DROGAS Y PRODUCTOS BIOLGICOS QUE ACTAN SOBRE EL SISTEMA INMUNE

Cabrera, C.1, Vera, E. 1, Lavaroni, O. 1.

INTRODUCCIN

El sistema inmune est formado por elementos celulares y humorales que tienen como funcin principal la defensa de la integridad del organismo, con capacidad de reconocimiento de lo propio y lo ajeno. Si un microorganismo logra atravesar las barreras defensivas de un organismo la primera reaccin es la inflamacin. Durante las primeras 12 a 24 horas, las clulas que actan son los polimorfonucleares neutrfilos, con gran poder fagocitario, y en menor grado los eosinfilos. Pasado este tiempo, aparecen los mononucleares macrfagos, tambin con poder fagocitario, digiriendo a los antgenos y a los neutrfilos que fagocitaron antgenos. Sumado a esto, el fibringeno se transforma en fibrina formando pequeos cogulos locales que tratan de impedir la diseminacin del antgeno. Los macrfagos (clulas presentadora de antgenos), procesan y presentan el antgeno a los linfocitos T y B. Se secretan citocinas como la Interleucina 1 que activa a los linfocitos, la Interleucina 2 que inicia y mantiene la proliferacin de linfocitos T, la Interleucina 6 que en los linfocitos B estimula la sntesis de anticuerpos, la Interleucina 12 que estimula la actividad de los linfocitos T auxiliares, y el Factor de Necrosis Tumoral. Cuando los linfocitos T reciben la informacin de la presencia del antgeno, se activan, multiplican y diferencian en tres subpoblaciones: 1) Linfocitos T de memoria: encargados de mantener en el organismo la memoria inmunolgica sobre un antgeno. 2) Linfocitos T efectores - de accin indirecta: liberan factores solubles como: factor quimiotctico de neutrfilos, factor quimiotctico de macrfagos, interfern gamma y factor inhibidor de macrfagos - de accin directa: actan por citotoxicidad directa es decir por contacto con la superficie del antgeno, liberando linfotoxinas que destruyen al antgeno por citotoxicidad anticuerpo dependiente. 3) Linfocitos T reguladores: regulan la respuesta inmune celular y sirven a la humoral. Cuando los linfocitos B reciben la informacin, se activan, una poblacin queda como linfocitos B memoria y otra se diferencia en clulas plasmticas, las que tienen la capacidad de sintetizar anticuerpos.

Ctedra de Inmunologa II. F.C.V.- U.N.L.

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Las alteraciones en la regulacin y funcionamiento del aparato inmunolgico llevan a enfermedades que presentarn distintos signos segn el tipo de disfuncin. La disminucin de la vigilancia del sistema inmune se relaciona con una mayor frecuencia y gravedad de infecciones as como con el desarrollo de tumores. Otras veces el organismo carece de recursos inmunitarios en cantidad o variedad suficientes para contrarrestar la penetracin de agentes externos como virus, bacterias, hongos, o la generacin de clulas tumorales, en estos casos nos encontramos ante una inmunodeficiencia y necesitamos agentes que estimulen la respuesta inmunitaria. Por el contrario la actividad exagerada del aparato inmunolgico puede resultar no deseable cuando produce reacciones frente a elementos externos (alergias), propios (autoinmunidad), o contra un organismo injertado o trasplantado teraputicamente (rechazo de trasplantes o injertos). La inmunoterapia pretende regular los mecanismos inmunolgicos que puedan encontrarse alterados, empleando frmacos que deriven de elementos biolgicos, o ser sustancias sintetizadas qumicamente. Los inmunoestimulantes pueden tener utilidad en tres situaciones clnicas: cuadros de inmunodeficiencia adquirida, enfermedades infecciosas crnicas y cncer, en particular cuando afectan el sistema linftico. Existe una enorme cantidad de sustancias que han demostrado capacidad estimuladora del sistema inmune, en general consideramos tres grupos: a) Productos naturales, obtenidos de bacterias y escasamente purificados. b) Sustancias con estructura qumica definida, algunas son naturales y otras obtenidas por sntesis. c) Factores biolgicos. Existen situaciones en que se desea suprimir la respuesta inmunitaria como en el caso de trasplante de rganos o tejidos; lo que ha llevado a la produccin de sustancias que suprimen o al menos deprimen la reaccin inmunitaria: frmacos inmunosupresores.

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PASIVOS ESPECFICOS ACTIVOS

Sueros

Vacunas

PASIVOS

Hormonas tmicas Complemento de individuos normales

ESTIMULANTES

Grupo N1 Lactoterapia Hidrolizados Terapia celular Hemoterapia Grupo N2 Levamisol Vitamina E Citocinas Isoprinosina Dietilditiocarbamato Carbohidratos Polirribonucletidos Propleos Auridina Grupo N3 Derivados de virus Derivados de bacterias Derivados de Hongos

