A clula cancerosa

14

objetivos

Ao final desta aula, voc dever ser capaz de: caracterizar o que uma clula cancerosa; descrever as vias de transformao de uma clula normal em cancerosa; descrever as etapas de crescimento e disseminao de tumores primrios.

AULA

Biologia Celular II | A clula cancerosa

INTRODUO

Uma clula normal, seja a de uma ameba, seja de um mamfero ou de um vegetal, cumpre um ciclo de vida o ciclo celular, que estudamos na Aula 1 desta disciplina. O ciclo celular, conforme estudamos, se inicia ao final de uma diviso, quando tm origem as clulas-filhas. Estas clulas podem ingressar num novo ciclo de diviso, passando pelas fases G1, S e G2, chegando a uma nova fase M ou no. Mais adiante, na aula sobre clulas-tronco (Aula 12) vimos que estas clulas conservam o potencial de se dividir, mas permanecem quiescentes (dormentes) num estgio chamado G0 por tempo indefinido, constituindo uma reserva para substituio e reparao de todos ou quase todos os tipos celulares. A diviso sucessiva das clulas derivadas de uma clula-tronco acompanhada de processos de diferenciao, dando origem a diferentes tipos celulares. Assim, tanto o fibroblasto que secreta colgeno e outras protenas da matriz extracelular (Aulas 7 e 8) quanto o neurnio (Aula 10) atuam como instrumentos de uma mesma orquestra: todos possuem a mesma partitura (o cdigo gentico), mas executam apenas notas especficas. Para que o concerto seja harmonioso, preciso que os violinos no sejam abafados pelo rufar dos tambores e que cada msico faa sua entrada no momento certo. Na falta de um maestro os mecanismos de sinalizao intercelular o que seria uma melodia agradvel se torna um caos sonoro. Podemos estender esta analogia musical ao cncer. A clula cancerosa abandona a partitura e inicia um solo interminvel durante o qual cresce e se divide compulsivamente, sem levar em conta nem sua programao inicial nem as demais clulas do organismo, das quais rouba espao e nutrientes. O que conduz uma clula a este estado? O que o cncer? Como uma clula se torna cancerosa? Estas e outras perguntas j foram feitas inmeras vezes por todos ns. Muito se avanou no conhecimento e tratamento dos diversos tipos de cncer, assim como no conhecimento da biologia da clula cancerosa. Entretanto, a humanidade ainda tem uma longa jornada at que seja possvel o total controle dessas enfermidades.

O QUE O CNCER?
Num organismo saudvel, cada clula se encontra comprometida com o bem-estar geral do indivduo e a proteo das clulas germinais, a fim de garantir a prognie. Afinal, o tempo de vida de um indivduo extremamente limitado e, aps a sua morte, apenas o cdigo gentico

CEDERJ

 se renovam durante toda a vida do indivduo, morrendo e sendo substitudos por outras, resultantes da diviso e diferenciao de clulastronco. Em termos simples, podemos dizer que a clula cancerosa no apenas esquece de morrer, como tambm entra numa de se dividir alucinadamente, num comportamento egosta que leva o organismo a uma quebra de homeostase e falncia de recursos generalizada, resultando na sua morte.

H MAIS DE UM TIPO DE CNCER?

Sim, o que chamamos cncer , na verdade, um conjunto de doenas de origem e evoluo diversas. As clulas cancerosas, por sua vez, compartilham duas caractersticas bsicas: multiplicam-se indefinidamente e terminam por invadir e colonizar outros tecidos. A proliferao inicial de uma clula anormal gera uma neoplasia (neo = novo, plasia = formao). A massa de clulas inicial pode permanecer encapsulada por fibras do tecido conjuntivo e, neste caso, forma-se um tumor benigno que pode, em geral, ser removido cirurgicamente sem futuros transtornos para o indivduo (Figura 14.1.a). Caso as clulas se dispersem por entre as clulas normais, o tumor dito maligno e o prognstico quanto sua remoo e cura relativamente incerto (Figura 14.1.b). Se estas clulas se disseminarem pela corrente sangnea e formarem colnias em outros locais, estas sero chamadas metstases. Esta condio agrava bastante a condio do paciente e dificulta muito a cura.

