2011

REVISO SOBRE ANLOGOS DE INSULINA:

INDICAES E RECOMENDAES PARA A DISPONIBILIZAO PELOS SERVIOS PBLICOS DE SADE
Posicionamento Ocial SBD n 01/2011
Fevereiro de 2011

ndice
-3PREFCIO -5INTRODUO -5VISO GERAL DA METODOLOGIA DE DESENVOLVIMENTO DESTE POSICIONAMENTO OFICIAL -6VISO GERAL DAS INSULINAS E ANLOGOS DE INSULINA -7INDICAES CLNICAS GERAIS PARA O USO DE ANLOGOS DE INSULINA DE LONGA DURAO -9INDICAES CLNICAS GERAIS PARA OS ANLOGOS DE INSULINA DE AO ULTRARRPIDA - 10 INDICAES CLNICAS GERAIS PARA OS ANLOGOS BIFSICOS - 10 PERFIS OPERACIONAIS DOS PROTOCOLOS SOBRE DISPONIBILIZAO DE ANLOGOS DE INSULINA J IMPLEMENTADOS NO BRASIL - 16 FUNDAMENTOS DAS RECOMENDAES DA SOCIEDADE BRASILEIRA DE DIABETES - 18 RESUMO DAS RECOMENDAES DA SOCIEDADE BRASILEIRA DE DIABETES

PREFCIO
A Sociedade Brasileira de Diabetes vem sendo solicitada por instituies pblicas e privadas para se posicionar ocialmente quanto a vrios conceitos e recomendaes relativos a importantes aspectos da assistncia pessoa com diabetes na prtica clnica diria. Alm disso, mdicos especialistas e clnicos no especialistas tm uma urgente necessidade de atualizar seus conhecimentos e suas condutas clnicas, recorrendo a orientaes da SBD sob a forma de atividades presenciais de atualizao, consensos e, mais recentemente, atravs de Posicionamentos Ociais sobre os aspectos mais importantes relacionados boa prtica clnica na assistncia ao portador de diabetes. Os Posicionamentos Ociais SBD-2011 tero por objetivo divulgar os pareceres ociais da SBD em relao a aspectos preventivos, diagnsticos e teraputicos do diabetes e das doenas comumente associadas. Outro objetivo igualmente importante o de propiciar aos associados o recebimento, via correio, dos Posicionamentos Ociais da SBD, como mais uma prestao de servios que visa atualizar continuamente os mdicos e os gestores de servios de ateno ao portador de diabetes. So Paulo, fevereiro de 2011.

DR. SAULO CAVALCANTI

Presidente da Sociedade Brasileira de Diabetes

Coordenao Editorial:

Dr. Augusto Pimazoni Netto

CRM-SP 11.970 Coordenador do Grupo de Educao e Controle do Diabetes do Hospital do Rim e Hipertenso da Universidade Federal de So Paulo UNIFESP e do Centro de Diabetes do Hospital Alemo Oswaldo Cruz Editores Mdicos:

Dr. Balduino Tschiedel

CRM-RS 7.953 Presidente Eleito (binio 2012-2013) da Sociedade Brasileira de Diabetes. Diretor-Presidente do Instituto da Criana com Diabetes do Rio Grande do Sul

Dra. Hermelinda Pedrosa

CRM-DF 4.405 Vice-Presidente Eleita (binio 2012-2013) da Sociedade Brasileira de Diabetes. Coordenadora do Programa de Educao e Controle de Diabetes Secretaria de Estado de Sade, Braslia, DF

Dra. Janice Seplveda Reis

CRM-MG 34.658 Coordenadora do Ambulatrio de Diabetes Tipo 1 da Santa Casa de Belo Horizonte. Doutora em Clnica Mdica pela Santa Casa de Belo Horizonte

Dra. Reine Chaves Fonseca

CRM-BA 6.208 Vice-Presidente Eleita (binio 2012-2013) da Sociedade Brasileira de Diabetes. Diretora do CEDEBA Centro de Diabetes e Endocrinologia da Secretaria de Sade do Estado da Bahia

Dra. Rosngela Ra
CRM-PR 8.312 Professora Assistente e Coordenadora da Unidade de Diabetes do Servio de Endocrinologia e Metabologia da UFPR. Chefe do Servio de Endocrinologia do Hospital Pequeno Prncipe, de Curitiba, PR

Dra. Adriana Costa e Forti

CRM-CE 1.659 Editora Convidada Assessora da SBD para Assuntos Governamentais. Doutora pela Universidade Federal de So Paulo e Professora Adjunta da Universidade Federal do Cear.

INTRODUO
Este Posicionamento Ocial SBD n 01 - 2011 tem por objetivo orientar as polticas de disponibilizao dos anlogos de insulina pelos servios pblicos de sade, com foco principal nos anlogos de insulina de curta (ultrarrpida) e de longa durao, seja sob a forma de agentes teraputicos isolados ou na forma de pr-misturas. Por apresentar um custo substancialmente maior, as diretrizes e normas ociais de disponibilizao de anlogos de insulina devem ser regidas em conformidade com as condies clnicas e exigncias teraputicas individuais de cada paciente. Alm disso, tendo em vista que os recursos nanceiros disponveis para a sade so de natureza nita, enquanto que as prioridades mdicas demandam volumes crescentes e quase innitos de investimentos nanceiros, tornase absolutamente necessrio que a anlise das reais necessidades teraputicas dos pacientes seja realizada em conjunto com a anlise de custos comparativos dentre as opes disponveis.

