Neonatal Inmunidad Innata a agentes infecciosos

Lszl Mardi*
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Defensas del husped a la invasin microbiana incluyen la filogenticamente antiguas, pero en rpido desarrollo de inmunidad antgeno-independiente o innata y la inmunidad especfica o adaptativa tanto desarrollar ms lentamente ( 2 , 35 , 82 , 91 ). Las respuestas inmunes innatas son provocados por bacterias, virus, protozoos y hongos, como no-yo, e implican la activacin no especfica de los neutrfilos, monocitos y macrfagos, clulas dendrticas (DC), clulas asesinas naturales (NK), y complemento. La importancia de la inmunidad innata en la defensa contra las micobacterias se ilustra por la observacin de que los pacientes con (SCID) pueden sobrevivir la vacunacin inadvertida con bacilo de la vacuna celular severapositivo de clulas T-negativas, de clulas B-negativo, y NK inmunodeficiencia combinada de Calmette-Gurin ( 64 ). La fagocitosis como mecanismo de defensa inmune innata ha sido el modelo clsico para el estudio de las interacciones husped-parsito, y se ha hecho un progreso significativo hacia la comprensin de los mecanismos moleculares de la absorcin de fagocitosis y muerte microbiana ( 19 , 25 , 54 , 57 , 59 ).Recientemente, los receptores de tipo Toll (TLRs) han surgido como puntos centrales de la inmunidad innata ( 82 , 91 ). TLRs representan una familia conservada de inmunes del receptor de molculas de deteccin sobre una amplia variedad de patgenos. Estos receptores reconocen patrones moleculares asociados a patgenos, lo que resulta en la activacin de NF-kappa B y otros factores de transcripcin incluyendo interfern (IFN) factores de regulacin. TLR se expresan en la superficie de los monocitos, macrfagos, DCS, y las clulas epiteliales o en el citoplasma de las clulas de diferentes tejidos. Otros receptores inmunes implicados en las respuestas inmunes innatas son el receptor de manosa de macrfagos (MR) y dectin-1 ( 25 , 93 ). La unin a receptores innatos ligando genera seales intracelulares, inicia la activacin de genes, y aumenta la liberacin de citocinas y quimiocinas en el sitio de activacin inmune. Reclutar clulas inmunitarias innatas Quimioquinas efectoras tales como granulocitos, monocitos, macrfagos, y clulas NK ( 32 , 63 , 65 ). Un componente importante de la inmunidad humoral innata es el sistema del complemento, que puede ser activado a travs de las vas alternativas y lectina, adems de la va clsica, que conduce a la opsonizacin de anticuerpos independiente y opsonofagocitosis ( 55 , 75 ). La inmunidad innata es ontognicamente mayor que la inmunidad adaptativa, pero el reconocimiento innato de patgenos es la primera etapa en la induccin de la

inmunidad adaptativa ( 35 ). En los vertebrados, la inmunidad innata y adaptativa se superponen e intervenir. Una diferencia importante en la biologa de los dos sistemas es que varias respuestas para el reconocimiento inmune innato son codificados en el ADN de la lnea germinal y, en contraste con la respuesta inmune adaptativa, no requieren reordenamiento del gen ( 35 ). Ir a:

LA INMUNIDAD INNATA NEONATAL

Recin nacidos humanos y los bebs pequeos son ms vulnerables a los agentes infecciosos que los nios mayores y adultos, y son especialmente susceptibles a las infecciones por patgenos intracelulares.Algunos de los agentes patgenos causantes de infecciones en el tero, durante el parto, y posparto evocan respuestas inmunes innatas fetales y neonatales. Estos agentes incluyen estreptococos del grupo B (GBS), Escherichia coli , Listeria monocytogenes , virus del herpes simple (HSV), citomegalovirus (CMV), virus de Epstein-Barr (EBV), virus de la varicela-zster (VZV), virus sincitial respiratorio (RSV) ,Toxoplasma gondii , y Candida especies. La inmunidad innata contra estos patgenos representa la barrera de primera lnea crtica de las defensas del husped, ya que los recin nacidos tienen un sistema inmune adaptativo ingenuo. La ltima dcada ha trado grandes avances en nuestra comprensin de los mecanismos de inmunidad innata en los seres humanos. Un creciente cuerpo de evidencia sugiere que las respuestas innatas neonatales pueden no estar completamente desarrollada, que permite la difusin temprana de las infecciones. Esta revisin describe los ltimos avances y la comprensin actual de la inmunidad innata neonatal a los agentes infecciosos que se cree que son responsables de una significativa morbilidad y mortalidad en los recin nacidos. La infeccin neonatal por agentes patgenos de enfermedades de transmisin sexual ( Treponema pallidum , Neisseria gonorrhoeae , y Chlamydia trachomatis ), virus de la inmunodeficiencia humana (VIH), virus de la hepatitis y no ser discutido aqu. Una mejor comprensin de los mecanismos moleculares que subyacen a las funciones inmunes neonatales puede mejorar nuestra capacidad de prevenir y tratar las infecciones neonatales. Ir a:

RESPUESTAS INNATAS A PATGENOS NEONATALES

GBS.