Cpsula fibrosa Tbulos invasivos

Tecido normal

Neoplasia

Figura 14.1: Diferenas estruturais entre um tumor glandular benigno (a) e um maligno (b). No primeiro, a cpsula fibrosa que se forma em torno das clulas cancerosas restringe a invaso do tecido adjacente. Os tumores de mama possuem uma dessas duas conformaes.

CEDERJ

AULA

tipos celulares sendo as clulas sangneas um timo exemplo disso

14

transferido sua prole sobreviver. Vimos nas Aulas 12 e 13 que vrios

MDULO 3

Biologia Celular II | A clula cancerosa

Na Tabela 14.1 compilamos um glossrio de termos comumente usados na definio de tumores, tanto benignos quanto malignos, de acordo com o tipo de tecido e tipo celular a partir do qual se originaram.
Tabela 14.1: Glossrio de termos usados na caracterizao de tumores. Designao tcnica do tumor Carcinoma Sarcoma Leucemias Adenoma Adenocarcinoma Condroma Condrossarcoma Origem e caractersticas do tumor Tumor originado de clulas epiteliais Tumor originado de clulas musculares ou do tecido conjuntivo Cnceres de tecidos hematopoiticos (sangue) ou tecido nervoso Tumor benigno do tecido epitelial glandular Tumor maligno do tecido epitelial glandular Tumor benigno do tecido cartilaginoso Tumor maligno do tecido cartilaginoso

As clulas cancerosas conservam algumas caractersticas da clula normal de onde se originaram. Assim que no carcinoma basocelular, um tipo bastante comum e pouco agressivo de cncer de pele, as clulas continuam a produzir filamentos intermedirios de queratina, e no melanoma, um tipo de cncer bastante agressivo, as clulas seguem produzindo o pigmento melanina, caracterstico de sua clula precursora.

O QUE TORNA UMA CLULA CANCEROSA?

Calcula-se que a clula-ovo que resulta da fecundao de um vulo por um espermatozide divide-se 1016 vezes ao longo de nossa vida. J tendo estudado a diviso celular na Aula 2 desta disciplina, voc tambm sabe que, apesar dos mecanismos de checagem e de reparo, podem ocorrer erros na replicao do DNA e na diviso deste entre as clulas-filhas. Esses erros so as mutaes. Ora, em 1016 vezes, admissvel que ocorram erros, e eles de fato ocorrem, s que na imensa maioria das vezes o resultado dessas mutaes so clulas no viveis, que no apenas no mais se dividiro como morrero e sero eliminadas. As clulas cancerosas possuem um alto grau de instabilidade gentica, o que significa dizer que so muito suscetveis a sofrer e acumular mutaes. Essa instabilidade gentica ocorre em raros casos por predisposio gentica, como num tipo de tumor que afeta as clulas da retina o retinoblastoma ou, mais comumente, por exposio repetida a fatores indutores, como as substncias contidas no tabaco

CEDERJ

linhagem tumoral. Isto significa dizer que, comparado freqncia com que ocorrem mutaes nas nossas clulas, o cncer uma decorrncia rara. Por outro lado, fatores como o cigarro, o lcool e outras drogas aumentam muito a probabilidade de isto ocorrer. Um outro dado a ser levado em conta que, por depender do acmulo de mutaes ao longo do tempo, as chances de uma pessoa desenvolver algum tipo de cncer aumentam com a idade. Outro ponto a ser enfatizado que, se vrias clulas sofrem mutaes e apenas uma d origem ao tumor, isso equivale a dizer que: todo tumor um clone; cada tumor foi submetido a condies seletivas que o levaram a sobressair-se sobre os demais, numa verso da lei da sobrevivncia do mais apto que subverte e contraria a teoria da seleo natural de Darwin, uma vez que leva o indivduo morte; cada clone acumula mutaes que foram sendo acrescidas ao longo de geraes de multiplicao de uma clula que era apenas ligeiramente modificada.

