Frmaco Farmacologia: o estudo do modo pelo qual a funo dos sistemas biolgicos afetada por agentes qumicos

Conceitos Iniciais Remdio: toda medida teraputica utilizada para combater um estado patolgico. Ex.:Aes Psquicas (terapia), Aes Fsicas (massagem) e medicamentos. Medicamento: toda substncia qumica que tem ao profiltica, teraputica e auxiliar de diagnstico. Frmaco: toda substncia quimicamente definida que apresenta ao benfica no organismo Droga: toda substncia capaz de alterar os sistemas fisiolgicos ou estados patolgicos, com ou sem benefcios para o organismo.

Forma farmacutica: o modo que o medicamento se apresenta, ex.: gotas, capsula, comprimido etc. Frmula farmacutica: o conjunto de substncias, em propores adequadas, que compem o medicamento. Princpio ativo (PA): Substncia quimicamente ativa responsvel pela ao do medicamento.

Veculo: a substncia lquida que d volume a frmula, no apresenta ao farmacolgica. Excipiente: a substncia slida que d volume a frmula, no apresenta ao farmacolgica.

Medicamento de marca ou referencia: um medicamento inovador que possui marca registrada, com qualidade, eficcia teraputica e segurana, comprovados atravs de testes cientficos, registrado pelo rgo de vigilncia sanitria no pas. Sua principal funo servir de parmetros para registros dos posteriores medicamentos similares e genricos, quando sua patente expirar. Medicamento genrico: um medicamento com a mesma substncia ativa, forma farmacutica e dosagem e com a mesma indicao que o medicamento original, de marca. E principalmente, so intercambiveis em relao ao medicamento de referncia, ou seja, a troca pelo genrico possvel. mais barato porque os fabricantes de genricos, ao produzirem medicamentos aps ter terminado o perodo de proteo de patente dos originais, no precisam investir em pesquisas e refazer os estudos clnicos que do cobertura aos efeitos colaterais, que so os custos inerentes investigao e descoberta de novos medicamentos, visto que estes estudos j foram realizados para a aprovao do medicamento pela indstria que primeiramente obtinha a patente. Assim, podem vender medicamentos genricos com a mesma qualidade do original que detinha a patente a um preo mais baixo. Medicamento similar: aquele medicamento que contm o mesmo ou os mesmos princpios ativos, apresenta a mesma concentrao, forma farmacutica, via de administrao, posologia e indicao teraputica, preventiva ou diagnstica, do medicamento de referncia registrado no rgo federal responsvel pela vigilncia sanitria, podendo diferir somente em caractersticas relativas ao tamanho e forma do produto, prazo de validade, embalagem, rotulagem, excipientes e veculos, devendo sempre ser identificado por nome comercial ou marca. Seu registro s liberado e publicado pela Anvisa mediante apresentao dos testes de equivalncia farmacutica e de biodisponibilidade relativa exigidos pelo Ministrio da Sade. No entanto, no realizado o teste de bioequivalncia*. Este teste de bioequivalncia garante a intercambialidade dos genricos e devido a isto os medicamentos similares no so intercambiveis.

Frmaco

*Teste de bioequivalncia consiste na demonstrao de que o medicamento genrico e seu respectivo medicamento de referncia (aquele com o qual foi efetuada pesquisa clnica para comprovao da eficcia e segurana antes do registro) apresentam a mesma biodisponibilidade no organismo. A bioequivalncia, na grande maioria dos casos, assegura que o medicamento genrico ou similar apresente a mesma eficcia clnica e a mesma segurana em relao ao produto de marca. Biodisponibilidade - uma medida da extenso de uma droga terapeuticamente ativa que atinge a circulao sistmica e est disponvel no local de ao. Indica a velocidade e a extenso de absoro de um princpio ativo em uma forma de dosagem, a partir de sua curva concentrao/tempo na circulao sistmica ou sua excreo na urina. (Biodisponibilidade a concentrao do medicamento disponvel no sangue). Biodisponibilidade Adequada: Refere-se frao de uma dose ingerida de uma droga que tem acesso circulao sistmica, ou seja, corresponde a quantidade de frmaco disponvel no organismo capaz para exercer efeito teraputico.

Reao adversa: qualquer resposta a um medicamento que seja prejudicial, no intencional, e que ocorra nas doses normalmente utilizadas em seres humanos para profilaxia, diagnstico e tratamento de doenas, ou para a modificao de uma funo fisiolgica.

Efeito colateral Efeito associado ao medicamento, que pode ser o objetivo principal do remdio. Ex.: AAS um analgsico, antitrmico (antipirtico), AINE, utilizado para dor. Um dos efeitos associados a diminuio da agregao plaquetria.

O alcance do efeito teraputico depende das vias de administrao, das caractersticas fisiolgicas do paciente e do prprio PA do medicamento. Para observar o efeito teraputico, ideal que as [plasmticas] ultrapassem a faixa de [] a partir da qual o efeito teraputico ser observado. Acima dessa faixa toxicidade. Abaixo dessa faixa efeito subteraputico.

[plasmtica] Toxicidade

Para um medicamento ser seguro a janela teraputica deve ser larga!

Janela teraputica

Biodisponibilidade adequada

[Subteraputica] Tempo Eliminao

Obs.: Reao adversa e efeito colateral ocorrem na janela teraputica.

Frmaco Vias de administrao o modo pelo qual o medicamento introduzido no organismo

A DIFERENA NA ABSORO DO FRMACO ENTRE AS FORMAS FARMACUTICAS FUNO DA FORMULAO E DA VIA DE ADMINISTRAO.

Fatores que orientam a escolha da via de administrao

1)Propriedades fsicas e qumicas da droga (slida/lquida/gasosa;solubilidade;estabilidade;pH;irritao) 2)Local de ao desejado(tpica ou sistmica) 3)Velocidade e extenso de absoro da droga por diferentes vias, rapidez com que se deseja obter a resposta (rotina ou emergncia). 4)Efeito dos sucos digestivos e do metabolismo de primeira passagem sobre a droga. 5)Exatido dados e necessria (as vias IV e inalatrias podem proporcionar um controle preciso). 6)Estado do paciente (inconsciente, com vmito).

Spray intranasal Comprimido sublingual Metabolismo de primeira passagem nos pulmes (grau mnimo). Injeo intramuscula Emplastro transdrmico

Injeo intravenosa

Metabolismo de primeira passagem no fgado. Comprimido V.O. Veia porta

Metabolismo de primeira passagem na parede intestinal

~50% sujeitos a metabolismo de primeira passagem. Supositrio

Frmaco Via oral demorada primeiro vai para o estomago depois intestino onde o P.A absorvido(C.S). Deglutio -> esfago ->estomago -> no intestino, libera o PA -> CS Figado* -> corao -> circulao sistmica *Enzimas principal rgo relacionado com a biotransformao de medicamentos

O P.A sai da regio intestinal e cai na circulao enteroheptica, o fgado o pricipal rgo relacionado com a biotransformao (modificao quimica) dos medicamentos. Na maioria das vezes, a biotransformao inativa o PA. Do fgado o medicamento vai para o corao e depois cai na circulao sistmica.

Obs.: Absoro local onde o medicamento foi depositado ate atingir a C.S.

Limitaes da V.O -> ser BB, estar em coma, vomitar.

Via intravenosa Nesse caso, o medicamento depositado direto na C.S (sem absoro s distribuio).

Via retal ou sublingual so mto rpidas, por seram regies mto vascularizadas

Frmaco

Efeito de primeira passagem (biotransformao) - consiste na passagem do frmaco da luz intestinal p/ o fgado, por meio da veia porta, antes de atingir a circulao sistmica, reduzindo sua biodisponibilidade (aum a hidrossolubilidade, ficando na faixa subterapeutica). Soluo para isso: aumentar a quantidade de PA ou mudar a via de administrao

Ligao das Molculas das Drogas com as Clulas

MOLCULAS DE UMA DROGA

INFLUNCIA QUMICA EM UM OU MAIS CONSTITUINTES DAS CLULAS

As molculas de uma droga desempenham influencia qumica nos constituintes das cels. Uma droga no funciona a no ser que esteja ligada, essa ligao ocorre com estruturas proteicas. Protenas alvo

- Enzimas, molculas transportadoras, canais inicos, receptores.

Classificao dos receptores Agonistas: so substncias que se ligam aos receptores e os ativa (so substancias capazes de se ligar a um receptor e disparar uma resposta*). O composto deve ter afinidade com o receptor. Quando for possvel disparar uma resposta, dizemos que essa substancia tem eficcia intrnseca.

*Eficcia intrnseca=capacidade de uma droga em disparar uma resposta

Antagonistas: so substncias que apresentam efeito contrrio ao do agonista, a eficcia (capacidade de disparar uma resposta) dos agonistas igual a zero.

Antagonismo entre Drogas: Antagonismo qumico : duas substancias interagem em soluo e uma impede o efeito da outra, ou seja esse tipo de antagonista inativa o agonista se combinando com ele em soluo.
Envolve uma interao qumica direta entre o antagonista e o agonista de forma a tornar o agonista farmacologicamente inativo. Um bom exemplo est no emprego de agentes quelantes que se ligam a metais pesados e, assim, reduzem sua toxicidade. Por exemplo, o dimercaprol se liga ao mercrio e o composto inativo excretado na urina.

Antagonismo por bloqueio de receptores: o antagonista se liga ao receptor e no dispara uma resposta (pd ser Reversvel ou Irreversvel). *No apresenta eficcia intrnseca Antagonismo competitivo reversvel um frmaco se liga de modo seletivo a um receptor sem ativalo, mas impedindo a sua ativao (por um agonista). H uma similaridade entre a estrutura qumica

Frmaco

do antagonista com o agonista, os dois frmacos competem entre si , uma vez que o receptor so consegue ligar um frmaco por vez. Para reverter esse quadro necessrio aumentar a concentrao do agonista, restaurando a ocupao dos receptores por esse agonista. Por essa razo diz-se que o antagonismo supervel . As caractersticas importantes do antagonismo competitivo so: a) Desvio da curva da concentrao X efeito do agonista para a direita, sem alterao da inclinao ou do valor mximo. b) Relao linear entre a razo de dose do agonista e a concentrao do antagonista. c) Evidencias de competio a partir de estudos de ligao (binding).

A melhor forma de avaliar esta relao por meio do exame de curvas dose-resposta (ver Fig. 2.4). Se tivermos vrias curvas a primeira sem antagonista e as outras com concentraes crescentes de antagonista paralelas e cujo efeito mximo se iguala, temos um antagonismo reversvel. Ou seja, o antagonista desvia a curva para a direita, mas o efeito mximo continua a ser possvel. Contudo, necessria uma concentrao maior de agonista para alcan-lo. A atropina um exemplo de antagonista reversvel da acetilcolina. Antagonismo competitivo reversvel

Figura 2.4 Antagonista Reversvel A: agonista isolado; B: agonista em presena de antagonista reversvel; C: agonista em presena de mais antagonista irreversvel.

Antagonismo competitivo irreversvel Antagonismo competitivo irreversvel Se a ligao covalente (firme), a

combinao do antagonista com o receptor no desfeita com facilidade e o antagonista denominado competitivo de no equilbrio ou irreversvel. Nas curvas dose-resposta, mesmo aumentando a concentrao do agonista, doses crescentes deste antagonista diminuem a resposta mxima. Chega-se, ento, a uma concentrao de antagonista na qual no existe quantidade de agonista capaz de desencadear qualquer resposta. Inibidores da colinesterase so exemplos desse tipo de antagonismo.

Ocorre qdo o antagonista se dissocia mto lentamente, ou msm no se dissocia dos receptores. Como consequncia, no ocorre uma alterao na ocupao dos receptores pelo antagonista qdo o agonista add.

Frmaco

Antagonismo no competitivo: bloqueia algum ponto da cadeia de eventos que leva a produo de resposta pelo agonista. Esta alterao ocorre em algum passo ps receptor.
Ocorre quando o antagonista bloqueia, em algum ponto, a cadeia de eventos da resposta desencadeada pelo agonista. Dessa forma, o antagonista no compete com o agonista pelo stio de ligao no receptor, mas bloqueia o sinal que o agonista desencadeia. Contudo, a curva dose-resposta resposta no desviada para a direita com esse tipo de antagonista e a concentrao para se atingir metade da resposta mxima (potncia) mantm-se mantm a mesma.

Figura 2.6 Antagonista No-Competitivo No

Antagonismo fisiolgico. Ou funcional, usado para indicar a interao entre dois frmacos agonistas que atuam de forma independente, mas que geram efeitos opostos. Cada um tende a cancelar ou reduzir o efeito do outro. O exemplo clssico representado por acetilcolina e adrenalina que apresentam efeitos opostos em vrias funes corporais. A acetilcolina desacelera o corao, enquanto a adrenalina o acelera. A acetilcolina estimula os movimentos intestinais e a adrenalina drenalina os inibe. A acetilcolina gera constrio pupilar e a adrenalina dilatao etc.

Antagonismo farmacocintico: o antagonista reduz a concentrao da droga ativa (agonista) no seu sitio de ao. Pode ocorrer de varias formas, a velocidade de degradao degradao metablica do farmaco ativo pode ser aumentada (ex.: a reduo do efeito anticoagulante da varfarina qdo se adm um agente que acelera seu metabolismo heptico, como o fenobarbital). fenobarbital . Ou a velocidade de absoro do TGI pd ser reduzida, ou a eliminao aumentada.

Frmaco

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FARMACOCINETICA: ABSORO E DISTRIBUIO

Farmacocintica absoro, distribuio, metabolismo e excreo envolvem a passagem do frmaco atravs de membranas. Os mecanismos envolvidos na passagem do frmaco e as caractersticas fsico-qumicas das molculas e membranas iro influenciar todos esses processos. A membrana plasmtica representa a barreira comum entre todos os tipos de difuso e transporte de frmacos. Absoro - a ida de um frmaco desde seu local de administrao at a corrente sangunea. Mto relacionado com a via de administrao e dependendo do medicamento no precisa sofrer absoro (ex.: como na inalao de um broncodilatador, em que a absoro, como foi definida, no necessria para a ao do frmaco, pq ele j est no seu tecido alvo). Na maioria dos casos, no entanto, o frmaco necessita penetrar no plasma para alcanar o seu local de ao. A velocidade e a eficincia da absoro dependem da via de administrao. Na via intravenosa, por exemplo, a absoro j ocorreu. Ou seja, a dose total do frmaco alcana a circulao sistmica. Por outras vias, pode ocorrer absoro apenas parcial, o que diminui sua biodisponibilidade (frao do frmaco que atinge a circulao). Medicamentos lipossolveis tem boa absoro, o tamanho do frmaco tb interfere (se o medicamento for pequeno e lipossolvel atravessar mais rapidamente as membranas biolgicas). ons so sempre mto hidroflicos. A forma molecular, qdo comparada a formula inica, sempre mais lipossolvel.

Fatores que modificam a absoro: Polaridade do frmaco e pH do meio. A maior parte dos frmacos so bases ou cidos fracos presentes em soluo na forma ionizada e no-ionizada. Geralmente, a forma no-ionizada lipossolvel e pode atravessar a membrana, o que no acontece com a forma ionizada.

Ligados ao Frmaco: Solubilidade (Para que um frmaco possa ser absorvido

com facilidade, necessrio que ele seja lipossolvel. Porm, com alguma hidrossolubilidade para que possa ser dissolvido em solues aquosas).

pH

Ligados ao Local de Absoro:

Tipos de formulao do medicamento. O tamanho das

partculas e a forma farmacutica em que a droga administrada influem na facilidade da dissoluo. Portanto, na velocidade de absoro.

Circulao no local (O aumento do fluxo sangneo potencializa a velocidade de absoro). rea de superfcie de absoro Pele:1,7m2 / Pulmo:70m2 / TGI:120m2 Mecanismos de transporte

Velocidade de dissoluo Caractersticas fsico-qumicas Presena de alimentos / Motilidad

Frmaco Movimentos de frmacos atravs das barreiras celulares Para atravessar as barreiras celulares (mucosa, gastrintestinal, tbulo renal, barreira hematoenceflica, placenta), os frmacos devem atravessar membranas lipdicas. Os frmacos atravessam as membranas lipdicas principalmente por difuso passiva e transferncia mediada por transportadores. A lipossolubilidade de um frmaco o principal fator que determina a taxa de difuso passiva atravs das membranas. O peso molecular menos importante. Mtos frmacos so cidos ou bases fracas; seu estado de ionizao varia com o pH, de acordo com a equao de Henderson-Hasselbach. Com cidos ou bases fracas, apenas a espcie apolar (a forma protonada de um acido fraco ou a forma no protonada de uma base fraca) pode difundir-se atravs de membranas lipdicas; isso acarreta a participao pelo pH. A participao pelo pH significa que os cidos fracos tendem a acumular-se em compartimentos com pH relativamente alto, enquanto que as bases fracas fazem o oposto. O transporte mediado por transportador (ex.: tbulo renal, barreira hematoenceflica, epitlio gastrointestinal) importante para alguns frmacos que so quimicamente semelhantes a substancias endgenas.