DROGAS QUE ACTAN SOBRE EL SISTEMA INMUNE

INESPECFICOS ACTIVOS

FRMACOS NO CITOSTTICOS

Ciclosporinas FK 506 Rapammicina 15-deoxispergualina Glucocorticoides

INHIBIDORES FRMACOS CITOSTTICOS

Azatioprina Metotrexato Mizoribina Brequinar sdico Micofenolato de mofetil

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ESTIMULANTES Se administran para provocar una intensificacin de la respuesta inmune, por ello, deben usarse en animales con inmunodeficiencias secundarias o reversibles. Actan elevando el Guanosn Monofosfato cclico (GMP-c) lo que estimula a los linfocitos. Especficos Pasivos: no estimulan la respuesta inmune ni guardan memoria de sta. Sueros: contienen inmunoglobulinas. Se obtienen por purificacin del plasma de varios donadores sanos con ttulos altos de anticuerpos contra patgenos bacterianos, virales o micticos comunes. Generalmente estos preparados contienen todas las subclases de inmunoglobulinas y se suministran al receptor inmunodeficiente por va intramuscular o intravenosa y su vida media es de tres o cuatro semanas. Indicacin teraputica: Las inmunoglobulinas se utilizan en diversos estados de inmunodeficiencia, como agammaglobulinemia, inmunodeficiencia variable combinada e inmunodeficiencia tumoral primaria. Tambin en cuadros hematolgicos, como prpura trombocitopnica idioptica y anemia hemoltica autoinmunitaria, en enfermedades infecciosas como sarampin y hepatitis. Adems se usan para evitar infecciones en leucemia linfoctica crnica y mieloma mltiple. Las posibles toxicidades incluyen reacciones alrgicas como por ejemplo anafilaxia. Activos: estimulan la respuesta inmune y guardan memoria inmunolgica. Vacunas: el caso ms sealado es la vacuna contra la enfermedad de Marek, los antgenos virales especficos provocan inmunidad antitumoral que acta junto a la respuesta antiviral para proteger a las aves. Tambin se consiguieron resultados satisfactorios con vacunas a base de verrugas tratadas con formol en el ganado. Inespecficos Pasivos Hormonas Tmicas: son sustancias solubles obtenidas del timo (Timopoyetina, Timoestimulina, Timosina, Timulina, etc.), a las que se les atribuy efecto favorecedor de la maduracin de linfocitos T (LT) en ste rgano. El tratamiento in vitro de los linfocitos con timosina eleva el nmero de clulas que manifiestan marcadores y funcin de superficie en las clulas T. Se considera que esta hormona induce la maduracin de clulas pre-T, por lo tanto, la hormona purificada tiene aplicaciones teraputicas potenciales en diversos estados de deficiencia de clulas T. Un pptido recombinante derivado de esta hormona, la timosina alfa-1 induce incrementos en la produccin de interleucina 2 (IL-2) y la expresin de receptores de IL-2 en los LT; este pptido est siendo estudiado en experimentaciones clnicas para los tratamientos del cncer y de la hepatitis activa crnica. Otros pptidos relacionados, como la timopentina y el factor humoral tmico, tienen tambin propiedades estimulantes de clulas T y estn bajo investigacin para el tratamiento del SIDA, cncer y hepatitis. De modo general, las hormonas tmicas podran tener utilidad en inmunodeficiencias primarias y secundarias provocando la diferenciacin de precursores no funcionales en clulas T inmunocompetentes. Tambin seran de utilidad en enfermos de cncer.

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Entre los efectos secundarios observados con estos factores se destacan las reacciones alrgicas, sobre todo con preparados poco purificados. Complemento de individuos normales. Tambin es un estimulante inespecfico pasivo del sistema inmune. Activos Se dividen en tres grupos: Grupo N 1: productos naturales, derivados de rganos y/o bacterias escasamente purificados. Lactoterapia: la leche tindalizada ha sido utilizada como un efectivo estimulante inespecfico de defensas orgnicas. Mecanismo de accin: hay diversas acciones a nivel orgnico como el aumento de los ttulos de anticuerpos, aumento de metabolismo y mayor actividad heptica. La reaccin orgnica se divide en tres fases: a- fase de estmulo. b- fase de provocacin. c- fase pan-energtica. Las fases a y c son las ms favorables para los efectos teraputicos. Estas reacciones, se resumen en cuanto a su actividad teraputica inespecfica en cuatro efectos principales:1)aumento de la leucocitosis y fagocitosis, 2) aumento de los ttulos de anticuerpos en sangre, 3) eliminacin de grmenes patgenos de la sangre perifrica y aumento de los procesos de desintoxicacin y 4) fuerte estmulo al Sistema Retculo Endotelial. Todo esto hace que se reactive el sistema mielgeno debilitado o inactivado. Es eficaz como coadyuvante en tratamientos curativos o preventivos de enfermedades bacterianas como la queratoconjuntivitis, neumonas, enteritis, o vricas como IBR, DVB y Aftosa; como coadyuvante en antibitico-terapia, parasitosis internas y externas, situaciones de estrs y pacientes seniles inmunodeprimidos. Hidrolizados: son productos de fragmentacin tisular constituidos por polipptidos, aminocidos y electrolitos. Aportan elementos necesarios al organismo para formar nuevas sustancias y se obtienen por precipitacin con cidos, lcalis, enzimas o calor. Mecanismo de accin: aumentan la capacidad de absorcin del Sistema Retculo Endotelial. Actan en los trastornos producidos por las noxas y se los combinan con el tratamiento etiolgico. El hidrolizado acta como antgeno pero su efecto es reducido por eso tiene que repetirse. Tambin favorece la retencin de nitrgeno y mejora el balance proteico. En una experiencia que se realiz sobre bovinos se observ un aumento de beta y gammaglobulinas con aparicin rpida y duracin aproximada de 48 hs. y una duracin de hasta 11 das si se repite la dosis. El aumento de gammaglobulinas se efecta merced al aumento de las protenas totales y no por disminucin de la fraccin albmina. Terapia celular: la base fundamental de la terapia celular es la incorporacin de sustancias sanas y activas al organismo enfermo para regeneracin de tejidos, rganos o glndulas en disfuncin. Resulta de la utilizacin de las clulas, tejidos, rganos y glndulas en el tratamiento de diversas patologas. Deben provenir de fetos a trmino o de animales recin nacidos, o bien de clulas en cultivo y ser conservadas liofilizadas por tcnicas de criopreservacin. Tienen