GBS es la principal causa de infecciones bacterianas neonatales y mortalidad de la enfermedad invasiva por EGB en los recin nacidos sigue siendo elevada a pesar de los avances en cuidados intensivos y la susceptibilidad del patgeno a la penicilina y gentamicina ( 16 , 78 ). La falta de anticuerpos maternos de patgenos especficos para

el antgeno polisacrido capsular se supone que contribuir a la susceptibilidad y el curso grave de la enfermedad en los recin nacidos. En consecuencia, se crea que la vacunacin efectiva sera una manera de reducir la incidencia de la enfermedad por GBS en el largo plazo. En un estudio que incluy 321 recin nacidos a trmino sanos, anticuerpos de inmunoglobulina G (IgG) contra polisacridos capsulares de los serotipos de GBS Ia, II, y III estaban presentes en el 98 al 100% del cable de sueros ( 10 ). Sin embargo, las concentraciones de anticuerpos de IgG fueron a menudo bajos y podran no haber sido suficiente para la proteccin. De origen natural anticuerpos IgG con la capacidad de opsonizar tipo III de GBS de una manera dependiente del complemento tambin puede desempear un papel en la defensa del husped frente a estos patgenos (22 ). Los neutrfilos son los fagocitos mviles predominantes de sangre circulante y pueden contribuir a la muerte de GBS incluso ms que los fagocitos mononucleares hacer. Es importante destacar que se encontr la exposicin a IFN- recombinante humana para activar los neutrfilos de sangre de cordn y para resultar en la quimiotaxis mejorada y aumento de las concentraciones de calcio intracelular libre ( 31 ). Estos datos sugieren que el IFN- puede mejorar la propia defensa del husped de los recin nacidos mediante la activacin de los neutrfilos. Los monocitos y los macrfagos tienen una rica diversidad de receptores de la superficie celular de complementacin de la diversidad de molculas microbianas que es probable que encuentre, a menudo en el contexto de opsoninas solubles, tales como anticuerpos y complemento. Estudios anteriores demostraron que la capacidad de los monocitos de sangre de cordn para matar GBS de suero opsonizado tipo III se redujo en comparacin con la capacidad de los monocitos de la sangre de adultos ( 56 ). Las interacciones entre suero opsonizado GBS y los macrfagos derivados de los monocitos aislados de sangre del cordn umbilical tambin se estudiaron mediante el uso de residente y de citoquinas activada por las clulas ( 53 ). Estos resultados mostraron que la mdula adulta y macrfagos residentes fagocitadas eficientemente suero opsonizado GBS, pero las bacterias ingeridas sobrevivieron el interior de las clulas. Destruccin bacteriana por los macrfagos del cordn fue aumentada por el factor estimulante de colonias de granulocitos y macrfagos, pero no por el IFN-, lo que sugiere la modulacin diferencial de la destruccin bacteriana por estas citoquinas. Supervivencia de GBS en los macrfagos neonatales proporciona una explicacin adicional a la gravedad de la enfermedad por GBS en la vida temprana. GBS tipos Ia y III pueden poner en peligro los sistemas microbicidas en macrfagos murinos mediante la inhibicin de la protena quinasa C-dependiente de las vas de transduccin de seales ( 17 ).Alternativamente, los macrfagos pueden no matar a GBS, a menos que se activan. Despus de la fagocitosis, estas clulas pueden llegar a ser permisiva para la replicacin bacteriana. Por lo tanto, la ingestin por los

macrfagos de opsonizado GBS puede no slo mejorar sino tambin interferir con la eliminacin de estas bacterias en el sitio de infeccin de los tejidos. GBS activa vigorosamente respuestas inflamatorias de citoquinas por las clulas inmunes innatas ( 36 ).Deterioro de la interleucina-12 (IL-12) de produccin por GBSexpuestos los fagocitos mononucleares se ha propuesto recientemente para ser vinculado a IFN- deficiencia en los recin nacidos. Se estudiaron la acumulacin de mRNA GBS-estimulado y la secrecin de protenas tanto de IFN- e IL-12 en clulas mononucleares de sangre de cordn y adultos ( 36 ). Mediante el uso de PCR de transcriptasa inversa y los ensayos cuantitativos de densitometra, la cintica de acumulacin de GBS-estimulada de IFN- ARNm y ARNm de IL-12 se compararon en el cordn y clulas adultas. Despus de 12 a 18 h de incubacin, disminuy significativamente la acumulacin de mRNA tanto para IFN- e IL-12 se detect en las clulas del cordn en comparacin con los adultos. Las concentraciones de IFN- e IL12 en suspensiones de clulas mononucleares de la mdula GBS-expuestos tambin fueron significativamente ms bajos que en los adultos en 12 y 18 h. Estos datos sugieren que, adems de la falta de madurez de linfocitos, IFN- deficiencia en los recin nacidos puede estar ligado a la disminucin de la produccin de IL-12 por el cable de fagocitos mononucleares, por lo menos cuando estas clulas son estimuladas con GBS. Esta observacin tambin sugiere que las estrategias para mejorar la defensa del husped contra neonatal por GBS pueden incluir la administracin de IL-12. La cpsula de GBS est bien caracterizado como uno de los factores de virulencia de estreptococos. La cpsula protege GBS de opsonizacin por C3 a travs de la inhibicin de la va alternativa del complemento en ausencia de anticuerpos especficos de tipo ( 76 ). Adems, las protenas de estreptococos localizadas en la superficie de las bacterias pueden unirse al factor H del complemento, conservando su capacidad para regular a la baja la activacin del complemento ( 6 ). Recientemente, una proteasa de superficie localizada, CspA, que pueden desempear un papel importante en la patognesis de GBS como un factor de superficie antifagoctica se describe ( 28 ). CspA se encontr que se requiere para GBS escisin de fibringeno humano. GBS mutantes que no pudieron expresar cspA , el gen que codifica para CspA, se muestra una virulencia disminuida de manera significativa en un modelo de rata neonatal de infeccin por GBS y un aumento de la sensibilidad a la muerte opsonofagoctica.Adems de la caracterizacin de la expresin y funcin de las protenas de GBS de superficie localizados y enzimas nos ayudar a entender mejor cmo GBS que evadir la respuesta inmune del husped innata causar infecciones graves en los recin nacidos.
E. coli .

