Isosorbide Dinitrate (clinicalpharmacology) Deskripsi: Isosorbide dinitrate adalah jenis vasodilator.

Obat ini mengendurkan pembuluh darah, meningkatkan persediaan darah dan oksigen ke jantung. Obat ini digunakan untuk mencegah sakit di dada yang disebabkan oleh angina. Indikasi: Untuk mencegah sakit di dada yang disebabkan oleh angina

Dosis: 2-10 mg jam in!us I" setelah dilusi #osis maksimum$ 20 mg jam I" Efek Samping: %emberian I" &khususnya jika diberikan dengan terlalu cepat'( )isa menyebabkan e!ek *" &hipotensi akut, kegelisahan retosternal, bergejolak, tachycardia'( +!ek ,I &mual dan muntahmuntah, sakit pada bagian perut'( +!ek*-. &sakit kepala, kepeningan, ketakutan, kegelisahan, kejang otot, syncope'( +!ek lainnya &diaphoresis'( pemberian yang diperpanjang telah dihubungkan dengan methemoglobinemia.

Instruksi Khusus: 1. /auhi dari pasien dengan hipotensi akut, hipovolemia, anemia, gagal jantung dalam kaitan dengan adanya gangguan atau meningkatnya tekanan yang berhubungan dengan trauma atau perdarahan. 2. ,unakan dengan hati-hati ketika ada penurunan .)% &.ystolic )lood %ressure' kurang dari 110 mm0g pada pasien penderita normotensive, dan penurunan yang berarti pada tekanan arterial lebih dari 21 2 pada pasien penderita hipertensi. 3. 4. 5. 6. 7. ,unakan dengan hati-hati pada pasien dengan dis!ungsi hati atau ginjal akut, hipotiroidisme, malnutrisi atau hipotermia. %enga3asan 04 5 )% yang ketat diperlukan selama in!us I". /angan berikan pada pasien yang mengkonsumsi inhibitor phospodiesterase dalam 3aktu 26 jam terakhir. %erlengkapan plastik yang digunakan untuk pemberian obat bisa menyerap ,7- dan pemberian dosis perlu disesuaikan dengan hal ini. 7oleransi terhadap nitrat biasanya berkembang dengan penggunaan jangka panjang dan pemberian dosis bebas-nitrat dalam jarak 3aktu yang cukup itu diperlukan.

1. -ama generik $ Isosorbid #initrat, tablet sublingual 1 mg, 10 mg 2. -ama dagang *edocard, tablet 1 mg, 10 mg, 20 mg *edocard 4etard, tablet lmb 20 mg 8arsorbid, tablet sub 1 mg, 10 mg Isoket, tablet 1 mg, 10 mg Isoket 4etard, tablet lmb 20 mg, 60 mg( cairan injeksi 1 mg ml( aerosol 21 mg ml( krim 100 mg g Isomack 4etard, kapsul 20 mg Isomack .pray, buccal spray 19,: mg ml 7d .pray Iso ;ack, spray transdermal :<,= mg ml

"ascardin, tablet 1 mg, 10 mg %ro!ilaksis dan pengobatan angina( gagal jantung kiri

