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Clase #6 de Farmacologa 27/09/2012 Ansiolticos, Hipnticos y sedantes: Afectan la neurona pero que afectan el comportamiento humano, son medicamentos

que los vamos a utilizar para el manejo de las diferentes patologas del SN, bsicamente los sndromes ansiosos, los sndromes depresivos, los neurolpticos que nos sirven para manejar las esquizofrenia inclusive la psicosis como tal, y un grupo teraputico que son los hipnticos o sedantes que se utilizan bsicamente como ansiolticos, algunos los usan para dormir y tiene sus indicaciones pero cada vez su perfil de indicacin a cambiado. Los frmacos que modulan bsicamente la sinapsis GABArgica, este grupo de medicamentos, tenemos 2 grandes grupos las Benzodiacepinas y los Barbituricos, aunque hay otros medicamentos que pueden modular de alguna forma el efecto GABA de hecho hay una molcula que utilizamos como neuromodulador para el tratamiento del dolor que tiene algn efecto sobre el GABA que es la gabapentina, pero directamente agonistas van a ser benzodiacepinas y los barbitricos, el otro grupo que vamos a ver son medicamentos que van a atener algn efecto positivo sobre la serotonina buspirona y zolpidem que sobretodo zolpidem y zoplicona esos medicamentos son bsicamente hipnticos(se utilizan para dormir)existen otro grupo de medicamentos que pueden utilizarse como ansiolticos que son los antidepresivos, y algunos antihistamnicos, ya vimos que algunos beta bloqueadores, y otra familia que vamos a ver ahora que son los neurolpticos, bsicamente de todas stas molculas los que tiene un efecto ansioltico como indicacin pura van a ser: benzodiacepinas, buspirona, y los antidepresivos , la depresin y la ansiedad es muy frecuente. El GABA se produce apartir del glutamato o el cido glutmico se almacena en una vescula presinaptico e igual el GABA puede ser liberado bajo un estmulo bajo una despolarizacin obviamente la despolarizacin lo que nos condiciona es la liberacin o la entrada de calcio mediante un canal voltajedependiente, muchas veces estados de hiperexitablilidad como la intoxicacin con cocana no solo nos va a favoreces liberacin de adrenalina sino nos puede favorecer la liberacin del GABA, solo que lo que predomina es el efecto mas exitatorio o adrenrgico, cuando el GABA se libera acta sobre su receptor que su receptor tiene 5 grandes cadenas con un canal central que es un canal de cloro, ese canal de cloro cuando se abre y se activa lo que va a generar es un efecto repolarizante o hiperpolarizante eso va a depender de la condicin previa en la que uno est por ejemplo al final de la noche cuando se van a acostar y ya han liberado algo de GABA endgeno y entonces tienden a tener potenciales de membrana bajos , si liberan mas GABA ah lo que van a estar es hiperpolarizados pero si se toman un medicamento que tenga efecto GABArgico durante el da durante el estado de vigilia probablemente el GABA lo que haga es repolarizar, ste concepto es fundamental porque la utilidad teraputica va a depender de esto si yo doy un medicamento GABArgico en el anoche si me puede inducir sueo, pero si lo doy en un estado de agitacin lo que nos va a ayudar es a controlar la agitacin ya sea ansiedad o convuls, y no necesariamente me va a inducir sueo, ahora hay algunos GABArgicos que son tan potentes que a cualquier hora les va a dar sueo. Entonces el receptor del GABA tiene diferentes sitios donde algunos medicamentos se pueden fijar esto es importantsimo hay diferentes sitios donde los medicamentos se pueden fijar donde se pueden fijar las betacarbolinas que son agonistas inversos , obviamente el agonista inverso lo que

