Antihelmnticos veterinarios: viejos y nuevos Quintin Entre 1960 y 1980, fue un xito extraordinario logrado en el desarrollo antihelmntico para

los animales. En estos 20 aos, los frmacos con estructura diversa, novela actividad y de seguridad envidiable fueron producidos para un mundial industria ganadera conduce a los aumentos de la productividad necesaria para apoyar una poblacin humana que crece un 1,5 mil millones durante el mismo perodo. El siguiente 20 aos han pasado refinar molculas existentes con actividad de nicho (parsito y especificidad de hospedador), mejorar los sistemas de suministro y la preocupacin de la propagacin inexorable de la resistencia a los medicamentos. El reto para los los prximos 20 aos ser utilizar las tecnologas disponibles capaces de disear y producir nuevos medicamentos y biolgicos controles. Entonces, para usar las lecciones del pasado para garantizar que los nuevos medicamentos gozan de una vida til ms larga y til contribuir a una industria de la salud animal (ganadera y compaero) que enriquece las vidas de una poblacin mundialcin. Viejos y nuevos antihelmnticos veterinarios comprenden un campo muy grande, que no podra ser exhaustivamente revisado en un breve artculo. La presente mini-revisin se centra en los grandes descubrimientos qumicos, desa-formulacin lopments, estrategias de administracin y nuevos productos. Las infecciones por helmintos de los seres humanos son claramente de gran importancia [1] , Sin embargo, podra decirse que son de incluso mayor importancia

relativa en nuestros animales domsticos [2] . La ciclos de vida y acceso directo por el pastoreo de formas infectantes de los parsitos, con la ayuda de la agricultura intensiva, hacer que los herbvoros en un blanco fcil para muchos nematodos especies. Como consecuencia de ello, antihelmnticos comprenden la mayor sector de la industria farmacutica animal volumen y valor (vase la Federacin Internacional de Sitio web de Salud Animal: http://www.ifahsec.org ). Anthella investigacin y el desarrollo MINTIC ha exigido as una parte muy importante de la salud de los animales farmacutica esfuerzo de desarrollo y es probablemente la nica rea de tales investigacin donde los esfuerzos y el xito en la sanidad animal superiores a las de la salud humana. Los aos elctricos Hace dos siglos, el tratamiento de los animales para el interior parsitos era rudimentaria donde exista, y la mayora de los medicamentos eran o bien metales o extractos de plantas que trabajado (si lo hicieran el trabajo) por la irritacin de la mecnica parsitos de sus sitios predilectos o retirando el sitio preferido (para una ilustracin de esto, ver ref. [3] ). 'Antihelmnticos o medicamentos gusano irritan mecnicamente los parsitos por su speculi, o por desalojarlos la eliminacin de la mucosa de los intestinos, como purgantes, o resultar nocivos para los propios gusanos estao o estao, o hierro present bien, pero no levigada, dos o tres de onzas. La sal comn, a seis a ocho onzas. Aceite de trementina, de dos a de tres onzas, Savine, una o dos onzas, frijol terciopelo, medio dram, Calomel, un escrpulo, arsnico, diez granos. Aloes, hasta se purga '(ver Ref. [3] ). Durante los siguientes 120 aos, el progreso fue lento, arsenicales, sulfato de nicotina,

sulfato de cobre y tetracloruro de carbono fueron utilizados, pero todos tenan deficiencias importantes en las especificaciones- tro de la actividad, la eficacia absoluta y la toxicidad. La introproduccin de fenotiazina (1940) y piperazina (1,954) como antihelmnticos veterinarios ofrecan compuestos con los bienes actividad contra especies de parsitos diana y con acep- tolerancia tabla en la especie animal de acogida. Sin embargo, los principales se avanz entre 1960 y 1980 ( Figura 1 ). La descubrimientos de tiabendazol y levamisol siempre com- libra con potencia in vivo en miligramos (por kg de peso peso) en lugar de dosis gramo y, en el caso de los tiabendazol, llevado al descubrimiento de un grupo de estructural anlogos, los benzimidazoles, con excelente amplio espectro de actividad y la seguridad. En 1981, una importante an avance se hizo en la quimioterapia con el lanzamiento en el mercado de salud animal de la ivermectina, que tuvo la actividad en los animales cuando se administra en microgramos por kg dosis, tuvieron una excelente actividad de amplio espectro contra nematodos y tambin es eficaz contra varios parsitos artrpodos. Sin embargo, casi tan rpidamente como la nueva dis- Se estn realizando cubrimientos, se inform de la resistencia en el parsitos diana a cada grupo qumico [4-6] . Esta estimulacin investigacin traducirse en los mecanismos de accin de y resistencia a los antihelmnticos. Mecanismos de accin Los frmacos se unen a la tubulina de bencimidazol nematodo, por lo tanto la inhibicin de la formacin de los microtbulos, que son posteriorconsiguiente incapaz de transportar grnulos de secrecin o secretan enzimas en el citoplasma de la clula, lo que finalmente