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que conservar la integridad estructural, o sea identificarse con el rgano del que provienen e integridad biolgica, estar constituidas por todos sus componentes. La proteinoterapia y peptonoterapia derivan de rganos adultos, es una suspensin de protenas enteras, puras, antgenos proteicos. Para lograrlas se somete al tejido a diversos cidos, enzimas o calor. La lisadoterapia se basa en la desproteinizacin del tejido celular para eliminar antgeno proteico, pero la fragmentacin de la protena mantiene una cadena de pptidos capaz de inducir informacin inmungena molecular, preservando la rgano especificidad y cualquiera sea su cadena de informacin pptica se configura el complejo haptnico que induce la formacin del isoanticuerpo. La aminocidoterapia es consecuencia de la hidrlisis tisular hasta la base de las protenas. La terapia de implantes, puede ser con tejidos embrionarios o adultos y se los identifica como proteinoterapia. La terapia de los cidos nucleicos se puede emplear en cada rgano en particular a fin de que sea rgano-especfico para servir de fijacin de los aminocidos en la cadena de albmina y brindar informacin gentica adecuada a cada clula. Carece de induccin inmunolgica. Mecanismo de accin: se sabe que las clulas sufren recambios y ocurren desde la secuencia molecular o subcelular por factores endgenos o exgenos negativos. Hay que proveer sustancias celulares sanas y activas que penetren hasta el ncleo del sistema en disfuncin con el fin de que las clulas tomen sus tendencias normales regenerativas. Las clulas inyectadas son asimiladas por macrfagos. Dicho objetivo se cumple por: a) reorganizacin del aparato gentico, enzimtico y proteico. b) la informacin necesaria a las clulas que corrigen las sntesis alteradas. c) el aporte de sustancias reguladoras del metabolismo d) la induccin inmunobiolgica de isoanticuerpos que influyen en la sntesis alterada por sustancias extraas. Tanto la terapia celular como la citoplasmtica son un tratamiento de secuencias biolgicas para establecer qu tejidos o glndulas sern utilizados dada la rgano-especificidad de las sustancias inyectadas. Hemoterapia y Bacterinas: tambin actan como estimulantes inespecficos del sistema inmune. Grupo N 2: sustancias con estructura qumica definida, naturales o sintticas Levamisol: es un compuesto qumico simple, activo frente a nemtodes y acta sobre ovejas, vacas, cerdos, caballos, perros y gatos. Posee propiedades inmunorreguladoras y es tambin un agente antialrgico. El levamisol es el enantimero levgiro del tetramisol, fue inicialmente comercializado como antihelmntico, luego se separ el tetramisol en sus dos ismeros y se descubri que la actividad caa sobre el ismero levgiro y que la dosis poda ser reducida a la mitad lo que increment su margen de seguridad. Las formas comerciales son como clorhidrato (cristalino, hidrosoluble, estable a ph cido) utilizadas como brebajes, bolos e inyectables; y como fosfato usado por va parenteral. Mecanismo de accin: el levamisol acta principalmente sobre la inmunidad celular estimulando a los precursores de LT y favoreciendo su diferenciacin en clulas T maduras. Restablece las funciones efectoras de los LT perifricos cuando previamente stas estn deprimidas, sus efectos son en cierto modo similares a las hormonas tmicas. Tambin normaliza funciones deprimidas de fagocitos mono y polimorfonucleares, como la