E. coli es una de las principales bacterias gram-negativas que causan la meningitis y sepsis neonatal ( 84 ). La tasa de mortalidad y el chillido neurolgicas siguen siendo

altos a pesar de los avances en la terapia antimicrobiana. La supervivencia intracelular de E. coli representa uno de los mecanismos de patogenicidad importante. E. coli K1, que causa la meningitis en los recin nacidos, es capaz de entrar y sobrevivir en macrfagos y monocitos humanos de sangre perifrica ( 85 ). Protena de la membrana externa A expresin (OmpA) en la superficie de las bacterias juega un papel importante en la unin a y la fagocitosis por los macrfagos en ausencia de opsonizacin. E. coli que expresan OmpA es capaz de unirse a la protena regulador de fase lquido-clsica del complemento de unin a C4b para evitar la deposicin de C3 y C5, subsiguiente fagocitosis por los granulocitos, y la activacin del complejo de ataque a la membrana ( 69 ). Adems, la IgG no se une eficientemente a la superficie de E.coli K1, permitiendo que las bacterias para evitar el reconocimiento a travs de los receptores Fc gamma de granulocitos. La deficiencia de la va alternativa del complemento en la sangre del cordn contribuye an ms al defecto de opsonizacin en los recin nacidos contra E. coli ( 55 ). Bajo tales condiciones, la entrada y la supervivencia dentro de los macrfagos podran jugar un papel importante en el desarrollo de bacteriemia y el curso de la infeccin menngea por E. coli ( 85 ). Las clulas inmunes innatas neonatales se caracterizan por disminucin de las respuestas a los estmulos derivados de patgenos o fisiolgica como lipopolisacrido (LPS) e IFN-, respectivamente ( 44 , 106 ).LPS, el componente principal de E. coli y otras bacterias gram-negativas, induce la inflamacin mediante la unin al complejo TLR4/MD2/CD14 en los macrfagos ( 35 ). La investigacin reciente ha demostrado la expresin normal de ambos TLR-4 y CD14 molculas sobre las clulas mononucleares de sangre de cordn umbilical, pero disminucin de la sealizacin de TLR-4 mediada por ligando y la liberacin inducida por factor de necrosis tumoral (TNF-) por estas clulas expuestas a LPS ( 44 , 106). Estos datos sugieren que el riesgo de infeccin abrumadora por E. coli en neonatos humanos pueden estar relacionados con una respuesta anmala a TLR-4-mediada por los macrfagos, adems de la disminucin de la opsonofagocitosis. Otros autores encontraron que las clulas mononucleares neonatales producen una mayor cantidad de TNF- en respuesta a LPS o GBS ( 102 ). Estos resultados estn de acuerdo con el aumento de la sensibilidad de los recin nacidos al choque inducida por el TNF.
Listeria .

Listeria infeccin en humanos ocurre ms comnmente en los recin nacidos y en los nios y adultos inmunodeprimidos ( 45 ). Infecciones perinatales causadas principalmente por L.monocytogenes son generalmente secundaria a la infeccin o la colonizacin materna. Activacin de los macrfagos es de vital importancia para un asesinato eficiente de Listeria , y la activacin de los macrfagos in vivo por el IFN- es una condicin sine qua non para la proteccin ( 9 , 46 ). La eficacia de la inmunidad innata en la defensa del husped contra la Listeria se ha ejemplificado por los estudios

que utilizaron ratones SCID que carecen tanto de clulas T y la inmunidad de clulas B. Estos ratones fueron notablemente resistentes a la infeccin con L. monocytogenes debido a una respuesta rpida de neutrfilos seguido por la activacin de los macrfagos y fueron capaces de controlar la infeccin durante varios das ( 18 ). Sin embargo, la listeriosis en ratones SCID con una mutacin da lugar a una infeccin crnica que se caracteriza por granulomas abundantes, microabscesos, e infiltrados de neutrfilos que ocurre principalmente en el hgado ( 11 ). Por lo tanto, a pesar de la inmunidad innata es efectiva para proporcionar una proteccin, una respuesta inmune adecuada, es decir, el aclaramiento de bacterias, formacin de granulomas con linfocitos, y la desaparicin de microabscesos, requiere la inmunidad especfica. Estudios de transferencia adoptiva mostraron un papel decisivo de las clulas CD4+ y CD8 + clulas T en el aumento de las defensas del husped antibacterianos innatos y asegurar la supervivencia a largo plazo de Listeria ratones adultos por el VIH ( 11 ). La capacidad de CpG oligodesoxinucletidos (ODN) para estimular las respuestas inmunes protectoras de Listeria fue estudiada recientemente en ratones recin nacidos ( 34 ). Estos estudios mostraron que pases en desarrollo, macrfagos, y clulas B de ratones de 3 das de edad respondieron a la estimulacin con CpG mediante la secrecin de IFN-, IL-12, y TNF-. Adems, las clulas de bazo de ratones recin nacidos tratados con CpG producen grandes cantidades de citocinas y xido ntrico cuando se expone ala Listeria in vitro. En concierto con estos hallazgos, los recin nacidos tratados con CpG ODN fueron protegidos de la letal Listeria desafo ( 34 ). Estos datos sugieren que los elementos celulares del sistema inmunitario neonatal, similares a los de los ratones adultos, pueden responder a la estimulacin por el ODN con CpG, lo que reduce la susceptibilidad del husped a patgenos infecciosos. El factor de crecimiento hematopoytico ligando de Flt3 (FL) fue encontrado para inducir un aumento de> 100 veces en la resistencia innata a la Listeria infeccin en ratones recin nacidos ( 95 ). En particular, los aumentos inducidos FL en nmeros de DC, as como la IL-12 de produccin por estas clulas ( 96 ). El aumento de la produccin de IL-12 puede ser crucial en la defensa contra la Listeria en vivo a travs de la estimulacin de IFN- liberacin por las clulas T y las clulas NK y muy probablemente explica el aumento de la supervivencia de ratones recin nacidos tratados con FL.Aunque estos estudios no se definen claramente las respuestas diferenciales a FL por adultos frente a ratones neonatales, que indican que los ratones recin nacidos tratados con este factor de crecimiento hematopoytico tienen una clara ventaja sobre los compaeros de camada no tratados para controlarListeria infecciones.