resulta en la lisis celular [7] . Afinidad reducida para b tubulina parece ser asociado con resistencia a los benzimidazoles, e identifi- cacin de los genes implicados en la determinacin de la resistencia ha permitido la produccin de una PCR para identificar los principios la resistencia en poblaciones de parsitos [8] . Esto es, por consi- capaces importancia en la aplicacin de control de pro- programas en que los otros mtodos para detectar resistencia son o engorroso (huevo ensayo hatch [9] ), o (reduccin del recuento de huevos fecales engorroso e insensible prueba [10] ). La prueba de reduccin de huevos en heces detecta resistencia slo cuando O25% de la poblacin de parsitos expresa genes de resistencia [11] . El modo de accin de los Correspondencia: Quintin A. McKellar (qmckellar@rvc.ac.uk). Disponible en lnea 21 de agosto 2004 www.sciencedirect.com 1471-4922 / $ - see delante materia Q 2004 Elsevier Ltd. Todos los derechos reservados. doi: 10.1016/j.pt.2004.08.002 Revisin Trends in Parasitology Vol.20 No.10 octubre 2004 Pgina 2 benzimidazoles tambin es de importancia clnica en suscep- poblaciones de parsitos bles debido a que la duracin de la expoAsegrese de que el parsito a las drogas es un factor determinante de la eficacia. En consecuencia, se han desarrollado estrategias tanto expe- mental y el mercado para extender este perodo de exposicin mediante el desarrollo de sistemas de liberacin sostenida y modificando el metabolismo del frmaco en el husped especies. Sistemas de liberacin sostenida (tales como intra-ruminal bolos) tienen la

ventaja, para los cuales muchos eran originalmente diseados, que proporcionan control sobre la mayor del perodo de pastoreo, lo que mejora la eficacia de la operacin. Potenciacin de un antihelmntico por metablico la inhibicin se demostr experimentalmente por primera vez por el la administracin conjunta de dos benzimidazoles: oxfendazol y parbendazol. Parbendazol redujo la heptica metab- olism y la secrecin biliar de oxfendazol, y el aumento su secrecin biliar extra-y por lo tanto prolonga la exposicin de parsitos en el tracto gastrointestinal (GI) para efectiva concentraciones de oxfendazol [12] . Dirigido inhi-metablico bicin de la flavina monooxigenasa (por metimazol) y del citocromo P450 (por metirapona y piperonilo butxido de potasio), enzimas responsables de la sulfoxidacin y sulfonacin de bencimidazoles de sulfuro tambin se ha demostrado para mejorar la eficacia de los bencimidazoles. Ninguno de estos combinaciones sin embargo ha llegado al mercado debido a que el costo de produccin de la informacin requerida para authoriz- acin, incluyendo toxicidad, residuos de seguridad y la retirada datos del perodo que sean comercialmente poco atractivo para animales [13-15] . Levamisol acta como un agonista colinrgico nicotnico en uniones neuromusculares de nematodos parsitos, primero por la apertura y luego el bloqueo de la acetilcolina mediada por los receptores canales de cationes [16] . Desensibilizacin del receptor podra ocurrir a altas concentraciones de levamisol, y el aumento de la dosis podra no ser teraputicamente ventajosa. Porque levamisol tambin acta como un agonista nicotnico en los mamferos, tiene un ndice teraputico ms estrecho que el de la otros

antihelmnticos de amplio espectro populares, y algunos Se requiere cuidado al medicar a un rebao de animales con una amplia gama de pesos corporales. Avermectinas milbemicinas (y que son deglycosy- anlogos lada), se pensaba que las lactonas macrocclicas a inducir la liberacin del neurotransmisor gamma amino cido butrico (GABA), que interfiere con neuronal transmisin en los parsitos, pero ahora se sabe que potenciar el efecto de GABA en los nematodos parsitos [17,18] . Las avermectinas tambin tienen un receptor mediada efecto sobre los canales inicos de cloruro regulados por glutamato que tiene ha correlacionado directamente con la actividad y nematodicidal que se considera su principal modo de accin [19,20] . La toxicidad selectiva de avermectinas de parsitos y no sus huspedes mamferos permanecieron un misterio, Aunque era evidente que, a pesar de su alta solucin bilidad de los lpidos, que no distribuy bien en el centro de del sistema nervioso (CNS) [21] . La explicacin parece ser asociada a glicoprotenas P, que tienen una significativa papel en la exclusin transmembrana de avermectinas de la SNC. Ratones knockout P-glicoprotena son w 100 veces ms sensibles a la toxicidad de avermectinas cuando se compara con completamente ratones competentes Pglicoprotena [22,23] . La Protenas de transporte de P-glicoprotena tambin estn presentes en la intestino y el tracto hepatobiliar, y podra explicar reducido la biodisponibilidad oral de algunos avermectinas. P-glicoprotena inhibidores se han utilizado para aumentar la absorcin oral de las lactonas macrocclicas y por lo tanto para mejorar su eficacia [24] . Los parsitos tambin estn dotados de las glicoprotenas