______________________________________________________________________________________________ RECORDANDO:

MODALIDADES DE ABSORO Nos processos passivos, no h interferncia ativa das membranas e nem gasto de energia. So exemplos: Difuso lipdica. o processo mais freqente de absoro. As molculas do soluto se distribuem a partir de qualquer regio em que estejam mais concentradas para as regies em que estejam menos concentradas segundo um gradiente de concentrao. As molculas do soluto, para atravessarem as membranas biolgicas por difuso simples, precisam apresentar as seguintes caractersticas: serem apolares, lipossolveis e possuir peso molecular pequeno o suficiente para ser compatvel com a membrana lipdica. Difuso aquosa. Ocorre atravs de poros aquosos formados por protenas da membrana chamados aquaporinas. Nela, tanto o solvente quanto os solutos se difundem. O solvente, geralmente a gua, transporta consigo molculas hidrossolveis de pequeno tamanho, molculas polares e certas apolares. As foras responsveis pelo transporte so a presso hidrosttica e a presso osmtica. Nos processos ativos, h interferncia das membranas e gasto de energia. So exemplos: Transporte ativo. O soluto combina-se com a protena transportadora presente na membrana celular e move-se contra seu gradiente de concentrao. Para isso, existe a necessidade de energia, que fornecida pela clula. um processo seletivo e pode haver inibio seletiva. Transporte vesicular (pinocitose e fagocitose). So os processos de absoro nos quais a membrana celular se invagina e evagina, respectivamente, em torno de uma ou mais pequenas molculas do meio extracelular e as engloba. Em seguida, formam-se vesculas intracelulares que se destacam da membrana. Por esse modo, fagcitos alveolares removem partculas que atingem os alvolos.

Frmaco

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Os medicamentos tem natureza acida ou bsica, e podem ser encontrados na forma ionizada ou molecular, dependendo do pH do meio.

Formula molecular mais absorvido Formula Ionizada tem dificuldade de atravessar a bicamada lipdica

Meio com: [H+] = pH [H+] = pH

pH= caracterstica do meio pka= caract. do composto

Equao de Handerson- Hasselbach ion molecular meio substancia

Exercicios 1)Levando em considerao apenas os valores de pH do meio analise a seguinte situao: Foi adm V.O um comprimido de AAS cuja pka 3.0, determine qual o local onde esse PA ser melhor absorvido, ab no estomago (pH= 2,0) ou no intestino (pH= 6.0)? Resp.: no 2=3+ estomago -> 2 3 = -> -1 =

= -1 -> 10-1 =

->

= 1/10.

No intestino (pH=6.0) 63= -> = 3 -> = 103 ou 1000 1

Resp.: levando em considerao apenas o pH do meio, o AAS ser absorvido de modo mais intenso pelo estomago. ______________________________________________________________________________________________ ______________________________________________________________________________________________

Frmaco Substncia acida Substncia bsica pH forma ionizada/ pH f. molecular/ pH f. molecular

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pH - f. ionizada

___________________________________________________________________________ DISTRIBUIO

A distribuio o processo pelo qual um frmaco abandona reversivelmente a corrente circulatria, passando para o interstcio e/ou interior das clulas. Depende do fluxo sangneo, da permeabilidade capilar, das caractersticas qumicas (polaridade/hidrofobicidade) do composto e do grau de ligao do frmaco a protenas plasmticas e teciduais. Transporte do frmaco do local onde ele foi absorvido para as diversas regies do organismo. Passagem do farmaco do sangue para os demais tecidos. Os farmacos so transportados ligados a protenas plasmticas, eles passam pelas barreiras biolgicas por transporte passivo. Albumina -> drogas acidas Beta globulina e glicoproteinas acida -> drogas bsicas

A ligao entre o frmaco e a protena determina sua distribuio Principal funo:transporte Pode ocorrer competio e eventual deslocamento Passvel de saturao

Fatores que alteram a distribuio Permeabilidade capilar Taxa de perfuso tecidual Ligao a protenas plasmticas Distribuio no tecido adiposo Desnutrio Diferena de pH

Frmaco

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RESERVATRIO

Muitas drogas se acumulam em alguns tecidos em concentraes maiores que no fluido extracelular e em outros tecidos, l elas esto ligadas a protenas, fosfolipdeos, ons... Quando esta ligao reversvel, o local pode ser considerado como um reservatrio -> REDISTRIBUIO Uma ao teraputica curta pode se torna longa devido ao processo de redistribuio. Obs.: Em indivduos obesos, a quantidade de farmaco q pd ir para o tecido adiposo mto grande. Isso faz com que dim a qtdade de farmaco q chega ao tecido alvo. O tec adiposo, pd ser considerado um sequestrador de medicamento.

Eliminao: remoo do PA o medicamento no vai somente para o tecido alvo, ele vai para outros tecidos tbm e pd causar efeitos colaterais (no prejudiciais) e reaes adversas (causa prejuzos).

Biotransformao
Frmacos pequenos ou que apresentam caractersticas polares, so facilmente eliminados pelos rins. Entretanto, os frmacos em sua forma ativa tendem a ser lipoflicos, a permanecerem no ionizados e, com freqncia, ligados a protenas. Substncias com essas caractersticas so dificilmente excretadas na urina. Dessa forma, um processo alternativo que pode levar ao trmino da atividade da droga o metabolismo. Por exemplo, barbitricos lipoflicos, como o tiopental, teriam uma meia-vida muito longa, no fosse sua converso metablica em compostos hidrossolveis. Assim, muitos frmacos, para serem excretados, necessitam sofrer transformaes qumicas.

A biotransformao quimica de uma substancia faz com ela se torne inativa, ativa ou toxica para o corpo. Aum a biotransf: dim o tempo de efeito Dim a biotransf.: aum o tempo de efeito

*Pro-farmaco ou pro-droga: precisa sofrer biotransformao heptica para ser um metabolito ativo. A modificao aum a hidrossolubilidade (excretado mais rapido), aum a polaridade das substancias. Para ser absorvido, qto mais lipossolvel (frmula molecular) melhor Para ser eliminado qto mais hidrossolvel melhor

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As biotransformaes dos frmacos constituem processos complexos de interao entre frmaco e organismo que ocorrem em algum ponto entre a absoro e a eliminao renal. Embora todos os tecidos tenham capacidade de metabolizar frmacos, o fgado o principal rgo envolvido no metabolismo. Outros tecidos que apresentam atividade metablica importante incluem o trato gastrintestinal, pele, rins e plasma sangneo. O metabolismo envolve, basicamente, dois tipos de reaes bioqumicas conhecidas como reaes de fase I e fase II. Essas reaes ocorrem principalmente por meio de enzimas localizadas no retculo endoplasmtico (R.E.) agranular heptico. Como os frmacos hidrossolveis demoram a chegar no R.E. a no ser que disponham de sistemas de transporte especficos o metabolismo heptico mais importante para frmacos lipossolveis. At porque, como dito, frmacos hidrossolveis so facilmente excretados pelos rins. As enzimas encerradas nos R.E.s tambm so chamadas enzimas microssmicas. Durante centrifugaes, os R.E.s se rompem e, como suas membranas tendem a se soldar, durante a homogeneizao, formam-se vesculas chamadas microssomos. O grupo de enzimas microssmicas mais importante no metabolismo de frmacos faz parte do sistema citocromo P450. Uma famlia de enzimas que possuem um grupamento heme (como os citocromos da cadeia respiratria) e, por isso, se ligam ao oxignio. So, dessa forma, enzimas envolvidas em reaes de oxidao. O sistema oxidativo microssomal tambm metaboliza cidos graxos exgenos e esterides. Em alguns casos, o frmaco s se torna farmacologicamente ativo aps ter sofrido metabolizao. Por exemplo, o enalapril hidrolisado em sua forma ativa enaprilat.

Reaes de fase I. (oxidao produtos + reativos farmacologicamente ativos envolve o sistema monooxigenase citocromo P450 que introduz uma molcula de oxignio no medicamento). Consistem em oxidao, reduo ou hidrlise, e convertem o frmaco original num metablito mais polar. Os produtos destas reaes so, freqentemente, mais reativos quimicamente. Portanto, algumas vezes, os metablitos da fase I so mais txicos ou carcinognicos que o frmaco original. So reaes, por assim dizer, preparatrias para as snteses de fase II. As reaes de fase I mais freqentes so reaes de oxidao catalisadas pelo sistema citocromo P450. Contudo, nem todas as reaes de oxidao envolvem o sistema citocromo P450. H enzimas nas mitocndrias ou solveis no citosol que so responsveis pela metabolizao de um pequeno nmero de compostos. O etanol, por exemplo, metabolizado por uma enzima citoplasmtica solvel, a lcool desidrogenase. Outras excees so a tirosina hidroxilase que hidroxila a tirosina em DOPA e a monoamina oxidase MAO (ver Cap. 9), importante no metabolismo das aminas simpaticomimticas. As redues de fase I tambm ocorrem tanto no sistema microssomal quanto no microssomal do metabolismo, sendo de ocorrncia menos freqente que as reaes de oxidao. Um frmaco metabolizado por reduo microssomal o cloranfenicol, e por no microssomal, hidrato de cloral. O metabolismo por hidrlise tambm ocorre em ambos os sistemas microssomal e no microssomal. Como exemplo, temos as reaes com esterases inespecficas de frmacos como a acetilcolina (ver Cap. 11). obs.: eliminao pr-sistema significa que o farmaco sofre metabolismo de primeira fase. Reaes de fase II. (conjugao glicuronidao add um acido glicuronico ao medicamento) Envolvem a conjugao (glicuronidao add um c glicurnico a mol do medicamento), resultando, geralmente, em compostos inativos. Com freqncia, as reaes de fase I introduzem um grupo relativamente reativo, como uma hidroxila, na molcula (funcionalizao), que servir como ponto de ataque para o sistema de conjugao fixar um substrato endgeno como, por exemplo, glicurondio. Como outros exemplos de grupos funcionais de substncias endgenas, temos metila, cido actico, cido sulfrico e aminocidos. Em geral, ambas as etapas diminuem a lipossolubilidade, aumentando, assim, a eliminao renal do frmaco que, caso contrrio, poderia ficar indefinidamente no organismo.

Frmaco

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Se o metablito oriundo da fase I for suficientemente polar, ser eliminado pelos rins. Entretanto, muitos metablitos so lipoflicos demais para ficarem retidos nos tbulos renais. Uma reao de conjugao subseqente com um substrato endgeno resulta no aparecimento de compostos mais polares. Em geral, mais hidrossolveis e terapeuticamente inativos. A glicuronidao a reao mais comum e mais importante de conjugao. Os recmnascidos so deficientes deste sistema de conjugao, o que os torna particularmente vulnerveis a frmacos como o cloranfenicol. Frmacos que j possuem um grupamento OH, HN ou COOH podem passar diretamente ao metabolismo de fase II. Os conjugados de frmacos, altamente polares, podem, ento, ser eliminados pelos rins. A isoniazida (cido isonicotnico) uma exceo e sofre uma reao de fase II (acetilao) antes de passar por uma reao de fase I, sendo, ento, hidrolizada a cido nicotnico.

Obs.: - Se o medicamento mto hidrossolvel ele excretado sem biotransformao - existem compostos que msm sofrendo reao de fase I e II vo para a vescula biliar na regio do intestino e so eliminado pelas fezes. - Se as bactrias intestinais removerem o acido glicuronico a droga pd ser reabsorvida. - tolerncia ao farmaco aum a biotransformao

INTERAO FARMACOLGICA

Alguns frmacos agem nas enzimas que os metabolizam, aumentando a atividade ou o nmero de molculas de enzimas presentes. Isto denominado induo metablica de enzimas e uma droga que apresenta este efeito o etanol. H frmacos, por exemplo, capazes de induzir aumento nos nveis de citocromo P450, o que provoca aumento da velocidade de metabolizao do frmaco indutor, bem como de outros frmacos biotransformados pelo sistema P450. Por outro lado, muitos frmacos podem inibir o sistema P450 e, assim, potencializar as aes de outros frmacos que so metabolizados pelas enzimas do citocromo (p. ex., quinidina).

FATORES QUE AFETAM O METABOLISMO 1. Genticos; 2. 3. 4. 5. 6. 7. 8. 9. Idade (efeitos txicos mais comuns em muito jovens e idosos); Diferenas individuais (h variaes de at 30 vezes no metabolismo de uma droga); Fatores ambientais (p. ex., fumo); Propriedades qumicas dos frmacos; Via de administrao; Dosagem; Sexo; Doena (p. ex., hepatite crnica, cirrose, cncer heptico);

10. Interaes entre frmacos durante o metabolismo (barbitricos podem ocasionar a necessidade de doses maiores de cumarnicos para manter o tempo de protrombina elevado).

FATORES QUE INFLUENCIAM A BIOTRANSFORMAO - indutores enzimticos - doenas hepticas - idade -grave desnutrio

Frmaco
MEIA-VIDA o tempo necessrio para a concentrao de determinado frmaco no corpo ser reduzida pela metade. Meia-vida (t) um parmetro derivado da depurao e do volume de distribuio e varia em funo deles O tempo de meia vida para um dado medicamento independe da concentrao desse medicamento, a meia vida esta relacionada com a cintica de excreo e de acordo com as propriedades fsico qumicas das drogas. Dose de ataque adm de uma dose mto alta qdo o paciente esta debilitado

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Excreo
(livro) INTRODUO

Os frmacos podem ser eliminados inalterados ou convertidos em metablitos. Os rgos excretrios (com exceo dos pulmes) eliminam substncias polares com mais facilidade. A via excretria mais importante a renal, por meio da urina. Outras vias excretrias incluem a bile, o intestino, os pulmes, o leite etc.

ELIMINAO RENAL DE FRMACOS (s para saber) Filtrao glomerular. Os frmacos penetram nos rins pelas artrias renais, as quais se dividem para formar o plexo capilar

glomerular. Os frmacos livres (no ligados a protenas) atravessam a rede capilar para o espao de Bowman como parte do filtrado glomerular. Os capilares glomerulares permitem a difuso de molculas de frmacos com peso molecular inferior a 20.000 (molculas pequenas) no filtrado glomerular. Raros frmacos, como a heparina, so retidos. Como a albumina no atravessa livremente a barreira, quando um frmaco se liga consideravelmente albumina plasmtica, sua concentrao no filtrado menor que a concentrao plasmtica. Um frmaco como a Varfarina liga-se em 98% albumina e s 2% permanecem no filtrado. Portanto, a depurao por filtrao ser muito reduzida.
Secreo e reabsoro tubulares. At 20% do fluxo plasmtico renal so filtrados atravs do glomrulo, de modo que, pelo

menos 80% do frmaco podem passar para os capilares peritubulares do tbulo proximal. Neste local, os frmacos so transferidos para a luz tubular mediante dois sistemas transportadores independentes e relativamente no seletivos. Um deles transporta cidos e, o outro, bases orgnicas. Esses sistemas podem reduzir a concentrao plasmtica do frmaco a quase zero, transportando-o contra um gradiente qumico. Como, pelo menos, 80% do frmaco que chega ao rim apresentado ao transportador, a secreo tubular representa o mecanismo mais eficaz para eliminao de frmacos pelos rins. A probenecida compete pelo mesmo sistema de transporte que a penicilina, diminuindo, dessa forma, sua eliminao. Difuso pelo filtrado. medida que o filtrado glomerular atravessa o tbulo, a gua reabsorvida, sendo que o volume que emerge como urina apenas 1% daquele filtrado. Se o tbulo fosse livremente permevel a molculas de frmacos, 99% do frmaco seriam reabsorvidos passivamente. De forma que frmacos com alta lipossolubilidade e, portanto, elevada permeabilidade tubular, so excretados lentamente. Ou seja, frmacos lipossolveis so mais reabsorvidos por atravessarem mais facilmente as membranas das clulas tubulares. Se, por outro lado, o frmaco for polar, o mesmo permanecer no tbulo e sua concentrao aumentar at ficar cerca de 100 vezes mais alta na urina que no plasma (p. ex., digoxina e antibiticos aminoglicosdeos). Muitos frmacos, por serem cidos fracos ou bases fracas, alteram sua ionizao com o pH, o que afeta sua excreo renal. O efeito de aprisionamento de ons, significa que um frmaco bsico mais rapidamente excretado na urina cida, visto que o pH baixo no interior do tbulo favorece sua ionizao e, portanto, inibe sua reabsoro. Por outro lado, os frmacos cidos so mais facilmente excretados se a urina for alcalina. A alcalinizao da urina, por exemplo, usada para acelerar a excreo da aspirina em casos de superdosa

Frmaco

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Excreo (caderno)
A excreo a remoo do composto de dentro do nosso organismo Excreo renal a excreo das drogas est relacionada com as propriedades fsico qumicas.
A excreo renal a mais importante, e corresponde as substancias hidrossolveis. Qdo uma substancia vai ser excretada pelo filtrado glomerular, esta no pd estar ligada a protenas plasmticas.