TLR (TLR-2, TLR-4, y TLR-5) han sido implicados en ratones y seres humanos como receptores de sealizacin para L. monocytogenes ( 23 , 80 , 94 , 98 ). Los estudios en ratones mostraron que TLR-2 juega un papel crtico en el control de Listeria infeccin ( 94 ). En particular, los ratones TLR-2-deficientes eran ms susceptibles a la infeccin sistmica por Listeria que eran ratones de tipo salvaje, con una supervivencia reducida y un aumento de la carga bacteriana en el hgado.
HSV.

HSV es un patgeno formidable causando enfermedad del sistema nervioso central o diseminada con una alta tasa de mortalidad en las primeras semanas de vida ( 101 ). La infeccin se adquiere durante el proceso de nacimiento como el recin nacido entra en contacto con el virus durante el paso a travs de un canal de nacimiento infectado o a travs del contacto con las personas con lesiones activas por VHS. Las respuestas inmunes celulares mediadas por las clulas T estn alteradas en los recin nacidos en comparacin con los nios y los adultos mayores, que pueden ser responsables de la rpida progresin de la enfermedad ( 14 , 86 ). Estudios recientes han demostrado que tanto el HSV-1 y HSV-2 inducida por la secrecin de IL-6 e IL-8 a partir de clulas mononucleares de sangre perifrica (PBMCs adultos) de una manera dependiente de la dosis ( 41 ). Adems, el HSV-1 y HSV-2 activado por NF-kB en TLR-2-transfectadas las clulas HEK 293, pero no con las clulas control HEK o clulas HEK TLR-4transfectadas ( 40 ). Anlisis de la IL-6 y IL-8 respuestas revel que las clulas de sangre de cordn produjeron cantidades significativamente mayores de estas citocinas en respuesta a la estimulacin con HSV-1 que hicieron las clulas sanguneas adultas ( 40 ). Estos resultados estn de acuerdo con los datos publicados previamente que indican que los bebs a trmino como prematuros producen mayor produccin de IL-6 e IL-8 y que las manifestaciones clnicas de la infeccin por HSV se asocia con aumento de la produccin de citoquinas inflamatorias ( 79 ). Sin embargo, el vnculo entre la in vitro e in vivo, los datos slo es indirecta, y se necesita ms investigacin para determinar si la produccin excesiva de citoquinas inflamatorias en curso es un componente constante de HSV patologa en los recin nacidos. El efecto de FL en la inmunidad innata a la infeccin por HSV neonatal se ha estudiado recientemente en ratones ( 95 ). Despus del tratamiento FL, la naturaleza y la calidad de la resistencia se analizaron para el efecto innata a corto plazo y para la supervivencia de los ratones neonatales. Los datos mostraron que FL indujo una respuesta inmune IFN-/-associated en animales recin nacidos mediante la expansin de las clulas del linaje DC. Un nmero significativo de ratones que carecen de T maduras y las clulas B muri despus de la exposicin con HSV-1, mientras que 30 a 40% de los ratones tratados sobrevivieron FL-HSV-1 infeccin por ms de 21 das ( 95 ). Esta observacin indica que la inmunidad innata fue decisivo en la defensa contra el VHS y que la manipulacin del sistema inmune innato por tratamiento con

citocinas puede proporcionar una herramienta para mejorar los resultados clnicos de la infeccin por HSV neonatal.
CMV.

