RoF 103 Mai/Ago 2012 Boletim do cIM

InteRveno FARMAcutIcA nA deteRMInAo de InteRAeS PlAntA-MedIcAMento

1. SItuAo AtuAl
De entre os profissionais de sade o farmacutico o nico que mantm um conhecimento sobre plantas medicinais, quer numa vertente de aplicao teraputica, quer na pes quisa de novos medicamentos, quer na produo industrial de uma e de outra destas vertentes. Porm, a utilizao de produtos base de plantas, ou ape nas extratos resultantes de uma medicina tradicional caseira (como as infuses), tem sido descurada no que diz respeito vigilncia destes produtos e muito mais no que concerne s interaes dos mesmos com medicamentos, deixando muitas vezes crer que so desprovidos de efeitos adversos. Infelizmente no essa a realidade e, de facto, o aumento do nmero de relatos de casos em que ocorreram intera es entre plantas e medicamentos tem acompanhado o recente crescimento do consumo de produtos naturais. Apesar de o nmero de acidentes reportados ter vindo a crescer, a populao em geral e mesmo alguns profissio nais de sade tm tido alguma resistncia em assumir as plantas medicinais como fontes de estruturas qumicas com bioatividade no nosso organismo e que, por isso mesmo, podem mudar funes neste e at alterar a farmacocintica e a farmacodinmica de medicamentos que cada indivduo possa estar a tomar conjuntamente. Este cenrio representa um grave problema de sade p blica, e levou necessidade da interveno farmacutica, neste mbito, com o intuito de detetar interaes planta medicamento, estudar o potencial que dada planta apre sente para interagir com medicamento(s) e avaliar aes benficas ou nocivas sobre o organismo. Nasceu assim o Observatrio de Interaes PlantaMedicamento (OIPM), se diado na Faculdade de Farmcia da Universidade de Coimbra e que conta com uma equipa interdisciplinar para cumprir os propsitos da sua existncia. Com o intuito de cumprir os objetivos a que se prope, o OIPM comprometese a fazer vigilncia sobre o uso de Plan tas Medicinais e Interaes PlantaMedicamento. Isto per mitir a notificao por parte dos profissionais de sade de Reaes Adversas a Plantas (RAP) e Reaes Adversas sub sequentes a Interaes PlantaMedicamento (RAIPM). As sim, podero ser registadas todas as ocorrncias de RAP e RAIPM, que sero posteriormente tratadas cientificamente e a informao da resultante poder vir a ser usada na pr tica clnica. O OIPM comprometese ainda a sensibilizar as populaes para que se desmistifique a inocuidade associada aos pro dutos naturais, atravs de campanhas publicitrias que se ro transmitidas pelos media durante os prximos meses. Acreditamos que necessrio educar para o consumo as nossas populaes e criar nelas um sentido crtico. Para isso, absolutamente fundamental que o consumidor co nhea os vrios tipos de produtos disponveis no mercado, o que contm, para que servem, e o risco que pode correr quando os consome. Isto para que no se deixe iludir ao ser aliciado a comprar o que muitas vezes lhe pode causar danos graves em termos de sade.