Indikasi

Kontra-indikasi 0ipersensitivitas terhadap nitrat, hipotensi dan hipovolemia, kardiopati obstrukti! hipertro!ik, stenosis aorta, tamponade jantung, perikarditis konstrikti!, stenosis mitral, anemia berat, trauma kepala, perdarahan otak, glaukoma sudut sempit. Bentuk sediaan 7ablet, tablet sublingual, tablet lepas lambat, kapsul, cairan injeksi, aerosol, krim, buccal spray, dan spray transdermal. Dosis dan turan pakai > .ublingual $ 1-10 mg > Oral $ sehari dalam dosis terbagi, angina 90-120 mg > In!us Intravena $ 2-10 mg jam( dosis lebih tinggi sampai 20 mg jam mungkin diperlukan Efek samping .akit kepala berdenyut, muka merah, pusing, hipotensi postural, takikardi &dapat terjadi bradikardi paradoksikal'. +!ek samping yang khas setelah injeksi meliputi hipotensi berat, mual dan muntah, dia!oresis, kuatir, gelisah, kedutan otot, palpitasi, nyeri perut, sinkop, pemberian jangka panjang disertai dengan methemoglobinemia. !eringatan > ,angguan hepar atau ginjal berat( hipotiroidisme, malnutrisi, atau hipotermia( in!ark miokard yang masih baru( sistem transdermal yang mengandung logam harus diambil sebelum kardioversi atau diatermi. > .enya3a nitrat kerja panjang atau transdermal dapat mengakibatkan toleransi &e!ek terapi berkurang'. /ika toleransi diperkirakan setelah penggunaan sediaan transdermal, sediaan tersebut harus dilepas selama beberapa jam berurutan dalam setiap kurun 3aktu 26 jam. "ekanisme Ker#a $itrat %erhadap &agal 'antung Dan !enyakit 'antung Koroner 8armakokinetika %enggunaan nitrate organik sangat dipengaruhi keberadaan suatu reduktase nitrate organik hati berkapasitas tinggi yang dapat memindahkan kelompok nitrate tahap demi tahap dari molekul induk dan akhirnya menyebabkan inaktivasi obat. ?arena itu, bioavailibilitas nitrate organik oral tradisional &nitroglycerin dan isosorbid dinitrate' keduanya diabsorpsi secara e!isien dengan cara pemberian tersebut dan mencapai kadar darah terapeutik dalam beberapa menit. )agaimanapun, dosis total yang diberikan dengan cara tersebut harus dibatasi untuk menghindari e!ek berlebihan( durasi total e!ek tersebut singkat &11-90 menit'. ?etika diperlukan durasi e!ek yang lebih lama, sediaan oral dapat diberikan dengan jumlah obat yang cukup untuk mempertahankan kadar darah sistemik dari obat induk atau metabolit akti!nya. *ara pemberian nitroglycerin lain mencakup absorbsi transdermal dan bukal dari sediaan rilis lambat(dibahas berikut. .ekali diserap, campuran senya3a nitrate yang tidak berubah memiliki 3aktu paruh hanya 2-@ menit. ;etabolit terdenitrasi secara parsial memiliki 3aktu paruh yang jauh lebih lama &sampai 9 jam'. #ari metabolit nitroglycerin &dua dinitroglycerin dan dua bentuk mononitro', turunan dinitro memiliki e!ektivitas yang lebih bermakna( mereka diduga memberikan sebagian besar e!ek terapeutik nitroglycerin pada pemberian oral. ;etabolit akti! isosorbide dinitrate, 1-mononitrate, tersedia untuk penggunaan klinis sebagai isosorbide mononitrate. ;empunyai bioavailibilitas 1002. +kskresi, terutama dalam bentuk turunan glucuronide dari metabolit terdenitrasi, sebagian melalui ginjal. 8armakodinamika