Na Aula 4 de Biologia Celular I fizemos referncia a linhagens celulares de clulas tumorais. De fato, determinadas linhagens utilizadas em laboratrios no mundo todo so derivadas de tumores humanos. Um exemplo disso so as clulas HeLa e as CACO2. A primeira foi isolada de uma paciente com cncer cervical e a segunda de um tumor de clon. Ao contrrio de culturas primrias de clulas normais, que s sobrevivem em cultura por um nmero limitado de geraes, estas clulas so virtualmente imortais.

Que condies seletivas seriam estas? Para possuir alguma vantagem sobre as demais, no basta que as clulas mutantes se dividam continuamente. Elas precisam ter alguma outra caracterstica que as favorea em determinadas circunstncias. Por exemplo, se estas clulas forem mais capazes de suportar baixas concentraes de oxignio que as demais e o organismo for submetido a condies de restrio de oxignio, elas sobressairo no apenas com relao a outros mutantes eventuais, mas tambm com relao s clulas normais, assegurando a manuteno e a propagao do gentipo alterado e a possibilidade de incorporao de novas mutaes (Figura 14.2).

CEDERJ

AULA

um destes mutantes possui as caractersticas necessrias para iniciar uma

14

dos cigarros ou radiaes ionizantes, como os raios-X. Eventualmente,

MDULO 3

Biologia Celular II | A clula cancerosa

Clulas normais Clulas geneticamente instveis

Figura 14.2 : Clulas dotadas de instabilidade gentica podem, no correr de ciclos de diviso, gerar mutantes que, sob determinadas condies, so mais viveis que as clulas normais. A exposio dessas clulas a sucessivas barreiras funciona como um filtro para que essas mutaes se acumulem e resultem na clula cancerosa.

Barreira seletiva

Barreira seletiva Clula cancerosa

Que tipo de mutao ocorre numa clula cancerosa? As mutaes que afetam o DNA das clulas tornando-as cancerosas so de diversos tipos, mesmo para um mesmo tipo de cncer. Entretanto, em um tipo de leucemia, a leucemia mielognica crnica, sempre observada a translocao de um pedao do cromossomo 22 para o cromossomo 9. Existem diferenas com relao ao tamanho do fragmento translocado entre pacientes, mas o padro se repete em todos os indivduos, e o cromossomo 9 anormalmente alongado chamado cromossomo Filadlfia, em referncia ao local onde foi feita esta descoberta.

QUE TIPO DE MUTAO OCORREU NUMA CLULA CANCEROSA?

No incio desta aula, comentamos que a clula cancerosa subverte a sua programao natural de diviso e morte. Tambm j sabemos que no basta uma mutao para que o cncer se desenvolva, os erros precisam se acumular ao longo de vrias geraes de replicao. J foram identificados mais de 100 genes cuja mutao conduz ao cncer: so os genes crticos, e podem ser agrupados em dois grupos: aqueles cuja supresso (desligamento) leva ao cncer e aqueles cuja superexpresso leva ao cncer. Os primeiros so chamados genes supressores de tumor. Sua inatividade predispe a clula a tornar-se cancerosa.

CEDERJ

forma hiperativa. O primeiro oncogene a ser identificado foi o da protena Ras, uma GTPase monomrica que participa na transduo de sinal de fatores de crescimento presentes na superfcie da clula (que voc viu em Aula de Biologia Celular I). A hiperatividade dessa protena causa proliferao excessiva da clula, uma das caractersticas bsicas da clula cancerosa. J a descoberta do primeiro gene supressor de tumor foi feita ao estudar-se um tipo raro de cncer humano de natureza hereditria, o retinoblastoma. Este tipo de tumor se desenvolve em clulas da retina ainda em desenvolvimento e provoca cegueira ainda na infncia. Descobriu-se que os portadores de retinoblastoma possuem uma deleo no cromossomo 14 e que nessa regio se localiza normalmente o gene Rb, ausente nesses indivduos. Mais ainda, este gene se encontra mutado em portadores de vrios outros tipos de cncer, como mama, pulmo e bexiga. Qual a funo do gene Rb? Esse gene codifica a protena Rb, que uma reguladora do ciclo celular em todos os tipos celulares, atuando como um freio do ciclo celular. Sem ela, novamente, as clulas passam a se dividir descontroladamente, gerando tumores. Estes so apenas dois exemplos de mutaes associadas ao cncer. Em outros casos, mltiplas cpias de um determinado gene podem ser produzidas, amplificando seu efeito e provocando a superexpresso da protena codificada por ele.