VISO GERAL DA METODOLOGIA DE DESENVOLVIMENTO DESTE POSICIONAMENTO OFICIAL

O primeiro Posicionamento Ocial da SBD sobre disponibilizao de anlogos de insulina no servio pblico de sade foi publicado em setembro de 2005,1 ocasio em que apenas o Distrito Federal j havia implementado o programa de disponibilizao de anlogos na rede pblica, em 2004.2 Os resultados iniciais da experincia do Distrito Federal foram publicados recentemente, em 2010.3 Em outubro de 2006, foi lanada uma nova edio desse Posicionamento da SBD.4 Desde ento surgiram vrios outros protocolos tratando deste assunto em nvel estadual ou municipal, porm, no h ainda um documento atualizado de consenso emanado pela Sociedade Brasileira de Diabetes. O desenvolvimento editorial deste projeto procurou reetir as diretrizes de alguns dos protocolos j desenvolvidos e implementados em secretarias de sade ou instituies de sade pblica, de acordo com o seguinte uxograma: a) A Coordenao Editorial avaliou os protocolos em vigor para uma anlise preliminar de seus contedos. b) Com base nessa anlise preliminar foram identicados os pontos mais fortes de cada protocolo. c) A Coordenao Editorial elaborou uma verso preliminar deste documento aproveitando os aspectos positivos de cada protocolo analisado.

d) Esse texto preliminar foi ento submetido avaliao e aprovao dos representantes das respectivas entidades cujos protocolos serviram de base para a elaborao da verso preliminar. e) Os protocolos utilizados como bases referenciais para o desenvolvimento deste documento foram os seguintes: Secretaria de Estado da Sade do Distrito Federal.5 Secretaria de Estado da Sade de Minas Gerais.6 Secretaria de Estado da Sade do Paran.7 Centro de Diabetes e Endocrinologia do Estado da Bahia CEDEBA.8 Instituto da Criana com Diabetes do Rio Grande do Sul.9 Importante: o documento nal deste Posicionamento Ocial SBD n 01 2011 foi desenvolvido incorporando as sugestes de modicao / incluso / excluso de textos ou conceitos constantes da verso inicial, priorizando os seguintes objetivos: a) Ser compatvel com os princpios elementares da medicina baseada em evidncias e da economia em sade. b) Reetir a opinio dos responsveis pelos protocolos de disponibilizao de anlogos de insulina j implementados no Brasil. c) Ser um documento didtico, objetivo, descomplicado, operacionalmente vivel e fundamentalmente preocupado com a utilizao racional e ecaz dos recursos pblicos de sade, sem ignorar os fundamentos mdicos e teraputicos que sustentem a indicao para a disponibilizao de anlogos de insulina aos pacientes atendidos no servio pblico.

VISO GERAL DAS INSULINAS E ANLOGOS DE INSULINA

Pesquisadores do Instituto de Cincias Clnicas e Translacionais da Northwestern University, de Chicago, EUA, publicaram em maro de 2010 um artigo bastante didtico sobre otimizao da teraputica insulnica no diabetes tipo 1 e no tipo 2. Nessa publicao, os autores incluram uma tabela atualizada sobre propriedades farmacocinticas das diversas insulinas e de anlogos de insulina, como agentes isolados ou em formulao combinada de pr-mistura,10 conforme mostra a tabela 1.
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Tabela 1. Propriedades farmacocinticas das insulinas e anlogos

Durao do efeito teraputico

Insulina

Incio de ao

Pico de ao

Longa durao glargina (Lantus ) detemir (Levemir)

2-4 hs 1-3 hs

No apresenta 6-8 hs

20-24 hs 18-22 hs

Ao intermediria NPH 2-4 hs Ao rpida Regular 0,5-1 h 2-3 hs 5-8 hs 4-10 hs 10-18hs

Ao ultrarrpida asparte (Novorapid) lispro (Humalog) glulisina (Apidra) 5-15 min 5-15 min 5-15 min 0,5-2 hs 0,5-2 hs 0,5-2 hs 3-5 hs 3-5 hs 3-5 hs

Pr-misturas 70% NPH/30% regular 50% NPH/50% regular 75% NPL/25% lispro 50% NPL/50% lispro 70% NPA/30% asparte 0,5-1 h 0,5-1 h 5-15 min 5-15 min 5-15 min 3-12 hs (duplo) 2-12 hs (duplo) 1-4 hs (duplo) 1-4 hs (duplo) 1-4 hs (duplo) 10-16 hs 10-16 hs 10-16 hs 10-16 hs 10-16 hs

NPH = protamina neutra hagedorn; NPL = protamina neutra lispro; NPA = protamina neutra asparte Hahr, AJ. e Molitch, ME. Optimizing Insulin Therapy in Patients With Type 1 and Type 2 Diabetes Mellitus: Optimal Dosing and Timing in the Outpatient Setting. Disease-a-Month 56:148-162, 2010.