P, que podran tener un papel en la exclusin antihelmntico en gusanos resistentes [25,26] . Otros antihelmnticos Hay varios otros antihelmnticos de cierta importancia incluyendo: (i) triclabendazol, un bencimidazol efectiva Trends in Parasitology 0 100 200 300 400 500 600 700 Medicamentos antihelmnticos y ao de introduccin Cantidad de dr ug (mg kg -1 ) Oxf endaz viejo , F enbendaz viejo , Albendaz viejo Iv er mectin Fenotiazina Gaitero azina Befenio Thiabendaz ole * Halo xon Meth ao idine P arbendaz viejo Le v amiz viejo Oxibendaz viejo Mebendaz viejo 1975-1979 1981 1940 1957 1959 1960 1960 1962 1967 1968 1970 1972 Figura 1. Introduccin cronolgica de los compuestos antihelmnticos y la dosis eficaz para el tratamiento de la gastroenteritis parasitaria en el ganado ovino. Los compuestos introducidos desde el mediados de la dcada de 1960 tienen tasas de dosis eficaces que son muchas veces ms baja que los primeros compuestos desarrollados. Revisin Trends in Parasitology Vol.20 No.10 octubre 2004 457 www.sciencedirect.com Pgina 3 contra adultos e inmaduros Fasciola hepatica, pero con ninguna actividad nematodicidal, y (ii) las salicilanilidas (Por ejemplo, closantel) que son activos contra la F. hepatica y Haemonchus contortus. El pyrazinaisoquinoline praziquantel- Quantel ha sido ampliamente utilizado en perros y gatos debido a su excelente actividad frente a muchos cestodo especies, incluyendo todas las etapas intestinales de Echinococcus granulosus. Tambin se utiliza para el control de la tenia en caballos y rumiantes en muchas partes del mundo. Praziquantel tiene

una excelente actividad contra trematodos del gnero Schistosoma para el que se usa ms comnmente en los los seres humanos y en el que ahora hay pruebas de las nuevas resistencia [27] . Sin embargo, es el amplio espectro la actividad y la seguridad de bencimidazoles sulfuro, levamisol y las avermectinas y milbemicinas que representa el su popularidad ( Tabla 1 ). Resistencia a antihelmnticos Resistencia dentro de un grupo qumico tiende a ser comn a todos los miembros del grupo, aunque las diferencias en la potencia significan que algunos medicamentos conservan su actividad incluso cuando manifiesta resistencia ha sido filmado a otros en su grupo [28] . La resistencia a todos los tres grupos, benzimidazoles, levamisol y las avermectinas, ya ha sido registrado en muchas partes del mundo, y las poblaciones de nematodos parsitos se han encontrado con resistencia mltiple a los tres principales grupos de frmacos. La resistencia es un problema particular en ovejas, cabras y caballos, los parsitos y las estrategias que ha desarrollado para frenar su evolucin, limitar su propagacin y mantener el ganado en su presencia [9-11] . El uso de los combinaciones de antihelmnticos ha predicho que la la forma ms efectiva de retrasar la aparicin de resistencia [29] , y muchas combinaciones se han utilizado en animales a ampliar el espectro de actividad antiparasitaria de la combinacin productos nacionales. Slo combinaciones de frmacos con dife- rentes mecanismos de accin contra el objetivo comn parsitos y con unas caractersticas farmacocinticas que garantizar que la exposicin simultnea de las poblaciones de parsitos es probable que sean eficaces en el retraso de la resistencia. Resistencia de F. hepatica a triclabendazol y

de H. contortus a salicilanilidas tambin se han registrado ( Tabla 2 ). El uso de los antihelmnticos que tuvieron menos xito comercial debido a su espectro limitado de actividad, pero actuaba por diferentes mecanismos (por ejemplo, befenio; un agonista colinrgico en no- levamisol receptores nicotnicos [30] ; Organofosforados; inhibidores de la acetilcolinesterasa [31] ), Podra ser utilizado para parsitos resistentes a los principales grupos de antihelmnticos. Ante el aumento de nivel de resistencia, podra parecer sorprendente que los nuevos antihelmnticos con nuevos meca- nismos de accin no se han comercializado ms de 20 aos, ya que hay una necesidad clara para ellos en el importante ovejas- la cra de las reas del mundo. Las razones son probablemente mltiples. En primer lugar, las avermectinas y las milbemicinas son tan eficaz (98-99%) contra un espectro muy amplio de parsitos susceptibles de que es poco probable que la novela anthel- MINTIC compuestos podran ser producidos con una significativa ventaja comercial en trminos de eficacia o espetro, aunque existe un cierto margen para compuestos con combinado actividad nematodo, trematodo cestodo y. En segundo lugar, la resistencia an no se ha convertido en un problema importante en el ganado y en el mercado de la salud animal, productos ganaderos representaron O55% del mercado mundial en antihelmntico 2002 (ver: http://www.ifahsec.org ). En tercer lugar, el potencial de los nuevas tecnologas para desarrollar nuevos antihelmnticos no tienen Tabla 1. Principales antihelmnticos utilizados en medicina veterinaria un Clase Frmacos representativos Efectos generales Avermectin b La ivermectina, abamectina, doramectina, eprinomectina, selamectina