COMO PODE SOBREVIVER UMA CLULA COM ALTERAES NO DNA?

Estudamos na Aula 13 os mecanismos de morte celular programada, responsveis por manter estvel o nmero de clulas de um organismo adulto, eliminando aquelas que entram na fase de senescncia, entre outras funes. Outra caracterstica bsica da clula cancerosa a sua imortalidade, ou seja, ela ignora as restries naturais de diviso e sobrevida das clulas normais. Acredita-se que o gene mais importante na manuteno da normalidade celular seja aquele que codifica para a protena P53. Esta protena se encontra mutada em pelo menos metade

CEDERJ

AULA

seu comportamento normal, e oncogenes quando assumem a

14

Os do segundo grupo so chamados proto-oncogenes, quando

MDULO 3

Biologia Celular II | A clula cancerosa

dos tipos de cncer conhecidos e possui pelo menos trs importantes funes: no controle do ciclo celular, na apoptose e na manuteno da estabilidade gentica. Em condies normais, a quantidade de P53 produzida muito pequena, mas em condies em que a integridade do DNA seja rompida, como no caso de exposio a raios ultravioleta, sua sntese aumentada e ela tenta, inicialmente, reparar o DNA. Quando isso no possvel, a P53 atua ativando o mecanismo de autodestruio celular por apoptose. Conseqentemente, clulas deficientes em P53 so incapazes tanto de reparar o DNA quanto de morrer, proliferando sem controle. Em muitos tipos de tumor so detectadas grandes quantidades de uma forma mutada e, portanto, inativa dessa protena.

COMO SE FORMAM AS METSTASES?

As clulas cancerosas possuem seis habilidades diablicas, algumas das quais acabamos de comentar: 1. as clulas cancerosas continuam a se dividir independentemente do recebimento de qualquer sinal, tal como uma leso nas clulas vizinhas; 2. ao serem comprimidas pelo tumor em crescimento, as clulas normais enviam sinais para interromper a diviso das clulas cancerosas, mas estas os ignoram, assim como ignoram os sinais de seu prprio processo de envelhecimento; 3. todas as clulas cancerosas possuem alteraes importantes em seu DNA que inibem os possessos de morte celular programada e escapam ao sistema imune; 4. medida que se multiplicam, as clulas cancerosas so capazes de estimular a formao de vasos sangneos em suas proximidades, o que lhes garante o aporte de oxignio e nutrientes; 5. as clulas cancerosas so imortais. Uma clula normal divide-se, no mximo, umas 70 vezes. Uma clula cancerosa divide-se indefinidamente; 6. as clulas cancerosas adquirem a capacidade de invadir outros tecidos e rgos, disseminando-se na forma de tumores metastsicos. Esta ltima propriedade a responsvel final pela letalidade do cncer.

10

CEDERJ

 desfazer contatos juncionais com outras clulas; atravessar a lmina basal; ser aspirada pelo sistema linftico ou cair na corrente sangnea; passar pelo endotlio em um ponto distante do tumor primrio (no fgado, por exemplo) e ali formar nova colnia. Este processo requer habilidades especiais que nem toda clula tumoral possui; assim, apenas uma em cada 1.000 clulas que se desprendem do tumor primrio formaro metstases. Um outro fato interessante que muito comum que as clulas sejam aspiradas pelo sistema linftico, vindo a encalhar em um gnglio e ali originem um novo tumor.

O QUE INDUZ FORMAO DE UM CNCER?