va a hacer es estimular el receptor y va a generar un mecanismo totalmente inverso, hay un sitio donde los medicamentos pueden unirse y generar la apertura del canal directamente osea eso es un agonista directo, que ese es el efecto que hace los barbitricos, el barbitrico llega cuando ustedes lo administran se pega al sitio donde se pega el GABA y estimula el receptor, con quien compite? Con el GABA obviamente va a tener ms afinidad que el GABA y lo peor de todo el receptor es ms sensible al GABA, no solo es el que al receptor siempre le ha gustado mas que al GABA sino q lo tiene ah a la mano y que cuando lo tiene obviamente se hipersensibiliza, y entra mas cloro mas frecuente y dura mas tiempo el canal de cloro abierto, osea el barbitrico es un agonista puro del GABA, entonces ste es el ejemplo de que cuando ustedes se toman un barbitrico al barbitrico le importar si ustedes estn previamente hiperpolarizados o no? Va a generar un efecto que es superior al efecto que el GABA generara, entonces como seria la curva farmacodinamica del barbitrico en comparacin con el GABA (la curva farmacodinamica se valora concentracin efecto o dosis efecto, y como seria esa curva queda igual se desplaza a la derecha)? El GABA es la sustancia endgena que habitualmente me estimula ste receptor, entonces cuando usted libera GABA se une al receptor, abre el canal de cloro y va a generar una dosis efecto especfica, cuando usted libera el barbitrico el barbitrico es ms sensible y mas afn, osea no solo se puede pegar mas al receptor sino que el resultado de esa unin es mayor, osea el canal de sodio no solo se abre sino que queda abierto mas tiempo y permite la entrada de ms cloro, entonces la pregunta sera como creen ustedes que seria la curva farmacodinamica de el barbitrico versus la curva habitual del GABA? Por ejemplo el flumacenil es un antagonista tiene un sitio de unin al receptor que mas bien evita o desensibiliza el efecto del GABA, y el efecto de cualquier agonista del GABA, para que creen que se usa el flumacenil? Lo usamos para paciente intoxicados con barbitricos o benzodiacepinas, sobretodo los pacientes que estn con depresin respiratoria entonces flumacenil es el antdoto de la intoxicacin con benzodiacepinas y barbitricos, ahora existen un grupo de medicamentos que se fijan en otro sitio diferente al GABA osea no se fijan en el sitio donde el GABA se fija sino en otra zona que le llaman receptor benzodiacepinico , porque recuerden que donde se pega el frmaco eso se llama receptor farmacolgico, entonces se le llama receptor benzodiacepinico pero curiosamente ah no solo las benzodiacepinas se pegan tambin los barbitricos a dosis bajas se pueden pegar y el zolpidem se puede pegar ah y la zoplicona, entonces aunque se llama receptor benzodiacepinico realmente es un receptor barbitrico a dosis bajas benzodiacepinico, tambin para zolpidem y zoplicona. Evidentemente aunque se llame receptor benzodiacepinico no es un receptor selectivo para nada selectivo. Los barbitricos se pueden pegar donde se pega el GABA pero tambin se pueden pegar donde se pegan las benzodiacepinas, estos medicamentos se les conoce con el nombre de moduladores alostericos, porque realmente no son agonistas competitivos, ellos no compiten con el GABA, ms bien su efecto depende del GABA, el modulador alosterico lo que va a hacer es fijarse al receptor y cuando se libera GABA va a aumentar la frecuencia de apertura de canales de cloro pero entonces necesita el efecto o la liberacin de GABA, es importante porque el barbitrico a la dosis alta no porque a la dosis alta l mismo es un agonista directo, entonces es fundamental para entender la farmacologa los mecanismos de accin de este grupo teraputico. La curva farmacocintica de la benzodiacepina lo que va a hacer esque se va a desplazar el efecto a la izquierda, porque va a sensibilizar al receptor, pero va a haber un efecto mximo similar al del GABA endgeno porque lo que hace el es sensibilizar el receptor endgeno entonces nunca va a superar el efecto que podemos tener con nuestro propio GABA entonces un modulador alosterico como las benzodiacepinas simplemente desplazan la curva dosis efecto a la izquierda sin superar

el efecto mximo, veamos el efecto barbitrico para que se hagan una idea, el barbitrico va a tener un agonismo directo que aumentaba el tiempo de apertura del canal de cloro y aumentaba la frecuencia ese es el efecto del barbitrico, entonces la curva va a ser hacia la izquierda y evidentemente va a ser mucho mayor que el efecto GABA, entonces la segunda pregunta es como se modificara la curva de un barbitrico si a un paciente se la asociara una benzodiacepina? El paciente esta recibiendo un barbitrico como se modifica la curva si el paciente se le diera una benzodiacepina? Quien es mas afn el barbitrico o la benzodiacepina? Es mas afn el barbitrico. Cuando a un paciente nosotros le damos una benzodiacepina las benzodiacepinas nos van a