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quimiotaxis, y fagocitosis. Su accin es la de un potenciador ya que sus efectos son positivos cuando se administra junto con un estmulo antignico. Acta directamente sobre el GMP-c de los leucocitos aumentando los niveles intracelulares e indirectamente disminuyendo la concentracin intracelular de Adenosn Monofosfato cclico (AMP-c), inhibiendo los agentes elevadores de ste ltimo, como la histamina, teofilina, alfa adrenrgicos y prostaglandinas. Esta modificacin entre los nucletidos cclicos se debe a su accin colinrgica, la que realiza actuando sobre los receptores de este tipo presentes en los linfocitos. El GMP-c aumenta las funciones inmunolgicas e inflamatorias (toxicidad celular, fagocitosis, etc.) y el AMP-c tiene efecto opuesto disminuyendo las funciones efectoras de los linfocitos. El levamisol induce la produccin de factores humorales, sustancias que estimulan a los LT, macrfagos y neutrfilos; pero no amplifica una respuesta inmunitaria normal. Estimula la reactividad inmunitaria celular mediante la potenciacin de la velocidad de la diferenciacin de LT, la respuesta a antgenos y mitgenos, y la actividad de linfocitos efectores. Aumenta la produccin de interfern y la actividad de los receptores FC en los macrfagos de bovinos. Es probable que tambin aumente la citotoxicidad mediada por clulas, la produccin de citocinas y la funcin de clulas supresoras. Sus efectos son mayores en animales con disminucin de la funcin de LT y tiene poco o ningn efecto sobre el sistema inmunitario de individuos normales. Por eso puede ayudar en el tratamiento de las infecciones crnicas y en las enfermedades neoplsicas, pero puede exacerbar las enfermedades producidas por exceso de la funcin de LT. El medicamento no es txico para bacterias, virus, protozoos, hongos ni para clulas normales o tumorales, no influye sobre la resistencia a la invasin primaria por parte de grmenes patgenos o de clulas tumorales; sin embargo administrado bajo ciertas condiciones, aumenta la resistencia a la invasin secundaria de los agentes microbianos o de las clulas tumorales en individuos previamente sensibilizados, adems evita la recidiva tumoral en animales cuando se lo administra durante un perodo despus de un tratamiento citosttico. Cuando se lo utiliza como inmunosupresor ejerce influencia favorable sobre la evolucin de las enfermedades autoinmunitarias en los animales pero con respecto a los injertos, aumenta la agresin en el rechazo de los mismos. Indicaciones teraputicas: hay cuatro grupos de afecciones para las cuales el levamisol se revela til, ellas son: 1. Infecciones crnicas y recidivantes de piel, mucosas, ojos, aparato respiratorio y urogenital; infecciones graves por virus, bacterias y hongos patgenos. 2. Enfermedades inflamatorias crnicas: como artritis reumatoidea. 3. Anergia post viral: perodo que sigue a una infeccin viral caracterizado por una lenta convalescencia y persistencia de la astenia. 4. Cncer: estabilizacin de la remisin. Los efectos benficos se han observado en algunos casos de inmunodeficiencias, infecciones crnicas, enfermedades inflamatorias, enfermedades malignas como melanoma, cncer de mama y carcinoma broncognico. Aumenta la respuesta a una segunda exposicin al agente, especialmente si el frmaco y el agente se dan juntos. Farmacocintica: esta droga se absorbe rpidamente. Tiene buena distribucin a nivel del conjunto de tejidos. La vida media en el plasma es de aproximadamente cuatro horas. El levamisol se metaboliza en gran parte en hgado y queda casi completamente eliminado del organismo en dos das. Los metabolitos, as como pequeas cantidades del medicamento sin modificar se excretan por orina y por heces. A los siete das ya no es detectable en msculo, hgado, riones, grasa, sangre, y orina.

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Dosificacin y Administracin: el tratamiento intermitente es ms eficaz que el continuo. En animales se recomienda un rgimen de tres das de tratamiento, seguidos de tres das de descanso. Despus de cuatro semanas de aplicacin ya hay respuesta de LT. Las enfermedades crnicas o recurrentes pueden necesitar continuar con este rgimen para facilitar la remisin. La dosis es de 2,5 a 5 mg / kg. Una sobredosis puede producir supresin inmunitaria y exacerbar la enfermedad. La granulocitopenia transitoria es espontneamente reversible despus de la suspensin del tratamiento, lo que indicara que la misma se debe a una reaccin alrgica que no afectara la mdula sea. El tratamiento con levamisol no excluye el tratamiento de cada afeccin en particular, la dosis y administracin es independiente del estado parasitario y conviene aclarar que ser buena la respuesta si el animal tiene una buena alimentacin. Vitamina E: una deficiencia de vitamina E causa inmunosupresin y una disminucin de la resistencia a enfermedades. La suplementacin dietaria con vitamina E puede intensificar ciertas respuestas inmunitarias y causar un incremento de la resistencia a enfermedades. Mecanismo de accin: la inmunomodulacin que realiza es a travs de la estimulacin de tipo humoral. Esta vitamina promueve la proliferacin de clulas B, en algunos casos este incremento de la produccin de anticuerpos puede causar un aumento de la resistencia a enfermedades. Las vitaminas no tienen efecto evidente sobre la morbilidad sino que aumentan el ndice de recuperacin. Eleva el GMP-c, aumenta la actividad de hepatocitos, linfocitos, neuronas; la propiedad ms notable es su capacidad antioxidante. En los tejidos pueden formarse, como productos del metabolismo, perxidos, superxidos y radicales libres que desarrollan una accin nociva en las clulas. Son particularmente sensibles a esta accin los cidos grasos poliinsaturados que constituyen los lpidos complejos de membranas celulares, por ejemplo, la fragilidad de los eritrocitos de pacientes con avitaminosis E es un ndice de la alteracin estructural de las membranas. Es eficaz en enfermedades crnicas como por ejemplo brucelosis y tuberculosis. Citocinas: son protenas solubles producidas por clulas inmunocompetentes que actan como factores hormonales regulando la respuesta inmune. Ejercen sus efectos en forma autcrina o parcrina actuando a muy corta distancia, tienen una vida media muy corta. La tecnologa del ADN recombinante ha permitido la produccin de citocinas purificadas posibilitando su uso como inmunorreguladores. Actan como citocinas: interferones, interleucinas, factores que producen necrosis tumoral y factores estimulantes de colonias. -Interferones: (IFN) Son protenas o glicoprotenas producidas por las clulas humanas y animales tras la exposicin a virus. Provocan en la clula resistencia a la infeccin viral por induccin de enzimas que interfieren en la transcripcin y traduccin de genes virales. Existen tres clases de interferones: IFN-alfa, !secretado por leucocitos, IFN-beta, secretado por fibroblastos; e IFN-gamma, o interfern inmune, secretado por LT estimulados inmunolgicamente. Farmacocintica: Se administra por va IM o IV (el IFN-beta !preferiblemente IV). La semivida de estas sustancias es de unas 8 horas. El IFN-alfa no atraviesa la barrera hematoenceflica. Mecanismo de accin y acciones farmacolgicas: activan a la oligonucletido sintetasa para interferir e inhibir la replicacin de DNA y RNA-virus. Tambin son capaces de inhibir la replicacin de clulas normales y malignas por prolongacin del ciclo celular y la disminucin de la transcripcin y expresin de varios oncogenes. Esta actividad antiproliferativa es la responsable de la mielosupresin reversible secundaria a la terapia ya