INDICAES CLNICAS GERAIS PARA O USO DE ANLOGOS DE INSULINA DE LONGA DURAO

Neste tpico sero abordados os anlogos de longa durao, tambm denominados de basais, que so a insulina glargina e a insulina detemir. A principal funo da insulina basal regular a homeostase heptica da glicose no estado de jejum ou entre as refeies, mimetizando o que ocorre com a secreo siolgica de insulina pelas clulas beta pancreticas em indivduos no diabticos. Entidades internacionais de anlise de tecnologias disposio da sade, sob a tica da medicina baseada em evidncia elaboram trabalhos de reviso sistemtica com base na anlise da literatura internacional, incluindo estudos de grande porte e metanlises, com o objetivo de avaliar a signicncia estatstica dos resultados encontrados.
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Em 2008, a entidade The Cochrane Collaboration publicou uma reviso sobre o papel dos anlogos de insulina de longa durao no tratamento do diabetes tipo 1, em comparao com a insulina NPH. Foram avaliados aspectos de eccia e segurana comparativas entre as insulinas glargina, detemir e NPH. Resumidamente, essa anlise mostrou uma eccia similar da glargina e da detemir, em comparao com a NPH, em termos de potencial de reduo da hemoglobina glicada (A1C), fato este reconhecido h algum tempo. Por outro lado, o documento da Cochrane Collaboration indicou que os anlogos de insulina mostraram-se superiores NPH em seus efeitos noturnos, resultando em nveis mais baixos de glicemia de jejum e num nmero menor de episdios de hipoglicemia noturna. A porcentagem de indivduos que experimentaram hipoglicemia noturna foi signicativamente mais baixa no grupo dos anlogos de insulina, com um coeciente de probabilidade de apenas 0,70.11 No Brasil, em dezembro de 2010, a ANVISA publicou no Boletim Brasileiro de Avaliao de Tecnologias em Sade (BRATS) uma excelente reviso sobre insulina glargina e insulina detemir no controle do diabetes mellitus tipo 1. Os resultados dessa reviso apontaram para a mesma direo, ou seja, a eccia similar entre anlogos de longa durao e insulina humana NPH e uma maior relevncia no uso de anlogos de insulina em determinados pacientes com DM1 como, por exemplo, os que apresentam maior frequncia de episdios de hipoglicemia noturna.12 Por sua vez, a American Diabetes Association (ADA), em sua publicao mais recente de Standards of Medical Care in Diabetes (2011), reconhece como vlida a opo teraputica de utilizao de anlogos de insulina em pacientes com DM1 que sofrem com maior frequncia de episdios de hipoglicemia.13 Em resumo e com base nas evidncias da literatura internacional, podemos inferir que os anlogos de insulina de longa durao podem ser utilizados como insulina basal em pacientes com condies clnicas especiais. Por serem bem mais previsveis em sua ao do que a insulina NPH, tornam-se indicados para pacientes com DM1 (e DM2 em fases mais avanadas, insulinopnicas) que apresentem oscilaes importantes de suas glicemias dirias, com alternncia de episdios de hipo e hiperglicemias, j que essas oscilaes, alm dos riscos inerentes associados, so importantes fatores de diminuio da qualidade de vida. Outra indicao para pacientes que apresentem episdios de hipoglicemia noturna, que so causa de grande estresse para o paciente e seus familiares, pois esses anlogos comprovadamente diminuem os episdios de hipoglicemia noturna.
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No existe um regime de tratamento do DM que atenda s necessidades de todos os tipos de paciente. Diferentes opes teraputicas devem ser disponibilizadas para garantir o tratamento mais prximo do ideal, combinando eccia teraputica e segurana para o paciente.

INDICAES CLNICAS GERAIS PARA OS ANLOGOS DE INSULINA DE AO ULTRARRPIDA

Os anlogos de ao ultrarrpida permitem uma boa aproximao dos pers siolgicos da secreo de insulina. Atualmente, existem trs anlogos de insulina de ao ultrarrpida: a insulina lispro, a insulina asparte e a insulina glulisina. Embora o controle glicmico geral possa ou no ser diferente com a utilizao dos anlogos de ao ultrarrpida quando comparado ao com insulina regular, a administrao adequada destes anlogos permite uma maior exibilidade, tanto para os adultos como para as crianas, que apresentem uma alimentao irregular, pois esses anlogos podem ser aplicados imediatamente aps as refeies, quando a ingesta alimentar j foi bem quanticada.14 Os anlogos de ao ultrarrpida so efetivos na reduo das oscilaes das glicemias ps-prandiais, tanto do DM1 como do DM2.15 Outra indicao para a utilizao de anlogos da insulina de ao ultrarrpida so os pacientes que apresentam tendncia a ter hipoglicemia nos perodos ps-prandiais tardios e noturnos. Estes benefcios so devidos a uma menor variabilidade da absoro e a uma atuao como verdadeira insulina prandial destes anlogos. Os anlogos de ao ultrarrpida (lispro, asparte e glulisina) podem ser utilizados em sistemas de infuso contnua de insulina (SIC) e, tambm, por via endovenosa, em situaes especiais e dentro do ambiente hospitalar. Um estudo comparando a lispro com a insulina regular demonstrou uma reduo de 12% nos episdios de hipoglicemia, principalmente os noturnos.14 Atualmente, tanto a insulina asparte como a lispro esto aprovadas para serem utilizadas em SIC de insulina, tanto no DM1 como no DM2. Recentemente a insulina glulisina tambm se mostrou como uma alternativa ecaz nesse sentido. Reaes alrgicas locais e sistmicas podem ocorrer aps o uso desses anlogos. Embora se pensasse que os anlogos de insulina de ao ultrarrpida fossem menos antignicos, casos de alergia insulina asparte,
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lispro e glulisina j foram relatados. Estes casos sugerem que os anlogos de ao ultrarrpida podem no ser uma boa alternativa para o uso da insulina regular nestas situaes. Os principais inconvenientes do uso desses anlogos so o seu maior custo e a falta de cobertura nos estados ps-prandiais tardios (4 a 6 horas aps as refeies) necessitando frequentemente de um aumento nas doses das insulinas basais.