permitir al hiperpolarizar las neuronas controlar la ansiedad dependiendo del estado del paciente pueden generar sedacin o hipnosis y a dosis muy altas relajantes musculares, casi la dosis en las que suprime el efecto respiratorio, osea usar una benzodiacepina para relajar un ECM es una tontera, a esa dosis no relaja el musculo mas bien tiene un efecto espinal que genera mayor tono muscular, pero porque aparece la indicacin de miorelajante? Porque si uso el midasolan que es una benzodiacepina lo usamos para generar sedacin o hipnosis en pacientes que vamos a ventilar osea que queremos que dejen de ventilar espontneamente y le vamos a poner un tubo endotraquial y adems queremos que los msculos estn relajados para que cuando se ventile los msculos no hagan presin positiva, porque q pasa si le estoy metiendo aire a un pulmn y los msculos respiratorios estn trabajando intensamente contra eso? Neumotrax por ventilacin mecnica por eso la relajacin muscular es importante ah se usan las dosis altas y relaja los msculos, pero no es indicacin para una contractura muscular para eso hay otro grupo de medicamentos que despus vamos a ver. Las benzodiacepinas a sus dosis habituales su principal indicacin es ansioltico y sedante, de hecho son los principales medicamentos para el manejo de la ansiedad alapar de los antidepresivos, ahora cuando uno tiene lleno de cloro una neurona lo que va a ocurrir esque no se van a liberar los neurotransmisores excitadores ese es el efecto importante de una benzodiacepina y dentro de esos la serotonina, que la serotonina tiene mucho que ver sobretodo en ciertas zonas del SNC la serotonina tiene que ver con la produccin de ansiedad entonces esa es la principal indicacin, ya vimos el concepto de miorelajante y el de hipntico que por lo general se obtiene a la misma dosis osea la dosis establecida para cada benzodiacepina para cada hipnosis por lo general sta dosis es miorelajante entonces les insisto el paciente que tiene que trabajar y tiene una contractura muscular se tendra que incapacitar 7 das y darle la ventilacin por lo que no se hace. Cuales son las benzodiacepinas? Diacepan: benzodiacepina con presentaciones orales y parenterales, el principal uso ha sido hipntico y anticombulsivante es muy utilizado en el manejo de la crisis convulsiva aguda, porque cuando un paciente est convulsivando que es lo que se esta produciendo? Que es una convulsin? Las convulsiones son despolarizaciones o una disritmia cerebral osea donde hay una produccin de potenciales de accin irregulares, cuando das una benzodiacepina introducs una gran cantidad de cargas negativas que van a tratar de repolarizar o hiperpolarizar neuronas que tiene una gran tendencia a estar excitadas. Lorazepam: es una benzodiacepina de una vida media muy prolongada, se utiliza mucho como hipntico, puede usarse como ansioltico no es que no se tiene la indicacin pero se tiende a usar ms como hipntico por su vida media mas prolongada, para que el paciente duerma durante las 8 horas si es posible, lo que tiene que saber es que el sueo de una benzodiacepina es un sueo no

necesariamente en las faces mas profundas del sueo, entonces en algunas condiciones parece ser que no es un sueo reparador, sobretodo si uno quiere inducir el sueo en algunas enfermedades donde el trastorno del sueo es muy marcado como la Fibromialgia, en la Fibromialgia estas cosas no sirven. Midazolam: es una benzodiacepina de una vida media mas corta el midazolam tiene efecto muy rpido fcilmente lleva los paciente a hipnosis y sedacin, entonces lo utilizamos para pacientes que van a ciruga o van a ser ventilados, al igual que el Diacepan se puede utilizar va endovenosa y perfectamente en un estado convulsivo podran usar midazolam. Alprazolam y Clonacepan, tienen vida media ms corta y se utilizan como ansiolticos, la posibilidad de hipnosis y sedacin es menor, son las benzodiacepinas que mas se prescriben ambulatoriamente porque su principal utilizacin es el manejo de la ansiedad. Farmacocintica es importante repasar la farmacocintica, las benzodiacepinas son medicamentos que no solo tienen que pasar las membranas habituales tubo digestivo si las dan por va oral sino que las benzodiacepinas tienen que ir a pasar otra barrera que es la barrera hematoencefalica, entonces realmente