El CMV es la causa ms comn de infeccin intrauterina, afectando 0,3 a 2,2% de los nacidos vivos ( 4 ). La infeccin congnita por CMV es la causa principal de la prdida auditiva neurosensorial, deterioro cognitivo y visual, y parlisis cerebral. El virus puede ser transmitido al feto durante la infeccin materna primaria durante el embarazo, sino que tambin se puede transmitir incluso cuando la infeccin materna se produjo aos antes de la concepcin ( 24 , 81 ). Algunos estudios han sugerido que el aumento de la susceptibilidad del feto a la infeccin por CMV puede estar relacionada a un defecto en la inmunidad mediada por clulas ( 26 , 67 ). Recientemente, la presencia de funcionalmente maduras citolticas CD8 + se inform de los linfocitos T en los recin nacidos con infeccin congnita por CMV ( 47 ). Este hallazgo sugiere que la estimulacin antgeno intrauterina tiene el potencial para provocar inmunidad protectora en el feto y que, en contraste con CD4 + clulas T, la expresin eficiente de las clulas CD8 + funcin efectora en los recin nacidos puede ser preservada. Pertinente a este hallazgo, funcionalmente maduras CD8 + respuestas citotxicas se documentaron en los lactantes durante la infeccin primaria con el VRS ( 61 ). La eficiencia global de la funcin de clulas T CD8-dependiente en la vida fetal o neonatal, sin embargo, sigue siendo poco clara. La evidencia sugiere que neonatal CD4 + clulas T son deficientes en la activacin asociadas a la sealizacin intracelular y requieren altos niveles de coestimulacin para lograr la activacin mxima ( 2 , 27 , 96 ). En este sentido, cabe destacar que las clulas CD4 + clulas T juegan un papel esencial en la promocin de la activacin a largo plazo y la diferenciacin terminal de las clulas CD8 + clulas T y en la reactivacin de las clulas CD8 + clulas de memoria. CMV, como un cofactor, puede estar implicada en la patognesis de la infeccin por el VIH y el SIDA (72 ). Un estudio prospectivo de cohorte basado se realiz para examinar la posible asociacin de la infeccin por CMV con la progresin de la infeccin por VIH en los nios que nacieron de madres infectadas por el VIH-1 y cuya CMV se conoca el estado ( 38 ). En el nacimiento, la frecuencia de la infeccin por CMV en los lactantes VIH-1-infectados y en los bebs no infectados por el VIH-1 fue de 4,3% y 4,5%, respectivamente, lo que era ms alta que las tasas de 0,3 a 2,2% en la poblacin general.Sin embargo, a los 6 meses de edad, la infeccin por CMV se diagnostic en el 39,9% de los nios VIH-1-infectados y en slo el 15,3% de los nios no infectados. Las tasas acumulativas de infeccin por CMV en un perodo de 48 meses se mantuvo significativamente ms alta entre los nios VIH-1 por el VIH, y la tasa de transmisin del virus de madres a hijos era especialmente alto en los primeros 12 meses ( 38 ).Estos datos sugieren que los nios VIH-1 por el VIH tienen una tasa ms

alta de infeccin por CMV adquirida despus del nacimiento y que la infeccin por CMV se asocia con un mayor riesgo de VIH-1 de progresin de la enfermedad. Es probable que el CMV y el VIH-1, dos virus inmunosupresores, pueden actuar sinrgicamente para acelerar la progresin de la enfermedad. Cualquiera que sea el mecanismo, estas observaciones sugieren que las estrategias para prevenir la infeccin por CMV vertical y horizontal en lactantes y nios VIH-1-infectados se debe aplicar con el fin de disminuir y prolongar la progresin de la enfermedad y la enfermedad del sistema nervioso central.
EBV.

Infeccin por VEB se produce en la primera infancia no suele ser asociado con ninguna enfermedad clnica definida ( 87 ). Sin embargo, si la infeccin primaria se retrasa hasta la adolescencia o la edad adulta, una alta proporcin de individuos afectados desarrollan mononucleosis infecciosa (IM), que se caracteriza por el aumento del nmero de clulas B infectadas con EBV en la sangre perifrica y la expansin masiva de oligoclonales VEB especficos CD8 + T las clulas ( 88 ). IM se puede esperar que ocurra cuando la infeccin primaria por EBV no est controlada adecuadamente, lo que lleva a una estimulacin posterior de CD8 + clulas T por las clulas B infectadas con EBV. Este concepto est de acuerdo con IM fulminante que ocurre en pacientes con enfermedad linfoproliferativa ligada al cromosoma X, una deficiencia inmune hereditaria caracterizada por defectuosas las respuestas inmunes a la infeccin por VEB. Sin embargo, esto tambin implica que la infeccin por EBV puede controlarse mejor en recin nacidos y nios que en adolescentes o adultos. Recientemente, ha habido un nmero de estudios de CD4 + clulas T, que son capaces de inhibir transformadas con EBV linfoblastoides B crecimiento de la lnea celular ( 89 , 103 ). Estas clulas B transformadas pueden activar clulas CD4 +clulas NK de sangre tanto para adultos y fetales y clulas T. Las diferencias en las actividades de los CD4 + clulas NK, clulas T y no pueden explicar los fenotipos inmunolgicos y clnicos de la infeccin por VEB en diferentes grupos de edad. Sin embargo, CD8 + respuestas de clulas T a las clulas B infectadas con EBV puede ser peor en los recin nacidos y lactantes, que explica la falta de manifestacin clnica de la infeccin en los primeros aos de vida.
VZV.

VZV puede causar morbilidad y mortalidad en los fetos y recin nacidos significativa, y la vacunacin de mujeres con VZV susceptibles antes del embarazo puede prevenir tanto la transmisin vertical y horizontal de la varicela, lo que sugiere un papel para la inmunidad mediada por anticuerpos (68 ). Sndrome de varicela fetal se presenta en aproximadamente 2% de los casos de varicela materna, que se producen durante las primeras 20 semanas de gestacin ( 68 , 70 ). Infeccin por VZV en recin nacidos pueden resultar de la transmisin vertical u horizontal. Perinatal varicela se presenta

principalmente despus de la aparicin de la viremia materna pero antes de que los anticuerpos maternos se desarrolla. Afeccin de rganos viscerales y una alta tasa de mortalidad son rasgos caractersticos de la varicela perinatal ( 13 ). Por lo tanto la inmunidad innata en el perodo de ventana "anticuerpo libre" es fundamental para controlar la infeccin. Se encontraron PBMCs de los adultos para producir una gran cantidad de IFN- en respuesta al antgeno de VZV, lo que sugiere que una respuesta Th1 con IFN- produccin puede ser importante en la defensa del husped contra VZV temprana ( 7 ,30 ). Sorprendentemente, VZV no conduca clulas mononucleares de sangre de cordn umbilical (MC) para liberar IFN- produccin significativa ( 107 ). Un anlisis de PCR de transcripcin inversa en tiempo real de IFN- expresin mRNA mostr que VZV indujo una significativamente mayor ARNm de IFN- en PBMCs que en cable de MC sangre. IFN- produccin est regulada por la expresin de T-bet mediada por STAT-1 (transductor de seal y activador de transcripcin 1) ( 3 , 73 ). Los datos recientes sugieren que VZV no upregulate de T-bet ARNm significativamente en cable de MC sangre en contraste a su efecto en PBMCs adultos. Estos datos indican una pobre respuesta Th1 y una respuesta inmune innata deteriorada para VZV en recin nacidos.
RSV.