O frmaco deve permanecer no tbulo para ser excretado. No pd ser reabsorvido. Prefere-se que ele fique na forma ionizada para no atravessar barreiras biolgicas (ex.: se o medicamento for acido, qto maior o pH o farmaco estar na forma ionizada melhor ser sua excreo) Excreo pulmonar: Gases ou volteis Excreo fecal: sem absoro ou lipossolveis _______________________________________________________________________________________________

Farmacodinmica: mecanismo de ao dos frmacos (livro)

INTRODUO A farmacodinmica pode ser definida como o estudo dos efeitos bioqumicos e fisiolgicos das drogas e de seus mecanismos de ao. Como mencionado, so, grosso modo, as aes da droga sobre o organismo, trataremos dos receptores, das interaes das drogas com os receptores e da interpretao dessa interao por meio das curvas dose-resposta. RECEPTORES Um conceito fundamental em farmacologia que, para se iniciar um efeito em qualquer clula, a maioria dos frmacos combina-se com alguma estrutura molecular na superfcie ou no interior da clula. Esta estrutura molecular denominada receptor. A combinao do frmaco com o receptor resulta em modificaes moleculares no receptor que desencadeiam uma srie de eventos que levam a uma resposta. Isso tambm vlido para substncias endgenas como hormnios e neurotransmissores. Assume-se que todos os receptores aos quais as drogas se combinam existam para atuar como receptores para substncias endgenas. por isso que a descoberta de um receptor para determinado frmaco leva busca da substncia endgena que utiliza estes receptores. Em 1973, descobriu-se que drogas opiides como a morfina atuavam sobre um receptor especfico. Essa descoberta levou busca da substncia endgena, cuja funo fisiolgica dependesse da interao com tais receptores. Em 1975, identificaram-se peptdeos

Frmaco

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endgenos com atividade semelhante da morfina. Hoje, sabe-se de uma famlia de peptdeos que so denominados encefalinas ou endorfinas. A morfina, simplesmente, simula a ao dessas substncias. FISIOLOGIA DA PLACA TERMINAL Receptores so macromolculas (protenas, em sua maioria) presentes nos tecidos e que se combinam quimicamente com os frmacos de maneira relativamente especfica. Isto , frmacos interagem apenas com alguns receptores e vice-versa. A placa terminal de uma fibra muscular esqueltica, por exemplo, contm uma grande quantidade de receptores com afinidade para o neurotransmissor acetilcolina. Cada um desses receptores, que so chamados nicotnicos, parte de um canal na membrana ps-sinptica que controla o + + movimento intracelular de ons Na . Em repouso, esta membrana ps-sinptica relativamente impermevel ao Na . Contudo, quando o nervo estimulado, ele libera, na placa terminal, acetilcolina que combina-se com os receptores nicotnicos e modifica-os + de tal forma que os canais se abrem e o Na flui para o interior da clula muscular. Quanto mais acetilcolina existir na regio da placa terminal, mais receptores sero ativados e mais canais se abriro. Quando o nmero de canais abertos atinge um nvel crtico + e o Na entra com rapidez suficiente para perturbar o equilbrio inico da membrana, ocorre uma despolarizao localizada. Essa + despolarizao localizada dispara a ativao de grande nmero de canais de Na dependentes de voltagem e gera a despolarizao +2 conduzida, conhecida como potencial de ao. O potencial de ao provoca a liberao para o citosol de Ca a partir de seus +2 locais de ligao intracelular (particularmente, retculos endoplasmticos e mitocndrias). Este Ca interage com protenas contrteis, gerando um encurtamento da clula muscular.

Figura 2.1 Receptor Nicotnico O receptor nicotnico, por exemplo, composto de 5 subunidades (duas , uma , uma e uma ) que circundam uma depresso + central, que corresponde ao canal transmembranoso de Na . Quando a acetilcolina se liga ao receptor (na subunidades ), o canal + central aberto, permitindo a passagem de Na . Outros receptores que no so canais inicos desencadeiam uma cascata de eventos graas ao de segundos mensageiros. Os fatores chave em muitos desses sistemas de segundos mensageiros so as protenas G (h vrios tipos). Essas protenas hidrolizam o trifosfato de guanosina (GTP) a difosfato de guanosina (GDP). As protenas G transmitem a ativao de vrios receptores a uma etapa seguinte em uma srie de reaes. Em muitos casos, a etapa seguinte envolve a enzima adenilciclase. Vrios hormnios, frmacos etc. estimulam ou inibem a adenilciclase em vrios tipos de receptores atravs das protenas G diversas (inibitria ou estimulatria). A adenilciclase catalisa a transformao de ATP em AMPc. O AMPc ativa enzimas chamadas quinases que iro fosforilar diversas protenas, resultando na resposta celular como abertura de +2 canais Ca e ativao de outras enzimas. As protenas G podem, tambm, ativar outras enzimas ou agir diretamente em canais inicos. Os receptores para adrenalina e noradrenalina so acoplados protena G.

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VARIVEIS DA FARMACODINMICA

Afinidade. Mede a fora de ligao entre droga e receptor e determinada pelos tipos e nmero de ligaes qumicas. Reflete a tendncia de um frmaco se ligar ao receptor. Eficcia. Ou efeito mximo, a resposta mxima produzida pelo frmaco. Depende de quantos complexos frmaco-receptor so formados e da eficincia com que o receptor ativado produz a ao celular. Ou seja, enquanto a afinidade a tendncia de um frmaco se ligar ao receptor, a eficcia a tendncia de, uma vez ligado, esse frmaco modificar a funo do receptor desencadeando uma resposta. Independentemente da concentrao do frmaco, atinge-se um ponto alm do qual no ocorre mais nenhum incremento na resposta. Tem-se, a, resposta ou efeito mximo. Potncia. Ou sensibilidade, a medida de quanto frmaco necessrio para desencadear uma determinada resposta. Quanto menor a dose necessria para gerar tal resposta, mais potente o frmaco. calculada pela dose de frmaco que desencadeia 50% da resposta mxima (EC50 [effective concentration 50%] ou DE50). Em geral, os frmacos de alta potncia apresentam alta afinidade pelos receptores, ocupando uma proporo significativa destes, mesmo em baixas concentraes.

Frmaco

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AGONISMO Com base na resposta farmacolgica mxima (eficcia) que ocorre quando todos os receptores esto ocupados, os agonistas podem ser divididos em trs classes: Agonistas integrais. Ou agonistas plenos, constituem os agonistas clssicos que, quando em concentraes suficientes, provocam a resposta mxima desencadeada pelo receptor. Agonistas parciais. Mesmo com uma ocupao total dos receptores, produzem uma resposta menor do que os agonistas integrais. Alm disso, por competirem com os agonistas integrais, desviam a curva para a direita.

Agonistas inversos. A princpio paradoxalmente, h exemplos em que pode-se verificar um nvel de ativao de receptores mesmo na ausncia de ligantes (p. ex., receptores canabinides e de dopamina). Uma explicao para tal, que mutaes podem ocorrer espontaneamente ou em processos patolgicos e resultar nessa ativao. Temos, nesses casos, uma ativao constitutiva. Os agonistas inversos podem ser considerados como drogas de eficcia negativa para diferenci-los dos agonistas (eficcia positiva) e dos antagonistas (eficcia nula).

Figura 2.3 Agonista Inverso

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Farmacodinmica (caderno)
Para ter boa atividade na clula, precisamos que o medicamento esteja ligado a estruturas de natureza proteica. Ex.: receptores, enzimas... Os receptores podem ser divididos em 2 grupos: 1) Receptores intracelulares: o frmaco deve entrar na clula (precisa ser lipossolvel), os receptores so nucleares e citoplasmticos. 2) Receptores membrana plasmtica receptores acoplados a canais inicos (inotrpicos), receptores acoplados a protenas G (metabotropicos) e receptores com atividade enzimtica.

Frmaco Ex.: 1) receptores intracelulares

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2) Receptor de membrana plasmatica Receptores Inotrpicos Note que qdo h influxo de substancias negativas h hiperpolarizao (efeito inibitrio); qdo de substancias positivas h despolarizao (efeito excitatrio).

Frmaco Receptores metabotropicos (acoplados a protena G)

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Os receptores metabotrpicos so normalmente encontrados em complexos de protenas que ligam funcionalmente o exterior com o interior da clula e, uma vez ativados, afetam o metabolismo celular atravs de enzimas. Quando um receptor metabotrpico reconhece e liga um neurotransmissor provoca a ativao coletiva de enzimas associadas membrana, incluindo molculas de sinalizao como as protenas G. A ligao de um transmissor a um local de reconhecimento do tipo metabotrpico pode ser comparada ao iniciada por uma chave de ignio do automvel. No abre a porta a ies, na membrana, tal como fazem os receptores ionotrpicos, mas induz a rpida formao de segundos mensageiros, e desencadeia uma sequncia de acontecimentos bioqumicos (consultar a Figura).

A contrao observada em cardiomiocitos e em neurnios.

Em musc liso teremos efeito excitatrio contrao

Frmaco Receptor com atividade enzimtica Uma regio quer fosforilar a outra transfoforilao

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Frmaco Stio de ligao As drogas produzem, em sua maioria, efeitos atravs de sua LIGAO a molculas proticas: Enzimas; Molculas transportadoras; Canais inicos;

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Receptores de membrana ou nucleares

Frmaco (algumas informaes)

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A maquinaria metablica do neurnio inicia o trabalho e rapidamente desligada. Os efeitos da neuromodulao incluem modificaes em canais inicos, receptores, transportadores e at na expresso de genes. Estas modificaes ocorrem mais lentamente e so mais duradouras do que as modificaes desencadeadas pelos transmissores excitatrios e inibitrios e, alm disso, as modificaes produzidas tm impacto em locais distantes da sinapse. Apesar de no iniciarem potenciais de ao, os receptores metabotrpicos tm efeitos profundos no trfego do impulso atravs de redes neuronais. Identificando os mensageiros Entre os diversos mensageiros que atuam em receptores associados a protenas G encontram-se a acetilcolina, dopamina e noradrenalina. Os neurnios que libertam estes neurotransmissores exercem diversos efeitos nas clulas alvo, e tm, alm disso, uma organizao anatmica admirvel, j que, sendo em pequeno nmero, os seus axnios distribuem-se largamente por todo o crebro. Existem somente cerca de 1600 neurnios noradrenrgicos no crebro humano, mas enviam axnios para todas as partes do crebro e da medula espinhal. Estes transmissores com propriedades neuromoduladoras no enviam informao sensorial fina, mas ajustam o funcionamento de conjuntos neuronais otimizando a sua atividade e funo. A noradrenalina libertada em resposta a modificaes no meio e em resposta a estresse, e ajuda o indivduo a organizar respostas complexas a estes desafios. A resposta do organismo ao estresse envolve, por vezes, conjuntos diversos de redes neuronais. A dopamina est associada a diversas condies interpretadas de modo gratificante para o organismo. Em contraste, a acetilcolina desempenha um papel duplo, atuando em receptores ionotrpicos e metabotrpicos. A acetilcolina foi o primeiro neurotransmissor a ser descoberto. Usa mecanismos inicos na sinalizao da juno de neurnios motores com fibras de msculo estriado. No entanto, tambm pode funcionar como neuromodulador: isto acontece, por exemplo, quando nos concentramos em algo afinando a atividade de neurnios no crebro de modo a concentrar toda a energia na informao relevante.

Frmaco

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Aspectos quantitativos da interao entre frmacos e receptores

Alvo para ao das drogas - uma droga uma substancia qumica que afeta a funo fisiolgica de modo especifico. - As drogas em sua maioria, so eficazes, pq se ligam a protenas alvo particulares, que consistem em enzimas, transportadores, canais inicos e receptores. - A especificidade recproca: classes individuais de drogas ligam-se apenas a determinados alvos, e alvos individuais reconhecem apenas determinadas classes de drogas. - Nenhuma droga totalmente especifica nas suas aes. Em mtos casos, o aumento da dose afeta outros alvos diferentes do principal e provoca efeitos colaterais.

Distino entre ligao de frmacos e ativao dos receptores

Os receptores podem ser encontrados de duas formas ativados ou inativados. O agonista aumenta a afinidade e eficcia para promover resposta celular. A eficcia descreve a tendncia do complexo frmaco-receptor a adotar o estado ativo (AR*), em vez do estado de repouso (AR). Um frmaco com eficcia zero no apresenta nenhuma tendncia a desencadear a ativao dos receptores e no leva a uma resposta tecidual. Um frmaco com eficcia mxima (igual a 1) um agonista pleno, enquanto os agonistas parciais esto situados no intervalo 0 e 1. Agonista total ou pleno so aqueles que se ligam ao receptor e so capazes de disparar o Maximo de resposta daquela clula (faz com que a preparao tenha o Maximo de resposta). Agonista parcial capaz de dar resposta submxima, msm qdo ocupar cem por cento dos receptores, possui nveis intermedirios de eficcia.

Aspectos quantitativos das interaes droga-receptor A primeira etapa na ao de uma droga sobre receptores especficos consiste na formao de um complexo drogareceptor reversvel, sendo as reaes governadas pela lei de ao das massas (que determina q a velocidade de uma reao qumica proporcional a concentrao de seus reagentes, formando seus produtos). Ex.: suponhamos um pedao de tecido muscular cardaco, ele contem um numero de receptores N, para um agonista como a adrenalina. Qdo o tecido exposto a adrenalina numa concentrao X e atinge o equilbrio, um certo numero de receptores (N) ficara ocupado pela adrenalina, e o numero de receptores vagos ser reduzido.

Frmaco

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Normalmente, o numero de molecs de adrenalina aplicadas ao tecido excede o numero de receptores (N), de modo q a reao de ligao (NX) no reduz a concentrao de adrenalina. A resposta produzida pela adrenalina ser relacionada com o numero de receptores ocupados. A (droga) + R (receptor) = AR (complexo)

AFINIDADE E EFICCIA Afinidade - Capacidade de se associar, Avaliada pela EC50 Eficcia - Capacidade de disparar uma resposta, Avaliada pelo Efeito mximo.

RELAO TERICA ENTRE A OCUPAO E A CONCENTRAO DE LIGANTE

A constante de equilbrio KA, uma caracterstica da droga e do receptor; possui numericamente concentraes iguais da droga para ocupar 50% dos stios em equilbrio.

Quanto maior a afinidade da droga pelos receptores, menor o valor de KA.

A equao descreve a relao entre ocupao e concentrao da droga e produz uma curva caracterstica conhecida como hiprbole retangular (A), no trabalho farmacolgico comum utilizarmos uma escala logartmica de concentrao, que converte a hiprbole numa curva sigmoide (B).

CURVA DE CONCENTRAO DO AGONISTA DE EFEITO A ligao das drogas a seus receptores nos tecidos pd ser medida diretamente. Entretanto, trata-se de uma resposta biolgica normal (como elevao da PA, relaxamento ou contrao de um msculo e etc). Essa ligao (droga-receptor) medida e plotada como curva de concentrao e efeito ou dose resposta. Essa curva no pode ser utilizada para medir afinidade de drogas agonitas pelos seus receptores, visto que a resposta produzida no proporcional ocupao dos receptores. Todos os efeitos finais observados por drogas so um conjunto de alteraes fisiolgicas, a outra dificuldade em se analisar a afinidade de uma droga pelo seu receptor que a [droga] nos receptores desconhecida, uma vez que os agonistas podem ser sujeitos a degradao enzimtica e etc.

Frmaco Curva de concentrao experimentalmente. dose efeito

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observadas

Tais curvas permite-nos estimar a resposta mxima que o frmaco capaz de produzir (E. mx) e a concentrao ou dose necessaria para produzir 50% da resposta mxima (CE50), parmetros uteis para comparar as potencias de diferentes frmacos que causam efeitos qualitativamente similares. Embora as linhas traadas de acordo com a equao de ligao se adaptem bem as pontos, essas curvas no fornecem estimativas corretas da afinidade das drogas pelos receptores. Isto ocorre pq a relao entre ocupao do receptor e resposta geralmente no linear.

ANTAGONISMO COMPETITIVO Uma substancia se liga ao receptor sem ativa-lo e impede a ligao de um agonista. Em determinada concentrao do agonista a ocupao do receptor pd ser reduzida na presena de antagonistas. Entretanto, a elevao da concentrao do agonista pd ressultar na sua ocupao revertendo o quadro. E ento o antagonismo dito como supervel.

Isoprenalina agonista beta adrenrgico (acoplado a protena G). Propanolol antagonista beta adrenrgico.

Na presena de antagonistas competitivos quanto maior sua concentrao, maior a quantidade necessria do agonista para se ligar ao receptor. As caractersticas de um antagonismo competitivo so: desvio da curva de concentrao para a direita sem alterao de inclinao e do E.mx, relao linear entre dose e concentrao do antagonista.

AGONISTAS PARCIAIS E O CONCEITO DE EFICCIA Agonistas ativam o receptor ao ocupa-lo, antagonistas no provocam ativao. Alguns compostos podem produzir resposta mxima, enquanto outros agonistas parciais s podem produzir uma resposta submxima. A diferena entre agonistas totais e parciais reside na relao entre ocupao e resposta.

Frmaco

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A figura abaixo mostra de modo esquemtico a relao entre a ocupao e a concentrao relativas a dois frmacos que tem a msm afinidade pelos receptores e que produzem uma ocupao de 50% na concentrao de 1,0umol/L. O frmaco (a) um agonista pleno, que produz uma resposta mxima ao redor de 0,2umol/L, e cuja relao entre resposta e ocupao mostrada pela curva bem ngreme apresentada em 1. Graficos semelhantes relativos a um agonista parcial (b) so mostrados em 1 e 2 como curvas pouco acentuadas; a diferena essencial esta no fato de que a resposta, para qlq porcentagem de ocupao, muito menor para o agonista parcial, que incapaz de produzir uma resposta mxima, msm qdo a ocupao dos receptores de 100%.