las benzodiacepinas como familia todas pasan bien barreras tienen a ser liposolubles, aunque hay algunas que se define por ser ms rpidas como el Diacepan por eso es que el Diacepan lo tienden a utilizar ms en las crisis convulsivas por la velocidad que tienen para pasar la barrera hematoencefalica, obviamente si uno las da por va parenteral o endovenosa se brinca la absorcin oral, eso acelera mas su efecto en el caso de las benzodiacepinas, en algunos casos la absorcin podra ser mas rpida por va rectal ,cuando un paciente est convulsionando es ms fcil ponerle una va aunque no crea que ponerle un medicamento por el recto, adems de que puede ser errtico talvez en el paciente en donde ms podra optarse es en el paciente peditrico, donde podra optarse por la va rectal en un estatus convulsivo, su unin a protenas es alta son altamente liposolubles entonces su solubilidad en sangre es baja osea que mas del 90% est unido a protenas, un 10% de la droga es la que tiene su efecto farmacolgico y su metabolismo es bsicamente por conjugacin el metabolismo heptico se pegan al cido glucurnico, conjugacin, y ah van por las heces.se pueden poner por va intramuscular? si pero por su alta liposolubilidad van a tender a ser una absorcin muy lenta por va intramm entonces si un paciente esta en un estatus epilptico y le ponen Diacepan intramm seguir ah , no tendra ninguna utilidad, en caso crnico Diacepan oral, midazolam oral existe y se utiliza mucho en pacientes que tienen insomnio, lo que pasa es que ah van a ver muchos de los efectos adversos que pueden tener, las benzodiacepinas pueden causar un sndrome de despersonalizacin y amnesia retrograda, los medicamentos pueden causar tolerancia, tolerancia es que el estmulo constante del receptor puede causar internalizacin de los receptores, cuando se est estimulando el receptor benzodiacepinico entonces los receptores tienden a internalizarse eso se llama Taquifilaxia, entonces cada vez se necesita ms dosis para obtener el mismo efecto, la Taquifilaxia es que cuando el medicamento est estimulando continuamente el receptor se va a necesita ms dosis para mantener el mismo efecto farmacolgico, eso se llama taquifilaxia, puede haber sndromes de abstinencia si un paciente utiliza en exceso una benzodiacepina puede generar una dependencia pero la dependencia sobretodo se genera en forma cruzada, con cocana, con alcohol o con barbitrico, entonces de hecho se ha visto que las personas que tienden a tomar benzodiacepinas pueden tener alguna tendencia a tambin estimular sus receptores para algunas otras adicciones, ahora antes se deca que stos medicamentos causaban adiccin, ahora se sabe que no, es de los mitos que se ha cambiado en los ltimos aos, obviamente hay muchos sndromes de dependencia pero cruzada la poblacin que toma estos medicamentos junto con otras drogas de abuso es muy alta ah es donde los pacientes hacen una

abstinencia, a dosis muy altas obviamente la depresin cardiorrespiratoria, entonces una pregunta seria, entonces como seria la curva farmacodinamica cuando una persona hace taquifilaxia a las benzodiacepinas? La curva se desplaza a la derecha y un efecto ms bajo, empieza a desensibilizar al receptor hay menos receptores entonces el efecto mximo del GABA tambin se. El efecto barbitrico, entonces ya vimos que el barbitrico tiene el efecto la posibilidad de unirse al receptor directamente y al receptor benzodiacepinico entonces es un modulador alosterico y un agonista directo, evidentemente el efecto barbitrico va a ser mucho mas intenso que el de una benzodiacepina va a ser mucho mas intenso que el GABA y nunca se va a modificar si le damos una benzodiacepina, nada le pasa al paciente, cuando la compaera hizo la pregunta me pareci importante aclarar la afinidad y la sensibilidad era la clave, los barbitricos son medicamentos que bsicamente se utilizan como hipnticos o anestsicos, osea la hipnosis es una fase de la anestesia, entonces hay Barbituricos como el Pentotal que se usan para operar a pacientes como anestesia general, en este caso el Pentotal se usa intravenosa, hay un medicamento que tiene un efecto barbitrico que es el Halotano se da por va respiratoria osea es un gas tiene una farmacologa diferente lo vamos a ver recuerden que tiene un efecto barbitrico pero despus lo