Infeccin por VRS es una de las enfermedades virales humanas ms comunes en todo el mundo, y prcticamente todos los nios se infectan por el tercer cumpleaos ( 66 ). El virus no se replica normalmente fuera del rbol broncopulmonar, y la infeccin se exquisitamente restringida a la mucosa respiratoria. Protenas de RSV, tales como la principal glicoprotena de superficie (G) y la de fusin (F) de protenas, que es una gran glicoprotena de la envoltura, son esenciales para la unin del virus y la penetracin, respectivamente, y son importantes en la iniciacin de la respuesta inmune ( 66 , 99 ).Tanto las glicoprotenas G y F son capaces de inducir respuestas de anticuerpos neutralizantes e inmunidad a largo plazo. Sin embargo, en los nios pequeos la inmunidad mediada por anticuerpos podra contribuir a la patologa pulmonar tambin. A pesar de la presencia a travs de los primeros meses de la vida de los anticuerpos antivirales maternos transferidos pasivamente al feto, la prevalencia de las formas ms graves de la enfermedad por VRS es mayor en los nios pequeos. En una cohorte de lactantes, no slo hicieron anticuerpos neutralizantes maternos no para prevenir la infeccin con RSV, sino tambin la gravedad de la neumona estaba inversamente relacionada con el nivel de anticuerpos neutralizantes, una observacin intrigante en lo que se refiere a la inmunidad pasiva neonatal ( 39 , 42). Por el contrario, la administracin de inmunoglobulina especfico de RSV o preparaciones de anticuerpos monoclonales para bebs de alto riesgo puede prevenir la bronquiolitis y la hospitalizacin (33 , 71 ). Estos datos indican claramente que se necesitan ms estudios para definir el papel de los anticuerpos especficos de la inmunidad antiviral en la enfermedad por VRS en la vida temprana.

Varios informes sugieren respuestas de citoquinas innatas detectables de RSV en el nacimiento. In vitro, tanto espinal y los macrfagos derivados de los monocitos adultos mostraron la produccin de altos niveles de IL-6 y TNF- dentro de 24 h despus de la exposicin viral ( 60 ). En contraste con las clulas adultas, poca o ninguna produccin por los macrfagos de la mdula estas citoquinas se observ 24 horas despus de la exposicin a RSV vivo. Estos datos indicaron que los macrfagos neonatales pueden ser menos eficiente en una induccin sostenida de la produccin de citoquinas inflamatorias. Otros encontraron que las clulas mononucleares de la mdula no mostraron respuesta proliferativa a la exposicin al RSV inactivado y, cuando se expone a virus vivo, producen menos citoquinas innata y no adaptativos ( 39 ). La principal diferencia en las respuestas de citoquinas de cable y las clulas mononucleares de adultos a la exposicin RSV parece ser que las clulas del cordn producen citoquinas innatas casi en su totalidad, mientras que las citoquinas tanto innata y adaptativa son producidos por las clulas adultas. En consecuencia, las respuestas de citoquinas de adaptacin pueden ser requeridas para una respuesta inmune innata eficaz para el RSV. Los seres humanos nacen con la capacidad para montar las respuestas de citoquinas innatas al VRS, pero debido a la falta de sensibilizacin en el tero, los bebs pueden permanecer altamente susceptibles al virus hasta que se desarrolle la inmunidad celular adaptativa. En los ratones sensibilizados con el vector recombinante del virus vaccinia, las glicoprotenas G y F regulados diferencialmente las respuestas de citoquinas ( 5 ). Considerando que la protena G indujo una respuesta de tipo Th2 caracterizada por la secrecin de IL-4 e IL-5, la protena F indujo la secrecin de IL-2 e IFN. Adems de las citoquinas inflamatorias e inmunorreguladoras, quimiocinas tambin se inducen en las vas respiratorias despus de la infeccin natural, el RSV. Los estudios de nios con bronquiolitis por RSV han demostrado un aumento de la produccin de quimiocinas incluyendo CXCL8, CXCL5, CXCL3, y CXCL2 en el tracto respiratorio superior ( 32 , 65 ). Se reportaron hallazgos recientes intrigantes sobre la produccin de quimiocinas en el tracto respiratorio inferior en nios con bronquiolitis por VSR ( 63 ). Quimiocinas CXC (CXCL10 y CXCL8) se encontraron para ser el ms abundante, pero quimiocinas CC (CCL2 y CCL3) tambin estaban presentes. Sorprendentemente, CXCL10, uno de los pocos quimiocinas capaces de receptores de unin de diferentes clases (tanto CXCR3 y CCR3), estaba presente en gran cantidad en el pulmn infectadas por RSV. Si las respuestas a quimiocinas son protectores o contribuyen a la patognesis de la enfermedad de RSV necesita ser determinado. Se necesitan ms estudios clnicos para saber si las respuestas corresponden quimioquinas inducidas por RSV en otras infecciones virales del tracto respiratorio o en los nios. Elucidacin precisa de la funcin de las quimiocinas en la patognesis de la bronquiolitis por RSV tiene implicaciones potencialmente