2. MARco leGAl
Existem no mercado vrios tipos de produtos que podem conter plantas medicinais. Temos os Medicamentos base de plantas, os Medicamentos tradicionais base de plan tas, os Suplementos alimentares, os produtos correntes ( venda em supermercados, em forma de extratos, con centrados, chs, etc.) e os produtos de outras medicinas (como a Homeoptica, a Tradicional Chinesa, Ayurvdica, entre outras). Os Medicamentos base de plantas (MBP) so medica mentos cujo pedido de autorizao de introduo no mer cado (AIM) tem que ser acompanhado por um dossier com informaes e documentos sobre os resultados dos ensaios fsicoqumicos, biolgicos ou microbiolgicos, bem como far macolgicos e toxicolgicos, e sobre os ensaios clnicos dos medicamentos que comprovem a sua qualidade, segurana e eficcia (Diretiva 2001/83/CE de 6 de novembro de 2001). Ou seja, tm que mostrar as mesmas provas que os outros medicamentos. A exigncia de facto muito elevada e no so muitos os exemplos de Medicamentos base de Plan tas no mercado portugus. Os Medicamentos tradicionais base de plantas (MTBP) figuram legalmente, e pela primeira vez, na Diretiva 2004/24/CE de 31 de maro de 2004. Esta nova cate goria de medicamento engloba as plantas medicinais que demonstrem, atravs de literatura cientfica publicada, que o ou os seus constituintes ativos tm um uso clnico bem estabelecido, eficcia reconhecida e um nvel de segurana aceitvel. Alm do referido, para se considerarem tradicio nais estas plantas tm que ter no mnimo 30 anos de uti lizao teraputica em humanos, dos quais no mnimo 15 no territrio da Comunidade Europeia. Aqueles que preen cherem estes requisitos sero beneficiados com um registo simplificado especial que lhes permite a no apresentao de resultados de ensaios prclnicos e clnicos. O recurso a esta categoria de medicamento permite tambm assegu rar a qualidade do produto final que chega ao utente (uma vez que os critrios de qualidade so os mesmos exigidos aos outros medicamentos) e tambm que estes produtos tenham um folheto informativo para o utente onde apenas estejam constantes informaes comprovadas e no sejam feitas alegaes teraputicas sem que exista um funda mento para as mesmas. Tanto os MBP como os MTBP so considerados medica mentos e da competncia do INFARMED a sua farmacovigi lncia (artigos 166. a 175. do DecretoLei n. 176/2006) e superviso, desde o processo de autorizao de introdu o no mercado, at e durante a sua comercializao. Os Suplementos alimentares (SA) so conceptualmente produtos que suplementam planos alimentares deficitrios em alguma(s) vitamina(s), nutriente(s), sais minerais, etc. Mas na prtica no isso que vemos representado no mer cado comercial: temos formulaes que no suplementam em nada os planos alimentares a ser vendidas como tal, e para alm disso, o leque de substncias que podem ser inclu das nestas formulaes parece no ter limite. Esta mescla