MODELO DE DOIS ESTADOS O modelo considera que o receptor pd existir em dois estados em repouso (R) e ativado (R*), cada um dos quais pd se ligar a uma droga, sendo constantes de equilbrio k e k* respectivamente. A ocorrncia do desvio do equilbrio entre esses dois estados a favor de R* inicia a resposta. Normalmente na ausncia de ligante o equilbrio favorece o estado de repouso. Para que uma droga produza desvio a favor do R* (agonista), a condio necessria que a droga tenha uma afinidade maior para R* do que para R (k > k*). Qto maior a relao K/K*, maior ser a eficacia da droga. Se K=K*, a ligao no ira afetar o equilbrio conformacional, e a droga ser um antagonista competitivo puro. A figura mostra um receptor em dois estados conformacionais, repouso (R) e ativado (R*), presentes em equilbrio. Normalmente, qdo no h nenhum ligante , o equilibrio esta bastante deslocada para o estado R (para a esquerda), havendo poucos receptores no estado R*. Qto aos receptores constitutivamente ativos, uma proporo aprecivel adota a conformao R* na ausncia de qlq ligante. Os agonistas tem uma afinidade Resposta mais alta por R* do que R, e assim deslocam o equilibrio para a direita, na direo R*. Qto maior a afinidade relativa por R* em relao R, maior a eficacia do agonista. O agonista inverso tem maior afinidade por R do que por R* e desse modo desloca o equilibrio para a esquerda. Um antagonista neutro tem afinidade igual por R e R*, por isso ele por siso no consegue afetar o equilibrio conformacional, mas capaz de reduzir, por meio de competio, a ligao de outros ligantes.

Frmaco Para ficar mais claro o conceito de agonista total, parcial e antagonista temos essa representao.

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ATIVAO CONSTITUTIVA DE RECEPTORES E AGONISTAS INVERSOS Embora estejamos acostumados a pensar que os receptores so ativados apenas qdo um agonista se liga a eles, h exemplos nos quais pd ocorrer um nvel aprecivel de ativao msm na ausncia de ligantes. Esses exemplos incluem os receptores para benzodiazepnicos, canabinides, serotonina e alguns outros mediadores. Alem disso, ocorrem mutaes nos receptores tanto espontneas, em algumas condies patolgicas, quanto induzidas experimentalmente que resultam em substancial ativao na ausncia de qlq ligante (ativao constitutiva). A atividade em repouso pd ser baixa demais para ter qlq efeito sob condies normais, mas pd se tornar evidente qdo h receptores expressos em demasia, um fenmeno claramente demonstrado para beta-adrenoceptores e que pode chagar a ter implicaes fisiopatolgicas importantes. Assim, se, digamos, 1% dos receptores esto ativos na ausncia de qlq agonista, em uma clula normal que expressa 10.000 receptores, apenas 100 estaro ativos. Um aumento de 10 vezes no nvel de expresso resultar em 1.000 receptores ativos, produzindo um efeito significativo. Nessas condies, pd ser possvel para um ligante reduzir o nvel de ativao constitutiva; tais frmacos recebem a denominao de agonistas inversos, para distingui-los dos agonistas competitivos simples, q por si ss no afetam o nvel de ativao.

Frmaco

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Os agonistas inversos podem ser considerados frmacos com eficcia negativa, oq os diferencia dos agonistas (eficcia positiva) e dos antagonistas competitivos (eficcia zero).

Antagonismo entre drogas (resumo)

O antagonismo entre drogas ocorre por meio de vrios mecanismos: - Antagonismo qumico (interao em soluo) - Antagonismo farmacocintico (uma droga q afeta a absoro, metabolismo ou excreo da outra). - Antagonismo competitivo (ambas as drogas ligam-se aos msm receptores), o antagonismo pd ser reversvel ou irreversvel. - Antagonismo no competitivo (antagonista interrompe a ligao receptor-efetor) - Antagonismo fisiolgico (dois agentes produzem efeitos fisiolgicos opostos).

DESSENBILIZAO OU TAQUIFILAXIA Com frequncia, o efeito de um frmaco diminui gradualmente qdo ele administrado de maneira continua ou repetida. Dessenbilizao e taquifilaxia so sinnimos utilizados para descrever esse fenmeno, que muitas vezes se desenvolve em poucos minutos. J o termo tolerncia convencionalmente, empregado para descrever uma diminuio mais gradual da responsividade a um frmaco, que leva dias ou semanas para se desenvolver, porem a distino entre esses termos no muito precisa. Mtos mecanismos diferentes podem dar origem a esse tipo de fenmeno. Eles englobam: - alterao nos receptores, perda de receptores, depleo de mediadores, aumento da degradao metablica do frmaco, adaptao fisiolgica e et

Frmaco

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Clula

Expressa diversos receptores

Exposio simultnea a vrios estmulos

Super estimulao

Mecanismos de defesa

Danos celulares

DESSENSIBILIO Perda de resposta

Exposio persistente a um agonista

Exposio previa

Ao agonista j utilizado

Ou a outro agonista

Tolerncia Perda de resposta

DESSENSIBILIZAO HOMOLOGA

DESSENSIBILIZAO HETERLOGA

Exposio sucessiva a um msm agonista

NO h aumento na degradao metablica

Aumento na degradao metablica

Frmaco

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2 parte
Alguns conceitos sobre Ca2+

Contrao muscular
A contrao muscular ocorre em resposta a um aumento do [ca2+ ]i No msculo esqueltico, a despolarizao causa rpida liberao de ca2+ do reticulo sarcoplasmtico (RS); no msculo cardaco, o ca2+ entra atravs de canais controlados por voltagem, e essa entrada inicial desencadeia a liberao adicional do RS; no msculo liso, o sinal de ca2+ se deve parcialmente a entrada de ca2+ e parcialmente a liberao do RS mediada pelo IP3. No msculo liso, a contrao pd ocorrer sem potenciais de ao, por exemplo qdo um agonista nos receptores acoplados a protena G leva a formao de IP3. A ativao do mecanismo contrtil do msculo liso envolve a fosforizao da cadeia leve da miosina, um mecanismo regulado por uma variedade de sistemas de segundos mensageiros.

Corao Neurnio Musc. liso

Hiperpolarizao

Influxo de anions (-) ClEfeito inibitrio Efluxo de ctions (+)k+, k+ , k+ Influxo de ctions (+)

Despolarizao

Efeito excitatrio Na+,Na+, Na+

Frmaco

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Liberao de mediadores
A maioria dos mediadores qumicos armazenada em vesculas e liberada por exocitose. Alguns so sintetizados em funo da demanda e so liberados por difuso ou atravs de carregadores presentes na membrana plasmtica. A exocitose ocorre em respostas a um aumento no [ca2+]i resultante da interao mediada pelo ca2+ entre protenas da vescula sinptica e da membrana plasmtica, fazendo com que as membranas se fundam. Aps liberar seu contedo, as vesculas so recicladas e novamente preenchidas com transmissor. Muitas cels secretoras contem mais de um tipo de vescula, preenchidas com diferentes mediadores e secretadas independentemente. Os mediadores armazenados (por ex.: neurotransmissores) podem se liberados diretamente no citosol, independentemente do ca2+ e da exocitose, por frmacos que interagem com os mecanismos de transporte da membrana. Os mediadores que no so armazenados, como os prostanides e o oxido ntrico, so liberados atravs do aumento de [ca2+]i, que ativa as enzimas responsveis pela sua sntese.

Frmaco

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Neurotransmissores: Tanto o SNSimptico quanto o SNParassimptico utilizam, como neurotransmissor principal pr-ganglionar, a Acetilcolina (atravs de receptores nicotnicos, como veremos posteriormente), inclusive na exceo da adrenal (inervao simptica pr-ganglionar longa). As diferenas so encontradas nas terminaes ps-ganglionares: enquanto o Simptico utiliza, principalmente (com exceo das gls. sudorparas), o neurotransmissor Noradrenalina (precursor da adrenalina ou epinefrina), enquanto o Parassimptico utiliza, exclusivamente, a Acetilcolina.

Frmaco

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Transmisso noradrenrgica ( Rang & Dale / captulo11)

As catecolaminas so compostos que contm um catecol (anel benznico com dois grupos hidroxila adjacentes) e uma cadeia lateral amina. Do ponto de vista farmacolgico, as catecolaminas mais importantes so: 1- Noradrenalina um transmissor liberado pelas terminaes nervosas simpticas 2- Adrenalina um hormnio secretado pela medula da supra-renal 3- Dopamina o precursor metablico da noradrenalina e adrenalina, e tambm um transmissor/ neuromodulador do sistema nervoso central 4- Isoprenalina um derivado sintco da noradrenalina, ausente no organismo

H dois tipos de receptores noradrenrgicos: e , definidos em termos de potncia: noradrenalina > adrenalina > Isoprenalina Isoprenalina > adrenalina > noradrenalina Todos os receptores noradrenrgicos so receptores acoplados protena G tpicos. Cada uma das classes de receptores (1, 2, 1, 2, 3) est associada a um sistema especfico de segundos-mensageiros. Assim, os receptores 1 esto acoplados fosfolipase C e produzem seus efeitos principalmente pela liberao de Ca++ intracelular; os receptores 2 esto negativamente acoplados adenilato-ciclase e reduzem a formao de AMPc, assim como inibem canais de Ca++; e todos os trs tipos de receptores agem por estimulao da adenilato-ciclase. A distino entre receptores 1 e 2-adrenrgicos importante , importante, pois os receptores 1 so encontrados principalmente no corao, onde so responsveis pelos efeitos cronotrpicos e inotrpicos das catecolaminas. Por outro lado, os receptores 2 so responsveis pelo relaxamento do msculo liso em vrios rgos. Estes ltimos efeitos so, com freqncia, teis terapeuticamente, enquanto os primeiros so mais freqentemente prejudiciais; em conseqncia, foram realizados esforos considerveis para produzir agonistas 2-seletivos, capazes de relaxar o msculo liso sem afetar o corao, e antagonistas 1 seletivos, que pudessem exercer um efeito bloqueador til sobre o corao, sem ao mesmo tempo bloquear os receptores 2 no msculo liso brnquico. importante lembrar que a seletividade desses frmacos mais relativa do que absoluta. Assim, compostos usados como antagonistas 1 seletivos invariavelmente tm tambm alguma ao sobre os receptores 2 de modo que podem causar efeitos adversos, tais como broncoconstrio. Os neurnios noradrenrgicos na periferia consistem em neurnios ps-ganglionares simpticos cujos corpos celulares encontram-se nos gnglios simpticos. Eles geralmente tm axnios longos que terminam em uma srie de varicosidades inseridas ao longo da rede de ramos terminais. exceo da medula supra-renal, as terminaes simpticas so responsveis por todo o contedo de noradrenalina dos tecidos perifricos. rgos tais como corao, bao, ductos deferentes e alguns vasos sanguneos so particularmente ricos em noradrenalina Sntese de noradrenalina. O precursor metablico da noradrenalina a L-tirosina, um aminocido aromtico que est presente nos fludos corporais e captado pelos neurnios adrenrgicos. A tirosina hidroxilase, uma enzima citoslica que catalisa a converso da tirosina em DOPA, encontrada apenas em clulas que contm catecolaminas. Trata-se de uma enzima bastante seletiva; diferentemente das outras enzimas envolvidas no metabolismo das catecolaminas. Esta primeira etapa da hidroxilao o principal ponto de controle para a sntese de noradrenalina. A tirosina hidroxilase inibida pelo produto final da via de biossntese, a noradrenalina.

Frmaco A prxima etapa da converso de DOPA em dopamina, catalisada pela DOPA descarboxilase, uma enzima citoslica que no est confinada exclusivamente em clulas que sintetizam catecolaminas. Ela uma enzima relativamente inespecfica. A atividade da dopa descarboxilase no fator limitante da velocidade da sntese de noradrenalina. A dopamina -hidroxilase (DBH) tambm uma enzima relativamente inespecfica, mas est restrita s clulas que sintetizam catecolaminas. Essa enzima est localizada em vesculas sinpticas.

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Armazenamento de noradrenalina. A maior parte da adrenalina nas terminaes nervosas ou clulas cromafins est contida em vesculas; e em condies normais, apenas uma pequena quantidade encontra-se na forma livre no citoplasma. Liberao da noradrenalina. A despolarizao da membrana da terminao nervosa abre canais de clcio na membrana, e a conseqente entrada de Ca++ promove a fuso e o esvaziamento das vesculas sinpticas. Regulao da liberao de noradrenalina. A liberao de noradrenalina afetada por uma variedade de substncias que agem em receptores pr-sinpticos. A noradrenalina, atuando em receptores pr-sinpticos, pode regular sua prpria liberao. Acredita-se que isso ocorra fisiologicamente, de tal modo que a noradrenalina liberada exerce um efeito inibitrio local sobre as terminaes das quais ela se origina o chamado mecanismo de retroalimentao autoinibitria. Captura e degradao das catecolaminas. A ao da noradrenalina liberada termina principalmente pela captura do transmissor nas terminaes nervosas noradrenrgicas. A adrenalina e a noradrenalina circulantes so degradadas enzimaticamente, porm muito mais lentamente do que a acetilcolina, onde a acetilcolinesterase localizada na sinapse inativa o neurotransmissor em milissegundos. As duas enzimas principais que metabolizam as catecolaminas esto localizadas intracelularmente, por isso a captao pelas clulas necessariamente precede a degradao metablica. As catecolaminas endgenas e exgenas so metabolizadas principalmente por duas enzimas : a monoaminooxidase (MAO) e a catecol-O-metil transferase (COMT). A MAO ocorre no interior das clulas, ligada membrana externa das mitocndrias. A COMT est ausente nos neurnios noradrenrgicos, mas encontrada na medula da supra-renal e em muitas outras clulas e tecidos.

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Frmacos que agem sobre os receptores adrenrgicos. A atividade geral desses frmacos ditada por sua afinidade, eficcia e seletividade, com respeito aos diferentes tipos de receptores adrenrgicos. De modo geral, os agonistas de receptores -adrenrgicos so teis como broncodilatadores, enquanto que os antagonistas de receptores e adrenrgicos so usados principalmente em indicaes cardiovasculares, em virtude de seus efeitos cardiodepressivos e vasodilatadores.

A1- vasoconstrio

Agonistas de receptores adrenrgicos Aes: 1- Musculatura lisa. Todos os tipos de musculatura lisa, exceto do trato gastrintestinal, contraem-se em resposta estimulao dos receptores 1-adrenrgicos. Grandes artrias e veia, assim como as arterolas, so tambm contradas, resultando em diminuio da complacncia vascular, aumento da presso venosa central e aumento da resistncia perifrica, tudo contribuindo para um aumento da presso arterial sistlica e diastlica e aumento do trabalho cardaco. Alguns leitos vasculares (cerebral, coronariano e pulmonar) so relativamente pouco afetados. No animal inteiro, os reflexos barorreceptores so ativados pelo aumento na presso arterial produzido por agonistas -adrenrgicos, causando bradicardia reflexa e inibio da respirao. A estimulao dos receptores -adrenrgicos causa o relaxamento da maioria dos tipos de msculo liso atravs do aumento da formao de AMPc.

Frmaco No sistema vascular, a vasodilatao mediada por receptores 2 principalmente endotlio-dependente e mediada pela liberao de xido ntrico. Ocorre em muitos leitos vasculares e especialmente acentuada no msculo esqueltico. O poderoso efeito inibitrio do sistema simptico sobre o msculo liso gastrintestinal produzido por ambos receptores e -adrenrgicos.

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A musculatura lisa brnquica fortemente dilatada pela ativao dos receptores 2 adrenrgicos, e agonistas seletivos dos receptores 2 so importantes no tratamento da asma. O msculo liso uterino responde de modo semelhante, e esses frmacos so usados para retardar o trabalho de parto prematuro. 2- Terminaes nervosas. Receptores adrenrgicos pr-sinpticos esto presentes nas terminaes nervosas colinrgicas e noradrenrgicas. O efeito principal (mediado por 2) inibitrio. 3- Corao. As catecolaminas, atravs de sua ao nos receptores 1 adrenrgicos, exercem um poderoso efeito estimulante sobre o corao. Tanto a freqncia cardaca (efeito cronotrpico) quanto a fora de contrao (efeito inotrpico) so aumentadas, resultando no aumento expressivo do dbito cardaco e do consumo de oxignio pelo corao. Em coraes normais, a dose necessria para causar arritmia expressiva maior do que aquela que produz efeitos inotrpicos e cronotrpicos, mas em condies isqumicas as arritmias so produzidas muito mais facilmente. 4- Metabolismo. As catecolaminas favorecem a converso dos estoques de energia (glicognio e gordura) em combustveis facilmente disponveis e causam aumento na concentrao plasmtica dessas substncias. Em seres humanos a adrenalina e outros agonistas 2-adrenrgicos causam um tremor intenso.

Frmacos que agem na transmisso noradrenrgica

Substancias simpaticomimtica (podem ser de ao direta, indireta ou mista) emitam a ao SNAs. Direta atua como agonista de receptor adrenrgico ps sinptico. Imitam a NE por ex. Indireta aumenta a concentrao de NE na fenda sinptica. Ex.: cocana inibe a captao 1, antidepressivos inibem a MAO. Mistas podem ser agonistas de receptor, como aum da concentrao de NE na fenda sinptica. Ex.: tiramina e anfetamina.

Os frmacos q atuam sobre os receptores adrenrgicos (metabotropicos acoplados a PTN G) possuem eficcia e afinidade sobre eles. Interao com o sistema de captura neuronal, interao com a MAO e a COMT.

Frmacos que afetam os neurnios adrenrgicos (mecanismo que afeta a liberao de NE) Bloqueio da liberao de NE (direto) Induo da liberao na ausncia P.A. (ao indireta) Interao com receptores pr sinpticos inibindo ou potencializando a liberao de NE Pode aumentar ou diminuir as reservas de NE

Aminas simpatomimticas de ao indireta. Os frmacos mais importantes na categoria de aminas simpatomimticas de ao indireta so tiramina, anfetamina e efedrina, que so estruturalmente relacionadas noradrenalina. Estes frmacos, especialmente a anfetamina tm importantes efeitos no sistema nervoso central que dependem de sua capacidade de liberar no apenas a noradrenalina, mas tambm 5-HT e dopamina das terminaes nervosas no crebro.

