I N F O R M A C I N

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ENVEJECIMIENTO CELULAR Y PROCESOS ASOCIADOS: ESTRS OXIDATIVO Y ENFERMEDAD

Alegra Martnez, Paola & Alegra Grijelmo, Pascual

1. Introduccin 2. Sistemas antioxidantes 2.1. Sistemas enzimticos 2.2. Sistemas no enzimticos 3. Consecuencias del estrs oxidativo 3.1. Cncer 3.2. Fotoenvejecimiento 3.3. Enfermedades degenerativas: Alzheimer 3.4. Diabetes 3.5. Procesos de ateroesclerosis 3.6. Procesos oftalmolgicos 4. Conclusiones 5. Bibliografa

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1. Introduccin
El oxgeno, elemento imprescindible en la vida de los organismos aerobios, es tambin la causa del envejecimiento y del deterioro de los mismos. Estas son las conclusiones a las que han llegado los principales investigadores de este campo como ya anticipaba Michaelis en 1949 (Michaelis L., 1949). La utilizacin del oxgeno en el metabolismo deriva en la aparicin en ltimo trmino de los denominados radicales libres, fragmentos moleculares con un electrn desapareado y muy alta reactividad, responsables de daos en la estructura celular.

Membrana celular sin daar

Fosfolpido

Protena

Membrana celular

Protena oxidada Fosfolpidos oxidados

Radicales libres
Membrana celular daada

Entre las distintas especies reactivas (ROS) se encuentran el anin superxido, el radical hidroxilo, los radicales peroxilos y otros derivados. En los ltimos aos se han incluido dentro de este grupo al xido ntrico (NOS) y los aldehdos. Todos ellos son txicos para la clula y derivan de las diferentes reacciones redox que tienen lugar en la misma. Estos compuestos poseen un alto poder desorganizador del medio interno llevando a cabo reacciones oxidativas no programadas sobre el DNA, los lpidos de membrana, los glcidos o las mitocondrias. La afectacin de estas estructuras inuye directamente en la viabilidad celular y puede tener consecuencias mltiples. Por esta razn, el estudio de los ROS y de su control es importante no slo a nivel

de envejecimiento sino tambin para determinar su papel en patologas que implican una degeneracin de los mecanismos moleculares del organismo, desde el cncer hasta el Parkinson. Su formacin continua y abundante obliga a los organismos aerobios a utilizar diferentes sistemas antioxidantes que permitan neutralizar estos ROS y evitar que ejerzan sus acciones nocivas sobre los componentes y orgnulos celulares. Existen dos tipos de sistemas antioxidantes: enzimticos y no enzimticos, cuya principal funcin es mantener constante el estado redox del medio intracelular el mximo tiempo posible. El envejecimiento se caracteriza por la prdida del equilibrio oxidantes/antioxidantes a favor del estrs oxidativo, jugando un papel determinante no slo en el desarrollo de los sntomas tpicos de este paso del tiempo sino tambin en la aparicin de otras patologas que se maniestan con la edad. Se han propuesto diversas teoras que tratan de explicar estos hechos. Destacamos como teora global la planteada por Miquel et al. (1984) y Miquel y Fleming (1986) segn la cual las clulas diferenciadas de los tejidos envejecen debido a las alteraciones provocadas en las mitocondrias por las especies oxidativas que daan el DNA del orgnulo (Teora gerontolgica del estrs oxidativo-lesin mitocondrial). ste pierde sus capacidades normales, por lo que disminuye su rendimiento bioenergtico y funcional. Adems, existen diversas hiptesis ms concretas que buscan explicar el envejecimiento de cada rgano o sus patologas y que se basan en la accin de los ROS sobre los mismos. En el presente estudio se realiza una revisin de los mecanismos antioxidantes que se pueden encontrar en las clulas, as como los hallazgos en cuanto a su implicacin en el envejecimiento y patologas degenerativas que afectan de forma cada vez ms importante a la sociedad como el cncer, Alzheimer o ateroesclerosis.

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2. Sistemas antioxidantes
2.1. Sistemas enzimticos
Entre los mecanismos que se ponen en marcha para mantener bajo control las especies radicalares, las defensas enzimticas han demostrado ser las ms ecaces. A continuacin, se analizarn las diversas protenas implicadas en esta proteccin frente a los ROS: sus funciones, sustratos y relaciones mutuas.