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que afecta a las clulas hematopoyticas progenitoras. Como inmunomodulador estimula, en dosis bajas, el sistema inmune aumentando la actividad citotxica de clulas NK, macrfagos y LT. A dosis altas inhiben la proliferacin de linfocitos T y B, reduciendo as las respuestas celular y humoral. Indicacin teraputica: los interferones han mostrado clnicamente actividad antiviral frente a hepatitis B, herpes simple, varicela-zoster y rinovirus. Tambin se han utilizado en ciertos tumores: sarcoma de Kaposi, leucemia mieloide crnica, linfoma, papilomatosis larngea, mieloma mltiple, tumores renales, melanoma maligno; as como en enfermedades autoinmunes como artritis reumatoide y esclerosis mltiple Reacciones adversas y precauciones: tras la administracin de IFN! es tpica la aparicin de un sndrome pseudogripal con fiebre, escalofros y mialgias. Tambin se han descrito nuseas, vmitos, cefalea, anorexia, alopeca, insuficiencia renal, alteraciones hepticas, depresin, convulsiones y ataxia. Debe evitarse su administracin en enfermedades severas cardacas, renales, hepticas, o del sistema nervioso central. Los interferones pueden bloquear el metabolismo oxidativo heptico de otras drogas. -Interleucinas: (IL) La ms utilizada es la IL-2, desempea un papel fundamental en la activacin de la respuesta inmunitaria antgeno especfica. Mecanismo de accin: la IL-2 se fija a los receptores en la superficie de las clulas reactivas, y en ellas induce proliferacin y diferenciacin de clulas Th, Tc, clulas B, estimula la actividad de macrfagos e intensifica la toxicidad de clulas NK. Indicacin teraputica: Se ha demostrado actividad antitumoral en melanoma metastsico y en el carcinoma de clulas renales. En estos casos se utiliza un rgimen con venoclisis de clulas asesinas activadas por citocinas autlogas. -Factor de Necrosis Tumoral: (TNF-alfa) Se ha usado en pacientes con leucemia y tumores slidos como cncer gastrointestinal y de vejiga. Entre los efectos indeseables se encuentran fiebre, escalofros, cefaleas, hipotensin leve y leucopenia transitoria. -Factores Estimulantes de Colonias: (CSF) se han descrito factores estimulantes de la formacin de colonias granulocticas (G-CSF), de monocitos (M-CSF) o ambos (GM-CSF). Se las utiliza en el tratamiento de procesos que cursan con deficiencia de eritropoyetina y en caso de anemia ocasionada por procesos neoplsicos. Tambin en el tratamiento de la mielosupresin inducida por quimioterapia anticancerosa. G-CSF ha demostrado acelerar la recuperacin de neutrfilos y monocitos tras el trasplante de mdula sea de forma dosisdependiente. Isoprinosina: agente antivrico, antitumoral e inmunomodulador con propiedades superiores al levamisol. In vitro induce la diferenciacin de linfocitos T y potencia la respuesta linfoproliferativa, modula la citotoxicidad de LT y clulas NK, y tambin tiene funciones supresoras y cooperadoras. Aumenta el nmero de marcadores de superficie para IgG y complemento, potencia la produccin de IL-1 y 2, la quimiotaxis y fagocitosis de neutrfilos, monocitos y macrfagos, especialmente si estas funciones se encuentran deprimidas. Farmacocintica: la isoprinosina se absorbe rpidamente tras su administracin oral. Se metaboliza rpidamente, la inosina da lugar a cido rico, y la otra parte sufre oxidacin y glucuronidacin. Los metabolitos se eliminan por orina. Mecanismo de accin: su efecto antiviral consiste en el estmulo de la sntesis de ARNr y de protenas en las clulas en que estn inhibidas por la accin vrica. Inmunolgicamente funciona como una hormona timomimtica, promoviendo la produccin de un factor que activa las funciones de las diversas citocinas. Aumenta la produccin de IL-1, IL-2 e interfern. Facilita la diferenciacin de LT y el aumento de sus receptores, adems es capaz