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Uma importante caracterstica das aminas simpatomimticas de ao indireta consiste no desenvolvimento de acentuada tolerncia. Doses repetidas de anfetamina ou tiramina, por exemplo, produzem respostas pressoras progressivamente menores. Isso provavelmente causado por uma depleo das reservas liberveis de noradrenalina. Verifica-se tambm desenvolvimento de tolerncia similar aos efeitos centrais com a administrao repetida explicando, em parte, a tendncia das anfetaminas e frmacos relacionados a causar dependncia. Aes. As aes perifricas das aminas simpatomimticas de ao indireta incluem broncodilatao, presso arterial aumentada, vasoconstrio perifrica, aumento da freqncia cardaca e da fora de contrao do miocrdio, e inibio da motilidade intestinal. exceo da efedrina, que ainda algumas vezes utilizada como descongestionante nasal, em virtude de sua ao central bem menos, esses frmacos no so mais usados por causa dos seus efeitos simpatomimticos perifricos.

Farmacodinmica das aminas de ao indireta

Guanetidina no tem uso na clinica. Inibe a liberao NE, ela entra pela captao 1, se acumula nas vesculas liberando NE para o citoplasma e a MAO degrada-o. A diminuio de NE na fenda sinptica, causa comprometimento do impulso nervoso. Anfetamina entra pela captao 1 (pr-sinaptica), entra na vescula de NE pelo carreador monoaminovesicular. Entra anfetamina sai NE da vescula e sofre endocitose, j que parte da MAO esta ocupada degradando anfetamina. Com isso h o aumento da [NE] na fenda. Efedrina e tiramina passa pelo mesmo processo da anfetamina (substrato para a MAO). A tiramina encontrada nos alimentos como qjo, embutidos, cervejas e etc. Nos enterocitos e hepatocitos h uma quantidade alta de MAO por isso no temos uma crise hipertensiva.

Locais de ao dos frmacos (MeNa metilnoradrenalina; NA - noradrenalina).

Frmaco Tabela de frmacos agonistas e antagonistas adrenrgicos (livro s pra saber): Agonistas Adrenrgicos: (quadro da pg. 177) - Noradrenalina e adrenalina: no seletivos. - Felilefrina e oximetazolina so agonistas 1-seletivos, mimetizam a ao dos receptores 1 contrao da musculatura lisa, contrao da musculatura radial da ris e estimulao do SNC. - Clonidina e -metilnoradrenalina so agonistas 2-seletivos, mimetizando a ao dos receptores 2 diminuio da sntese e da liberao de neurotransmissores adrenrgicos. - Dobutamina um dos agonistas 1-seletivos, mimetizando a ao dos receptores 1 aumento da frequncia e da fora de contrao cardacas. Obs: todas as drogas dessa classe so arritmognicas. - Salbutamol, terbutalina e salmeterol so agonistas 2 -seletivos, mimetizando a ao dos receptores 2 vasodilatao e forte broncodilatao. So, pelo ltimo motivo, utilizados principalmente na asma. - No se conhecem agonistas 3-seletivos, mas seu uso poderia incluir o controle da obesidade, j que os receptores 3 esto envolvidos na ativao da liplise. Antagonistas Adrenrgicos no-seletivos: - Labetalol e carvedilol so exemplos de frmacos antagonistas tanto de receptores quanto de receptores -adrenrgicos. So utilizados para o tratamento de hipertenso durante a gravidez e hipertenso/insuficincia cardaca, respectivamente.

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Antagonistas (ou bloqueadores) -Adrenrgicos: (quadro pg. 179) - Fenoxibenzamina e fentolamina so frmacos antagonistas -adrenrgicos no-seletivos e j foram usados para produzir vasodilatao no tratamento de doenas vasculares perifricas, mas esse uso est obsoleto (a tendncia o uso de drogas seletivas para evitar efeitos colaterais indesejados). - Prazosina, doxazosina e terazosina so antagonistas 1-seletivos, usados no tratamento da hipertenso por antagonizar os efeitos vasoconstritores dos receptores 1.
Acetilcolina (Ach)

- A iombina um antagonista 2-seletivo no utilizado clinicamente. Teoricamente, causa aumento da liberao de NA por inibir a modulao pr-sinptica (pode-se pensar que o motivo de no ser utilizado que essa modulao pr-sinptica no especfica para a NA e pode influenciar na liberao de diversos neurotransmissores, causando algum desbalano nervoso).

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Transmisso Colinrgica (parassimptico - Ach)

A acetilcolina o neurotransmissor liberado por neurnios colinrgicos responsvel pela contrao de msculos (um dos principais) e pela aprendizagem e memria. No caso da contrao dos msculos, a transmisso nervosa (nesse caso chamada de transmisso neuromuscular) ocorre em um local chamado de juno neuromuscular, onde o axnio se divide em diversas terminaes e se liga fibra do msculo esqueltico . Ela produto da reao entre colina (componente da lecitina) e acetil-CoA na presena da enzima colina acetiltransferase. A colina pode ser obtida atravs da ingesto de alimentos como o fgado, gema de ovo, queijo, aveia, soja e feijo e o acetil-CoA, pela reao de descarboxilao oxidativa do piruvato (produto da gliclise). Esse neurotransmissor apresenta dois tipos principais de receptores (canais de ction controlados por ligantes de acetilcolina, nicotina e muscarina): o muscarnico (age nas sinapses neuronais) e o nicotnico ( age nas sinapses neuronais e neuromusculares). Cada um deles apresenta subunidades que auxiliam na captao de acetilcolina. A liberao e captao de acetilcolina ocorre da seguinte maneira: 1) O impulso nervoso alcana a terminao do neurnio pr-sinptico, causando a abertura de um canal de clcio; 2) Entram ons de clcio e saem vesculas com acetilcolina do neurnio pr-sinptico (despolarizao); 3) A captao das vesculas pelo neurnio ps-sinptico feita e as molculas no captadas pelos receptores so degradadas pela enzima acetilcolinesterase em colina e acetato e levadas de volta ao neurnio pr- sinptico para produo de novas molculas de acetilcolina; 4) Na recepo da acetilcolina, h a entrada de ons de sdio e sada de ons de potssio no neurnio ps-sinptico.

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__________________________________________________________________________________________________ (caderno) Muscarinicos Aes muscarinicas -> corao, vasos sanguneos, msculo liso, glndulas, olho Agonistas Ach, Cch (carbacol) e oxotreorina Antagonistas Atropina, dicloverina

Nicotnicos Agonista Ach, Cch e suxametonio Ach, Cch e nicotina Ach, Cch e epihatadina Antagonista Tubocurarina, hexametnio Mecamilamina Mecamilamina

Muscular Ganglionar SNC

Aes nicotnicas -> gnglios autnomos: simpticos e parassimpticos so estimulados. Msculo esqueltico intraarterial (espasmos), intravenoso (hidrolise). (algumas informaes resumidas, detalhadas mais abaixo) Algumas substncias podem potencializar ou atrapalhar a ao de neurnios colinrgicos no organismo. Elas so chamadas, respectivamente, de agonistas e antagonistas colinrgicos. Como exemplo de agonistas tem-se a nicotina e a muscarina, que ativam os receptores de acetilcolina dos respectivos tipos (alm disso, a nicotina faz com que o canal de liberao pr-sinptico permanea aberto - um dos efeitos causados pelo fumo). Como antagonistas, tem-se a atropina que bloqueia a ao de acetilcolina nos receptores muscarnicos; a toxina botulnica que inibe a liberao de acetilcolina (pode matar em pequenas concentraes); a abungarotocina (encontrada em veneno de algumas cobras causando paralisia muscular e parada respiratria) que impede a abertura dos canais inicos receptores; e a d-tubocuraina, que impede a abertura dos canais, mas apenas na juno neuromuscular ( usada juntamente com anestesia geral para relaxamento muscular profundo ou prolongado).

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Frmacos que atuam no SNP

- Principais mecanismos de bloqueio farmacolgico A- Inibio da captao de colina (hemicolnio) B- Inibio da liberao de Ach (toxina butolinica) C Bloqueio dos receptores ps sinpticos ou dos canais inicos D- despolarizao ps sinptica persistente E- Inibio do carredor de Ach (Vesamicol)

Viso geral da ao dos frmacos na SNAp

Frmaco 4.Frmacos que atuam no SNP

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Frmacos que aumentam a atividade parassimptica so denominados colinrgicos e aqueles que a diminuem, anticolinrgicos. 4.1 Colinrgicos: 4.2- Agonistas muscarnicos so frmacos capazes de ativar receptores muscarnicos. Podem ser divididos em dois grupos: Derivados sintticos de acetilcolina: Carbacol, metacolina e betanecol so frmacos derivados sintticos da acetilcolina, diferenciando-se quanto s especificidades por receptores colinrgicos muscarnicos ou nicotnicos e quanto susceptibilidade de degradao pela enzima acetilcolinesterase. Dentre os efeitos produzidos por este grupo de frmacos, destacam-se:

Sistema cardiovascular reduo da freqncia e fora de contrao cardaca e vasodilatao; Sistema digestivo aumento do tnus, do peristaltismo e das secrees; Sistema urinrio contrao da musculatura lisa da bexiga, com relaxamento do esfncter e; Glndulas aumento da secreo glndula.

Derivados da acetilcolina podem ser utilizados para aumento do peristaltismo gastrintestinal/vesical, aumento na produo de saliva e na teraputica do glaucoma, devido ao efeito mitico destes compostos. Os efeitos colaterais mais freqentes resultam da depresso cardiovascular e da broncoconstrio, que podem ser tratados com agentes antimuscarnicos ou com drogas adrenrgicas. Alm disto, o uso destes frmacos contra indicado em pacientes que apresentam os seguintes distrbios: obstrues urinrias ou intestinais; doenas relacionadas com hipersecreo de cido clordrico; asma; hipertireoidismo e; insuficincia cardaca. Deve-se evitar o uso destes medicamentos tambm em mulheres grvidas. Alcalides colinomimticos naturais: Alcalides colinomimticos naturais so frmacos obtidos de plantas incluindo a muscarina, arecolina e, notadamente, a pilocarpina, frmaco de uso teraputico. Os efeitos farmacolgicos destas drogas decorrem da ativao de receptores muscarnicos sendo proeminentes os aumentos das secrees de glndulas sudorparas e salivares. Podem ocorrer, tambm, contraes de msculos lisas do sistema digestrio, urinrio e do esfncter da pupila, entre outros. Quanto ao sistema cardiovascular, h reduo da freqncia cardaca e da presso arterial. A pilocarpina empregada no tratamento do glaucoma. Pode ser utilizada para evitar aderncias entre a ris e cristalino (intercalada com midriticos) e para antagonizar a midrase atropinica. Formulaes contendo pilocarpina so indicadas para estimular a produo de saliva e lgrimas, tendo uso teraputico em pacientes com xerostomia decorrente, por exemplo, da radioterapia e com Sndrome de Sjgren. Indivduos intoxicados por este medicamento apresentam exacerbao de efeitos colinrgicos e em seu atendimento devem receber suporte cardiorespiratrio e medicao antimuscarnica. 4.3 Anticolinestersicos: Agentes inibidores da acetilcolinesterase anticolinestersicos podem ser classificados em inibidores reversveis (ex. fisostigmina, edrofnio) e irreversveis (ex. paration, ecotiopato) em funo da intensidade de inibio da referida enzima.

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Em funo do mecanismo de ao citado, estes compostos podem produzir efeitos colinrgicos muscarnicos (ex. aumento do peristaltismo do trato gastrintestinal, bradicardia) e nicotnicos (ex. contraes musculares). No caso de intoxicaes por organofosforados, podem ser empregadas drogas antimuscarnicas (ex. atropina) associada a reativadores da enzima acetilcolinesterase (ex. pralidoxima). Quanto aos usos teraputicos, podem ser empregados como antiparasitrios, como agente antiglaucomatosos, como estimuladores da motilidade do trato gastrintestinal e urinrio e como medicao para Miasthenia gravis e para a doena de Alzheimer. 4.4 Estimulantes ganglionares: So frmacos que atuam em receptores nicotnicos, estimulando gnglios autonmicos. Deste grupo, a nicotina o frmaco de importncia mdica, pela possibilidade de causar intoxicaes ou tambm dependncia em indivduos fumantes.

5.0 - Anticolinrgicos: 5.1 Antagonistas muscarnicos: So frmacos que antagonizam as aes da acetilcolina sobre receptores colinrgicos muscarnicos. Os antagonistas dos receptores muscarnicos frmacos antimuscarnicos podem ser divididos em dois grupos, com base na fonte de obteno:

Sustncias de ocorrncia natural (ex. atropina e escopolamina); Derivados sintticos (ex. homatropina, pirenzepina e diciclomida).

Aps administrao destes frmacos podem ser observados os seguintes efeitos: inibio de secrees salivares, lacrimares, brnquicas, sudorpara; reduo da freqncia cardaca; midrase e cicloplegia; relaxamento do msculo liso brnquico e; efeitos centrais com excitao, desorientao. So vrios os usos teraputicos destas drogas:

Na medicao pr-anestsica (reduzem secrees brnquicas e salivares, inibem a broncoconstrio reflexa, reduzem a possvel bradicardia da anestesia geral); Situaes de colapso do sistema cardiovascular; Intoxicaes por anticolinestersicos; Clicas intestinais e renais; Distrbios gastrintestinais relacionados com aumento de secreo de cido clordrico (ex. ulceras pptica); Emprego como midriticos para exame oftalmolgico e tambm nas inflamaes oculares; Doena de Parkinson; Cinetose.

5.2 Bloqueadores ganglionares: So frmacos que bloqueiam receptores nicotnicos de gnglios autonmicos. Podem ser utilizados para controle da presso arterial em situaes especificas, como nos casos de aneurisma da aorta. A droga empregada timetafan, por via endovenosa. 5.3 Bloqueadores neuromusculares: So frmacos que atuam na juno neuromuscular, em nvel de receptores nicotnicos, podem se classificados em:

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Competitivos: como exemplo a tubocurarina, que se comporta como antagonista competitivo de receptores nicotnicos da membrana ps sinptica; Despolarizantes: neste caso, agentes como succinilcolina e o decametnio atuam despolarizando a membrana ps juncional, de maneira semelhante a acetilcolina, porm de forma mais persistente. Desencadeiam, assim uma excitao repetitiva que resulta em fasciculaes e conseqente bloqueio da transmisso neuromuscular.

Agentes bloqueadores neuromusculares podem ser utilizados como adjuvantes da anestesia cirrgica e em procedimentos ortopdicos, entre outros.

(ps sinpticos) Bloqueador no despolarizante Bloqueiam os receptores de Ach e/ou canal inico. Antagonista de receptor nicotnico (revertido por um inibidor da Ach esterase IAchE (anticolinestersicos) ). -Frmacos bloqueadores no despolarizantes: Tubocurarina, atracrio, vecurnio, pancurnio -Diferem na durao da ao -Adjuvantes na anestesia cirrgica -Bloqueio inicia por msculos pequenos -Todos so injetados E.V.

- Os no-despolarizantes atuam como antagonistas competitivos da ACh nos receptores da placa muscular, impedindo a contrao mediada por ACh (dependendo da quantidade de bloqueador, visto que a quantidade de ACh nas junes neuromusculares sempre grande). Alm da ao de antagonista, alguns estudos mostram que alguns bloqueadores no-despolarizantes tambm se ligam em auto-receptores colinrgicos pr-sinpticos (modulao pr-sinptica), inibindo a liberao de ACh na placa muscular durante a estimulao muscular repetitiva. Os efeitos so em srie: primeiramente, os msculos faciais (oculares extrnsecos, pequenos msculos faciais) so afetados; depois, as extremidades e a faringe (dificuldade de deglutio); por ltimo, os msculos respiratrios que so tambm os primeiros a serem recuperados Bloqueio despolarizante agonista de receptor nicotnico (promove desativao do canal de sdio por intensa ativao, dim a abertura do Vocs de Ca++ e dim a liberao de Ach, qdo matido a inativao causa espasmos). - So agonistas nos receptores de Ach Agentes despolarizantes- Suxametnio, Succinilcolina Agem como a Ach despolarizando a juno 1 abertura canal sdio -despolariza(FaseI) Fasciculaes 2 Receptor incapaz de transmitir impulsos -> repolariza, resistindo a despolarizao (Fase II) Paralisia Flcida Utilizao: Succinilcolina: Intubao endotraqueal rpida durante a induo da anestesia Eletroconvulsoterapia-ECT

O bloqueio despolarizante produz fasciculaes iniciais e, com freqncia, dor muscular ps operatria Administrao E.V. -> rpida hidrlise pela AchE Succinilcolina Hipertermia maligna, Apnia Suxametnio- bradicardia, disritmias cardacas (liberao de K+ particularmente em queimados ou traumatizados), elevao da presso intra-ocular e hipertermia maligna (rara).