Superxido dismutasas (SOD) (Tabla 1). Las SODs son metaloprotenas que catalizan la dismutacin del in superxido O 2 Dentro de esta familia se pueden distinguir tres isoenzimas que se diferencian bsicamente en su contenido metlico, su estructura cuaternaria y su localizacin dentro de la clula.
La SOD1 citoplasmtica Cu,Zn-dependiente es un homodmero y cada subunidad une un tomo de Cu+2 y otro de Zn+2. La secuenciacin de la enzima demostr que ambos metales se relacionan por medio de la His 61 de la protena (Pesce A et al., 1997) aunque poseen funciones bien distintas. Mientras que el Zn+2 contribuye a la estabilizacin de la enzima, el Cu+2 est directamente implicado en la catlisis. El mecanismo de la reaccin consiste en una reduccin y posterior oxidacin de dicho metal. De esta forma, por cada ciclo de reaccin completo, la SOD elimina dos O . 2 Hay que destacar que segn las condiciones redox intracelulares esta enzima puede presentar distintas actividades, pudiendo actuar como Superxido reductasa, Superxido oxidasa o Superxido dismutasa. En este sentido, el entorno inuir directamente en la capacidad cataltica de la molcula.

que se forman a nivel La SOD2 mitocondrial Mn-dependiente es la encargada de capturar los O 2 de la membrana interna del orgnulo. Posee una estructura tetramrica y a cada subunidad se une un tomo de Mn+3 que participa en la catlisis, como lo hace el Cu+2 en su homloga citoplasmtica.
Por ltimo, la SOD3 extracelular Cu,Zn-dependiente se localiza en la matriz extracelular y en menor medida en los lquidos extracelulares (plasma, linfa, lquido sinovial) donde se encarga de proteger la supercie celular y las protenas de la propia matriz. Es una glicoprotena tetramrica que comporta en cada subunidad un tomo de Cu+2 y otro de Zn+2, al igual que la forma plasmtica. Se puede clasicar en tipos A, B y C, en orden creciente de anidad por la heparina. Los tres tipos se encuentran en el plasma, pero tan slo el C aparece en la matriz. El producto nal de la reaccin de las tres isoformas SOD es el perxido de hidrgeno H2O2, to-

dava sustancia oxidante que debe a su vez ser neutralizada por los sistemas complementarios de la antioxidacin.

Catalasa La catalasa es especialmente importante en eritrocitos, hgado y riones, pero, de forma general, se encuentra en los peroxisomas de todas las clulas. Esta enzima se compone de cuatro subunidades cada una de las cuales comporta un grupo de ferriprotoporrina en el centro activo, lo que signica que une Fe+3. Cataliza la degradacin de dos molculas de perxido de hidrgeno H2O2 para formar agua y oxgeno molecular. Glutation peroxidasa (GPx) La GPx Se-dependiente posee la capacidad de eliminar los perxidos de hidrgeno, as como otros perxidos de origen lipdico. Est formada por un nmero variable de una a cuatro subunidades que unen un tomo de selenio (Se) en forma de selenocistena.
Las reacciones de reduccin de los compuestos txicos se acoplan a la oxidacin de un sustrato reductor que se denomina glutation (GSH). Las etapas de este proceso son (Tabla 1): 1. Oxidacin del grupo selenol. 2. Formacin de un enlace covalente entre el azufre de GSH y el selenio de la enzima. 3. Regeneracin de la enzima reducida gracias a una segunda molcula de GSH. Al nal, se obtiene un compuesto oxidado del glutation GSSG que a su vez se regenera para reutilizarse en ciclos posteriores. Este reciclaje se consigue por reduccin con NADPH procedente de la va de las pentosas fosfato con la intervencin de la enzima glutation reductasa. Se pueden distinguir hasta cinco formas de GPx en funcin de su localizacin y su estructura. La GPx1 citoplasmtica y mitocondrial es la isoenzima ms abundante, expresndose en la mayora de las clulas animales. Posee una estructura tetramrica, por lo que en total une cuatro tomos de Se. La GPx2 citoplasmtica gastrointestinal se encarga de reducir especcamente los perxidos de origen alimenticio y lpidos, fruto de la peroxidacin de cidos grasos en el tubo digestivo. Estructuralmente es muy similar a la GPx1. La GPx3 plasmtica es una glicoprotena. Se asocia en tetrmeros en su forma activa. Posee una anidad muy baja por el GSH, por lo que su actividad es mnima. En este sentido, la funcin

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concreta de esta enzima sigue siendo un interrogante y las hiptesis apuntan que podra utilizar un sustrato reductor diferente. La GPx4 citoplasmtica y mitocondrial se conoce tambin con el nombre de hiperxido de fosfolpido glutation peroxidasa (PH-GPx), ya que su funcin es proteger a las membranas de la lipoperoxidacin de sus fosfolpidos y del colesterol. Adems, tambin puede eliminar los hidroperxidos de la timina en el DNA. Es una molcula monomrica, por lo que une un nico tomo de Se, lo que supone una ventaja en caso de dcit del metal. Se sabe que en esta situacin la actividad GPx4 es la ltima que se pierde en comparacin con el resto de las isoformas. La GPx5 epididimaria es la menos abundante.