INDICAES CLNICAS GERAIS PARA OS ANLOGOS BIFSICOS

Em pacientes com controle glicmico estvel e com necessidades insulnicas dirias razoavelmente constantes, sem necessidade de ajustes frequentes das doses e tipos de insulina, os anlogos bifsicos podem ser uma opo de tratamento mais cmoda, principalmente para pacientes portadores de DM2, atravs de esquemas teraputicos que incluem duas ou trs aplicaes por dia.16 Tambm podem ser de utilidade para pacientes com diculdades visuais para os acertos de doses, bem como para pacientes idosos ou com diculdades motoras que possam comprometer sua capacidade de efetuar misturas corretas dos dois tipos de insulina (ultrarrpida e intermediria).16

PERFIS OPERACIONAIS DOS PROTOCOLOS SOBRE DISPONIBILIZAO DE ANLOGOS DE INSULINA J IMPLEMENTADOS NO BRASIL
O objetivo principal deste Posicionamento Ocial SBD 01/2011 o de colaborar para a normatizao da disponibilizao de anlogos de insulina pelos servios pblicos obedecendo rigorosamente os preceitos de necessidade teraputica plenamente justicvel e de compatibilidade com os princpios bsicos da economia da sade, segundo os quais os investimentos em sade pblica devero ser racionalmente aplicados em estratgias que apresentem efetividade de custo, no sentido amplo. Isto signica que os recursos disponveis para a sade pblica devam ser investidos de acordo com a necessidade mdica e com o impacto de custo de cada estratgia considerada. Neste documento abordaremos inicialmente um perl resumido dos protocolos implementados pelas Secretarias de Estado da Sade do Distrito Federal, do Paran e de Minas Gerais, bem como os Protocolos do Instituto da Criana com Diabetes do Rio Grande do Sul, um centro de ateno em diabetes para crianas atendidas pelo SUS e do Centro de Diabetes e Endocrinologia da Bahia, onde o protocolo encontra-se ainda em fase de validao com projeto piloto incluindo 200 pacientes e com dados preliminares em fase de publicao. (Tabelas 2 a 6)

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Tabela 2

PERFIL DO PROTOCOLO SECRETARIA DE ESTADO DA SADE DO DISTRITO FEDERAL

PARMETRO

DESCRIO

Abrangncia

Diabetes tipo 1, diabetes tipo 2 e diabetes gestacional + outras condies especcas.

Critrios de incluso no protocolo: anlogos de longa durao (glargina ou detemir) e anlogos de ao ultrarrpida

1. Falha com o uso de esquemas prvios de insulinoterapia. 2. Mau controle persistente nos ltimos 6 meses, comprovado por 3 testes de A1C nos ltimos 12 meses. Nveis mximos de A1C denidos de acordo com faixa etria. 3. Hipoglicemia grave, caracterizada por glicemia <50 mg/dL, necessitando auxlio de terceiros. 4. Hipoglicemia despercebida (disautonomia). 5. Resistncia imunolgica s insulinas intermedirias. 6. Outras condies clnicas especiais: incio direto dos anlogos apenas diante de diabetes gestacional ou diabetes tipo 1 com ou sem gestao em andamento; as demais condies especiais seguem os critrios anteriores: hepatopatia, neoplasia em tratamento qumio e/ou radioterpico, nefropatia (clearance de creatinina abaixo de 30 mL/min ou macroalbuminria ou tratamento dialtico), retinopatia com perda parcial ou total da viso, doena coronariana aguda ou crnica e doena arterial perifrica graves.

Critrios de suspenso temporria

No contempla esta opo.

Critrios de excluso do protocolo

1. No haver reduo de pelo menos 1,0% do valor da A1C, em comparao ao valor prvio, nos ltimos 6 meses. 2. Ausncia de reduo signicativa na frequncia das hipoglicemias graves. 3. Surgimento de resistncia imunolgica insulina anloga. 4. No realizao de teste de A1C para a avaliao da atual condio de controle.

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Tabela 3

PERFIL DO PROTOCOLO SECRETARIA DE ESTADO DA SADE DO PARAN

PARMETRO

DESCRIO

Abrangncia

Diabetes tipo 1 instvel ou de difcil controle.

Critrios de incluso no protocolo: anlogos de longa durao (glargina ou detemir)

1. Falha com o uso de esquemas prvios de insulinoterapia. 2. Mau controle glicmico nos ltimos 12 meses, caracterizado por glicemia de jejum >140 mg/dL + hemoglobina glicada 2 pontos acima do valor mximo para o mtodo. 3. Hipoglicemia grave, caracterizada por glicemia <50 mg/dL, necessitando auxlio de terceiros nos ltimos 6 meses. 4. Hipoglicemia despercebida.

Critrios de incluso no protocolo: anlogos de curta durao (asparte, lispro ou glulisina)

1. Falha com o uso de esquemas prvios de insulinoterapia. 2. Mau controle glicmico nos ltimos 12 meses, caracterizado por glicemia de jejum >140 mg/dL + hemoglobina glicada 2 pontos acima do valor mximo para o mtodo. 3. Hipoglicemia grave, caracterizada por glicemia <50 mg/dL, necessitando auxlio de terceiros nos ltimos 6 meses. 4. Hiperglicemia ps-prandial, caracterizada por glicemia >180 mg/dL, 2 horas aps as refeies.

Critrios de suspenso temporria

No contempla esta opo.

Critrios de excluso do protocolo

No adeso pelo paciente aos critrios de acompanhamento.

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Tabela 4

PERFIL DO PROTOCOLO SECRETARIA DE ESTADO DA SADE DE MINAS GERAIS

PARMETRO

DESCRIO

Abrangncia

Diabetes tipo 1 e LADA (Latent Autoimmune Diabetes of Adults).