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_________________________________________________________________________________________________ Alguns frmacos importantes (resumo) 1- Adrenalina: hormnio simpaticomimtico de ao sobre os receptores alfa-adrenrgicos (gerando vasoconstrio) e beta-adrenrgicos (gerando aumento da fora e da frequncia cardacas. arritmognico. 2- Bretlio: agente anti-arrtmico, anti-adrenrgico, alm de bloquear canais de potssio. Pode gerar hipertenso seguida de hipotenso e extrassstoles. Usado em taquicardia e fibrilao ventricular, mas recomendado apenas em UTIs, pelo grande potencial hipotensivo. 3- Atropina: como vimos, antagonista colinrgico muscarnico. Usado como hipertensivo, em casos de bradicardia. Pode gerar aumento da temperatura corporal (inibindo a sudorese). Pode gerar alucinaes e delrio por ao no SNC, se administrado em altas doses. A estimulao cardaca pode ser seguida por depresso reflexa: colapso circulatrio e insuficincia respiratria. 4- Lidocana: antiarrtmico e anestsico por ser bloqueador dos canais rpidos de sdio de micitos e nervos perifricos. 5- Potssio: induo de hipercalemia, que leva a acentuada despolarizao pode gerar parada cardaca, fraqueza muscular, etc. 6- Clcio: induo de hipernatremia, que leva a acentuada hiperpolarizao pode gerar parada cardaca em sstole, tetania muscular, etc. O potssio pode ser utilizado no tratamento da hipernatremia e o clcio pode ser usado no tratamento da hipercalemia, por possurem caractersticas contrrias.

Curiosidades Cocana: age bloqueando os receptores pr-sinpticos de dopamina, em especial na rea de controle dos movimentos voluntrios (iniciativa) e na rea septal (recompensa, vcio). LSD: age como agonista serotoninrgico, em especial no locus cerleos, que faz sinapses com regies diversas do crtex, criando sensaes variadas e alucingenas. lcool: auxilia a inibio GABArgica e antagonista glutamatrgico (impede a excitao pelo glutamato), age especialmente na rea pr-frontal do crtex, impedindo a formao de memrias e inibindo o comportamento socivel (o bbado perde a noo do que deve ou no deve fazer). Maconha: mimetiza a ao e mais durvel que o canabinide natural do SNC ( a anandamida, liberada como inibidora dos inibidores normais da dopamina. Causa relaxamento, lentido e remoo de memria recente. Herona: ao mimtica do opiide natural do SNC (liberado como inibidor dos inibidores normais da dopamina), age nas reas responsveis pelo processamento da dor, pela resposta ao estresse e pelas respostas com carter emocional. da mesma famlia da morfina. Metanfetamina: mmico da dopamina, expulsa a dopamina das vesculas (por captura 1). Age na rea pr-septal, como estimulante. Ecstasy: mmico pr-sinptico da serotonina, capturado pelos transportadores de serotonina e leva extruso da serotonina das vesculas (similar metanfetamina). Age na rea pr-septal e em diversas reas responsveis pelo humor, pelo sono, pela percepo e pelo apetite.

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Hipertenso arterial
introduo A hipertenso arterial (HTA), hipertenso arterial sistmica (HAS) conhecida popularmente como presso alta uma das doenas com maior prevalncia no mundo moderno e caracterizada pelo aumento da presso arterial, aferida com esfigmomanmetro (aparelho de presso) ou tensimetro, tendo como causas a hereditariedade, a obesidade, o sedentarismo, o alcoolismo, o estresse, o fumo e outras causas. Ela ocorre a ativao excessiva de uma protena chamada de RAC1. Pessoas negras possuem mais risco de serem hipertensas. A sua incidncia aumenta com a idade, mas tambm pode ocorrer na juventude. Considera-se hipertenso o indivduo que mantm uma presso arterial acima de 140 por 90 mmHg ou 14x9, durante seguidos exames, de acordo com o protocolo mdico. Ou seja, uma nica medida de presso no suficiente para determinar a patologia. A situao 14x9 inspira cuidados e ateno mdica pelo risco cardiovascular. Presses arteriais elevadas provocam alteraes nos vasos sanguneos e na musculatura do corao. Pode ocorrer hipertrofia do ventrculo esquerdo, acidente vascular cerebral (AVC), infarto do miocrdio, morte sbita, insuficincias renal e cardacas, etc. O tratamento pode ser medicamentoso e/ou associado com um estilo de vida mais saudvel. De forma estratgica, pacientes com ndices na faixa 85-94 mmHg (presso diastlica) inicialmente no recebem tratamento farmacolgico.

Fatores de risco
A hipertenso arterial pode ou no surgir em qualquer indivduo, em qualquer poca de sua vida, mas algumas situaes aumentam o risco. Dentro dos grupos de pessoas que apresentam estas situaes, um maior nmero de indivduos ser hipertenso. Como nem todos tero hipertenso, mas o risco maior, estas situaes so chamadas de fatores de risco para hipertenso. So fatores de risco conhecidos para hipertenso: Idade: Aumenta o risco com o aumento da idade. Sexo: At os cinquenta anos, mais homens que mulheres desenvolvem hipertenso. Aps os cinquenta anos, mais mulheres que homens desenvolvem a doena. Etnia: Mulheres afrodescendentes tm risco maior de hipertenso que mulheres caucasianas. Nvel socioeconmico: Classes de menor nvel scio-econmico tm maior chance de desenvolver hipertenso. Consumo de sal: Quanto maior o consumo de sal (sdio), maior o risco da doena. Consumo de lcool: O consumo elevado est associado a aumento de risco. O consumo moderado e leve tem efeito controverso, no homogneo para todas as pessoas. Obesidade: A presena de obesidade aumenta o risco de hipertenso. Sedentarismo: O baixo nvel de atividade fsica aumenta o risco da doena. Tabagismo : O consumo de cigarro.

Classificao Estagio I leve, presso 140 -159mmHg Monoterapia Presso normal 13/85 mmHg Alterada 14/90 mmHg Associao de frmacos Estagio grave > 180mmHg Complicaes da PA acidente vascular hemorrgico (AVH), Acid vasc isqumico (AVI), doena cardaca, insuficincia renal...

Estagio II moderada, presso 160 -179mmHg

Frmaco Classificao da hipertenso Primaria desconhecida (95%)

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Hereditariedade, idade, rea, peso, bebida alcoolica, sedentarismo, tabagismo, muito sal, estresse... Secundaria causa identificvel

Doena renal, drogas, aum da secreo de aldosterona, aum da secreo de catecolamidas, gravidez... Consequncia da PA aum da massa muscular do corao, risco de infarto, angina, arritmia, ICC, aterosclerose, insuficincia renal, derrame, comprometimento da viso.

Controle fisiolgico da PA Curto prazo: baroceptores (variao da PA -> aum da presso -> estimulao vagal -> Ach -> bradicardia) Longo prazo: hormnio renina angiotensina aldosterona, inicio lento durao longa.

Sistema renal

Depurao de substncias

Filtrado glomerular (estimula a liberao de renina)

Angiotensinognio

Angio. I ECA
Osmoticamente ativo volemia DC PA

Vasoconstrio da arterola eferente PA = DC x RPT

R. metabotropicos Gq/11 arterolas

Atua

Angio. II

Reabsoro de Na+ Angiotensina II Filtrado glomerular

(+)

Aldosterona Excreo de K+

Tratamento
Embora no exista cura para a Hipertenso Arterial, possvel um controle eficaz, baseado quer na reformulao de hbitos de vida, quer em medicao, permitindo ao paciente uma melhor qualidade de vida. Medidas no farmacolgicas Certas medidas no relacionadas a medicamentos so teis no manejo da Hipertenso Arterial, tais como: Moderao da ingesto de sal (Cloreto de sdio) e lcool (Etanol). Aumento na ingesto de alimentos ricos em potssio. Prtica regular de atividade fsica.

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Fomentar prticas de gesto do estresse; Manuteno do peso ideal (IMC entre 20 e 25 kg/m). Minimizar o uso de medicamentos que possam elevar a presso arterial, como Anticoncepcionais orais e Antiinflamatrios.

Medidas farmacolgicas Nos casos que necessitam de medicamentos, so utilizadas vrias classes de frmacos, isolados ou associados. Entre outras possibilidades disposio dos pacientes sob prescrio mdica, encontram-se: Diurticos dim a volemia e DC excelente eficcia teraputica I) Diurticos de ao direta no nefron a) Diurticos de ala inibe o co-transporte de Na+/K+/ Cl-. Faz com que o individuo tenha mta natriurese (eliminao de Na+). Obs.: Reao adversa da natriurese hipocalemia b) Diurticos tiazidas menos potentes, inibio do co-transporte de Na+/Cl-, causa natriurese (discreta hipocalemia). Atuam no tbulo distal. c) Diurticos conservadores de K+ - atuam nos tbulos coletores e so mto fracos. Antagonizam as aes da aldosterona. Os canais de Na+ modulados pela aldosterona so bloqueados. Ento excreta mto Na+ e reabsorve K+ Diurticos modificadores do filtrado glomerular (NO tem uso terapeutico)

II)

Depressores do SNAs a) Ao central Alfa metildopa (falso mediador) Clonoquina e guanabenzeno agonista de receptores alfa 2, diminui a liberao de NE. b) Bloqueador de neurnios adrenrgicos (inibem a liberao fisiolgica NE nos neurnios ps ganglionares simpticos). Guanetidina bloqueia a recaptao e armazenamento de NE. Reserpina bloqueia o armazenamento de NE e o desloca da vescula c) Antagonista de receptor adrenrgico Bloqueio de receptores alfa adrenrgicos bloqueia alfa 1, baixa RPT Ex.: Prazosin, terazosina, doxozocina. Bloqueio de receptores beta adrenrgicos propanolol (beta inespecifico), atenolol (B1, dim DC), metaprolol (B1 especifico) Bloqueadores alfa 1 e beta adrenrgicos simultneos carredilol e labetolol.

Vasodilatadores de ao direta Minoxidil (hiperpolarizao influxo de Ca++) Dilatao arteriolar Hidralazina (aum GMPc) Nitroprussiato de Na+ (aum de GMPc) Dilatao arterial e venosa

Obs.: frmacos de ao direta ativam mecanismos compensatrios, devem ser usados em associaes.

Bloqueadores dos canais de Ca++ - bloqueia Ca++ por voltagem. Ex.: nifedipina, diltiazen, verapamil.

Frmaco Inibidores da ECA dim angiotensina II e aum bradicinina

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Ex.: captopril, enalapril, lisinopril Mecanismo de ao: no permite a converso de angio I em angio II, e no deixa que a bradicinina se torne um metabolito inativo. No deixa aum RP e nem DC (angio II) causa vasodilatao (aum da bradicinina) Efeitos colaterais: tosse seca, efeitos teratognicos. Dim a PA

Antagonista de receptor AT1 da angiotensina II losartan O frmaco se liga ao AT1 no lugar da angio II, causando vasodilatao, aum a excreo de Na+ e dim a excreo de K+. Pr-farmaco: no impede que a bradicinina seja degradada, como os I ECA no causa tosse seca.

Associao de diurticos
- Bloqueador adrenrgico + diurtico - IECA + diurticos - Antagonista AT1 + diurticos - Bloqueadores de canais de Clcio + beta bloqueadores

Dislipidemias
Designam-se dislipidemias as alteraes metablicas lipdicas decorrentes de distrbios em qualquer fase do metabolismo lipdico, que ocasionem repercusso nos nveis sricos das lipoprotenas. Aum do colesterol total, aum de Tg srico, aum de LDL, acompanhada de reduo de HDL. A dislipidemia um dos problemas mais freqentes, sendo tambm um dos fatores mais importantes no desenvolvimento da doena aterosclertica, a qual considerada a principal causa de morbidade e mortalidade em muitos pases. Atualmente sabe-se que esta doena pode ser tratada, sendo que o controle das dislipidemias leva a uma reduo comprovada na incidncia da doena arterial coronariana, da doena cerebrovascular e da doena vascular perifrica.

Metabolismo das lipoprotenas e dislipidemia Os lipdeos, incluindo o colesterol e triglicerdeos (TG), so transportadores no plasma como lipoproteinas, que possuem quatro classes. Quilomicrons transportam TG e colesterol do TGI aos tecidos, onde o TG partido pela lpase de lipoproteinas, liberando cidos graxos livres e glicerol. Estes so captados no msculo e no tecido adiposo. Os remanescentes

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de quilomicrons so captados pelo fgado, onde o colesterol armazenado, secretado na bile, oxidado a cidos biliares ou convertido em: Lipoproteinas de densidade mto baixa (VLDL), que transportam colesterol e TG recm sintetizados aos tecidos, onde os TG so removidos, deixando: Partculas de lipoprotena de baixa densidade (LDL) com um grande componente de colesterol; um pouco de LDL-colesterol captado pelos tecidos e um pouco pelo fgado, por endocitose atravs de receptores LDL especficos. As partculas de lipoproteinas de alta densidade (HDL) adsorvem o colesterol derivado da degradao celular em tecidos (inclusive artrias) e o transferem para particulas VLDL e LDL. As hiperlipidemias podem ser primarias ou secundarias a uma doena (ex.: hipotireoidismo). So classificadas, de acordo com qual partcula de lipoprotena esta elevada, em seis fentipos (classificao de frederickson). Quanto mais alto o LDL-colesterol, e quanto mais baixo o HDL-colesterol, mais alto o risco de cardiopatia isqumica.

Tratamento medicamentoso das dislipidemias

Quando no se consegue atingir as metas lipdicas com as medidas de mudana no estilo de vida, est indicado o tratamento medicamentoso. Dentre os medicamentos mais utilizados esto as estatinas, as resinas de troca, os fibratos, o cido nicotnico e os inibidores seletivos da absoro do colesterol. Estatinas: so os medicamentos de escolha para reduzir o LDL-C. Sua estrutura qumica semelhante a da hidroximetilglutaril-coenzima A (HMG-CoA), um precursor do colesterol. As estatinas inibem a ao da HMGCoA redutase, enzima importante na sntese do colesterol, levando no s a menor formao de colesterol no fgado como tambm um aumento dos receptores de LDL na superfcie heptica. As estatinas elevam tambm o HDL-C em 5% a 15% e reduzem os triglicrides em 7% a 30%, podendo portanto, serem utilizadas nas hipertrigliceridemias leves a moderadas. Estudos recentes mostram uma reduo de 25% a 60% na incidncia de doena arterial coronariana com uso das estatinas, reduzindo tambm o risco de angina pectoris, de acidente vascular cerebral e da necessidade de revascularizao miocrdica.

Mecanismo de ao: inibem a sntese de colesterol no fgado, desemcadeando reaes compensatrias que aumentam a depurao plasmtica de LDL. Ex.: sinvastatina, lovastatina (pr-farmacos).

Resinas de ligao de cidos biliares: so frmacos no absorvveis (colestiramina e colestipol), que diminuem a absoro de sais biliares, e, portanto do colesterol. Tem indicao especfica para tratamento das hipercolesterolemias. Podem ser utilizadas isoladamente ou em associao com as estatinas. medicao de escolha em crianas.

Obs.: interferem na absoro de vitaminas lipossolveis, clorotiazidas, digoxina, varfarina. Fibratos: os fibratos esto indicados para o tratamento da hipertrigliceridemia endgena. Sua utilizao recomendada quando os nveis ideais de triglicrides no forem atingidos com a mudana adequada no estilo de vida. Quando a trigliceridemia endgena for muito elevada (>500mg/dl) est indicado o incio do tratamento medicamentoso juntamente com a dieta adequada. Os fibratos tambm aumentam o HDL-C e diminuem o LDLC. frmacos Clofibratos, bezafibratos.

Outros frmacos:

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cido nicotnico: O cido nicotnico aumenta a degradao heptica das lipoprotenas LDL e VLDL, levando portanto a uma diminuio dos nveis plasmticos do LDL-C, VLDL-C e dos triglicrides. O cido nicotnico pode reduzir o LDL-C em 5%-25%, os triglicrides em 20%-50% e aumentar o HDL-C em 15%-35%.

Inibidores seletivos da absoro do colesterol (ezetimibe): Esse medicamento reduz a absoro de colesterol pelo intestino, levando a uma reduo do colesterol heptico, aumentando, portanto o nmero de receptores de LDL-C no fgado. O ezetimibe no absorvido, no havendo, portanto, risco de toxicidade sistmica. Deve ser utilizado juntamente com uma estatina. Mecanismo de ao: age nas bordas em escova impedindo a absoro do colesterol.

TG marinhos (Omega 3) reduzem TG plasmticos, VLDL e aumentam colesterol total.

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Angina (cardiopatia isqumica)

Ocorre angina qdo a oferta de O2 ao miocrdio insuficiente para suas necessidades. A dor tem distribuio caracterstica no peito, membro superior e pescoo e ocasionada por esforo fsico, frio ou agitao. A angina pd ser de trs tipos: - Angina estvel causada pelo esforo fsico, produzida por um aumento da demanda sobre o corao causada por um estreitamento fixo dos vasos coronarianos, quase sempre por ateroma. A terapia sintomtica direcionada para alterar o trabalho cardaco usando nitratos orgnicos, antagonistas dos receptores beta adrenrgicos (no seletivos entre b1 e b2) e/ou antagonistas de clcio. Juntamente com o tratamento da doena ateromatosa subjacente, geralmente incluindo uma estatina e profilaxia contra trombose com um antiplaquetrio, geralmente aspirina. -Angina instvel esta se caracteriza por dor que ocorre com, cada vez menos, esforo fsico, culminando em dor de repouso. A patologia semelhante ao infarto do miocrdio, se tem aterosclerose sem ocluso completa do vaso o intuito da terapia reduzir o risco de infarto. A aspirina faz cair pela metade o risco de infarto, a heparina e os antagonistas dos receptores de glicoproteinas plaquetarios fazem um acrscimo a esse beneficio. - Angina variantes esta incomum, ocorre em repouso e causada por espasmo coronariano, novamente, em geral, associado a doena ateromatosa. A terapia com vasodilatadores coronarianos (ex.: nitratos orgnicos, antagonistas de clcio).