Nematodos gastrointestinales (muchas especies huspedes, incluyendo los nematodos hipobiticas un ); Pulmn nematodos; estrngilos migran en caballos; Dirofilaria en perros. Milbemicina b Moxidectin, milbemicina oxima En trminos similares a avermectinas. Pro-benzimidazoles Febantel, netobimina, tiofanato Nematodos gastrointestinales (muchas especies de acogida, algunos con actividad contra hipobiticas nematodos), nematodos pulmonares, tenias, trematodos hepticos (slo Netobimina). Bencimidazol (tiazoles) Tiabendazol, cambendazol Nematodos gastrointestinales (muchas especies de acogida). Bencimidazol (carbamatos) Albendazol (xido), fenbendazol, mebendazol, oxfendazol, parbendazol, triclabendazol, oxibendazol, flubendazol En trminos similares a los pro-bencimidazoles. Albendazol y triclabendazol (Exclusivamente) tienen actividad contra fasciola heptica. Imidazotiazol Levamisol, tetramisol Nematodos gastrointestinales (rumiantes); nematodos pulmonares. Tetrahidropirimidina Morantel Nematodos gastrointestinales (rumiantes, caballos, perros y gatos). Pyrantel Tenias en caballos. Organofosforados Triclorfon, haloxon, diclorvos, naphthalophos Nematodos gastrointestinales c Salicilanilida Closantel, oxiclozanida, rafoxanide, niclosamida Fasciola heptica (rumiantes). Closantel tambin es activo contra Haemonchus. Compuestos Nitrophenolic Nitroxynil, Fasciola heptica y Haemonchus en ovinos Nitroscanato Las tenias y nematodos gastrointestinales en perros. Benzoenedisulphonamide Clorsulon Fasciola heptica (rumiantes) Pyrazinaisoquinoline Praziquantel, epsiprantel Las tenias Echinococcus incluidos (muchas especies de

acogida). Compuestos heterocclicos Piperazina Nematodos gastrointestinales en perros y gatos dietilcarbamacina, Vermes pulmonares en bovinos Diclorofeno Las tenias en perros Fenotiazina Nematodos gastrointestinales en varias especies Arsnico Thiacetarsamide, melorsamine, arsenamide Dirofilaria en perros un La tabla anterior proporciona informacin sobre la actividad general. Existen diferencias significativas entre los miembros de cada clase. Por otra parte, las autorizaciones difieren entre pases (tanto para el host y las especies objetivo). Por favor consulte la hoja de datos para obtener informacin autorizada e indicacin de producto especfico. Abreviatura: GI, gastrointestinal. b La actividad contra algunos ectoparsitos, bots de caballos y ovejas bots. c Eficacia variable contra ciatostomas equinos Revisin Trends in Parasitology Vol.20 No.10 octubre 2004 458 www.sciencedirect.com Pgina 4 han realizado - por lo tanto, las molculas de diseo de objetivo especfico receptores no se han materializado y el alto rendimiento la deteccin de potenciales nuevos frmacos no tiene marcadamente aumentado el nmero de molculas candidatas que progresan a pruebas clnicas. Finalmente, es probable que el alto obstculos reguladores, que aumentan el coste y el riesgo asociado con el desarrollo y la produccin de la nueva productos, disminuir el entusiasmo de los farmacuticos a las empresas a avanzar con nada menos que el Candidato "espectacular"! Esto no es decir que las tecnologas no han hecho su mark - el desarrollo de anlogos de diseo de los actuales molculas, en particular las

avermectinas y las milbemicinas, ha sido excepcional. Doramectina fue producido por mutacin biosntesis internacional por el que un mutante de Streptomyces avermitilis se utiliz para generar nuevas molculas con sustituciones en el qumicamente inaccesibles previamente C-25 de la posicin [32] . Una amplia investigacin sobre la avermectina molcula indic que el coeficiente de particin de la leche podra ser alterado en el ganado lechero por la seleccin de anlogos con un C-22, 23 de la posicin insaturados: se trataba de una sublogro sustancial para una molcula altamente lipfila de este tipo [33] . Desde entonces se ha demostrado que slo el 0,1% de un dosis administrada de la C-4 0 -Epiacetilamino analgica (Eprinomectina) se elimina en la leche en comparacin con 5% para la ivermectina y moxidectina [34] Eprinomectina ha sido autorizados para su uso en vacas en lactacin sin leche conperodo de tenencia. Avermectinas monosacridos han sido identificado con excelente actividad contra las pulgas en perros y gatos y selamectina fue seleccionado para su comercializacin porque conserv actividad contra gusanos del corazn y GI nematodos, y era seguro cuando se administra por va tpica en perros collie, que se sabe que tienen una idiosincrasia susceptibilidad a la toxicidad avermectina [35,36] . Los sistemas de produccin de ganado vacuno y ovino se han convertido en cada vez ms competitivo como el comercio internacional tiene mayores, y nacionales subsidios y aranceles han sido reducido. Uso de antihelmnticos ha contribuido a ello reduccin de las prdidas de produccin asociadas con parsitos. Formas ms eficientes de prestacin de los antihelmnticos tienen han desarrollado, que