Critrios de incluso no protocolo

1. Diabetes tipo 1 ou LADA, com diagnstico clnico e laboratorial devidamente comprovado (peptdeo C e marcadores de autoimunidade). 2. Falha com o uso de esquemas prvios de insulinoterapia. 3. Persistncia do mau controle glicmico nos ltimos 12 meses, caracterizado por hemoglobina glicada 2 pontos acima do valor mximo para o mtodo. 4. Ocorrncia de hipoglicemia grave, caracterizada por glicemia <50 mg/dL, necessitando auxlio de terceiros nos ltimos 6 meses. 5. Hipoglicemia despercebida. 6. Idade superior a 6 anos. 7. Pacientes em uso de insulina glargina h mais de 1 ano e com controle glicmico adequado devem apresentar o registro de episdio grave de hipoglicemia.

Critrios de suspenso temporria

1. No comprovao, na reavaliao a cada 6 meses, da reduo de pelo menos 50% do nvel de A1C em relao ao limite superior do mtodo laboratorial utilizado. 2. No comprovao da reduo na frequncia de hipoglicemias graves. 3. O perodo de reavaliao para suspenso temporria na presena de doenas intercorrentes ou relacionadas ao uso de medicamentos que comprometam o controle glicmico ser estendido para 6 meses livres de intercorrncias.

Critrios de excluso do protocolo

1. Pacientes portadores de diabetes no caracterizado como do tipo 1. 2. Pacientes que no obedeam rigorosamente os critrios de incluso. 3. Pacientes que apresentam qualquer um dos critrios de suspenso temporrios da dispensao de anlogos. 4. Pacientes gestantes em decorrncia da falta de dados demonstrando a segurana de seu uso durante a gravidez. 5. Pacientes menores de 6 anos de idade.

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Tabela 5

PERFIL DO PROTOCOLO CENTRO DE ENDOCRINOLOGIA E DIABETES DO ESTADO DA BAHIA CEDEBA

PARMETRO Abrangncia
Diabetes tipo1 e tipo 2.

DESCRIO

Para incio de anlogos de durao longa ou ultrarrpida, em tratamento com outros esquemas teraputicos: 1. Hipoglicemias moderadas de repetio, presena de sintomas adrenrgicos mais de duas vezes por semana, conrmado atravs de exame de monitorizao glicmica contnua (CGMS) quando necessrio. 2. Diagnstico de diabetes hiper-lbil, com instabilidade glicmica diria, variando de <50 mg/dL a >270 mg/dL com necessidade de doses muito variveis de insulina, conrmado atravs de exame de monitorizao glicmica contnua (CGMS) quando necessrio. 3. Lipoatroa insulnica em dois ou mais locais. 4. Persistente mau controle do diabetes (A1C >8%). 5. Uso teraputico prvio de insulina humana intermediria por pelo menos 6 meses. 6. Idade cronolgica >6 anos (para anlogos de ao ultrarrpida). Para dispensao de anlogos de durao longa ou ultrarrpida, pelo Estado para pacientes j em tratamento prvio com anlogos: 1. A1C 7,0% para tratamentos iniciados h mais de 12 meses =ou= 2. Reduo de pelo menos 50% do valor da A1C excedente a 7% no perodo de 6 meses aps o incio do anlogo.

Critrios de incluso no protocolo

Critrios de manuteno no protocolo

1. Frequentar programa de educao em diabetes ministrado por instituies cadastradas. 2. Seguimento do diabetes em instituio pblica cadastrada, com acompanhamento regular. 3. Boa adeso ao tratamento e s recomendaes de estilo de vida. 4. Monitoramento regular a cada trimestre nas unidades de sade de referncia.

Critrios de excluso do protocolo

1. No apresentar reduo de pelo menos 50% do valor da A1C excedente a 7% nos ltimos 6 meses. 2. No atingir A1C 7,0% aps 12 meses de tratamento. 3. Ausncia de diagnstico comprovado de diabetes mellitus. 4. Anlogos de ao longa ou ultrarrpida no esto indicados para uso em gestantes.

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Tabela 6

PERFIL DO PROTOCOLO INSTITUTO DA CRIANA COM DIABETES DO RIO GRANDE DO SUL

PARMETRO

DESCRIO

Abrangncia

Diabetes tipo 1.

Critrios de incluso no protocolo: anlogos de ao ultrarrpida

1. Hipoglicemias graves: pelo menos 1 episdio no ano anterior. 2. Hipoglicemias despercebidas (disautonomias). 3. Crianas menores de 6 anos cuja ingesto alimentar imprevisvel e que apresentem hipoglicemias aps o uso de insulina regular. 4. Indivduos com episdios leves ou moderados de hipoglicemia durante pelo menos 3 meses de tratamento intensivo. 5. Controle metablico instvel com oscilaes glicmicas extremas e de difcil controle. 6. Incio de complicaes crnicas como microalbuminria, retinopatia, ou doena renal avanada. 7. Resistncia imunolgica s insulinas humanas.

Critrios de incluso no protocolo: anlogos de longa durao (glargina ou detemir) Critrios de suspenso temporria

Persistncia dos critrios acima, mas para pacientes que j estejam utilizando anlogos de ao ultrarrpida h pelo menos trs meses, quando ento a NPH ser substituda por um dos anlogos de ao prolongada.

No contempla esta opo.

Critrios de excluso do protocolo

1. Indivduos que no preencham os critrios de incluso. 2. Indivduos sem atendimento e sem acompanhamento em servios especializados de referncia em diabetes. 3. Indivduos com baixa adeso ao tratamento.