Sistema tioredoxina Los grupos tiol (SH2) procedentes de las cistenas presentes en las protenas hacen que estas ltimas sean especialmente sensibles al dao oxidativo de los ROS. stos captan los protones del citado grupo de manera que se generan puentes disulfuro (S-S). Para reponer este segundo escaln de la oxidacin existe el sistema tioredoxina en el que estn implicadas las diversas enzimas.
La tioredoxina (Trx-S2) posee en su estructura un puente disulfuro que se reduce por la tioredoxina reductasa (TrxR) gracias a un NADPH, lo que permite reponer la carga protnica de las protenas daadas y romper sus puentes disulfuro formados por oxidacin no programada. (Tabla 1). Este sistema puede funcionar como donador de hidrgenos para la GPx plasmtica como ya se apunt, pero adems acta sobre receptores que se jan al DNA e incluso ciertos factores de transcripcin.

2.2. Sistemas no enzimticos

Numerosas molculas han demostrado tener capacidades antioxidantes in vitro, desde el ms que mencionado glutation hasta la bilirrubina o las hormonas sexuales. Las hay que son sintetizadas por el propio organismo (glutation, cido rico), mientras que otras son de aporte externo (vitaminas E, C y A). La presente revisin recoge y se centra en las ms importantes.

Glutation Este pequeo compuesto es un tripptido de cido glutmico, cistena y glicina. En la clula se presenta esencialmente en su forma reducida, siendo el tiol ms importante en el medio interno. Tiene la capa-

cidad de quelar los iones de cobre, propiedad que ha planteado su utilizacin teraputica en desrdenes neurolgicos (Fisher et al., 2005), y acta adems como agente radioprotector (Mazur L, 2000). Funciona como antioxidante segn dos mecanismos: In vitro, se ha comprobado su capacidad de capturar los radicales: OH, RO, ROO, C, HOCl, ONOO, O2. En la clula participa en la actividad de numerosos enzimas antioxidantes. En combinacin con la vitamina E es especialmente potente frente a los OH.

Vitamina E De sus ocho ismeros, el a-tocoferol es el ms activo y se considera el antioxidante liposoluble ms importante. Forma parte de las membranas y de las lipoprotenas, a las cuales protege de los efectos , el OH y los ROO interrumpiendo la reaccin en cadena y formando el a-tocoferil. del O 2
ste se reduce enzimticamente por la tocoferil reductasa o bien por la accin de la vitamina C para dar de nuevo a-tocoferol activo. Es importante subrayar que la vitamina E acta en sinergia con otros sistemas de defensa, principalmente la vitamina C, el glutation y el selenio.

Antioxidante

Electrn

Radical libre Antioxidante neutralizando a un radical libre

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 Vitamina C Se presenta ms frecuentemente en forma de ascorbato, siendo ste el principal antioxidante en los uidos extracelulares acuosos.
Al reaccionar con los radicales peroxilos acuosos ROO, protege a las lipoprotenas y a las biomembranas de la peroxidacin. Es adems capaz de capturar los radicales OH, H2O2, HOCl, O2.

Coenzima Q (CoQH2) CoQH2 es un compuesto hidrofbico esencial en la cadena transportadora de electrones (c.t.e.) mitocondrial. Puede sufrir una oxidacin seguida de una reduccin pasando por un estado intermedio radicalar CoQH.
Se considera el reservorio de la actividad antioxidante ya que recicla la vitamina E impidiendo que se agote. En el mantenimiento de estas propiedades juega un papel esencial la enzima DT-diaforasa, que convierte la ubiquinona (forma totalmente oxidada) en ubiquinol (forma totalmente reducida).

cido rico Este cido es un producto de la oxidacin de las xantinas del organismo. A pH siolgico, se ioniza dando ureato (UrH2) que reacciona con los radicales OH, RO in vivo o con el oxgeno singlete y NOO in vitro.
Se ha demostrado tambin que protege a las enzimas citoslicas secuestrando el peroxinitrito ONOO que las nitra y quelando iones metlicos (hierro, cobre), de tal forma que disminuye su reactividad. La reaccin con los distintos radicales da lugar a un nuevo radical que es a su vez reducido por el cido ascrbico, regenerando el ureato y limitando sus posibles perjuicios.