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de aumentar la funcin de fagocitosis de los macrfagos y las respuestas celular y humoral, particularmente en los individuos en que estn deprimidas, probablemente actuando sobre clulas T cooperadoras. Indicacin teraputica: se utiliza en el tratamiento de infecciones virales, como herpes simple y encefalitis de origen viral. Dietilditiocarbamato: es un derivado de sntesis del levamisol. Tiene propiedades quelantes del talio y del nquel, se ha demostrado que es capaz de estimular los LT. Mecanismo de accin: aumenta la produccin de LT, su accin citotxica y la produccin de IL2. Tambin aumenta la actividad de clulas NK y de macrfagos. Carbohidratos: ciertos carbohidratos complejos derivados de levaduras, como el zimosano, glucano y lentinano, pueden incrementar la capacidad fagocitaria al activar macrfagos; as pueden funcionar como coadyuvantes y potenciar la resistencia a agentes infecciosos. El acemanano, un carbohidrato complejo derivado del aloe vera, es un potente intensificador de la sntesis de citocinas con actividad antitumoral y antiviral. Se ha utilizado para el tratamiento de la leucemia en felinos y fibrosarcomas en perros y gatos. El acemanano tambin tiene importante propiedad de estimular la cicatrizacin. Polirribonucletidos, propleos y auridina tambin pertenecen al Grupo N 2 de los estimulantes inespecficos del sistema inmune. Grupo N 3: derivados purificados de microorganismos. Derivados de virus: actan aumentando el GMP-c de los LT, la sntesis de IL-2 y de IFN gamma. Son semejantes al levamisol y no producen toxicidad. El ms representativo y utilizado dentro de este grupo es el Parapoxvirus que acta sobre las clulas pluripotenciales del sistema linfopoytico induciendo la formacin de macrfagos, neutrfilos, linfocitos, clulas NK, monocitos y eosinfilos. Las NK estn estrechamente vinculadas en la prevencin de infecciones y en la lucha contra las clulas tumorales del organismo. Favorecen la activacin de las opsoninas permitiendo una mayor actividad de los macrfagos. Derivados de bacterias: se han utilizado diversas bacterias como inmunoestimulantes, las que son fagocitadas con facilidad por macrfagos y as estimulan la sntesis de citocinas. Entonces, su efecto inmunoestimulador es atribuible a la liberacin de una mezcla de citocinas. El ms potente de estos intensificadores de la sntesis de citocinas es el bacilo Calmette-Gurin, la vacuna viable atenuada de Mycobacterium bovis. El BCG produce un aumento generalizado de las respuestas mediadas por los linfocitos B (LB) y T, de la fagocitosis, del rechazo de transplantes y de la resistencia a las infecciones. A fin de prevenir la sensibilizacin, se han utilizado fracciones de la pared celular purificadas de BCG para tratar sarcoide equino y carcinoma ocular de clulas escamosas. Tambin sirve para el tratamiento de infecciones de las vas respiratorias superiores en caballos. El dimicolato de trehalosa es uno de ellos el cual promueve inmunidad especfica contra infecciones bacterianas y puede provocar la regresin de tumores. Otro es el muramil dipptido el cual aumenta la produccin de anticuerpos y estimula la activacin de linfocitos y macrfagos. Propionibacterium acnes: son corineformes anaerobios que se administran en una suspensin de clulas muertas. Estas bacterias son intensificadoras de la sntesis de citocinas al ser fagocitadas por macrfagos y promueven la formacin de Ac.

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Muestra una actividad compleja porque estimula a los macrfagos y la respuesta de Ac contra Ag timodependientes, pero tiene un efecto variable en la respuesta a Ag timoindependientes. Estos microorganismos tienen una accin inmunoestimuladora general, que causa intensificacin de la actividad antibacteriana y antitumoral. La utilizacin de clulas muertas de Propionibacterium acnes ha sido beneficiosa en el tratamiento del melanoma oral maligno en perros, la leucemia en felinos y la enfermedad respiratoria equina. Corynebacterium parvum: su efecto estimulante es muy importante ya que aumenta el nmero de LT activos y de los NK, as como la activacin de macrfagos. Provoca un aumento en inmunoglobulinas y en los niveles de complemento, IL e IFN. Ribosomas bacterianos: activan las molculas de adhesin que permiten el aumento de la fagocitosis y estimulan la produccin de IL. Incrementa la presentacin antignica favoreciendo la expresin en los macrfagos del complejo mayor de histocompatibilidad. Aumenta la actividad citotxica de LT, ayuda a activar LB y activa su maduracin favoreciendo la produccin de anticuerpos. Indicacin teraputica: adyuvante en las vacunaciones de rutina; teraputica de apoyo en enfermedades virales, bacterianas y parasitarias; tratamiento de apoyo en animales sometidos a factores inmunosupresores (estrs del transporte, animales gerontes, animales en tratamiento con drogas inmunosupresoras, corticoides); apoyo en antibioticoterapias. Lipopolisacridos: fraccin lipohaptnica de enterobacterias Gram -. Sustancias capaces de aumentar la concentracin de IFN endgeno, estimular la blastognesis y por lo tanto las citocinas e inducir aumento de la properdina, que es una protena sangunea que juega un papel muy importante como mecanismo de defensa contra diferentes grmenes sobre todo enterobacterias. Es activador del complemento desencadenando la activacin de otras fracciones. Las paredes celulares de estafilococos, algunos componentes estreptoccicos y productos de Bordetella pertussis, Brucella abortus, Bacillus subtilis y Klebsiella pneumoniae tienen actividad inmunoestimuladora. Derivados de hongos: el polisacrido de origen fngico Glicofosfopeptical, unido a una protena vegetal y absorbido todo en una matriz orgnica de sulfofosfato clcico, activa el Sistema Retculo Endotelial, aumentando la funcin de macrfagos, la citotoxicidad de las clulas NK, y el quimiotactismo de las clulas activadas hacia el foco de la lesin en animales inmunodeprimidos.