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e confuso de conceitos baralha completamente o consu midor que, no final, acaba por no perceber as diferentes categorias de produtos que tem no mercado nem sabe como deve distinguir e encarar cada uma delas. O resultado o seguinte: temos doentes a tomar suplementos para trata mento de doenas; pessoas saudveis a tomar suplementos para prevenir doenas que no so possveis de prevenir; pessoas que deixam de tomar a medicao convencional porque esta apresenta efeitos adversos e os suplementos no; e doentes a tomar suplementos que podem prejudicar a sua sade diretamente, ou indiretamente, por interaes com a medicao convencional. No se pretende com esta descrio danificar a imagem dos SA, mas sim, alertar para o facto de que esta catego ria de produtos inclui, na prtica, uma grande quantidade de compostos que no so suplementos alimentares, mas sim compostos ativos que tm ao sobre o organismo e que modificam as suas funes fisiolgicas. Exemplo disso so as plantas medicinais que contm na sua composio produtos farmacologicamente ativos, muitos deles at le tais. Compostos com este tipo de atividade devem ser encara dos como medicamentos, para que se possa estudar o im pacto na sade e, depois de estes estudos estarem feitos, se possa fazer vigilncia dos mesmos. A somar s categorias j abordadas temos ainda os produtos correntes disponveis em supermercados, atravs de linhas telefnicas (exibidos nos media em programas ou em for mato publicitrio), e mesmo via internet. Este tipo de produtos tem qualidade muito duvidosa, o seu conte do pode variar de embalagem para embalagem, uma vez que nem sempre feito loteamento e a composio qualitativa e quantitativa nem sempre explcita e mui to menos padronizada. Na prtica as alegaes tera puticas, embora proibidas, que estes produtos fazem so as mais milagrosas. Geralmente servem para me lhorar vrias patologias ao mesmo tempo, prometen do s vezes a cura, e tudo isto sem efeitos adversos. essencial que se esclarea que os compostos que retira mos da natureza so to qumicos quanto os que isola mos ou sintetizamos em laboratrio. De frisar tambm que o carter txico das substncias no menor ou maior por elas serem naturais ou no; os maiores venenos existem na natureza, quer sejam provenientes de animais (como o ve neno de escorpio, cobras, abelhas, sapos, etc.), de plantas (como a cicuta, loendro, dedaleiras, acnito, meimendro, figueira do inferno, etc.), ou de vrus e bactrias (como a toxina do Clostridium botulinum). Este mito de que o que natural no faz mal tem que ser desvanecido, porque est muito longe de ser verdade e representa uma verdadeira ameaa sade pblica. Muitos dos produtos correntes so comercializados mar gem da lei, embora exista legislao especfica que os con trola se eles estiverem devidamente enquadrados. Nestas circunstncias, e usando para isso as mais arrojadas estra tgias de marketing, muitos produtos tm estado indevida mente disponveis para consumo, mesmo estando a inter ferir na sade das populaes. Em suma, parece ser lucrativo vender produtos naturais como produtos correntes ou suplementos alimentares por que, apesar do pouco controlo de qualidade e das poucas provas de segurana e eficcia, as populaes desconhe cem estas diferenas e continuam a comprar aquilo que lhes parece mais eficaz, baseado em golpes de marketing, e no em evidncia cientfica. O futuro adivinhase diferente desta realidade, uma vez que a mentalidade dos consumidores est a mudar e cada vez mais sabem ler rtulos e exigir qualidade dos produtos

que consomem. Assim sendo, as empresas sero cada vez mais penalizadas se no adoptarem as regras estabelecidas e validarem os seus produtos luz da legislao vigente. A capacitao do cidado para uma escolha consciente de produtos que lhe ofeream qualidade, eficcia e segurana sem dvida a maisvalia que ir ajudar a regular o consumo e comrcio destes produtos. 3. AVALIAO DO RISCO Nas ltimas duas dcadas, ao perigo do consumo destes Produtos Naturais somase o perigo do consumo concomi tante destes produtos com medicamentos. Vrios acidentes tm sido publicados e vrios alertas tm sido emitidos no sentido de informar os profissionais de sade sobre os riscos do uso conjunto de produtos naturais e medicamentos.1,2 O facto de raramente ser registado o consumo de produtos naturais nos ficheiros clnicos dos doentes,3 de esta infor mao ser menosprezada por parte de alguns profissionais de sade, e pelos prprios doentes, tem levado a uma no correlao entre alguns eventos clnicos inesperados e o consumo dos referidos produtos. Admitese, por isso, que uma maior ateno relativamente ao historial dos doen tes no que concerne a produtos naturais possa levar a um maior registo e consequentemente a uma real noo do problema e da sua dimenso. Como j foi referido, o facto de estarmos em presena de estruturas qumicas com atividade no nosso organismo, s por si, j suscita preocupao, mas para alm disso podem ocorrer interaes entre estas estruturas de origem natural e as estruturas provenientes dos medicamentos. As intera es podem ser de ndole farmacocintica ou farmacodin mica, e alterar completamente o efeito que se esperaria do(s) medicamento(s). As consequncias que da advm po dem atingir importncias variadas: desde a ineficcia de um analgsico no alvio de uma dor de cabea, at morte por toxicidade de um frmaco, ou por ausncia do mesmo em doses teraputicas. O crescimento do nmero de publicaes que do conta de interaes plantamedicamento tem sido notrio nos ltimos anos, no necessariamente porque estas ocorram mais que anteriormente, mas talvez devido a um maior co nhecimento e sensibilidade por parte dos profissionais de sade de alguns pases (EUA, Inglaterra, Austrlia, entre outros)4 para detetar o uso destes produtos e de intera es da resultantes, que depois partilham com a comuni dade cientfica. Tambm o facto de se aceder facilmente a publicaes cien tficas tem conduzido a que de uma forma pouco tica se estejam a comercializar produtos que foram alvo de inves tigao no mbito de determinadas patologias, mas para os quais os resultados foram inconclusivos, ou revelaram mesmo toxicidade elevada e, por isso, os estudos sobre eles foram interrompidos. Ao grande pblico a informao chega quase sempre manipulada por parte de quem pro move as vendas desses mesmos produtos e, por isso, na maioria das vezes isenta de rigor. Um consumo baseado em informao no fidedigna no pode culminar numa deci so sensata e os acidentes acabam por acontecer. Os casos mais flagrantes e tambm mais graves esto re lacionados com os doentes oncolgicos e uma panplia de Produtos naturais que lhes vendida a preos exorbitantes e que, para alm de no lhes tratar o processo tumoral, com promete muitas vezes os tratamentos preconizados para o efeito e em algumas situaes ameaa a vida do doente. A fragilidade e o desespero que caracteriza o estado de es prito destes doentes tornaos vulnerveis a uma promessa de cura milagrosa sem efeitos adversos. Os produtos natu rais geralmente sugeridos so compostos por substncias