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FUNDAMENTOS DAS RECOMENDAES DA SOCIEDADE BRASILEIRA DE DIABETES

Primeiramente, importante salientar que essas recomendaes da SBD em relao aos anlogos de insulina tm um carter apenas orientativo, devendo ser adaptadas s caractersticas e s condies locais de cada programa ou servio. De qualquer forma, a mensagem talvez mais importante deste documento a de que qualquer interveno farmacolgica isolada nos esforos de controle do diabetes estar certamente destinada ao fracasso, caso no seja acompanhada de intervenes de monitorizao glicmica adequada e de intervenes educacionais efetivas e de natureza continuada. A experincia mundial tem demonstrado que o bom controle glicmico no se sustenta quando a trplice interveno de monitorizao adequada + educao continuada + interveno farmacolgica efetiva no for implementada com sucesso. Outra recomendao importante que os resultados dos testes de A1C exigem uma interpretao cautelosa. Por se tratar de um parmetro com tendncia central, o valor obtido de um teste de A1C tanto pode signicar um controle glicmico efetivamente normalizado, com os valores glicmicos variando pouco ao redor de uma mdia, como pode resultar de amplas variaes dos valores glicmicos, com alternncia de episdio de hipo e hiperglicemias. Ou seja, na faixa de valores normais de A1C de 6,0% a 7,0%, em grande nmero de casos pode estar representando uma condio de extrema variabilidade glicmica e no uma situao de normalidade. A gura 1 apresenta os resultados de uma avaliao glicmica completa de um paciente com DM1 mal controlado, mas que mostra uma A1C de apenas 6,6%, apesar do ntido comprometimento do controle glicmico, com inmeros episdios alternados de hipo e hiperglicemia, o que resultou em altssima variabilidade glicmica (75 mg/dL). A alta variabilidade glicmica resulta em aumentos signicantes da disfuno endotelial e do estresse oxidativo, dois importantes fatores que favorecem as complicaes cardiovasculares no DM.17 Os protocolos atualmente disponveis, com exceo do Distrito Federal e do Instituto da Criana com Diabetes do Rio Grande do Sul, defendem uma reduo progressiva dos nveis de A1C como um dos requisitos para garantir a continuidade do tratamento, sem levar em conta a faixa etria do paciente. Essa exigncia,
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com o passar do tempo, vai se tornando inexequvel, at porque o principal efeito teraputico dos anlogos de insulina a reduo na frequncia e na gravidade dos episdios de hipoglicemia, reduzindo a variabilidade glicmica e colaborando, assim, para a melhoria dos nveis de A1C.

Figura 1. Perfil glicmico de paciente com DM1 mostrando alta variabilidade glicmica decorrente da alternncia de episdios de hipo e hiperglicemia, apesar de apresentar um valor normal de A1C
O risco de se utilizar a A1C como parmetro nico de avaliao do controle glicmico Parmetros Metas teraputicas Este paciente Nveis glicmicos (mg/dL)
400 XX

A1C 7,0% 6,6%

Glicemia mdia Variabilidade glicmica <150 mg/dL 135 mg/dL <50 mg/dL 75 mg/dL

350 300 250 200 150 100 50 0X

X X X X X X X X X XX X X XX X X X XX X X X X X

18 Junho 2009

22 24 26

28 30 02 04 06 08 10 12 Julho

Elaborado pelo autor

Neste Posicionamento Ocial, o objetivo de se atingir valores de A1C prximos da faixa de 7,0% a 8,0%, conforme a faixa etria considerada substituiu a exigncia de reduo constante e progressiva dos nveis de A1C e est de acordo com as metas de A1C recomendadas pela Sociedade Brasileira de Diabetes.18 Outra inovao do presente documento a de ressaltar a importncia das intervenes educacionais e da monitorizao inteligente e racional do controle glicmico para, juntamente com a interveno farmacolgica da utilizao de anlogos de insulina, aumentar signicativamente as probabilidades de sucesso teraputico. As diculdades que as equipes enfrentam referentes a recursos humanos e materiais constituem barreiras para melhor estruturar os diversos programas de DM existentes.

X X X X X X XX X X X X X X XX XX X X X X X X X X X X X X X X X X X X X X X X X X XX XX X XX XX X X X X X X X X X X X X X XX XX X X X X X X X X X X X X X X X X X X X XX X X X X XX X X XX X X XX X X X X X X X

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X X

X X X X X X X X

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X XX

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X X

X X X

X X

14 16 18 20 22

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Portanto, faz-se necessria uma mudana de paradigma no processo de monitorizao e de educao em DM, sem o que no se obter um concreto avano na melhoria da assistncia s pessoas com DM no Brasil onde 90% das pessoas com DM1 e 73% das pessoas com DM2 apresentam um mau controle do DM, como mostra a gura 2.19

Figura 2. A preocupante realidade do mau controle do DM no Brasil: praticamente 90% das pessoas com DM1 e 73% das pessoas com DM2 apresentam controle glicmico inadequado
Resultados do estudo epidemiolgico sobre controle do diabetes Brasil 2007 Controle ideal (A1C <7%) Controle inadequado (A1C >7%) Variabilidade

10,4%

26,8%

89,6%

73,2%

Tipo 1

Tipo 2

Mendes ABV et al. Prevalence and Correlates of Inadequate Glycaemic Control: Results from a Nationwide Survey in 6,671 Adults With Diabetes in Brazil. Acta Diabetol 2009. DOI 10.1007/s00592-009-0138-z.

RESUMO DAS RECOMENDAES DA SOCIEDADE BRASILEIRA DE DIABETES

A tabela 7 resume as principais recomendaes da SBD em relao aos critrios de incluso, de avaliao de eccia para a continuidade do tratamento e de excluso de pacientes dos respectivos protocolos. Na coluna da direita, esto resumidas as principais justicativas e os comentrios que apiam as respectivas orientaes.