vamos a ver cuando veamos anestsicos, porque en los anestsicos la farmacocintica cambia es diferente, y luego el Fenobalbital que tiene presentacin endovenosa, entonces estos medicamentos van a tener indicaciones mucho mas complejas como para utilizarlas como ansiolticos a pesar de que estn indicados en teora tiene la aprobacin para ser utilizados ah se usan mas como sedantes y anticonvulsivantes, ahora estos medicamentos tiene una farmacocintica cuya absorcin por va oral en el caso del Fenobarbital es muy buena, el 100% se absorbe va oral Fenobarbital inclusive era parte de una presentacin farmacutica q se venda libremente cuando los nios tenan clicos, stos medicamentos pasan muy bien la barrera hematoencefalica mucho mejor que una benzodiacepina y su metabolismo tambin es heptico, el pueden ser inductores de las enzimas hepticas que es eso? Recuerdan que yo les hable de la biotransformacin y les hable de de que haban reacciones de tipo 1 y de tipo 2, y que hay medicamentos que podan inhibir o estimular las reacciones de tipo 1 o de tipo 2 los que estimulan las reacciones de tipo 1 lo que va a hacer es acelerar el metabolismo de otras drogas esos son los inductores enzimticos hepticos, uno de ellos es el Fenobarbital un inductor enzimtico heptico, los barbitricos estimulan las reacciones tipo 1 de biotransformacin osea pueden acelerar el metabolismo de drogas que se metabolicen en el hgado mediante reacciones tipo 1, el barbitrico como es un agonista directo que inclusive puede generar un efecto mayor que el GABA endgeno si se asocia a dependencia y adiccin el receptor en mayor intensidad mas que las benzodiacepinas y si se asocian a abstinencia a adiccin de hecho los Barbituricos estn regulados bajo la ley de estupefacientes y psicotrpicos , las benzodiacepinas tambin pero stas estn reguladas por el fenmeno de la reaccin cruzada que se puede ver, que para recetar una benzodiacepina o un barbitrico se necesita receta especial vigilada por el ministerio de salud. Las aspirodecanadionas se utilizan para el tratamiento de la ansiedad, son ansiolticos menores, entonces evidentemente aqu la curva se desplaza a la derecha y el efecto evidente va a ser menos que el efecto que vamos a ver con serotonina van a funcionar como un antagonista. La farmacocintica es similar al de las benzodiacepinas solo que hay un metabolito q se puede eliminar por va renal y que ese metabolito activo, la espirodecananiona ms famosa es la buspirona, de hecho esa es la que hay en costa rica, estos son los medicamentos con alguna modulacin del GABA.

Antidepresivos y neurolpticos: Ahora veamos los antidepresivos los medicamentos que nos mejoran una actividad tan prevalente y que curiosamente hay tanto estigma alrededor de stos medicamentos y realmente pueden incorporar a una persona en su capacidad funcional fcilmente y estos tambin curiosamente, se dice que los medicamentos del SNC lo que hacen es atontar a la gente una esquizofrenia atonta una persona , puede hacer que una persona se suicide o mate o valla a la crcel, etc y los neurolpticos son medicamentos de una actividad muy alta que dan un poco de sedacin y el paciente se puede habituar, que pueden dar aumento de peso, es importante quitar estigmas a los medicamentos. Los antidepresivos se han clasificado bsicamente por algunas caractersticas qumicas y mecanismo de accin estas clasificaciones de antidepresivos. Los antidepresivos triciclicos son los ms famosos imipramina, amitriptilina, doxepina (que en CR no hay), desimipramina, clormipramina (no hay en CR), cuales tiene la seguridad social? Imipramina y amitriptilina , esos son antidepresivos triciclicos esta dado por su estructura qumica, los heterocclicos, la amoxapina, buporopiom, trazodona, velanfaxina, y la desvelanfaxina(se lanz el ao pasado en CR), nefazodona y la amirtazapina evidentemente en CR la develanfaxina y la velanfaxina son los que hay de los heterocclicos, no los tiene la seguridad social solo la velanfaxina que la pueden utilizar los psiquiatras. La desvelanfaxina es un enantiomero dela velanfaxina. Inhibidores selectivos de la recaptacin de serotonina, Fluoxetina, sertralina, paroxetina, citalopram. Duloxetina es un anidepresivo qumicamente muy parecido a la Fluoxetina pero no es selectivo de la recaptacin. Inhibidores de la