizzata da infiltrazione linfocitaria (linfociti T) delle isole di Langherans pancreatiche, seguita da progressiva distruzione delle cellule -pancreatiche e profonda carenza di produzione insulinica Fattori di rischio Aplotipo HLA (classe II, in particolare DR3/4) Familiarit: 5-15 % Possibile associazione con altre malattie auto-immuni (ipotiroidismo, morbo celiaco) Possibili fattori scatenanti (infezioni virali, agenti tossici..)

I markers biologici del diabete mellito di tipo 1

Lauto-immunit nel diabete di tipo 1 induce la produzione di anticorpi specifici, che precedono linsorgenza della malattia (valore predittivo) e ne confermano la patogenesi. Trattasi essenzialmente di

Anticorpi anti-isole pancreatiche (ICA) Anticorpi anti-insulina (IAA) Altri (anti-GAD anticorpi anti decarbossilasi dellacido glutammico, anti-proinsulina, )

Storia naturale del diabete di tipo 1

Devendra D et al. BMJ 328:752,2004

Presentazione clinica del diabete di tipo 1

Rappresenta < 10 % dei casi di diabete Una patologia dell et evolutiva essenzialmente bambini e adolescenti, pi raramente adulti giovani (90 % < 20 anni)

Tipicamente magri Con laumento dellobesit infantile, fino a 20-25 % dei nuovi casi sono obesi

Esordio tipicamente subacuto/acuto

Subacuto: poliurodipsia, dimagrimento Acuto: cheto-acidosi

Fisiopatologia del diabete mellito di tipo 1

La carenza insulinica determina lincapacit delle cellule (in particolare adipose e muscolari) di utilizzare il glucosio, con 2 conseguenze immediate:
1. 2.

Accumulo di glucosio nel plasma iperglicemia marcata superamento della soglia renale di riassorbimento glicosuria poliuria polidipsia Utilizzo di fonti alternative di energia
Riserve lipidiche perdit di massa grassa Riserve proteiche perdit di massa magra (muscolare)

dimagrimento

Nella cheto-acidosi diabetica si associano carenza insulinica e iperproduzione di glucagone

La cheto-acidosi diabetica

Se la situazione precedente continua ad evolvere perch non diagnosticata in tempo si verificano:

1. Disidratazione severa per poliuria
ipotensione, tachicardia, torpore..

2.

Produzione massiccia di corpi chetonici

acidosi metabolica (cheto-acidosi) con iperventilazione secondaria e turbe digestive (vomito..) che peggiorano la disidratazione.

La cheto-acidosi una complicanza spontaneamente fatale del diabete di tipo 1