son profilcticos en lugar de teraputica, y proporcionar un control epidemiolgico, mediante el cual la entrega es conveniente y ahorro de mano de obra. La epidemiologa ga del nematodo ms comn e importante para- sitios de rumiantes depende de los ciclos de vida del parsito con perodos prepatente de aproximadamente tres semanas. Entrega de antihelmnticos en un intervalo entre dosis de tres semanas o persistencia prolongada de antihelmnticos en el animal en nematodicidal concentraciones tales que los nematodos hacer No llegar a la etapa adulta puesta de huevos por lo tanto proporciona una mecanismo para reducir la contaminacin de los pastos. Esto tiene sido explotado por la produccin de una variedad de ingeniosa sistemas de distribucin y por el desarrollo de antihelmnticos productos qumicos con la persistencia prolongada en el animal husped. Los sistemas de administracin han sido desarrollados que son adminis- cados por va oral para el ganado y las ovejas, y que se mantienen en el rumen en virtud de su gravedad o geometra especfica. Liberan antihelmntico en tres intervalos semanales, o en de manera sostenida durante un periodo (generalmente tres meses o ms), que proporciona proteccin durante una temporada en la zonas templadas. Las bombas osmticas, metlico sacrificial la corrosin y la matriz de difusin de todos han sido explotados en los mecanismos de entrega. Los excipientes tambin se han utilizado para proporcionar suministro prolongado de antihelmnticos administrarse mediante inyeccin subcutnea, y estrategias de probada que requieren tratamiento a intervalos equivalentes a la perodo prepatente del parsito ms el perodo durante el la cual el frmaco se

mantiene en concentraciones teraputicas en el animal. Las caractersticas innatas del antihelmntico s puede proporcionar los requisitos esenciales para epi- el control epidemiolgico. La moxidectina es altamente soluble en lpidos ( w 100 veces mayor que la de la ivermectina *) y, despus de admi- cin por las vas oral o subcutnea, que rpidamente distribuye de grasa actos tissuewhich como reservorio desde el cual que se libera en la sangre y se redistribuye a la sitio preferido parsito. As Moxidectin confiere actividad contra el desafo entrante con Ostertagia spp. (35 das) y en contra de Dictyocaulus viviparus (42 das). Aunque no hay entidades qumicas con actividad novela tienen se comercializa desde 1981, se ha continuado inters por la investigacin en esta rea y slo en 2003 hubo O60 solicitudes de patentes publicadas en la novela antihelmntico compuestos. Es cierto que incluan varias extensiones a las patentes establecidas, varios que podran ser mejor descrito como vacunas y algunas ideas creativas alrededor de interleucina (IL) 6 inhibidores, dendrtica madura clulas y vectores para la interferencia de ARN. De los compuestos qumicos que han surgido desde el descubrimiento de las avermectinas y las milbemicinas, el ciclodepsipptidos y la clase parahercuamida de drogas mirar los ms prometedores. Ciclodepsipptidos son cadenas de aminocidos cclicos con el modo nico de actividad [37] . El ms prometedor molculas tienen un anillo cclico de 18miembros que incorpora cidos hidroxiaminocidos que confieren resistencia a la proteasa y Tabla 2. Resistencia a los antihelmnticos de amplio y estrecho espectro, y combinaciones un La prevalencia de la resistencia (%) Pas Bz Lev Ml Bz / Lev Clos Rfx Refs Australia 90 80 60 60 60 - [45]