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INHIBIDORES

La mayora de los inmunodepresores actan en la fase de induccin de la respuesta inmunolgica, reduciendo la proliferacin de linfocitos o inhibiendo aspectos de la fase efectora. Los frmacos utilizados para la inmunodepresin se dividen en: -Inhibidores de la produccin o la accin de la IL-2. -Inhibidores de la expresin gentica de las citocinas. -Citotxicos. -Inhibidores de la sntesis de purina o pirimidina. -Bloqueadores de las molculas de la superficie de las clulas T implicadas en la sealizacin. Los inmunosupresores se utilizan en el tratamiento de enfermedades autoinmunes y en el rechazo de trasplantes. Debido a la alteracin en la respuesta inmunolgica disminuyen la respuesta a infecciones y pueden facilitar la aparicin de clulas malignas. Sin embargo, la relacin entre los efectos adversos y la potencia para evitar rechazos de injertos vara entre los diferentes frmacos. Frmacos no citostticos Ciclosporina Es un polipptido de 11 aminocidos extrado del hongo Tolypocladium inflatum Gams. Es un profrmaco que se activa al unirse a una protena citoplasmtica conocida como inmunofilina, especialmente la ciclofilina. El complejo droga-inmunofilina formado inhibe la calcineurina, enzima activada por la calmodulina y el calcio que cataliza reacciones de fosforilacin necesarias para la transcripcin citocinas y por lo tanto, activacin de clulas T. Por este motivo, la inhibicin de la calcineurina resulta en el bloqueo de las seales de transduccin del factor nuclear de clulas T activadas, permaneciendo stas en reposo e inhibiendo la transcripcin para la sntesis de IL-2. Tambin inhibe la produccin de otras citocinas con reduccin de la funcin de las clulas T efectoras. Induce inmunosupresin inhibiendo la primera fase de activacin de las clulas T, pero no afecta la produccin de anticuerpos. Su uso est indicado en la prevencin del rechazo de trasplantes de rin, corazn, pulmn, hgado y mdula sea. Tambin para el tratamiento de enfermedades autoinmunes, sndrome nefrtico, artritis reumatoide, lupus eritematoso sistmico. Entre sus efectos adversos cabe destacar fundamentalmente nefrotoxicidad por vasoconstriccin renal por lo que se requiere estricto control de los niveles de creatinina del paciente. Estos efectos dependen de la dosis y son reversibles. Puede usarse en forma aislada o asociada a otros frmacos con lo que es ms eficaz y se puede disminuir la dosis. FK 506 (tacrlimus) Es un macrlido obtenido del hongo Streptomyces tsukubaensis estructuralmente diferente a la ciclosporina pero que tambin se une a una inmunofilina del citosol. En este caso la protena se denomina FKBP12 que al unirse con el frmaco inhibe la activacin de clulas T en sus primeras fases tambin por inhibicin de la calcineurina. Otro mecanismo de esta droga es unirse a receptores esteroides de la superficie de las clulas inhibiendo la liberacin de mediadores de los mastocitos, disminuyendo la adhesin intracelular y la expresin de selectinas en vasos sanguneos. Todo esto resulta en una disminucin del reconocimiento de los antgenos y en una regulacin de la cascada inflamatoria. Es cien veces ms potente que la ciclosporina y menos txico e inhibe selectivamente la produccin de distintos tipos de citocinas. Est indicado en el trasplante de hgado, rin, corazn, pulmn en pacientes que no han respondido a otros inmunosupresores. Posee un espectro de toxicidad semejante a la

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ciclosporina, el principal problema es la nefrotoxicidad, pero tambin puede producir neurotoxicidad, problemas gastrointestinales, cardiovasculares y metablicos. Rapamicina ( sirolima ) Es un antibitico derivado del Streptomyces higroscopicus, de estructura similar al tacrolimus pero sin ser nefrotxico. Al igual que este se une a la protena FKBP12, pero el complejo que se forma no inhibe la actividad de la calcineurina, sino que se liga a una protena denominada TOR. La inhibicin de esta protena no bloquea la sntesis de IL-2 ni la de su receptor, pero si impide la entrada de las clulas T activadas en la primera fase de replicacin mediada por el complejo IL2-receptor de IL-2. Suprime en un espectro ms amplio las vas de activacin de LB y T pero no inhibe de forma constante la sntesis de IL-2 y otras citocinas. Esta droga esta indicada en el rechazo agudo del trasplante de rin. Tiene como ventaja la de prolongar la supervivencia del injerto ya que no produce nefrotoxicidad. Adems al inhibir la proliferacin endotelial y la migracin de clulas musculares lisas constituye un beneficio potencial en el tratamiento del rechazo crnico. Tambin disminuye el riesgo de desarrollar tumores que es una de las graves consecuencias de este tipo de terapia. Su toxicidad es fundamentalmente hematolgica y puede ocasionar alteraciones lipdicas. El principal inconveniente es su elevado costo. 15-deoxispergualina Obtenido de un filtrado de cultivos de Bacillus laterosporus. Este frmaco aumenta la concentracin intracelular de ornitina, lo que frena la maduracin de LT citotxicos, la de LB en clulas plasmticas y afecta a las clulas dendrticas en su capacidad para presentar los antgenos del injerto a la clula T. Se utiliza en pacientes con trasplante renal con rechazo corticorresistente. Glucocorticoides Se usaban como tratamiento preventivo del rechazo o para la reversin de los episodios de rechazo agudo ya establecidos. Los ms usados son la prednisolona oral y la metilprednisolona endovenosa. Su accin consiste en la inhibicin de la expresin de genes relacionados con la respuesta inmune, como la IL-1 y la IL-6 de monocitos y macrfagos, los cuales ejercen un papel primordial en la activacin de LT y B. Su administracin tiene una doble ventaja: interfiere tanto la respuesta inmune celular como la humoral y adems posee un efecto inmunosupresor mediado por su accin antiinflamatoria potente. Los efectos adversos potenciales, incluyendo la supresin suprarrenal, son relevantes cuando se utilizan de manera prolongada como inmunosupresores. Frmacos citostticos Azatioprina Fue el inmunosupresor ms usado en trasplantes de rganos hasta la introduccin de la ciclosporina. Posteriormente qued relegado a un segundo plano como asociado de la ciclosporina y en la actualidad con la incorporacin de nuevos inmunosupresores su uso es an mas limitado y es mas bien empleada en el tratamiento de la artritis reumatoide refractaria a otros tratamientos. Es un anlogo de la 6-mercaptopurina que acta inhibiendo la sntesis de purinas en todas las clulas en crecimiento rpido alterando su ADN y ejerce su efecto inmunosupresor inhibiendo la proliferacin de LB y T. Esto explica su eficacia en el trasplante de rganos, al deprimir en dosis bajas la reaccin inmune de mediacin celular. Tiene tambin propiedades antiinflamatorias. Los efectos secundarios incluyen: mielosupresin con neutropenia, trombocitopenia y anemia, toxicidad heptica y pancretica. Estos son dosis-dependientes y desaparecen al suspender el tratamiento.