teraputicos debido a que un nmero de antagonistas de los receptores de quimioquinas se encuentran en desarrollo. El espectro clnico de la enfermedad por VRS es sumamente variable, que van desde la enfermedad del tracto superior respiratorio leve a dificultad respiratoria severa ( 66 ). Es probable que la heterogeneidad gentica contribuye a la gravedad de la enfermedad, adems de los factores de riesgo conocidos que incluyen la prematuridad, anomala congnita, y enfermedad pulmonar crnica. Anfitrionas eficientes respuestas inmunes a patgenos virales estn mediadas por citoquinas Th1. Como la produccin de citoquinas Th1 puede ser inhibida por citoquinas secretadas por los linfocitos Th2, un adecuado equilibrio de las citocinas Th1 y Th2 es esencial para la erradicacin eficaz de RSV. Varios estudios han demostrado una correlacin entre las respuestas de Th2 predominante en los nios con RSV gravedad de la enfermedad ( 1 , 12 , 74 ). Ratones TLR-4 y CD14 han sido mostrados para detectar RSV, y TLR-4-deficientes desarrollaron retraso en el aclaramiento de RSV, as como una respuesta de Th2 predominante que correlaciona con la progresin de la enfermedad ( 29 , 92 ). Una asociacin entre TLR-4 mutaciones (Asp299Gly y Thr394Ile) y la enfermedad severa por VRS ha informado recientemente, mientras que no se encontr asociacin entre CD14 polimorfismos y bronquiolitis RSV (92 ).
Toxoplasma .

T. gondii , un patgeno intracelular obligado, causa infecciones crnicas subclnicas en los seres humanos, en los que tambin es un importante patgeno oportunista ( 62 ). El feto y el recin nacido humanos son especialmente susceptibles a la infeccin por T. gondii . La placenta puede actuar como una barrera a la transmisin transplacentaria de los parsitos de la madre al feto, que se presenta principalmente en el tercer trimestre. En los recin nacidos con infeccin congnita, las infecciones porT. gondii puede resultar en lesiones cerebrales fibrosos o calcificado o lesiones oculares que amenazan la visin ( 62 ). Sin embargo, la infeccin diseminada es poco frecuente en nios infectados congnitamente ( 20 ). Esto puede explicarse por el proceso nico de la motilidad de deslizamiento que es utilizada por T. gondii organismos invaden activamente a sus clulas husped vertebrales ( 100 ). El calcio mediada por la secrecin de protenas y MIC2, una protena relacionada con la trombospondina que sirve como la adhesin de T. gondii , han sido implicados en el proceso de deslizamiento motilidad.Mediante el uso de esta estrategia de la invasin, Toxoplasma escapa de absorcin fagoctica, y la clula husped juega un papel poco importante en el control de la entrada del parsito. Durante la penetracin de las clulas husped, T. gondii restringe el acceso de las protenas de la clula husped a la vacuola, creando as una vacuola de fusin-incompetente que yace segregada de la red endoctica ( 100 ). Este estilo de vida intracelular nico proporciona proteccin frente a la vigilancia de acogida.

Defensa contra T. gondii infeccin est mediado principalmente por las respuestas celulares que implican matanza por los macrfagos y las clulas T citotxicas y la liberacin de citoquinas inflamatorias que ayudan a las clulas infectadas para matar el parsito, o mantener, en una etapa de reposo. La inmunidad celular se dirige principalmente a las clulas infectadas que expresan pptidos del parsito ( 21 ). Asesinato de Toxoplasma y por la supervivencia y la reproduccin de este parsito en los fagocitos mononucleares residentes de los recin nacidos y adultos, respectivamente, son comparables (104 , 105 ). En el mecanismo inmune a travs de la cual aguda T. gondii infeccin se controla, IFN- juega un papel central como un fuerte activador de los macrfagos residentes para limitar el crecimiento intracelular de taquizotos. En estudios in vitro demostraron que se requieren GTPasas para la supresin de IFN- inducida de T. gondii crecimiento en los macrfagos ( 15 ). En particular, se encontr una protena de 47 kDa que posee actividad GTPasa intrnseca y se une al retculo endoplasmtico y aparato de Golgi para regular la resistencia del husped a T. gondii a travs de su capacidad para inhibir el crecimiento del parsito dentro del macrfago. En los recin nacidos humanos, tanto la generacin de IFN- y la respuesta a IFN- por los fagocitos mononucleares se deterioran ( 49 , 104 ). Esta deficiencia relacionada con la edad es probable que sea un factor crtico responsable de la mayor susceptibilidad de los recin nacidos a T. gondii infeccin.
Candida .