monoaminooxidasa: phelnecina y tranylcypromine. La Duloxetina entra en un grupo de antidepresivos que les llamamos duales, que son inhibidores de la recaptacin de noradrenalina y de serotonina, y dentro de los duales est la Duloxetina pero tambien tiene que saber que la desvelanfaxina la velanfaxina, la amitriptilina, y la imipramina son duales, osea que ellos inhiben la recaptura pero no selectivamente de seeotonina sino que inhiben la recaptura de noradrenalina y serotonina. Si nosotros clasificramos a los antidepresivos por su mecanismo de accin seria sencillo, porque esta clasificacin hay que reconocerla? Por la posibilidad de eventos adversos. Por mecanismo de accin tenemos 3 mecanismos de accin: Inhibicin de la recaptura de serotonina en forma selectiva, la sinapsis libera el neurotransmisor, el neurotransmisor se une al receptor y lo que hacen es inhibir la recaptacin pero de serotonina nada ms. Los inhibidores que no son selectivos, osea que inhiben la recaptacin de noradrenalina y de serotonina Los inhibidores de la monoaminooxidasa

Esos son los tres mecanismos antidepresivos bsicos , existe un antidepresivo nuevo lanzado hace 4 meses que se llama el valdoxan tiene un efecto dopaminrgico y adems favorece el efecto de la melatonina. El valdoxan tiene un efecto sobre el receptor dopa y efecto sobre el metabolismo de la melatonina es un antidepresivo nuevo. Que es la melatonina? Pues clasificado como una vitamina todava no un coofactor por ah es donde esta clasificada mas o menos la melatonina. Los antidepresivos se utilizan basados en la teora de las famosos sistemas de monoaminas y realmente es modular el efecto de la sinapsis, las monoaminas recuerden se liberan se recapturan o se metabolizan solo que aqu estamos hablando de noradrenalina y serotonina en SNA hablamos bsicamente de la noradrenalina y de la Acetilcolina , en el sistema lmbico bsicamente se ha visto que los paciente que tienen depresin tienen niveles bajos de monoamina en la sinapsis entonces basados en esa teora los antidepresivos intentan aumentarlo ,como? Inhibiendo la recaptura de la monoamina para que se acumule en la sinapsis y ya vimos que puede ser esa recaptura solo para serotonina entonces solo se acumula serotonina o para las 2 osea q se acumule noradrenalina y serotonina, y adems las monoaminas se pueden metabolizar por el sistema MAO y COMNT. La inhibicin de la monoaminooxidasa hace tambin que se acumulen las monoaminas, ese es el otro mecanismo de accin, la otra opcin para mantener monoaminas ah en la sinapsis? estos medicamento compiten con las monoaminas al competir con las monoaminas aqu en el transportador la monoamina se acumula pero recuerden que la cocana ese es su efecto lo que pasa esque la cocana no solo tiene el efecto de favorecer la recaptura de las monoaminas sino que genera liberaciones excesivas de monoaminas entonces evidentemente aqu el paciente va a tener una liberacin de neurotransmisores excitadores mas marcada que lo que podra generar un antidepresivo, pero es importante porque esto es algo de todos los das y es muy frecuente pacientes depresivos que usan drogas y la combinacin de un antidepresivo con cocana genera efectos de intoxicacin muy severos de hecho muchos de los infartos agudos o de la arritmia asociada a la cocana es por la combinacin con antidepresivos, porque van a tener un efecto monoaminergico severo, adems de que la cocana aumenta la absorcin intestinal de monoaminas entonces entran monoaminas endgenas entonces aumenta el efecto de los antidepresivos y no es raro que una persona que use drogas de abuso tenga alguna tendencia o a la convulsin o a la depresin siempre sepan que cuando uno est mas triste es ms propenso a cometer errores. Entonces ya vemos el mecanismo de accin de los que inhiben la recaptura van a favorecer si lo hacer de forma no selectiva que los receptores adrenrgicos y los receptores serotoninergicos, estn ms estimulados eso lo hace la inhibicin de la recaptura no selectiva, entonces en presencia de un inhibidor de la recaptura no selectiva o antidepresivo dual el paciente va a tener efectos serotoninergicos y adrenrgicos, esos efectos van a ser en SNC. Hay inhibidores de la recaptura de los neurotransmisores que son duales que no son selectivos entonces inhiben tanto la recaptura de adrenrgicos como de serotonina entonces como no son selectivos como va a haber en la sinapsis mas cantidad de neurotransmisor tanto serotoninergicos como adrenrgico entonces va a tener ambos efectos. Lo que quiere decir esq vamos a tener el espacio presinaptico y postsinaptico entonces vamos a tener q va a salir serotonina y noradrenalina pero los medicamentos estos neurotransmisores van a ser recaptados normalmente pero en algunos pacientes necesitamos que no sean recaptados necesitamos que estn en el espacio sinptico para poder estimularlos, para hacer eso lo que se