-itroglycerin dan analognya biasanya bukanlah obat selekti!( dalam dosis terapeutik, e!eknya terutama pada otot polos. *ara kerja lain yang diduga bermakna yaitu agregasi platelet. A. ;ekanisme kerja pada otot polos$ -itroglycerin diduga didenitrasi, merilis ion nitrite bebas, di otot polos seperti pada jaringan lain, oleh glutatione .-trans!erase. .uatu reaksi enBim berbeda yang tidak diketahui merilis nitric oCide dari molekul obat induk. -itric oCide adalah vasodilator yang lebih kuat daripada nitrite yang olehnya sendiri, dapat melepaskan nitrite oCide. -itrite oCide menyebabkan aktivitas guanyl cyclase dan suatu peningkatan c-,;%, yang merupakan langkah a3al relaksasi otot polos. %roduksi prostaglandin + atau prostasiklin &%,I2' dan hiperpolarisasi membran diduga terlibat pula. 7idak ada bukti bah3a reseptor autonom terlibat dalam respons utama nitrate &meskipun terjadi respons re!leks otomatis pada pemberian dosis hipotensi'. .eperti diuraikan berikut, toleransi adalah suatu pertimbangan penting pada penggunaan nitrate. ?arena toleransi dapat disebabkan sebagian oleh penurunan pada kelompok sul!hydryl jaringan, toleransi hanya dapat dicegah atau diperbaiki sebagian dengan suatu agen penghasil kembali sul!hydryl. 7empat toleransi seluler tersebut diduga didapat pada suatu reaksi bertanggung ja3ab yang tidak diketahui, untuk merilis nitric oCide dari nitrate, karena agen lain seperti acetylcholine, yang menyebabkan vasodilatasi melalui rilis nitric oCide dari substrat endogen tidak menunjukkan toleransi silang pada nitrate. ). +!ek .istem Organ $ -itroglycerin menyebabkan relaksasi semua otot polos tanpa mengindahkan penyebab tonus otot sebelumnya. .ecara praktis, nitroglycerin tidak mempunyai e!ek langsung pada otot jantung atau skeletal bergaris. 1. Otot %olos %embuluh #arah -.emua segmen sistem pembuluh darah arteri besar sampai vena besar mengalami relaksasi sebagai respons terhadap nitroglycerin. "ena merespons pada konsentrasi yang lebih rendah, arteri pada konsentrasi yang sedikit lebih tinggi. #ilatasi otot lingkar arteri dan prekapiler lebih kecil daripada arteri besar dan vena, sebagian terjadi karena respons re!leks &)assenge dkk.,1:@<,1::2' dan sebagian terjadi karena perbedaan pembuluh darah untuk merilis nitrit oCide. 0asil langsung utama dari suatu konsentrasi darah e!ekti! adalah relaksasi vena dengan peningkatan kapasitans vena dan penurunan preload ventrikuler. 7ekanan vaskular paru dan ukuran jantung menurun secara bermakna. 7anpa terjadinya gagal jantung, curah jantung menurun. ?arena peningkatan kapasitans vena, dapat terjadi hipotensi ortostatik parah dan dapat terjadi sinkop. #apat terjadi dilatasi beberapa arteri besar &termasuk aorta' secara bermakana karena peningkatan kepatuhan penyesuaian yang tinggi. %ulsasi arteri sementara dan nyeri kepala berdenyut &throbbing' merupakan e!ek nitroglycerin dan amyl nitrite. %ada gagal jantung, preload-nya sering tinggi secara tidak normal( nitrate dan vasodilator lain, dengan menurunkan preload,diduga memiliki e!ek yang berman!aat pada curah jantung pada keadaan tersebut. )agaimanapun, pasien dengan gagal jantung ventrikuler kiri kronis, penurunan a!terload-dengan peningkatan penyesuaian arteri dan penggabungan ventrikuler ventrikkulo-aorta,dapat pula merupakan mekanisme yang penting untuk memperbaiki !ungsi ventrikuler. +!ek tidak langsung nitroglycerin terdiri dari respons kompensasi yang diba3a oleh baroreseptor dan mekanisme hormonal sebagai ja3aban terhadap penurunan tekanan arteri. ;ekanisme a3al dari respons tersebut adalah letupan simpatis( yang secara konsisten menyebabkan takikardi dan peningkatan kontraktilitas jantung. %ada agen yang memiliki e!ek sangat kuat &contohnya hirupan amyl nitrite',dapat terjadi dilatasi arteri yang kuat dan dapat menyebabkan suatu re!leks venokonstriksi. 4etensi garam dan air juga bermakna, khususnya dengan nitrate yang mempunyai masa kerja sedang dan panjang. 4espons kompensasi tersebut berperan pada terjadinya toleransi. %ada jantung terpisah diper!usi koroner dan pada subyek normal tanpa penyakit koroner, nitroglycerin dapat menyebabkan peningkatan bermakna, jika terjadi sesaat, meningkatkan aliran darah koroner total. ?ebalikannya, tidak ada bukti bah3a peningkatan total aliran total koroner pada pasien angina disebabkan oleh penyakit arteri koroner obstrukti! aterosklerotik. )eberapa penelitian menimbulkan dugaan bah3a redistribusi aliran koroner dari normal menuju daerah