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Tabela 7

RECOMENDAES DA SOCIEDADE BRASILEIRA DE DIABETES PARA A DISPONIBILIZAO DE ANLOGOS DE INSULINA NO SERVIO PBLICO DE SADE
PARMETRO JUSTIFICATIVAS/COMENTRIOS

PARMETRO

Desde que se enquadrem nos critrios de incluso, as seguintes condies clnicas devem ser consideradas para a concesso do benefcio dos anlogos de insulina: Diabetes tipo 1. Diabetes tipo LADA. Diabetes gestacional ou gestante com diabetes tipo 1 ou tipo 2. Diabetes tipo 2 insulinizado. Outras indicaes especiais de carter clnico ou social (idade avanada, complicaes graves, cegueira, falta de cuidador, etc.), a critrio mdico.

Abrangncia

Os diversos protocolos j implementados apresentam abrangncias distintas em relao aos tipos de diabetes que credenciariam o paciente a receber os anlogos de insulina. Na verdade, os quatro tipos de diabetes aqui mencionados devem credenciar o paciente, desde que preencham os critrios de incluso e apresentem: - Episdios frequentes de hipoglicemia grave. - Alta variabilidade dos nveis glicmicos (diabetes instvel). - Controle glicmico inaceitvel mesmo com a utilizao de esquemas adequados de insulinoterapia com insulinas humanas tradicionais. Evidncias recentes (2011) apontam para a segurana de uso da glargina durante a gravidez.20

Critrios de incluso

Pelo menos 2 episdios nos ltimos 6 meses de hipoglicemia grave denida como glicemia 50 mg/dL, necessitando ajuda de terceiros ou atendimento hospitalar. Presena de hipoglicemia despercebida, denida como ausncia de sintomas neuroadrenrgicos hipoglicemia. Diabetes instvel denido como uma alta variabilidade dos nveis glicmicos, com alternncia de glicemias 60 mg/dL com glicemias 200 mg/dL, apesar do tratamento adequado com insulinas humanas tradicionais. Persistente mau controle glicmico durante os ltimos 6 meses, caracterizado por: A1C 8,5% (faixas etrias 0-6 anos e 20-64 anos); A1C 7,5% (faixa etria 13-19 anos); e A1C 8,0% (faixas etrias 6-12 anos e >65 anos). Resistncia imunolgica s insulinas humanas, clinicamente caracterizadas.

A literatura internacional mostra que o uso de anlogos de insulina proporciona resultados mais signicativos em termos de controle dos episdios de hipoglicemia. O impacto sobre o controle glicmico de menor escala e resulta principalmente da maior estabilidade dos nveis glicmicos por meio do controle das hipoglicemias. Portanto, dentre os critrios de incluso aqui mencionados, os itens relativos ao controle da hipoglicemia devem ser priorizados, tanto do ponto de vista de segurana de uso como de promoo do melhor controle glicmico. A utilizao de nveis mximos de A1C de acordo com a faixa etria proporciona um ganho de qualidade na avaliao da qualicao para o uso de anlogos de insulina.

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Tabela 7 Continuao

PARMETRO

PARMETRO

JUSTIFICATIVAS/COMENTRIOS

Critrios de avaliao de eccia para a continuidade no programa de anlogos de insulina

Reduo signicativa da frequncia de episdios de hipoglicemia em geral e de hipoglicemia grave em particular. Melhora signicativa na ocorrncia de hipoglicemias despercebidas. Melhora signicativa na ocorrncia de valores extremos de glicemia (60 mg/dL a 200 mg/dL). Estabilizao dos nveis de A1C, de acordo com os valores apropriados para cada faixa etria. Ausncia ou reduo signicativa da resistncia imunolgica. Frequncia s atividades educacionais do programa de educao em diabetes, onde houver.

Os diversos protocolos j em vigor exigem redues progressivas nos valores de A1C o que, depois de alguns meses, acaba tornando impraticvel qualquer reduo adicional desses nveis de A1C. Por essa razo, a melhor meta teraputica a ser perseguida para valores de A1C deve ser a da estabilizao dos nveis de A1C de acordo com a faixa etria. No se deve esquecer que valores de A1C entre 6,0% e 7,0% tanto podem representar uma situao de efetivo controle glicmico, como podem tambm ser consequentes a variaes extremas de glicemia ao redor de uma mdia teoricamente normalizada.

Critrios de excluso

Falta de adeso do paciente s recomendaes mdicas e orientaes educacionais proporcionadas pela equipe de sade. Resposta ausente ou insuciente dos anlogos de insulina em termos de frequncia e gravidade de hipoglicemias em geral e de hipoglicemias graves em particular. Surgimento de resistncia imunolgica aos anlogos de insulina. Falta de frequncia s atividades de educao continuada em diabetes para pacientes e familiares, onde esse programa estiver disponvel.

Conceitualmente, o uso de opes teraputicas de custo mais alto para o controle do diabetes s se justica quando os resultados teraputicos efetivamente obtidos justiquem o custo adicional dos novos tratamentos. Portanto, em caso de falha ou insucincia de resposta teraputica, a primeira providncia a tentativa de identicao de causas controlveis dos resultados insucientes. Somente quando a causa para a falta de resposta no puder ser identicada que a excluso do paciente deve ser considerada, uma vez que, nesses casos, caracteriza-se a falha primria de eccia do novo tratamento.