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 Metotrexato Es un antimetabolito de la familia de los folatos. Los antifolatos fueron introducidos en la terapia del cncer, particularmente para inducir remisiones en la leucemia linfoblstica. En la actualidad se emplea tambin en el tratamiento de la psoriasis y la artritis reumatoide. El metotrexato es un anlogo funcional del cido flico interfiriendo con su metabolismo. El resultado final es la inhibicin de la sntesis de ADN y ARN afectando as la proliferacin celular, lo cual bloquea numerosas funciones biolgicas. Inhibe las respuestas inmunolgicas que requieren proliferacin celular T o B y adems inhibe la funcin de macrfagos y su produccin de IL-1, IFN gamma, TNF y otras citocinas que intervienen en la funcin de los neutrfilos. Una exposicin prolongada, incluso a dosis baja produce citotoxicidad y toxicidad significativas. Mizoribina Es un nucletido aislado del hongo Eupenicillium brefeldianum. Inhibe la sntesis de purinas inhibiendo varias enzimas, entre ellas la inosin monofosfato deshidrogenasa. Inhibe la proliferacin de linfocitos ms eficazmente que en las otras clulas de rpida divisin. Su mecanismo y potencia inmunosupresores son similares a los de la azatioprina aunque sus efectos hepatotxicos y mielosupresores son menores por lo que se la ha usado en reemplazo de esta en la prevencin del rechazo de trasplantes renales. Brequinar sdico Es un derivado del cido carboxlico e inhibe en forma no competitiva la enzima responsable de la sntesis mitocondrial de novo de las pirimidinas por lo que bloquea en forma reversible la proliferacin celular y la respuesta de LT y B. Bloquea por un lado la diferenciacin de LB en clulas plasmticas productoras de anticuerpos y, por otro lado, puede impedir la glicosilacin de molculas de adhesin. Se ha empleado en el tratamiento del cncer junto con la ciclosporina. Micofenolato de mofetil Es un producto natural derivado de hongos del gnero Penicillium que se convierte in vivo en cido micofenlico que es el metabolito activo. Acta inhibiendo en forma selectiva, reversible y no competitiva a la inosin monofosfato deshidrogenasa con la consecuente inhibicin en la sntesis de ADN y proliferacin de LT y B. Acta alterando la glicosilacin de manosa y fructosa constituyentes de membrana necesarios para la activacin del linfocito. Inhibe la sntesis de anticuerpos, disminuye la capacidad de fijacin de los linfocitos al endotelio que junto con la interferencia con otros procesos reguladores de la expresin de molculas de adhesin en la clula endotelial se lo usa en el tratamiento del rechazo agudo de rin e hgado refractario o persistente. Se lo emplea en combinacin con otros frmacos. La asociacin ms frecuente es la triple terapia con ciclosporina o tacrolimus y corticoides. Es bien tolerado y con efectos adversos leves y reversibles. Anticuerpos como inmunosupresores Anticuerpos monoclonales: en 1975 Milstein y Kohler demostraron la posibilidad de obtener experimentalmente un anticuerpo monoespecfico para un eptope, un anticuerpo monoclonal, mediante la tcnica del hibridoma. Estos anticuerpos se obtienen en laboratorio a partir de ratones a los que se les inyecta el antgeno frente al que se pretende desarrollar el correspondiente anticuerpo. A las semanas se extirpa el bazo del animal y se fusionan los linfocitos de este con ciertas variantes celulares de mielomas capaces de proliferar en forma indefinida, dando lugar al hibridoma, clula capaz de producir un determinado tipo de anticuerpo y de reproducirse continuamente. Posteriormente se realiza una seleccin, investigacin y clonacin para producir anticuerpos monoclonales uniformes.

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Anticuerpos policlonales: los anticuerpos se originan como respuesta del organismo a antgenos de complejos macromoleculares con mltiples eptopes. Cada eptope genera un clon celular de respuesta y mltiples clones celulares anticuerpos policlonales. Para obtener estos anticuerpos se debe administrar un antgeno determinado a un animal de gran tamao (caballo) con el objetivo de obtener una cantidad de suero considerable y dos o tres semanas despus se realiza la sangra. Para evitar el rechazo inmune celular en el trasplante de rganos, los antgenos son clulas linfoides humanas (timocitos, linfoblastos o clulas T perifricas) y del suero se obtienen fracciones purificadas de gammaglobulinas. Si el inmungeno usado son linfoblastos obtenemos globulina antilinfoctica y si son timocitos globulinas antitimoctica.

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