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ativas que visam trs objetivos: desintoxicar, tratar o pro cesso tumoral e acalmar os doentes. Assim, vamos encontrar nestes produtos naturais desin toxicantes que incluem indutores (aceleradores) das iso enzimas hepticas que mais no fazem do que aumentar a metabolizao dos medicamentos. Tendo em conta que muitos destes doentes fazem quimioterapia e que as do ses administradas so muito rigorosas para que se atinjam nveis plasmticos dentro das estreitssimas janelas tera puticas, o uso simultneo de indutores da metabolizao heptica diminui a quantidade de frmaco disponvel para exercer o seu propsito teraputico, comprometendo o tra tamento e a recuperao do doente.5,6 Por outro lado, as plantas que so vendidas, neste mercado paralelo, e que visam a cura do cancro, contm substncias qumicas to ou mais txicas do que as que so usadas em quimioterapia. Os medicamentos desenvolvidos para o tra tamento do cancro so na sua maioria base de plantas.7 So, por isso, substncias qumicas similares que, ao serem consumidas em simultneo, podem causar graves danos na sade do doente. Uma das plantas mais usadas o Alos. O xarope com ele preparado inclui bebidas destiladas, o que por si s j no recomendado, mas o mais grave que esta planta contm vrios tipos de substncias qu micas que atuam em diferentes ngulos. Por um lado te mos compostos polifenlicos, nomeadamente flavonides, que atuam como inibidores da agregao plaquetria, au mentando o tempo de coagulao e que podem conduzir a graves hemorragias se, por exemplo, forem usados em perioperatrio e na anestesia se administrarem frmacos com igual impacto na coagulao (como o exemplo do se voflurano).8 Alm desta bioatividade, os extratos de alos tm tambm um efeito inibidor da metabolizao heptica via CYPs, podendo levar a um aumento da quantidade de medicamento biodisponvel, e assim at gerar toxicidade.9 Para alm do referido, alertase para o facto de poderem existir compostos antracnicos no xarope de alos. Estas substncias qumicas tm um elevado efeito laxante e po dem causar clicas intensas e perda de eletrlitos, alm da alterao da flora intestinal. Como se no bastasse, o uso destes compostos contraindicado em caso de doenas intestinais inflamatrias e o seu uso continuado desacon selhado por poder conduzir destruio dos plexos nervo sos intramurais do clon, produzindo um intestino grosso atnito sem haustras, semelhante ao da colite ulcerosa crnica.10 Outro grupo de plantas consumido por estes doentes so as que de alguma forma podem exercer efeito calmante. Plantas como a erva de So Joo conhecida tambm por hiperico (no confundir com o hiperico do Gers) entre outras, exercem a sua ao no sistema nervoso atuando como antidepressivos ou como calmantes. A somar a essa ao central, vem tambm por vezes uma modulao da metabolizao intestinal e heptica que, no caso do referido hiperico, tem comprovada relevncia clnica. Compete com vrios medicamentos que tambm usam a glicoprotenaP e as isoenzimas do CYP 3A4, o que gera uma reduo nos nveis plasmticos de alguns antineoplsicos, como o iri notecano, em que a dose biodisponvel pode ser cerca de 42% inferior prevista.6,11,12 Escusado ser acrescentar o quo comprometido fica o sucesso da quimioterapia nesta situao. No menos graves so os preparados para emagrecer. As pessoas que os consomem no sabem, na maioria das vezes, o preo que podero ter que pagar ao comprometerem a sua sade pelo milagre de um emagrecimento rpido. Com o ex cesso de peso e a obesidade vem associado quase sempre um quadro patolgico que pode incluir diabetes, hipertenso,