Las infecciones por Candida son las ms comunes de las infecciones fngicas en los recin nacidos ( 8 , 83 ). Superficies corporales son colonizados al nacer por Candida especies que residen en el canal de parto. El crecimiento excesivo de la colonizacin por Candida puede provocar candidiasis mucosa o muco-cutnea. El papel de los anticuerpos humorales adquirido pasivamente en la defensa contra la enfermedad invasiva por Candida parece ser insignificante en los recin nacidos ( 48 ). La susceptibilidad nica de candidiasis orofarngea durante las primeras semanas como resultado ms probable de la baja regulacin de las respuestas Th1 ( 43 , 48 , 49 ). Enfermedad candidisica invasiva en recin nacidos es una afeccin potencialmente mortal que puede explicarse por deficiencias en el desarrollo en el sistema inmune innato del recin nacido ( 52 ). Candida albicans es parte del comensal comn del tracto gastrointestinal y la enfermedad candidisica invasiva puede surgir de la enterocircular translocacin de la flora intestinal ( 58 , 77 ). B ratones knockout de clulas, que carecen de anticuerpos funcionales, son tan resistentes a la candidiasis invasiva mucosa o de origen endgeno como son controles inmunocompetentes ( 97 ). Adems, los pacientes con Agammaglobulinemia ligada al cromosoma X o hipogammaglobulinemia severa no presentan una mayor susceptibilidad a las infecciones por Candida sea mucocutneas o invasivo ( 52 ). En estos pacientes las

clulas T y las clulas inmunes innatas asegurar la defensa contra Candida , y los macrfagos pueden prevenir la invasin candidisica por fagocitosis y muerte de las levaduras nonopsonized a travs de receptores inmunes innatas ( 19 , 25 , 54 , 90 ). El reconocimiento y la captacin de Candida levaduras implican el macrfago MR, que es una protena de membrana de tipo I con tres tipos de dominios de la regin extracelular ( 19 , 54 , 59 , 93 ).Actividades de lectina bien caracterizado de la MR estn mediadas por el dominio rico en cistena que puede reconocer azcares sulfatados, mientras que el reconocimiento de manosa se lleva a cabo a travs de las de tipo C dominios similares a la lectina. El grado de fagocitosis y destruccin de nonopsonizedCandida organismos por los macrfagos derivados de los monocitos residentes fueron comparables en los recin nacidos y adultos, y ambos manano y manosa-Bovin complejo de albmina de suero inhibe la ingestin de una manera dependiente de la concentracin, lo que sugiere un papel para el MR ( 50 , 52 ).La exposicin de los macrfagos adultos a IFN- (hasta una concentracin de 100 U / ml) dio como resultado un aumento de la fagocitosis y muerte. En cambio, no mejora con los macrfagos espinal podra ser detectado en las mismas condiciones experimentales, y a una concentracin de 500 U / ml de IFN- todava haba matanza significativamente menor y la liberacin de superxido por los macrfagos espinal en comparacin con las clulas adultas ( 57 ). Estos datos sugieren que los macrfagos neonatales tienen una capacidad normal de ingerir y matar a Candida a travs de la MR, pero pueden no ser completamente activado por el IFN-, un hallazgo que no podra ser atribuido a la expresin ms baja o la unin a su ligando de IFN- receptor en neonatal las clulas. Cabe destacar que, en respuesta a IFN-, se detect una significativa disminucin de la fosforilacin de STAT-1 en las clulas neonatales, lo que sugiere la posibilidad de regulacin negativa de IFN- receptor de sealizacin en los recin nacidos ( 51 ). El mecanismo exacto por el que la sealizacin a travs de receptores inmunes innatas puede estar abajo modulada en recin nacidos sigue siendo poco clara. Dectina-1, el receptor para la unin de hongos derivado de -glucano por los macrfagos y los neutrfilos, es una pequea protena transmembrana de tipo II, que contiene un dominio de reconocimiento de carbohidratos de lectina-como ( 25 ). Este receptor puede reconocer en vivo de Saccharomyces cerevisiae y, en menor medida, C. albicans . Se inform previamente de que la unin al ligando MR no est acoplado a la activacin de la oxidasa de estallido respiratorio y liberacin de superxido en los macrfagos, en contraste con la unin del anticuerpoopsonizado Candida a los receptores de Fc en estas clulas ( 54 ). El efecto de la unin a dectin-1 sobre la actividad de la explosin respiratoria ligando no se ha estudiado. Sin embargo, una respuesta de TNF- fue generada por macrfagos tras la exposicin a glucano. Sorprendentemente, la produccin de TNF- fue significativamente mayor cuando los macrfagos fueron expuestos a S. cerevisiae que a C. albicans .Esta

observacin est de acuerdo con datos publicados que -glucano est enterrado dentro de la pared celular de C. albicans y que Candida captacin por los macrfagos y los queratinocitos puede ser inhibida por manano y, en menor medida, por glucano ( 37 , 54 , 90 ). Tambin es posible que S.cerevisiae puede tener una mayor densidad de -glucano expuesto en su superficie en comparacin con la de C. albicans . Ir a:

RESUMEN Y CONCLUSIN
Neonatos humanos son altamente susceptibles a la infeccin por una amplia gama de bacterias, virus, protozoos y hongos. La mayor susceptibilidad y el curso de infecciones graves en la vida temprana pueden atribuirse, al menos en parte, a la falta de memoria inmunolgica preexistente y la inmunidad adaptativa competente. Adems, una gran cantidad de evidencia sugiere que varios mecanismos de inmunidad innata estn deteriorados en los recin nacidos. Tambin est claro, sin embargo, que los recin nacidos son inmunocompetentes para montar maduros respuesta inmune innata, as como adaptativa como la captacin no opsnica de hongos o, bajo ciertas circunstancias, las respuestas de clulas T del adulto-nivel. Por lo tanto, el reto de la investigacin futura incluir el descubrimiento de los mecanismos que subyacen en las respuestas inmunitarias diferenciales en los recin nacidos por lo que la prevencin y el tratamiento de las infecciones neonatales de forma ms segura se pueden dirigir. Ir a:

AGRADECIMIENTOS
Este trabajo fue apoyado por becas del Fondo de Investigacin hngaro (OTKA T038095 T049017 y OTKA).