J temos em mente que uma s alterao no DNA no causa cncer. So necessrias vrias mutaes cumulativas em seqncia capazes de causar uma desregulao no mecanismo de crescimento e multiplicao. Observamos que o cncer ocorre mais freqentemente em pessoas idosas. A partir dos 55 anos, a incidncia da doena cresce em nvel exponencial. Isso quer dizer que quanto mais tempo uma pessoa tem para expor seu material gentico a um fator qualquer que possa alter-lo, maior ser a chance disso acontecer. Se vivssemos at 200 anos, todos provavelmente teramos algum tipo de cncer. Isso porque passou tempo suficiente para que se acumulassem mutaes genticas em nossas clulas. Aos elementos lesivos capazes de acarretar um aumento na probabilidade de ocorrncia de leses no DNA, e, portanto, de aumento da incidncia de neoplasias, dado o nome de carcingenos. Podem ser agentes qumicos, alguns vrus e diversos tipos de radiao, como os raios ultravioleta e os raios gama. A exposio prolongada ou repetida a esses agentes pode, aps um certo tempo, resultar num cncer. Os fumantes, por exemplo, s costumam ter tumores diagnosticados aps 10 ou 20 anos de tabagismo. Da mesma forma, os tumores de pele,

CEDERJ

11

AULA

clula cancerosa de origem epitelial tem de transpor vrias barreiras:

14

O processo de metstase no simples; para disseminar-se, uma

MDULO 3

Biologia Celular II | A clula cancerosa

ou melanomas, podem surgir depois de dcadas de exposio aos raios solares. Num caso histrico, os sobreviventes de Hiroshima e Nagasaki desenvolveram diversos tipos de tumor alguns anos aps o lanamento das bombas atmicas sobre aquelas cidades. Os agentes qumicos incluem substncias notoriamente txicas, como o gs mostarda e a aflatoxina. Entretanto, a inflamao crnica de algum rgo, como o intestino, por exemplo, provoca aumento da diviso celular, aumentando a chance de alguma mutao. Dessa forma, gorduras animais (que causam um tipo de inflamao na mucosa intestinal) so carcingenos indiretos. por essa razo que se recomenda uma dieta rica em fibras. Elas aumentam o volume do bolo fecal, diminuindo o tempo de exposio de todas as substncias mucosa intestinal, alm de diminuir a concentrao da gordura animal na massa fecal total. A ao de hormnios semelhante. Eles aceleram a diviso celular de alguns tipos de clulas, facilitando a ocorrncia de mutaes. Por este motivo, as terapias de reposio hormonal para mulheres na menopausa ainda so tema de muitos debates e pesquisas. O fumo, por sua vez, desenvolve uma ao carcinognica mista. Ele capaz tanto de lesar o DNA das clulas do corpo inteiro, diretamente, quanto irritar mucosas, causando inflamao crnica na boca, na garganta, nos brnquios e nos pulmes. por isso que o fumo pode causar tambm cncer de bexiga e pncreas, por exemplo, no ficando limitado apenas s vias areas. Outras situaes em que pode ocorrer leso direta do DNA quando ocorre invaso celular por vrus. Como exemplo mais evidente temos o vrus das hepatites B e C, que a longo prazo podem causar cncer heptico. Tambm h a associao do papilomavirus (HPV) com o cncer de colo de tero. As alteraes especficas provocadas no DNA por esses tipos de vrus ainda no esto bem determinadas. O que se sabe que pode haver uma completa integrao do genoma do vrus ao genoma (DNA) da clula hospedeira, sendo que esta clula dar origem oncognese.

12

CEDERJ

Sim, em muitos casos. O resultado do tratamento contra o cncer varia de acordo com cada paciente. Os tratamentos em uso atualmente incluem: Cirurgia: em geral o tratamento mais importante e mais definitivo, quando o tumor est localizado em local anatomicamente favorvel. Para muitos tipos de cncer, no entanto, apenas a cirurgia no suficiente, devido disseminao de clulas cancerosas local ou difusamente. Radioterapia: utilizada para tumores localizados que no podem ser ressecados totalmente ou para tumores que costumam recidivar localmente aps a cirurgia. O objetivo da radioterapia lesar extensamente o DNA das clulas cancerosas, inviabilizando sua diviso e sobrevivncia. Quimioterapia : consiste na utilizao de medicamentos que tm ao citotxica (causam danos s clulas). So utilizadas combinaes de vrios medicamentos diferentes, pois nos tumores h freqentemente subpopulaes de clulas com sensibilidade diferente s drogas antineoplsicas. Os mecanismos de ao das drogas so diferentes, mas em geral acabam em leso do DNA celular. Algumas das drogas utilizadas, como o taxol e a colchicina, interferem com a integridade dos microtbulos, essenciais na formao do fuso mittico. Terapia biolgica: usam-se modificadores da resposta biolgica do prprio organismo frente ao cncer, ajudando-o a combater a doena (linfoquinas, anticorpos monoclonais). Pode-se usar tambm drogas que melhoram a diferenciao das clulas tumorais, tornando-as de mais fcil controle.