hace es inhibir la recaptacin, osea inhibo estos 2 para que haya ms ac y es no selectivo. Entonces tenemos ms serotonina tenemos ms noradrenalina en el espacio sinptico. El selectivo solo van a haber efectos serotoninergicos, no van a haber efectos adrenrgicos es importante porque cuando un paciente se intoxica con antidepresivos el cuadro clnico va a tender a ser adrenrgico y serotoninergico con los duales y serotoninergico con los selectivos y es comn porque el paciente deprimido habitualmente haces sus intentos de autoeliminacin con lo que tiene que es el antidepresivo. Si ustedes ven cuando un paciente toma un antidepresivo dual van a tener efectos adrenrgicos en SNC, y el sistema adrenrgico es un antagonista en muchos sitios del sistema colinrgico por eso les deca que los antidepresivos pueden ser anticolinergicos sobretodo los duales, entonces los duales pueden asociarse a palpitaciones, a estreimiento, a boca seca, a retencin de orina, a midriasis, pueden agravar un glaucoma, dentro de los efectos adversos anticolinergicos. El mecanismo de los inhibidores de la monoamino es dual tambin solo que lo que inhiben es una enzima, entonces hay efectos serotoninergicos y adrenrgicos pero no porque se inhibe la recaptura sino porque se inhibe el metabolismo, entonces al final el efecto clnico es similar al dual, solo que no es un mecanismo dual sino que es un mecanismo de inhibicin de la enzima que estimula el metabolismo. (si yo les preguntara a ustedes en un examen) Los antidepresivos selectivos tiene ms efecto serotoninergico que los no selectivos falso o verdadero? Si yo utilizo un antidepresivo selectivo de la recaptura de serotonina voy a tener un efecto serotoninergico mayor que uno dual, falso o verdadero? Falso, porque es la misma cantidad de serotonina que se est inhibiendo no se esta inhibiendo ms en una que en otra. Los antidepresivos tienen una farmacocintica especfica, ellos van a tener buena absorcin en tubo digestivo igual ellos pueden tener un primer paso algunos de ellos tienen activacin parcial de en primer paso osea algunos de ellos sus metabolitos se activan bsicamente la desimipramina, es un primer paso de activacin, la desimipramina se transforma en imipramina y la imipramina es el matabolito activo, pasa por el hgado y ah se transforma en imipramina, tienen metabolismo por el citocrono P450, de hecho es una reaccin de metilacin, y se eliminan por la bilis uno puede favorecer la eliminacin de stos medicamentos modificando el Ph, si yo modifico el Ph de la sangre puedo acelerar la eliminacin por va renal, esto es una condicin que hace que cuando una persona est intoxicada con antidepresivos alcalinizar la sangre puede hacer que se favorezca su eliminacin por va renal, es una de las pocas indicaciones que queda de usar bicarbonato cuando hay acidosis metablica, en este caso la acidosis es por antidepresivos. Los efectos secundarios de los antidepresivos los vamos a ver de acuerdo a la cantidad de receptores que tenga, hay antidepresivos que tiene efecto antihistamnico, y generan franca sedacin esa es la diferencia entre los que son duales pero que no son triciclicos como la Duloxetina, velanvaxina y la desvelanvaxina, ellos son duales pero no son triciclicos ellos no tienen ese efecto antihistamnico el resto s la amitriptilina sobretodo, entonces la amitriptilina tiene un bloqueo de los receptores de histamina que genera importante sedacin entonces ese es un evento adverso que hace que el 70% de los pacientes abandonen el tratamiento, la amitriptilina como antidepresivo es bueno el problema esque pocos pacientes se adaptan a ese tratamiento a