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hipercolesterolmia e at ansiedade e/ou depresso. Quan do estes doentes polimedicados consomem ao mesmo tem po produtos com mucilagens, fibras, estimulantes, diurticos e/ou desintoxicantes vo estar sujeitos a variadas alte raes na farmacocintica da sua medicao. Assim, no caso das mucilagens h uma grande probabilidade de que estas adsorvam em si medicamentos tomados ao mesmo tempo, e por isso, a quantidade destes que chega corren te sangunea forosamente inferior necessria para o efeito teraputico. Um dos exemplos mais graves envolve a digoxina (tnico cardaco): se houver adsoro deste me dicamento nas mucilagens, o seu efeito teraputico diminui e, perante esta situao, o mdico aumentar a dose de frmaco para atingir o efeito teraputico pretendido. O pro blema surge se, inadvertidamente, o doente deixar de con sumir essas mucilagens e/ou fibras: a dose que antes tinha sido ajustada para ser eficaz passa a ser muito elevada e atinge nveis txicos.13 Muitas vezes as pessoas que consomem produtos para emagrecer apresentam tambm quadros de ansiedade e/ ou depresso, e sem se aperceberem, ingerem estimulan tes na formulao de produtos que compram para a perda de peso. Num indivduo com este perfil o uso de estimu lantes sempre contraproducente e formulaes contendo cafena, como o caso do ch verde (e todas as outras va riedades at ao ch preto), do guaran e do cacau, s quais podem associar bebidas isotnicas, bebidas energticas e ainda alguns cafs, comprometem seriamente no s a es tabilidade do sistema nervoso, mas tambm podem ter um efeito nocivo sobre o corao, colocandoo em esforo su plementar. Como se no bastasse a quantidade de cafena a que esto expostas, o uso regular de plula contraceptiva (que contenha estrognios) modula as isoenzimas CYP450 1A2 (envolvidos na metabolizao da cafena) inibindoas, e fazendo com que a cafena permanea mais tempo dispon vel no organismo, podendo atingir nveis que representem um elevado risco para a sade.14 A prpria quantidade de catequinas existente no ch verde e o seu uso crnico vem referenciada como hepatotxica,15 pelo que deve ser sem pre consumido com moderao. Os diurticos que se associam a tratamentos deste tipo levam depleo de muitos minerais, nomeadamente o po tssio, o que pode causar s per si graves danos na sade. Muitas vezes refletese num cansao inexplicado. No en tanto, o uso simultneo destes produtos naturais com me dicamentos pode tambm favorecer a excreo dos mes mos conduzindo assim, mais uma vez, a uma diminuio da quantidade de frmaco biodisponvel. Para finalizar, existe um grupo de produtos naturais que no apenas usado por uma faixa da populao em parti cular, mas sim, pela populao em geral os antioxidantes. A venda destes produtos tem crescido muito nos ltimos anos, apesar de no existirem provas cientficas que corro borem a sua atividade in vivo. Mas para alm da ausncia de fundamento cientfico que sustente a sua ingesto, toda a informao referente a efeitos adversos, contraindicaes e toxicidade negligenciada ou omitida. Assim, popula o em geral, so apresentados produtos absolutamente milagrosos que previnem todas as doenas degenerativas associadas ao envelhecimento e stress, o prprio envelhe cimento e tambm combatem os radicais livres existentes nos processos tumorais e doenas inflamatrias (crnicas ou no). Temos por isso hoje em dia um consumo generali zado de noni, mangosto, bagas de goji, frutos vermelhos e silvestres, entre outros. Relativamente ao ch preparado com as bagas de goji, j foram reportados dois casos de interao medicamentosa com a varfarina. Dessa interao resultou um aumento do