COMO SERO OS TRATAMENTOS NO FUTURO?

H grande esperana de que as pesquisas em Biologia Celular abram novas perspectivas para tratamento de cncer, assim como outras doenas. A terapia celular, utilizando clulas-tronco (Aula 12), uma dessas possibilidades, especialmente para o tratamento de leucemias. Alm dessas, esto sendo pesquisadas e testadas terapias baseadas em: Imunoterapia: o tratamento imunoterpico do cncer se baseia na ativao do sistema imune contra a clula maligna. Ela produz alguns tipos de protenas que passariam a ser reconhecidas pelas clulas de

CEDERJ

13

AULA

14

O CNCER PODE SER TRATADO HOJE?

MDULO 3

Biologia Celular II | A clula cancerosa

defesa do organismo. Haveria ento a destruio das clulas do tumor. Estuda-se tambm a produo de vacinas, a partir de antgenos especficos da clula tumoral, com o fim de estimular o prprio sistema imune do paciente a destruir as clulas cancerosas. J est em uso uma vacina contra o vrus HPV, indutor do cncer de colo de tero. Esta vacina preventiva, devendo ser aplicada em mulheres que ainda no se contaminaram com o HPV. Terapia molecular: estudam-se mecanismos de normalizao da produo e da ativao da protena p53, a fim de corrigir erros no DNA celular e, na impossibilidade disso, induzir a clula apoptose. Tambm esto sendo pesquisados os inibidores da telomerase, a enzima que impede que os telmeros da clula tumoral encurtem (Aula 12), o que um sinal de envelhecimento celular. Antiangiognese: medida que o tumor cresce, estimula a formao de novos vasos sangneos. A inibio desse processo leva as clulas tumorais morte por falta de nutrientes, pois bloqueariam a produo de vasos sangneos, essenciais para levar o sangue com os nutrientes ao tumor. Drogas com esse efeito j esto sendo utilizadas no tratamento de tumores slidos.

RESUMO
No tumor benigno, as clulas permanecem juntas formando uma massa nica; ali se pode obter a cura completa atravs de remoo cirrgica. Um tumor s considerado um cncer se for maligno, ou seja, so clulas que adquiriram a capacidade de invadir e colonizar tecidos vizinhos processo denominado metstase. Muitos tipos de cncer so originados de uma nica clula que sofreu mutao; contudo, a prognie dessa clula necessita de mutaes futuras, requerendo numerosas mutaes adicionais para iniciar um cncer. O fenmeno de progresso de um tumor requer muitos anos, demonstrando o processo de evoluo por mutao e seleo natural atravs das clulas somticas. As principais alteraes das clulas cancerosas incluem diminuio da expresso de protenas adesivas da matriz extracelular (MEC), como a fibronectina e a

14

CEDERJ

laminina; aumento na expresso de protenas da MEC antiadesivas como tenascina e trombospondina; diminuio da expresso de caderinas; sntese de colagenase, que degrada o colgeno e liberao de fatores angiognicos. As modalidades teraputicas mais utilizadas atualmente so: cirurgia, quimioterapia, radioterapia e terapia biolgica. A imunoterapia, os alvos moleculares da terapia do cncer e estudos de antiangiognese so tcnicas em estudo para tratamento do cncer no futuro.

SITES RECOMENDADOS
http://www.inca.gov.br/conteudo_view.asp?id=469 http://www.orientacoesmedicas.com.br/oqueepapanicolau.asp

CEDERJ

15

AULA

14

MDULO 3