iskemik mempunyai suatu peran, sebagian besar bukti menimbulkan dugaan bah3a perbaikan angina e!!ort dengan pemberian nitroglycerin adalah hasil dari penurunan kebutuhan oksigen miokardium yang disebabkan penurunan preload dan tekanan arteri. -itroglycerin juga menyebabkan e!ek inotropik negati! melalui nitric oCide. 2. Organ Otot %olos Dain 4elaksasi otot polos bronkus, saluran cerna &termasuk sistem bilier', dan saluran genitourinaria telah dibuktikan pada penelitian. ?arena durasinya yang singkat, e!ek nitrat secara klinis jarang bernilai. 9. +!ek %ada ?eping #arah -itric oCide yang dirilis dari nitroglycerin menstimulasi guanylyl cyclase pada keping darah seperti yang terjadi pada otot polos. 7erjadi peningkatan c,;% yang bertanggungja3ab terhadap penurunan agregasi pada keping darah &?arlberg,1::2'. .ayangnya penelitian prospekti! akhir-akhir ini telah menetapkan tidak terdapat man!aat penggunaan nitroglycerin pada in!arktus miokardium akut. 6. +!ek Dain Ion nitrite bereaksi dengan hemoglobin &yang mengandung !errous' untuk menghasilkan methemoglobin &yang mengandung besi !erric'. ;ekanisme +!ek ?linik $ A. Efek $itrate !ada ngina Effort %enurunan venous return ke jantung dan berkurangnya volume intrajantung yang dihasilkannya merupakan e!ek hemodinamika utama. 7ekanan arteri menurun. %enurunan tekanan intraventrikuler dan volume ventrikuler kiri dihubungkan dengan penurunan tekanan dinding &hubungan Daplace' dan penurunan kebutuhan oksigen pada miokardium. /arang terjadi, peningkatan paradoksikal akan kebutuhan oksigen pada miokardium disebabkan oleh re!leks takikardi yang berlebihan dan peningkatan kontraktilitas. +!ek -itrate Eang ;enguntungkan #an ;erugikan +!ek 0asil +!ek %otensial ;enguntungkan %enurunan volume ventrikuler %enurunan tekanan arteri %enurunan 3aktu ejeksi "asodilatasi arteri koroner epokardium %eningkatan aliran kolateral %enurunan tekanan diastolik ventrikuler kiri +!ek %otensial ;erugikan 4e!leks takikardi %eningkatan re!leks kontraktilitas %enurunan 3aktu per!usi diastolik karena takikardi %enurunan kebutuhan oksigen pada miokardium. %enurunan spasme arteri koroner %erbaikan per!usi pada miokardium iskemik %erbaikan per!usi subendokardium %eningkatan kebutuhan oksigen pada miokardium %eningkatan per!usi miokardium

%emberian nitrate intrakoroner, intravena, dan sublingual secara konsisten meningkatkan kaliber arteri koroner epikardial. 7ahanan resistensi arteriol koroner cenderung menurun, meskipun hanya pada tingkat yang kecil. Akan tetapi, pemberian nitrate dengan cara sistemik biasa juga konsisten menurunkan keseluruhan aliran darah koroner dan penggunaan oksigen pada miokardium. Injeksi

intrakoroner nitroglycerin pada dosis kecil yang, yang dapat meningkatkan aliran darah koroner total, tetapi tidak menimbulkan e!ek hemodinamika sistemik, tidak meredakan angina yang disebabkan pacuan &pacing'. 7etapi pemberian nitroglycerin secara sistemik, yang menurunkan tekanan arteri dan volume ventrikuler kiri, tidak meredakan angina meskipun aliran darah koroner mengalami penurunan. 7emuan-temuan tersebut mengindikasikan bah3a peredaran angina e!!ort oleh nitrate terutama disebabkan karena penurunan kebutuhan oksigen pada miokardium,bukan karena peningkatan aliran darah koroner. ). Efek $itrate !ada ngina (arian -itrate berman!aat pada pasien dengan angina varian dengan menyebabkan relaksasi otot polos arteri koroner epikardium dan mengurangi spasme arteri koroner. *. Efek $itrate !ada ngina %ak Stabil ?arena peningkatan tonus vaskular koroner dan peningkatan kebutuhan oksigen pada miokardium pada miokardium dapat menimbulkan angina rihat &rest angina( angina yang terjadi pada 3aktu rihat' pada pasien tersebut, diduga nitrate menimbulkan e!ek yang menguntungkan baik dengan melebarkan arteri koroner epikardium maupun secara simultan mengurangi kebutuhan oksigen miokardium. ;ekanisme utama untuk perpanjangan episode angina pada saat rihat tersebut sekarang diketahui sebagai pembentukan trombus nonoksklusi! &diduga dimulai dengan agregasi keping darah' di tempat plak aterosklerosis. .ebagaimana diungkapkan di muka, nitroglycerin menurunkan agregasi keping darah.