Sudfrica 79 73 73 - - 89 [46] Argentina 40 22 6 11 - - [47] Brasil 90 84 13 73 20 - [48] Paraguay 73 68 73 - - - [49] Uruguay 80 71 1 - - [50] un La prevalencia de la resistencia es acusado por el porcentaje de explotaciones de ovino probados. La resistencia en los parsitos ovejas a los principales frmacos antihelmnticos disponibles se ha convertido en endmica en muchas regiones del hemisferio sur. Abreviaturas: -, no han sido evaluados, Bz, bencimidazol, Lev, levamisol, Ml, macrocclico lactona; Clos, closantel; Rfx, rafoxanide. * Hayes, PW (1994) Moxidectin: la comprensin de la nica persistente anthelmin- actividad tic de la segunda generacin macrocclico lactona. En: Veterinarios australianos en la industria, Australian Veterinary Conferencia Anual de la Asociacin 1994, Canberra, Australia Revisin Trends in Parasitology Vol.20 No.10 octubre 2004 459 www.sciencedirect.com Pgina 5 por lo tanto la biodisponibilidad oral. Ciclodepsipptidos han sido producido por la fermentacin de varias bacterias y hongos, y el producto de micelios del hongo sterilia que comprende cuatro residuos N-metil-(S)leucina, dos Restos de unidades de 3-fenil(R)-lactato y dos (R)-lactato. El PF1022A cyclooctadepsipeptide parece tener propiedades antihelmnticas particularmente atractivos. Tiene alta lipofilia, lo que podra darle farmacocintico caractersticas apropiadas para la terapia en animales [38] . Su modo de actividad no ha sido totalmente dilucidado, aunque su efectos paralizantes han demostrado no estar asociado con Actividad GABArgica o el antagonismo de los receptores colinrgicos [39] . Ahora hay evidencia de que los ciclodepsipptidos

podra actuar mediante la interaccin con un Latro-nematodo especfico toxina inducida por Ca 2 C afluencia en los receptores latrofilina, por lo tanto la inhibicin de la faringe de bombeo [40] . Latrotoxina es un protena neurotxica producida por la araa viuda negro. Ciclodepsipptidos tambin pueden conferir alguna ionofrica actividad que afecta a la translocacin de cationes metlicos, que a su vez podra afectar la fosforilacin oxidativa, sin embargo, esta actividad no se piensa que es responsable de su efectos antihelmnticos [41] . PF1022A ha demostrado que tiene buena actividad contra Ancylostoma caninum en perros, ciatostomas en caballos, colubriformis Trichostrongylus y H. contortus en ovejas, y D. viviparus en el ganado [42] . Los compuestos de parahercuamida se han clasificado como dicetopiperazinas e incluyen: (i) marcfortina, un meta- bolite de Penicillium roqueforti; (ii) parahercuamida A, una metabolito de Penicillium paraherquei, y (iii) 2-desoxo- parahercuamida A (PNU141962), un deriv-semi-sinttico ativa. La actividad de parahercuamida ha sido reconocido desde 1990 [43] , Sin embargo, la excelente actividad y APPA- alquiler de tolerancia de 2-desoxoparaherquamide A podra hacer un aspecto ms atractivo posible candidato para commercializ- acin. Los miembros de este grupo probablemente tienen un comn mecanismo de accin, que implica el bloqueo de cholin- transmisin neuromuscular ergic. 2-desoxoparaherquamide causa parlisis en H. contortus a menor concentraciones (IC 50 ) Que las requeridas para bloquear nic- estimulacin otinic en mamferos ganglionar, muscular y Receptores del sistema nervioso central, lo que sugiere una razn para parsitos selectividad dad. 2-desoxoparaherquamide

ha demostrado una excelente actividad en modelos de H. contortus, T. colubriformis, y O. ostertagi y, en un estudio de titulacin de dosis, ha demostrado tener una mayor potencia frente a H. contortus que otros miembros de el grupo [44] . Observaciones finales Es una desafortunada paradoja de que a medida que avanzamos a un era cientfica, lo que podra entregar las molculas de diseo de resolver el problema global empeoramiento de antihelmnticos resistir- cin, la voluntad y la unidad econmica social han sido insuficiente para alcanzar ese objetivo. Sin embargo, la creciente prevalencia de la resistencia antihelmntica podra proporcionar la la industria farmacutica con el estmulo suficiente para desarrollar, registrar y lanzar antihelmnticos con un nuevo modo de accin. Referencias 1 Horton, J. (2003) Los programas de tratamiento antihelmntico globales: aprender de la historia. Tendencias Parasitol. 19, 403-409 2 Waller, PJ (2003) El futuro de antihelmnticos en el parsito sostenible los programas de control para el ganado. Helminthologia 40, 97-102 3 Blane, D. (1826) Los contornos del arte Veterinaria, 3 rd edn, Compton Impresoras y Ritchie 4 Drudge, J. et al. (1964) Estudios de campo sobre el control de los parsitos de las ovejas: comparacin de tiabendazol, ruelene y fenotiazina. Am. J. Vet. Res. 25, 1512-1518 Nematodos levamisol-resistentes 5 Britt, DP (1986). Vet. Rec. 118, 81 6 Carmichael, IH y col. (1987) Haemonchus contortus resistencia a ivermectina. JS Afr. Vet. Assoc. 58, 93 7 Lacey, E. (1988) El papel de la protena tubulina del citoesqueleto en el modo de accin y el mecanismo de resistencia a los frmacos a los benzimidazoles. Int. J. Parasitol. 18, 855-936 8 Elard, L. y col. (1999) el diagnstico por PCR