Frmacos antianginosos

Nitratos orgnicos relaxam is msculos lisos vasculares e alguns outros (ex.: esofgico e biliares). Causam acentuado relaxamento venoso, com uma consequente reduo da presso venosa central (reduo da pr carga).

Em resumo, a ao antianginosa dos nitratos envolve: Reduo do consumo cardaco de oxignio, secundariamente reduo da pr-carga e da ps-carga cardaca. Redistribuio do fluxo coronariano em direo a reas isqumicas atravs de colaterais. Alivio do espasmo coronariano

Mecanismo de ao : os nitratos organicos so metabolizados com a liberao de oxido ntrico. Em concentraes atingidas durante o uso teraputico, isto envolve uma etapa enzimtica e, possivelmente, uma reao com grupos sulfidrila dos tecidos. O oxido ntrico ativa a guanilato ciclase solvel, aumentando a formao de GMPc, que ativa a protena quinase G e leva a uma cascata de efeito no msculo liso, culminando em desfosforilao das cadeias leve da miosina e sequestro de calcio intracelular, com consequente relaxamento.

Caderno Mecanismo de ao -> doadores de NO, penetra na cel do musc liso vasc, aum GMPc estimulando PTN PKC, diminuindo [Ca++]i, causando vasodilatao (melhora a irrigao) dim PA e DC, dim a demanda de Oxig pelo corao. Reao adversa cefaleia vascular

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Ativadores dos canais de potssio (k+)- O nicorandil combina a ativao do canal de K com aes nitrovasodilatadoras. um dilatador arterial e venoso, causa os efeitos indesejveis esperados como cefaleia, rubor e tonturas. usado em pacientes que continuam sintomticos apesar de uma tima conduta com outros frmacos, mtas vezes enquanto aguardam cirurgia ou angioplastia. Caderno agem nos vasos, nas cels do musc liso vasc. Causa efluxo de K+, essa sobrecarga positiva esta relacionada com a hiperpolarizao, inibindo Vocs de Ca++. Dim [Ca++] -> vasodilatao. Ex.: nicorandil

Antagonistas dos receptores beta adrenergicos (no seletivos) so importantes na profilaxia da angina e no tratamento de pacientes com angina instvel. Funcionam para estas indicaes, reduz o consumo cardaco de oxignio. Ademais , reduz o risco de morte aps infarto do miocardio, atravs de sua ao antiarritmica.

Caderno Presente no miocrdio, dim o consumo de oxignio pelo corao, dim DC, inibe a secreo de renina nos rins, dim o tnus. Ex.: Propanolol, metropolol

Bloqueadores do canais de clcio (ou antagonistas de clcio) bloqueiam a entrada de clcio, impedindo a abertura dos canais de clcio controlados por voltagem. Impedem espasmos e a vasoconstrio. Ex.: verapamil, diltiazem. Efeitos sobre a musculatura lisa dilatao arteriolar generalizada Efeito cardaco proteo isqumica, vasodilatao e a dim do trabalho cardaco reduzem a demanda metablica cardaca. Reao adversa- constipao, hipotenso postural, cefaleia.

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Cardiotnicos

Cardiotnicos: Aumentam a fora de contrao e o DC, indicados no tratamento de Insuficincia Cardaca.. Tratamento de ICC e aritimias cardacas Fisiologia da Insuficincia Cardaca Insuficincia Cardaca: falha do corao em bombear sangue suficiente para suprir as necessidades de O2 e nutrientes do organismo. Causando dim do DC, e excesso de trabalho para o corao.

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Insuficincia cardaca aguda: DC

Baroreceptores

Taquicardia

RVP

Sistema RAA

Insuficincia Cardaca (resposta tardia): DC

Compensao renal (reteno de gua e sdio) Dilatao corao Edema pulmonar Desoxigenao Edema perifrico Edema

Sinais e Sintomas: Taquicardia, tolerncia exerccio, dispnia, edema perifrico e pulmonar, cardiomegalia.

Medicamentos Cardiotnicos:
Digitlicos (inibio de na+/K+/ Atpase) inibe a sada de [Na+]i despolarizando a fibra abrindo Vocs de Ca++, que estimula a sada de calcio do reticulo. Ex.: digoxina, oubaina, digitoxina (deve-se evitar o uso desses medicamentos com cafena pois potencializa seu efeito). Efeitos: aum [Ca++] dentro do miocito, aum FC = ionotropismo positivo Dim FC = cronotropismo negativo. Levam tbm a uma inibio da atividade simptica adrenrgica. No digitlicos aum [Ca++]i sobre dois mecanismo: - agonistas B1 (dopamina, dobutamina) aum a sntese de AMPc e produo de Ca++ - inibidores da fosfodiesterase (PDE) reduzem a degradao de AMPc. Ex.: milrirona Efeitos aum [AMPc]= aum o inotropismo, vasodilatao.

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Secreo gstrica
As principais secrees do estmago so: cido Clordrico (HCl), Pepsinas, Fator Intrnseco, Muco, Bicarbonato, Gastrina, Histamina. Glndulas gstricas Glndulas mucosas do colo: recobrem a superfcie da mucosa gstrica Glndulas gstricas (ou oxnticas): cido clordrico pepsinognio histamina fator intrnseco Glndulas pilricas: gastrina

Secreo cida Gstrica O lquido secretado e lanado no estmago denominado suco gstrico, sendo uma mistura de secrees das clulas epiteliais superficiais e das secrees das glndulas gstricas. Os componentes do suco gstrico: gua, HCl, Pepsina, Fator Intrnseco, Muco, Bicarbonato

cido Clordrico Produzido pelas clulas parietais. Trs agonistas fisiolgicos da secreo de HCl por parte das clulas parietais: 1. Histamina (parcrino) (inibio da cimetidina) 2. Acetilcolina (neurcrino) 3. Gastrina (endcrino) Destri a maioria dos microorganismos digeridos. Catalisa a clivagem dos Pepsinognios inativos em Pepsinas ativas. Proporciona um ambiente com pH baixo que necessrio ao das Pepsinas na digesto de protenas e peptdeos. Mecanismo de secreo do HCl O on H+ bombeado para o estmago contra um gradiente de concentrao (pH de 7 para pH de 1). Bomba de H+-K+ATPase (inibio do omeprazol). Gastrina Liberada pelas clulas G, no antro gstrico, promove a secreo de HCl e dos Pepsinognios. Estimula a produo de histamina, que ir estimular as clulas parietais a produzirem HCl. A secretina e o peptdeo inibitrio gstrico, produzidos no intestino delgado inibem a produo de gastrina. Quando o pH do suco gstrico cai abaixo de 3,0 secreo de gastrina inibida. Estmulos nervosos vagais liberam o Peptdeo liberador de gastrina - GRP (ou bombesina).

Frmaco Pepsinas Grupo de proteases secretadas pelas clulas principais das glndulas gstricas. So secretadas como pr-enzimas inativas, denominadas pepsinognios. Os pepsinognios so transformados em pepsinas ativas pela clivagem das ligaes cido-lbeis, quanto mais baixo o pH mais rpido a converso. As pepsinas podem digerir at 20% das protenas existentes em uma refeio tpica. Quando o contedo duodenal neutralizado, as pepsinas so inativadas irreversivelmente pelo pH neutro. Fator Intrnseco Glicoprotena secretada pelas clulas parietais do estmago, necessrio a absoro normal de Vitamina B12 (fixa a Vitamina B12 e permite que seja absorvida no leo). liberado em resposta aos mesmos estmulos que induzem a secreo de HCl pelas clulas parietais. A secreo do fator intrnseco nica funo gstrica essencial para a vida humana. Secreo de Muco

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As mucinas so secretadas pelas clulas mucosas, localizadas nos colos das glndulas gstricas, e pelas clulas epiteliais superficiais. A manuteno da camada mucosa protetora requer a sntese contnua de novas mucinas que devero substituir aquelas que so clivadas pelas pepsinas. A secreo do muco estimulada por alguns dos mesmos estmulos que aceleram a secreo do cido e dos pepsinognios, especialmente pela acetilcolina. Secreo de Bicarbonato As clulas epiteliais superficiais secretam tambm um lquido aquoso que contm Bicarbonato (HCO3-). O Bicarbonato aprisionado pelo muco viscoso, tornando alcalina a camada mucosa. O gel mucoso protetor, que se forma sobre a superfcie luminal do estmago, e as secrees alcalinas nele contidas constituem uma barreira mucosa gstrica que previne o ataque da mucosa pelo contedo gstrico. O muco permite que o pH das clulas epiteliais (pH=7) seja mantido nas vizinhanas de um valor neutro, apesar de pH luminal baixo (pH=2). Barreira Mucosa Gstrica A proteo do epitlio gstrico depende da secreo de muco e Bicarbonato, isolados nenhum dos dois consegue manter prximo dos valores neutros o pH da superfcie das clulas epiteliais. Mecanismo protetor da mucosa prostaglandinas E2 e I2 (aum a produo de muco e de bicarbonato -> dim a secreo acida, aum a vasodilatao).

Secreo gstrica Plexo submucoso relacionado com secreo Estimulado pela Ach Plexo mioentrico relacionado com contrao

Secreo gstrica Reduzir: terapia antissecretria (inibe H+/K+/ATPase) Neutralizar: terapia por antagonismo qumico.

Obs.: a cafena e o clcio estimulam as cels ppticas e parietais. A elevao do pH na regio gstrica estimula a secreo de mais acido = REBOTE CIDO.

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1) Terapia antissecretria (reduz a secreo de intrnseco, importante para absoro da vitamina B12 na regio intestinal) Antagonista de receptor H2 (um grupo de frmacos, que so usados no tratamento e lceras gastrointestinais)Cimetidina, ranitidina, loxatidina Mecanismo de ao - So antagonistas competitivos (bloqueadores) do receptor da histamina das clulas parietais e nos mastcitos do estmago.

Inibidores da bomba de prtons (grupo de frmacos, que so usados no tratamento de lceras gastrointestinais) - omeprazol, lanzoprazol, pantoprazol

Mecanismo de ao - Inibem irreversivelmente a bomba (canal) de protons, ou H+/K+ ATPase, na membrana das clulas parietais (oxinticas) gstricas. A diminuio da atividade dessa protena diminui a concentrao de on hidrognio H+ ou prtons no lmen gstrico, e portanto aumenta o pH, tornando-o menos cido. A acidez gstrica altamente agressiva, e uma vez formada uma lcera ela s curvel se a secreo cida for diminuida.

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Anticolinrgicos (podem ser substncias extradas de plantas ou ser sinteticamente produzidas. Sua caracterstica inibir a produo de acetilcolina. Os anticolinrgicos so classificados como diretos e indiretos. Os anticolinrgicos diretos tambm chamados de anti-muscarnicos, que so drogas que antagonizam, nos receptores muscarnicos e anti-nicotnicos por antagonizar a ao da acetilcolina nos receptores nicotnicos. Os anticolinrgicos indiretos agem interferindo na sntese, armazenagem e liberao da acetilcolina, a exemplo da toxina botulnica) Pirensepina

Anlogos das PG ( so molculas que so sintetizadas para se ligar a um receptor de prostaglandina. Uma maior utilizao dos anlogos de prostaglandina limitada pelos efeitos colaterais indesejveis e seu potencial efeito abortivo)- misoprostol, emprostil

2) Terapia por antagonismo quimico ou por neutralizao Anticidos ( qualquer substncias, normalmente uma base, cuja funo neutralizar a acidez estomacal. comum a utilizao do bicarbonato de sdio (NaHCO3), que ao reagir com o cido clordrico(HCl) presente no estmago resulta em cloreto de sdio (substncia neutra), gua e gs carbnico.) Sistmicos NaHCo3- , aum NaCl No sistmicos: hidrxido de magnsio (caracterstica bsica) e de alumnio. Obs.: Os sistmicos podem produzir alteraes do equilbrio cido-base por absoro de ctions. Os anticidos nosistmicos do origem, no intestino, a compostos bsicos insolveis, no absorvveis.

Motilidade do TGI
Os frmacos que alteram a motilidade do TGI incluem: Constipao : laxantes ao leve fezes semi-solidas Purgativos ao intensa fezes liquida Ambas com o msm PA s que com concentraes diferentes

Obs.: So substancias pr cinticas aumentam a velocidade do TGI

Emse nusea e vomito causado por estimulo emetognico (no administrar medicamento V.O). Estimulo da emese pd ser: estresse emocional, odor, sabor, enxaqueca, excesso de lcool no estomago (irrita a mucosa gastrica), cinetose alcolica. Alem disso algumas substancias como digoxina (utilizado para tratamento cardaco glicosdeo digitlico) e opiides (dor).

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Frmacos anti emticos

Anti-histaminicos (classe de medicamentos utilizados para alergias, mas como so antagonistas de receptor H tem varias classes H1 inflamao, H2secreo gstrica, H3 SNC) mepiremina, dimendrinato Anti-muscarinicos buscopan simples Antagonista de receptor D2 bromoprida, domperidona Antagonista de receptor D2 e 5HT3 metoclopramida Antagonista de receptor 5HT3 propiceterona, androceteroma Anti-inflamatorios esteroidais Benzodiazepnicos (BZP) tem efeito ansioltico

Coagulao sangunea
A coagulao sangunea a converso de sangue fluido em um gel solido ou coagulo. O evento principal a converso de fibrinognio solvel em fibras insolveis de fibrina por ao da trombina, o ultimo passo de uma complexa cascata enzimtica. Os componentes (chamados fatores) esto presentes no sangue como precursores inativos (zimognios) de enzimas proteoliticas e co-fatores. Estes so ativados por protelise, sendo as formas ativas designadas pelo sufixo a. os fatores XIIa, XIa, Xa, IXa e trombina (IIa) so todos serina-preoteases. A ativao de pequenas quantidades de cada fator catalisa a formao de quantidades maiores do fator seguinte, que catalisa a formao de quantidades maiores do prximo, e assim sucessivamente; por conseguinte, a cascata funciona como um mecanismo de amplificao. Como de se esperar, esta cascata enzimtica em acelerao precisa ser controlada por inibidores, pq seno todo o sangue no corpo se solidificaria dentro de minutos aps o inicio do processo hemosttico. Um dos fatores mais importantes a antitrombina III, que neutraliza todas as serina-proteases da cascata. O endotlio vascular tbm limita a extenso do trombo ativamente. Existem duas vias principais de formao da fibrina (figura 21.1), uma delas chamada intrnseca (pq todos os componentes esto presentes no sangue) e a outra de extrnseca (pq alguns componentes vem de fora do sangue). A via extrnseca especialmente importante no controle da coagulao sangunea e pode ser denominado de via in vivo. A via intrnseca (cuja melhor designao via de contato) ativada qdo o sangue extravasado entra em contato com uma superfcie artificial como o vidro. Via Extrnseca Leso tecidual Fatores presentes no sangue (in vitro). Lib fosfolipdios, Ca++ que ativa Fator Xa (cascata de coagulao) A superficie inerte do vidro ativa o fator XII -> XI etc. Via Intrnseca

age Fator IIa (pro-trombina)

Favorece a agregao plaquetria Fator XIIa Fibrinognio e fibrina

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Homeostase relaciona-se com a suspenso da perda de sangue de um vaso lesado -> agregao plaquetaria -> coagulao -> rede de fibrinas.

A trade de Virchow uma teoria elaborada pelo patologista alemo Rudolf Virchow (1821-1902). A trade composta por trs categorias de fatores que contribuem para a trombose venosa ou arterial: 1. Leso ao endotlio vascular 2. Alteraes no fluxo sanguineo (estase, turbulncia) 3. Alteraes na constituio do sangue (hipercoagulabilidade) ou coagulao anormal do sangue

Terapia farmacolgica 1) Promove a homostasia (raramente usado) 2) Tratamento ou preveno da trombose (mto usado) Mecanismo: funo plaquetaria, coagulao sangunea, remoo da rede de fibrina.

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Anticoagulantes
Os anticoagulantes so os frmacos usados para prevenir a formao de trombos sanguneos.

Injetveis (ao imediata):

o o o Heparina Injetada V.I. ativa antitrobina III que inibe a formao de uma serie de fatores da cascata de coagulao LMWH (heparina de baixo peso molecular) admistrao subcutanea Trudina inibidor direto da trombina

Uso oral (ao em dias)

o
Varfarina apresenta similaridade com a vitamina K, um inibidor competitivo da vitamina K redutase ( denominado

antagonista competitivo da vitamina K, pq impede a ao da vitamina K, substncia indispensvel para a sntese heptica de vrios fatores de coagulao (II, VII, IX e X). Deste modo, diminui-se a atividade biolgica da pro-trombina, com atraso da formao da trombina e diminuio da coagulao sangunea).
Obs.: A varfarina transportada ligada a PTN plasmticas (98%) e 2% livre (efeito teraputico). A digoxina compete com a varfarina pela msm PTN transportadora (digoxina promove o deslocamento da varfarina).

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Frmacos antiinflamatrios
Os mediadores qumicos da inflamao so produzidos a partir de substancias de natureza lipdica e nem sempre esto envolvidas com o processo de inflamao.