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REFERNCIAS BIBLIOGRFICAS 1. Zagury L, Costa e Forti A, Pedrosa H, Fonseca RMC e Leite SAO. Protocolo de Normatizao para a Dispensao de Anlogos de Insulina de Longa Durao (Insulina Glargina) e de Curta Durao (Lispro e Asparte) na Rede Pblica de Sade. Posicionamento Ocial da Sociedade Brasileira de Diabetes, setembro de 2005. 2. Pedrosa HC e Dias MSO. Protocolo de Incluso e Acompanhamento de Pacientes em Uso de Insulina Anloga de Longa Ao Glargina. 1 Edio, SES-DF 2004. 3. Batista, MCP, da Mata, AMF, Assis MA, Dias MSO, Teixeira Filho PFS, Pedrosa HC. Avaliao dos Pacientes com Diabetes Mellitus em Uso de Insulina Glargina Disponibilizada pelo Servio Pblico no Distrito Federal. Braslia Md 2010; 47 (1): 59-68, 2010. 4. Pimazoni-Netto A, Tambascia MA, Dib S, Tschiedel B, Leite S e Arajo L. Indicaes de Anlogos de Insulina de Ao Rpida e Prolongada e de Insulina Inalvel no Tratamento do Diabetes Tipo 1 e Tipo 2. Posicionamento Ocial n 02 da Sociedade Brasileira de Diabetes, 2006.

7. Ra R. Protocolo Clnico para Disponibilizao de Anlogos de Insulinas de Longa Durao (Glargina e Detemir) e de Curta Durao (Aspart e Lispro) para Atendimento do Paciente com Diabetes Mellitus Tipo 1 na Rede Pblica de Sade. Programa de Otimizao do Diabetes Tipo 1. Secretaria de Estado da Sade do Paran. 8. Chaves-Fonseca RM, Matos OS, Guedes AD, Goveia MT, Adam LF, Couto AC, Macedo JS, Oliveira IC e Velanes MG. Protocolo Tcnico para Dispensao de Anlogos de Insulina de Ao Basal e Ultrarrpida (FASE DE VALIDAO) 2007. Centro de Referncia Estadual Ao Diabetes e Endocrinologia Diabetes e Endocrinologia Secretaria Estadual da Sade da Bahia. 9. Tschiedel B e Puales M. Protocolo Clnico para Disponibilizao de Insumos para Pacientes com Diabetes Mellitus Tipo 1 na Rede Pblica de Sade. Instituto da Criana com Diabetes, Porto Alegre, RS. 10. Hahr AJ e Molitch ME. Optimizing Insulin Therapy in Patients With Type 1 and Type 2 Diabetes Mellitus: Optimal Dosing and Timing in the Outpatient Setting. Disease-a-Month 56:148-162, 2010. 11. Vardi M, Jacobson E, Nini A and Bitterman H.

5. Pedrosa H. Protocolo Incluso e Acompanhamento de Pacientes em Uso de Insulina Anloga: Ao Prolongada e Ultra-Rpida da SES/DF. Secretaria de Estado da Sade do Distrito Federal. 6. Reis JS. Protocolo Clinico e Diretrizes Teraputicas da Utilizao de Insulina Glargina em Portadores de Diabetes Mellitus Tipo 1. Secretaria de Estado da Sade de Minas Gerais.

Intermediate Acting Versus Long Acting Insulin for Type 1 Diabetes Mellitus. Cochrane Database of Systematic Reviews 2008, Issue 3. Art. No.: CD006297, DOI: 10.1002/14651858.CD006297.pub2. 12. Agncia Nacional de Vigilncia Sanitria (ANVISA). Insulina Glargina e Insulina Detemir no Controle da Diabetes Mellitus Tipo 1. Boletim Brasileiro de Avaliao de Tecnologias em Sade (BRATS), Ano V,

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n 13, dezembro de 2010. Disponvel em: http://bvsms. saude.gov.br/bvs/ct/pdf/brats2010_n13.pdf. Acesso em: 04 de janeiro de 2011. 13. American Diabetes Association. Standards of Medical Care in Diabetes 2011. Diabetes Care 34 (Suppl 1):S11S61, 2011. 14. Anderson Jr JH, Brunelle RL, Koivisto VA et al. Reduction of Postprandial Hyperglycemia and Frequency of Hypoglycemia in IDDM Patients on Insulin-Analog Treatment. Diabetes 46:265-70, 1997. 15. Plank J, Wutte A, Brunner G, et al. A Direct Comparison of Insulin Aspart and Insulin Lispro in Patients With Type 1 Diabetes. Diabetes Care 25:2053-7, 2002. 16. Gabbay, MAL e Dib, SA. Insulinoterapia no Diabetes Tipo 1. In: Diabetes Mellitus. Lyra, R e Cavalcanti, M. Diagraphic Editora Ltda. 1 Edio, captulo 26, pgina 265, 2006.

17. Ceriello A. et al. Oscillating Glucose Is More Deleterious to Endothelial Function and Oxidative Stress Than Mean Glucose in Normal and Type 2 Diabetic Patients. Diabetes 57:1349-1354, 2008. 18. Sociedade Brasileira de Diabetes. Algoritmo para o Tratamento do Diabetes Tipo 2 Atualizao 2009. Posicionamento Ocial SBD n 3, 2009. 19. Mendes ABV et al. Prevalence and Correlates of Inadequate Glycaemic Control: Results from a Nationwide Survey in 6,671 Adults With Diabetes in Brazil. Acta Diabetol 2009. DOI 10.1007/s00592-009-0138-z. 20. Pollex E, Moretti ME, Koren G and Feig DS. Safety of Insulin Glargine Use in Pregnancy: a Systematic Review and Meta-Analysis. Publicado online em 4 de Janeiro de 2011, www.theannals.com, DOI 10.1345/ aph.1P327. Abstract disponvel em: http://www. theannals.com/cgi/content/abstract/aph.1P327v1. Acesso em: 11 de janeiro de 2011.

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NOTA: este posicionamento ocial da Sociedade Brasileira de Diabetes foi devidamente registrado na Secretaria da Entidade, sob Nmero 01/2011, na data de 1 de fevereiro de 2011

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