referido medicamento (sobredose) e da um elevadssimo risco de hemorragia.16,17 J no caso do noni, esto descritos sete casos de hepato toxicidade aguda, sendo que num desses casos foi neces srio o recurso a transplante heptico.1821 O mangosto, por sua vez, tem na sua constituio subs tncias com capacidade inibidora sobre as CYP 2C8, 2C9 e 2C19. Isto quer dizer que os medicamentos metabolizados por estas enzimas so biotransformados mais lentamente. Dentro desse grupo de medicamentos, quatro so consi derados medicamentos de estreita margem teraputica: varfarina, cido valprico, fenitona e paclitaxel.22 Uma so bredose com estes frmacos muito grave e ameaa a vida do doente. Dentro dos frutos vermelhos, foram reportados vrios ca sos de interao entre os mirtilos vermelhos (sumo) e a varfarina; da interao resultou uma sobredose do medica mento que culminou em hemorragias.23,24 Estes so apenas alguns exemplos de casos que tm vindo a ser descritos na literatura e que espelham (apenas) uma pequena parte da real dimenso do problema. Os acidentes que tm sucedido deveriam ser encarados como um ensi namento, de modo a permitir a preveno da ocorrncia de outros no futuro. Neste mbito, as competncias dos farmacuticos permitem lhes tambm detetar casos de interaes, mau uso, efei tos secundrios, etc. O farmacutico deve por isso ser ativo e exercer o seu papel junto das populaes, educandoas e advertindoas para os riscos inerentes ao consumo (conco mitante, ou no) de plantas e medicamentos. Estamos em crer que num futuro prximo uma populao mais informada possa ser a melhor forma para fazer cum prir e melhorar a legislao vigente, acautelando assim os danos que tudo isto pode inadvertidamente causar na sa de das populaes.

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1.Observatrio de Interaes PlantaMedicamento (OIPM) ( Coordenadora) 2.Centro de Farmacovigilncia de Interaes PlantaMedicamento (CFIPM) ( , Coordenadora) 3.Drug Discovery Group Centro de Estudos Farmacuticos, Faculdade de Farmcia Universidade de Coimbra 4.Centro de Neurocincias e Biologia Celular (CNC) Plo das Cincias da Sade, Azinhaga de Santa Comba, Coimbra, Portugal (mgcampos@ff.uc.pt; oipm@ff.uc.pt)

Maria da Graa Campos1,2,3, Maria Lusa Costa1,2,3, Amlcar Falco1,2,4 ,

BOLETIM DO CIM Publicao bimestral de distribuio gratuita da Ordem dos Farmacuticos Director: Carlos Maurcio Barbosa Conselho Editorial: Aurora Simn (editora); Clementina Varelas; Francisco Batel Marques; J. A. Aranda da Silva; Lgia Pvoa; M. Eugnia Arajo Pereira; Paula Iglsias; Rogrio Gaspar; Rui Pinto; Srgio Simes; Teresa Soares. Os artigos assinados so da responsabilidade dos respectivos autores.