de benzimidazol - susceptibilidad o resistencia en las poblaciones naturales del parsito pequeo rumiante, Teladorsagia circumcincta. Vet. Parasitol. 80, 231-237 9 Coles, G. (2003) Estrategias para minimizar la resistencia antihelmntica en prctica de animal grande. En Pract. 25, 494-499 10 Waller, PJ (1997) Resistencia antihelmntica. Vet. Parasitol. 72, 391-412 11 Sangster, Carolina del Norte (2001) Gestin de la resistencia antiparasitario. Vet. Parasitol. 98, 89-109 12 Hennessy, DR et al. (1985) Potenciacin de la actividad antihelmntica de oxfendazol por parbendazol. J. Vet. Pharmacol. Ther. 8, 270-275 13 Lanusse, CF y Prichard, RK (1992) Metimazol aumenta la concentraciones plasmticas de los metabolitos de albendazol netobimina. Biopharm. Dispos drogas. 13, 95-103 14 Lanusse, CE y col. (1993) sulfoxidacin comparativo de albendazol por ovejas y ganado microsomas de hgado y el efecto inhibidor de metimazol. Xenobiotica 23, 238295 15 Benchaoui, HA y McKellar, QA (1996) Interaccin entre fenbendazol y el butxido de piperonilo: implicaciones farmacodinmicas. J. Pharm. Pharmacol. 48, 753-759 16 Robertson, SJ y Martin, RJ (1993) Levamisol-activan solo corrientes de los canales de msculo del nematodo parsito Ascaris suum. Br. J. Pharmacol. 108, 170-178 17 Brownlee, DJA et al. (1997) Las acciones de la ivermectina antihelmntico en el msculo farngeo del nematodo parsito, Ascaris suum. Parasitologa 115, 553-561 18 Feng, XP et al. (2002) Estudio del nematodo putativo tipo GABA-A subunidades del receptor: evidencia para la modulacin de la ivermectina. J. Neurochem. 83, 870-878 19 Martin, R. y Pennington, AJ (1988) Efecto de dihidroavermectina B1 un en las corrientes de cloruro de-un solo canal en el msculo de

Ascaris. Pestic. Ciencia. 24, 90-91 20 Arena, JP et al. (1992) La expresin de un cloruro de glutamato activado actual en oocitos de Xenopus inyectados con Caenorhabditis elegans RNA: pruebas para la modulacin de avermectinas. Brain Res. Mol. Cerebro Res. 15, 339-348 21 Chiu, SHL y Lu, AYH (1989) Metabolismo y residuos en los tejidos. En Ivermectina y abamectina (Campbell, WC ed.), Pp 131-143, Springer Verlag 22 Umbenhauer, DR et al. (1997) La identificacin de un P-glicoprotenasubpoblacin deficiente en el CF-1 cepa de ratn utilizando un restringido polimorfismo de longitud del fragmento. Toxicology. Appl. Pharmacol. 146, 88-94 23 Lankas, GR et al. (1997), la deficiencia de P-glicoprotena en una subpoblacin de ratones CF-1 aumenta la neurotoxicidad inducida por avermectina. Toxicology. Appl. Pharmacol. 143, 357-365 24 Lifschitz, A. et al. (2002) mejora inducida por loperamida de disponibilidad moxidectina en el ganado. J. Vet. Phamacol. Ther. 25, 111-120 25 Molento, MB y Prichard, RK (1999) Efecto de las mltiples frmacos revertir la resistencia a los agentesverapamilo y CL 347099 sobre la actividad de ivermectina y moxidectina contra seleccionada y drogas seleccionado cepas de Haemonchus contortus en Jirds (Meriones unguiculatus). Parasitol. Res. 85, 1007-1011 26 Geary, TG et al. (1999) Fronteras en farmacologa antihelmntico. Vet. Parasitol. 84, 275-295 27 Ismail, M. et al. (1999) La resistencia al praziquantel: prueba directa de Schistosoma mansoni aislada de pobladores egipcios. Am. J. Trop. Med. Hyg. 60, 932-935 28 Shoop, WL y col. (1993) la resistencia mutua entre avermectinas y milbemicinas: actividad oral de ivermectina y moxidectina contra ivermectina y resistente a los nematodos susceptibles. Vet. Rec. 133, 445-