largo plazo, solo 30% lo logran mantener que andan con sueo y su capacidad funcional se reduce por eso aparecen los selectivos y por eso aparecen los duales que no son triciclicos, pero todos los duales van a mantener el efecto que es predominantemente anticolinergicos, que es el efecto de estimular el receptor beta y evidentemente no tener efecto colinrgico, y ya los habamos hablado taquicardia, HTA, la ansiedad se ve si es una intoxicacin, habitualmente estos medicamentos son tambin ansiolticos, el temblor, se puede quitar el sueo en algunos de ellos, retencin de orina, insomnio. Los triciclicos son los que tienen ms efectos secundarios inmunoadrenergicos que la Duloxetina, velanvaxina y la desvelanvaxina, evidentemente todos tienen efectos serotoninergicos y todos por igual, y los efectos serotoninergicos son sobretodo exantema e hipertemia, genera vasodilatacin cutnea entonces se ponen los cachetes rojos y tambin en exceso puede causar crisis de ansiedad porque ya va a haber efecto adrenrgico exagerado. Los neurolpticos: la prevalencia de trastornos con tendencia a la esquizofrenia no es despreciable, se empieza a ver cercano a la segunda o tercera dcada, y es ms marcado despus de los 40 aos es mas frecuente en hombres, hay algunas que tienden a ser ms inhibidas que es el paciente que tiende a oponerse a muchas condiciones habituales y puede tener diferentes estados que muchas veces se confunde con la poblacin que no es esquizofrnica (poblacin normal),el paciente tiende a tener prdida de contacto con la realidad y empieza a tener alucinaciones, lo que pasa es que hay un efecto relacionado con la dopamina en SNC, esta condicionado en mucho por un factor gentico. Esta familia se les llama neurolpticos porque ese es el nombre correcto algunos les dicen anti psicticos entonces ah vienen los estigmas, neurolptico es un termino que se adapta mejor para un paciente. Aqu tenemos la lista de los neurolpticos que todos van a tener un efecto antidopaminergico, se clasifican por su origen qumico, fenotacidas: clorpromacina, perfenacina tioridacina , Los tioxantenos El piopixeno las butinofenonas, uno muy usado el aloperidol en pacientes con celos compulsivos, las dibenzodiacepinas son familia qumica de las benzodiacepinas, clozapina o lanzapina, loxapina, remoxiprina, las dibenzodiacepinas son las que se tienden a usar ms crnicamente porque su perfil de seguridad es mejor sobretodo tolerabilidad de eventos adversos, menos sedacin menos aumento de peso, el resto se han utilizado ms en fases agudas como la cloropromaxina. El mecanismo de accin es muy sencillo es un antagonista competitivo de la dopamina por el receptor dopa y entonces puede llegar a ser til para la psicosis pero la gran mayora de las veces es para neurolpticos efectos menores, se absorbe muy bien por tubo digestivo. Las drogas del SNC tienen la caracterstica de muy buena absorcin por va oral pero entonces eso genera una caracterstica en la va parenteral es pobre su utilizacin por va intramuscular si se va a usar por va parenteral la va de eleccin es la va endovenosa porque si se usa por va intra muscular el glteo al tener tejido adiposo va a funcionar como un captador del medicamento y su absorcin va a ser ms lenta, tiene efecto de primer paso masomenos el 60% de lo absorbido se metaboliza por primer paso tiene volmenes de distribucin de masomenos 7 litros no es tan

amplio su eliminacin es heptica por una forma que es la hidroxilacin a nivel heptico, la hidroxilacin es una reaccin de tipo uno. Importante los efectos secundarias dopaminrgicos al tener un efecto antagonista dopa recuerden que la dopamina genera un freno en el eje hipotlamo hipfisis a otra hormona que es la prolactina y entonces lo que van a encontrar es galactorrea que obviamente la galactorrea es muy significativa en mujeres pero recuerden que el hombre tambin tiene glndula mamaria y puede tambin tener algo parecido a la galactorrea, adems al tener el bloqueo del sistema dopaminrgico podemos ver extrapiramidalismo como un evento adverso tambin , que sobretodo lo vamos a ver con todos los anti psicticos que no son las divensodiacepinas, esos generan gran extrapiramidalismo y a veces hay que relajarlos con relajantes musculares o anti histaminicos cuales son los sntomas del extrapiramidalismo? Contracciones musculares que empiezan a ser sostenidas sobretodo en la musculatura axial.