EX.:

Prostagladinas (PG) Tromboquixanos (TX) Leucotrienos (LT)

Autacoides no possuem lugar de sntese e degradao

Obs.: PG, TX e LT so produzidos pelo acido araquidnico (composto presente na membrana plasmtica) pela ao das enzimas COX e LIPOX.

Mecanismo de ao : membrana plasmtica um dos componentes Acido araquidnico (AA) que liberado pela ao da fosfolipase A2 (PLA2), libera AA no citoplasma deixando-o livre para ao de duas enzimas COX e a LIPOX. COX -> forma PG* e TX LIPOX -> forma LT ( hipersensibilidade e vasoconstrio). * (dor, importante para as cels do estomago para proteo gstrica e para perfuso renal)

Isoformas da Cox
o COX 1 reao fisiolgicas (encontrada em plaquetas libera TXA2) Seu bloqueio leva a dim de PG, prostaciclinas e TX

AINE

COX 2 processos inflamatrios, presentes em tecido lesado (encontrada endotelio vascular produo de PGI2 -> vasodilatao) Seu bloqueio evita os efeitos indesejveis da inflamao, mas aum [LT] promovendo broncoespasmo (indivduos asmticos tem uma precipitao da crise asmatica).

COX 3 Encontrada em macrfagos

Eicosanoides
Eicosanides so mediadores inflamatrios (que modulam a resposta inflamatria) de origem lipdica, sintetizados a partir dos cidos graxos mega-6, como o cido araquidnico (AA).Frente a um estmulo antignico, AA, so mobilizados da membrana de clulas imunes pela enzima fosfolipase A2. Esses cidos graxos competem entre si pelas mesmas vias enzimticas (cicloxigenase e lipoxigenase) para a formao dos eicosanides. PGA2- formada a partir de PGH2, efeito vasodilatador e antiagregante.

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AINES antiinflamatorios no esteroidais

Anti-inflamatrios no-hormonais promovem inibio da ciclooxigenase, enzima envolvida na produo de prostaglandinas. No interferem com a gerao de leucotrienos, mantendo parte do processo inflamatrio inalterado e ativo. Seu principal uso na reduo dos sintomas da inflamao como a dor e o edema no local. Principais grupos de AINES: a) Salicilatos AAS e diflunisal Fenilbutazona, diclofenaco, ibuprofeno, fenoprofeno, piroxican, nimesulida. Reao adversa dos AINES - gastrointestinais gastrite, ulcera etc - Renal dim PG causa isquemia renal - Cardiovasculares hipernatremia - Hematologicas hemorragia - respiratria broncoespasmo - dermatolgica urticaria e erupes cutneas - SNC pd aum a excitabilidade do tecido nervoso

AIES antiinflamatorios esteroidais

Anti-inflamatrios ditos hormonais (esteroides), tambm conhecidos como glicocorticoides, corticoides ou corticosteroides, so agentes inibidores da produo de prostaglandinas e leucotrienos pela ao inibitria sobre a enzima fosfolipase A2, por meio da liberao de lipomodulina (mediador proteico anti-inflamatrio). O resultado final da ao destes anti-inflamatrios a parcial ou total reduo da liberao dos prostaglandinas e tambm dos leucotrienos. A lipomodulina atua por inibir diretamente a enzima PLA2. Qualquer um desses mecanismos poderia contribuir para a reduo na produo tanto do fator ativador de plaquetas quanto dos eicosanoides, observada na presena de corticoides. Os glicocortocoides reduzem a transcrio de vrias protenas inflamatrias, como algumas citocinas, xido-ntrico sintetase induzida e ciclooxigenase 2. Tal efeito explica grande parte de suas aes farmacolgicas.

Reao adversa-

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MP AA PLA2 Citoplasma AA
(-) (-)

AIES*

*AIES ncleo esteroidal. Glicorticoides (cortisol) aum a glicemia

LIPOX LT [LT] os AINES

COX TG e TX

AINES Mineralocorticoides aum [Na+] (aldosterona)

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Analgsicos opiides (A.O)

Utilizados qdo os AINES e AIES no produzem analgesia, podem causar toxicidade. Os receptores opiides so encontrados na supraespinal, TGI, regio perifrica (nesses receptores efeitos analgsicos)
Mecanismo de ao: Os A.O inibem a propagao do impulso nervoso da regiao dos receptores ate o centro da dor. Para isso aumenta a condutncia da clula ao potssio, que leva a uma hiperpolarizao fazendo com que a propagao do impulso fique prejudicada.

O Opiaceo uma droga derivada da morfina, tem ao idntica a morfina. - narcticos drogas que induzem o sono - hipnoanalgesicos deprimem seletivamente o SNC

Morfina
Atua em receptores: Um, kappa e delta -> acoplados a protena Gi, que inibe a AC, dim AMPc, causando dim da excitabilidade. Efeitos da morfina analgesia, dim da dor, sedao, sono. Farmacocinetica sofre metabolismo de primeira passagem entra na BHE. Tolerncia induo enzimtica (mta exposio a morfina). Superdosagem suporte respiratrio, monitoramento da PA, lavagem gstrica, ou aplicar NALOXONA antagonista do receptor opioide. Morfina para ser retirada do corpo adm METADONA (agonista parcial do receptor opioide) Sindrome de abstinncia- sudorese, tremor, aum PA, palpitao rapida, colicas, diarreia.

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Diabetes melitos (DM)

DMT2 resistente a insulina (geralmente indivduos obesos) Ou as cels beta no esto secretando insulina Ou o tecido perifrico no esta respondendo a insulina Tratamento exerccios fisicos, hipoglicemiantes orais ou antihiperglicemiantes, insulina e dieta rigorosa. Sintomas (em casos descompensados) glicosuria, poliria, polidipsia.
DMT1 hormnio que atua o glucagon, estimula a liplise que libera cidos graxos para a CS que qdo esto no fgado h produo de corpos cetonicos = ACIDOSE. Diagnostico urina (presena de cetonas e glicose), sangue (dosagem da glicemia, HB glicada e TO TG).

Controle da glicemia
Celulas beta pancreticas formam pr-pro insulina -> complexo de golgi -> pro insulina -> insulina + peptidio C. cels beta presena do GLUT 2 que capta glicose para sofrer glicolise liberando ATP. A exocitose de Insulina + peptdeo C, essa insulina entra novamente na clula para estimular a produo de mais insulina (sinalizao autocrina).

Caso o paciente se apresente hipoglicemia Para saber se ele hiperglicmico ou se DMT1 que faz utilizao de insulina e no se alimentou, faz-se a pesquisa de peptdeo C se estiver presente na CS quer dizer que a insulina que causou hipoglicemia de origem endgena.

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Frmacos para o controle da glicemia

Hipoglicemiantes orais exigem a presena das clulas beta pancreticas. Ex.: Sulfoniureias

Mecanismo de ao: aumenta a secreo de insulina pelo pncreas, bloqueando o ATP.

Agentes antihiperglicemiantes biguanidas ( mecanismo no bem esclarecido) relacionado com alterao da expresso gnica dos receptores. Inibidores da alfa glicosidade lentificam o processo de digesto, dim a hidrolise ligaes glicosdicas. Tiazoxidinodionas aum transcrio de genes da insulina, dim a gliconeognese.

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Sedativos
Diminuem a excitao, efeito calmante, sem induzir o sono, tem ao prolongada.

Sedativo nome que se d aos medicamentos capazes de reduzir a ansiedade e exercer um efeito calmante, com pouco ou nenhum efeito sobre as funes motoras ou mentais. O termo sedativo sinnimo de calmante ou sedante. Um medicamento hipntico ou sonfero deve produzir sonolncia e estimular o incio e a manuteno de um estado de sono que se assemelhe o mais possvel ao estado do sono natural. Os efeitos hipnticos envolvem uma depresso mais profunda do sistema nervoso central (SNC) do que a sedao, o que pode ser obtido com a maioria dos medicamentos sedativos, aumentando-se simplesmente a dose. A depresso gradativa dose-dependente da funo do SNC constitui uma caracterstica dos agentes sedativos-hipnticos, na seguinte ordem: sedao, hipnose, anestesia, efeitos sobre a respirao/funo cardiovascular e coma. Cada medicamento difere na relao entre a dose e o grau de depresso do SNC.

Barbituricos - So usados como antiepilpticos, sedativos e hipnticos.

o o o Podem ser de ao longa, curta ou ultra curta. Ex.: fenobarbital (antiepiletico) Janela teraputica estreita, deprimem tds as cels excitveis Barbiturios so depressores do SNC no seletivos, qdo se associam ao canal de Cl- promove sua abertura (influxo de carga neg dim a excitao) potecializando a ao do GABA.

Mecanismo de Ao: Todos os barbitricos deprimem o sistema nervoso central (SNC) com efeito semelhante aos anestsicos inalatrios como o halotano. De maneira semelhante aos benzodiazepnicos, aumentam a ao do GABA, via de regra, um neurotransmissor inibitrico do SNC; esse aumento feito por uma ligao em stio especfico do receptor de GABA tipo A (GABA), porm em local diferente dos benzodiazepnicos, com ao menos especfica. Na verdade, esses receptores nada mais so que canais inicos de cloreto. Farmacocinetica absoro varia com a solubilidade, se liga a PTN plasmticas. Pd se acumular no tecido adiposo (redistribuio). So biotransformadas pela CYP3A4, excretados na urina. Efeitos adversos depresso do sistema respiratrio, dim PA, discreto relaxamento msculo esqueltico.

Benzodiazepnicos
Funes dos Benzodiazepnicos: Os benzodiazepnicos produzem cinco efeitos principais no organismo: sedativos, hipnticos, ansiolticos,relaxantes musculares e anticonvulsivantes. Os efeitos descritos so diferentes conforme o benzodiazepnico, entretanto, as respostas citadas esto presentes em todos os eles. Por exemplo, o Midazolam (Dormonid), Flurazepam (Dalmadorm) e Flunitrazepam (Rohypnol) so benzodiazepnicos com propriedades eminentemente sedativo-hipnticas; Eles so usados, tambm no preparo de pequenas cirurgias e exames laboratoriais. Por outro lado, o Alprazolam (Frontal) tem uma ao mais ansioltica e menos sedativa. As propriedades descritas acima tornam os benzodiazepnicos teis no tratamento da ansiedade, insnia, agitao, apreenses, espasmos musculares, abstinncia do lcool e como pr-medicao nos procedimentos mdicos ou odontolgicos. Alguns benzodiazepnicos (entre eles o Rivotril) so tambm usados nas crises mioclnicas (contraes musculares sbitas e involuntrias), ausncias (perda transitria de conscincia), crises convulsivas tnico-clnicas e ainda, no tratamento da Doena do Pnico.

Frmaco Na maioria das vezes o benzodiazepnico administrado por via oral, no entanto, ele tambm pode ser dado por via intravenosa, intramuscular ou retal. Ateno: o pico do efeito (ponto mximo da concentrao sangunea) do alcanada mais rapidamente quando a via de administrao for oral e no intramuscular. Assim sendo, havendo necessidade de rapidez, a via oral ou endovenosa prefervel intramuscular.

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Durao das aes dos Benzodiazepnicos : Os diferentes benzodiazepnicos existentes, Clordiazepxido (Librium, Psicossedin); Diazepan (Valium, etc.); Clonazepam (Rivotril, etc.); Bromazepam (Lexotam, etc.); Alprazolan (Frontal e etc.); Lorazepam(Lorax, etc.); Cloxazolan, (Olcadil) e outros, so classificados como sendo de curto, mdio e longo prazo quanto ao tempo que permanecem fazendo efeito (agindo) no organismo. Apoiados na durao do tempo de ao, pode-se deduzir que os benzodiazepnicos de tempo mdio so os mais indicados para tratar a insnia. J os benzodiazepnicos de durao maior so recomendados para o tratamento da Ansiedade Generalizada. Efeitos colaterais: O novo grupo de drogas, inicialmente recebida com otimismo pela profisso mdica, aos poucos produziu preocupaes, em particular, o risco de dependncia que se tornou evidente na dcada de 1980. Embora os antidepressivos com propriedades ansiolticas foram introduzidos, e existe uma crescente conscincia dos efeitos adversos dos benzodiazepnicos, eles continuam a ser usados de forma exagerada e trivial para aliviar qualquer ansiedade. Os efeitos colaterais mais comuns dos benzodiazepnicos esto relacionados sua ao sedativa erelaxante muscular, variando de indivduo para indivduo. A sedao produz a depresso, sonolncia,tonturas, diminuio da ateno e concentrao. A falta de coordenao muscular pode resultar em quedas e leses, especialmente entre os idosos, alm da dificuldade para andar. A diminuio da libido edificuldade em ter ereo um efeito colateral comum. A desinibio pode surgir levando a pessoa a ter uma conduta social inconveniente. A hipotenso e a respirao reprimida podem ser encontrada aps o uso intravenoso. Efeitos colaterais menos comuns incluem nuseas e alteraes do apetite, viso borrada,confuso, euforia, despersonalizao e pesadelos. Casos de toxicidade heptica tm sido descritos, mas so raros. Efeitos a longo prazo: Efeitos adversos tardios produzidos pelos benzodiazepnicos incluem uma deteriorao geral da sade mental e fsica que tendem a aumentar com o tempo. Nem todos, porm, enfrentam problemas com o uso a longo prazo. Os efeitos adversos podem incluir tambm o comprometimento cognitivo, bem como osproblemas afetivos e comportamentais: agitao, dificuldade em pensar de forma construtiva, perda do desejo sexual, agorafobia e fobia social, ansiedade, depresso maior, perda de interesse em atividades de lazer e incapacidade de sentir ou de expressar as emoes. Alm disso, pode ocorrer uma percepo alterada de si, do ambiente e nas relaes sociais. Uso e abuso dos benzodiazepnicos: Os benzodiazepnicos so comumente utilizados abusivamente e tomado em combinao com outras drogas de abuso. Em geral, os benzodiazepnicos so seguros e eficazes durante poucos dias, apesar dos prejuzos cognitivos e comportamentais, tais como a agresso e desinibio que podem ocorrer ocasionalmente. Os benzodiazepnicos tomados em overdoses podem causar inconscincia perigosa e profunda. No entanto, eles so muito menos txicos que seus antecessores, os barbitricos (Gardenal, etc.). A morte raramente resulta quando um benzodiazepnico a nica droga tomada. Ele, junto a outros depressores do sistema nervoso central (lcool e opiceos), gera um aumento da toxicidade. Curiosidade : Os benzodiazepnicos provocaram uma histria original. Eles foram os responsveis pelo maior nmero de aes contra os fabricantes de medicamentos no Reino Unido, A disputa envolveu cerca de 14.000 pacientes e 1.800 escritrios de advocacia. A alegao bsica foi a de que os fabricantes sabiam do potencial de dependncia, mas, intencionalmente, no forneceram essa informao aos mdicos. Enquanto isto, 117 mdicos de clnica geral e 50 autoridades de sade foram processados pelos pacientes supostamente atingidos pelo efeito indesejado dos

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benzodiazepnicos, isto , a dependncia e a difcil retirada do ansioltico. Alastrou-se o sistema: alguns mdicos passaram a exigir um formulrio de consentimento assinado pelos clientes. Alm disso, os mdicos decidiram, antes de iniciar o tratamento, advertir seus pacientes dos possveis riscos de dependncia e da complicada retirada. Entretanto o processo judicial contra os fabricantes do remdio deu em nada.

(caderno)
BZD janela teraputica larga, depressores no seletivos, potencializa a ao do GABA. o Flumazenil antagonista competitivo do receptor usado em casos de superdosagem. o Diaxepan distribudo ligado a PTN plasmticas (99%), qdo biotransformado ainda tem eficcia teraputica e pd sofrer redistribuio. Excreo renal. - farmacodinmica : potencializa a ao do GABA abrindo os canais de Cl-, Absoro varivel por causa da lipossolubilidade. - Efeitos adversos: comprometimento das atividade psicomotoras, vertigem.

Antidepressivos
o o o Aumentam a excitabilidade, interferem na concentrao das aminas biolgicas. Alguns tem tempo de tolerncia Buscam aumentar a concentrao de NE e 5HT na fenda sinptica, a elevao ocorre por inibio da degradao.

Tratamento
1) Inibidores da MAO (inibio reversvel ou irreversivel) MAOa maior ao nessa MAOb degrada dopamina 2) Antidepressivos tricclicos 3) Inibidores seletivos da recaptao de 5HT. Ex.: fluoxetina 4) Derivados heterociclicos de segunda gerao

Mecanismo de ao: A serotonina um um neurotransmissor, uma substncia envolvida na comunio dos neurnios, associada a regulao do humor, emoes, sono e apetite. Os inibidores seletivos da recaptao de serotonina agem impedindo a retirada da serotonina da fenda sinptica, local onde este neurotransmissor exerce suas aes. Deste modo, a serotonina permanece disponvel por mais tempo, causando melhora no humor dos pacientes. Como qualquer droga antidepressiva, os inibidores seletivos da recaptao de serotonina demoram pelo menos 2 semanas para comearem a fazer efeito e at 8 semanas para atingirem seu potencial mximo. O principal efeito adverso desta classe so as disfunes sexuais, nomeadamente diminuio da libido e dificuldades em se atingir o orgasmo, motivo pelo qual estas drogas podem ser usadas no tratamento da ejaculao precoce. Outros efeitos colaterais comuns incluem nuseas e insnia.

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BZD (animao disponvel em

http://www.portalsaofrancisco.com.br/alfa/corpo-humano-sistemanervoso/imagens/sistema-nervoso2.swf) 1 1

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