447 Revisin Trends in Parasitology Vol.20 No.10 octubre 2004 460 www.sciencedirect.com Pgina 6 29 Barnes, EH et al. (1995) el control del gusano y la resistencia antihelmntica: aventuras con un modelo. Parasitol. Hoy en da 11, 56-63 30 Robertson, AP et al. (2002) parahercuamida y 2-desoxi-Paraherquamide distinguir subtipos de receptores colinrgicos en el msculo de Ascaris. J. Pharmacol. Exp. Ther. 302, 853-860 31 Roberts, DV (1979) Farmacologa y toxicologa de organo- pesticidas fsforo. En bases farmacolgicas de Pequeos Animales Medicina (Yoxall, AT y Hird, JFR eds), pp 198210, Blackwell Publicaciones Cientficas 32 Goudie, AC et al. (1985) Doramectina - una novela potente Endectocida. Vet. Parasitol. 49, 5-15 33 Shoop, WL y col. (1996) Eficacia en ovejas y farmacocintica en ganado que llevaron a la seleccin de eprinomectina como Endectocida tpico para el ganado. Int. J. Parasitol. 26, 1227/35 34 Alvinerie, M. et al. (1999) Farmacocintica de eprinomectina en el plasma y la leche despus de la administracin tpica a las vacas lecheras lactantes. Res. Vet. Ciencia. 67, 229-232 35 Los bancos, BJ et al. (2000) Las avermectinas y el control de pulgas: Estructura relaciones de actividad y la seleccin de selamectina para el desarrollo como un endectocida para los animales de compaa. Bioorg. Med. Chem.. 8, 2017-2025 36 Bishop, BF et al. (2000) Selamectina: una novela de amplio espectro Endectocida para perros y gatos. Vet. Parasitol. 91, 163-176 37 Jeschke, P. et al. (1993) Preparacin de depsipptidos cclicos con 18 tomos en el anillo como endoparasiticidas. Ger. Offen DE 4317458

1993 A1. 38 Scherkenbeck, J. et al. (2002) PF1022A y ciclodepsipptidos relacionados Una nueva clase de antihelmnticos. Curr. Top. Med. Chem.. 2, 759-777 39 Martin, R. y col. (1.996) acciones antihelmnticos del depsipptido cclica PF1022A y efectos electrofisiolgicos en las clulas del msculo de Ascaris suum. Pestic. Ciencia. 48, 343-349 40 Harder, A. et al. (2003) Cyclooctadepsipeptides un antihelmntico activo de la clase de compuestos que presentan un nuevo modo de accin. Int. J. Antimicrob. Agentes 22, 318-331 41 Gebner, G. et al. (1996) la actividad Ionophorous y antihelmntico de PF1022A un cicloocta depsipptido, no estn relacionados. Pest. Ciencia. 48, 399-407 42 Von SamsonHimmelstjerna, G. et al. (2000) En las actividades in vivo de la nueva antihelmntico depsipptido PF1022A. Parasitol. Res. 86, 194-199 43 Shoop, WL y col. (1990) la actividad antihelmntica de parahercuamida en ovejas. J. Parasitol. 76, 349-351 44 Lee, BH et al. (2002) y la clase Marcfortina parahercuamida de antihelmnticos: descubrimiento del PNU-141962. Curr. Top. Med. Chem.. 2, 779-793 45 Amor, S. (2003) Control de gusano Ovejas y resistencia drench - no preocupaciones? NSW Agricultura Agnote DAI/87 febrero 2002 46 Van Wyk, JA et al. (1999) Resistencia antihelmntica en Sudfrica: las encuestas indican una situacin extremadamente grave en el ganado ovino y caprino agricultura. Onderstepoort J. Vet. Res. 66, 273-284 47 Eddi, C. et al. (1996) La prevalencia de la resistencia antihelmntica en nematodos parsitos de las ovejas en el sur de Amrica Latina: Argentina. Vet. Parasitol. 62, 189-197 48 Echevarra, F. et al. (1996) La prevalencia de la resistencia antihelmntica de nematodos parsitos de las ovejas en el sur

de Amrica Latina: Brasil. Vet. Parasitol. 62, 199-206 49 Maciel, S. y col. (1996) La prevalencia de la resistencia antihelmntica en nematodos parsitos de las ovejas en el sur de Amrica Latina: Paraguay. Vet. Parasitol. 62, 207-212 50 Nari, A. et al. (1996) La prevalencia de la resistencia antihelmntica en nematodos parsitos de las ovejas en el sur de Amrica Latina: Uruguay. Vet. Parasitol. 62, 213-222 NIH lanza ampliado sitio web de informacin de salud Los Institutos Nacionales de la Salud (http://www.nih.gov) ha lanzado recientemente un sitio web ampliado la informacin de salud. El sitio ahora incluye tres nuevos tramos de caractersticas. Enlaces destacados "Estilos de vida saludables 'a temas populares, tales como la salud de temporada preocupaciones, la nutricin y prdida de peso. "La investigacin en accin" dirige a los usuarios a la informacin cientfica de vanguardia en temas como la madre clulas y la gentica, adems de que ofrece a los lectores la oportunidad de conocer los cientficos que van desde estudiantes de secundaria a Nobel Galardonados. 'Ahora Online' destaca caractersticas interactivas y exhibiciones web, como la prueba de distorsin Porcin, la Casa Productos de base de datos, y la campaa de Milk Matters. De particular inters para parasitlogos es la pgina general de las enfermedades infecciosas (http://health.nih.gov/result.asp/367) y la pgina de las enfermedades parasitarias (http://health.nih.gov/result.asp/499). Compilado por Anthony Li (a.li @ elsevier.com) Revisin Trends in Parasitology Vol.20 No.10 octubre 2004 461 www.sciencedirect.com