Carotenoides y vitamina A Reaccionan especialmente con el oxgeno singlete O2 que no se genera por reacciones redox sino por absorcin de energa electromagntica, la cual invierte transitoriamente el spin de uno de los 2 electrones desapareados del O2. Esto se relaciona con la qumica ambiental y la piel, expuesta a las radiaciones ultravioleta.
Protegen contra las reacciones de fotosensibilizacin ya que neutralizan estas especies de oxgeno en estados singlete o triplete por un proceso de transferencia de energa.

cido lipoico Este compuesto es un cofactor esencial de numerosos complejos enzimticos que catalizan la descarboxilacin de cidos a-cetnicos (piruvato, a-cetoglutarato).

Se ha descrito como un antioxidante universal ya que reacciona con todos los radicales libres, tanto las especies derivadas del oxgeno como las del nitrgeno. En forma de cido dihidrolipoico aumenta su poder reductor, aunque la concentracin de estos dos compuestos en el organismo es bastante baja, por lo que es poco probable que acten como antioxidantes in vivo. Sin embargo, estas propiedades convierten al cido lipoico y sus derivados en potenciales teraputicos. Sui y sus colaboradores demostraron que la administracin de estos compuestos retarda la degeneracin nefrolgica en los pacientes diabticos (Sui et al, 2006).

Selenio Como componente del centro cataltico de las selenoprotenas antioxidantes (GPx), es imprescindible en el mantenimiento de estas defensas, contribuyendo activamente en la proteccin de las clulas contra los ataques radicalares.
Esta funcin se completa con sus propiedades inmunomoduladoras ya que conserva intacto el pool intralinfocitario de glutation, manteniendo as la respuesta inmunitaria de los mismos (Alvarado C et al., 2005). Juega un papel esencial en la desintoxicacin de metales pesados o como activador del metabolismo de xenobiticos orgnicos.

Zinc Destaca su papel indirecto en la estabilizacin de la Cu-Zn SOD, pero posee tambin otras propiedades antioxidantes cuyos mecanismos permanecen an desconocidos.
Inhibe la produccin de ROS por metales de transicin (Cu y Fe) entrando en competicin con stos en la reaccin de Fenton. Protege los grupos tiol de las protenas contra la oxidacin inducida por el hierro. Inhibe la peroxidacin lipdica provocada por la mezcla de FeSO4 y cido ascrbico en los liposomas y micelios lipdicos. Por ltimo, muestra un efecto estabilizador a nivel membranoso (Binder H et al., 2001).

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 Flavonoides Los avonoides son compuestos fenlicos de origen vegetal derivados de la fenilalanina y la tirosina. Se han descrito sus numerosos efectos biolgicos, muchos de los cuales son la base de la medicina tradicional.
Desde el punto de vista farmacolgico, actan inhibiendo la actividad enzimtica de diversas protenas, en especial de las oxidasas. Adems, tienen capacidad de capturar radicales libres, de reaccionar con ROS no radicalares, de formar complejos con el Fe y de regenerar la vitamina E.

Fitoestrgenos Las isoavonas son un tipo de avonoides con propiedades estrgeno like, de ah su denominacin de toestrgenos.
Tienen una importante actividad antioxidante in vitro inhibiendo la formacin de 8-OH-guanosina, con lo que previene la mutacin del DNA y la fotocarcinognesis en ltima instancia. Poseen una accin agonista sobre las clulas seas y los vasos sanguneos, ofreciendo una proteccin suplementaria en la aparicin de osteoporosis (Ikeda Y et al., 2006) o enfermedades cardiovasculares.

Otros compuestos Otros compuestos de menor importancia pero tambin a tener en cuenta contribuyen de forma indirecta al mantenimiento del sistema antioxidante, como pueden ser las protenas unidoras de metales (transferrina, lactoferrina, ceruloplasmina o albmina) o ciertos cofactores del grupo de las vitaminas B (vit. B2, vit. B3, vit. B9).

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Superxido dismutasa (SOD) SOD-Cu+2 + O2 SOD-Cu+1 + O2 SOD-Cu+1 + O2 - + 2H+ SOD-Cu+2 + H2O2 O2 - + O2 - + 2H+ O2 + H2O2

Catalasa Catalasa-Fe + H2O2 Compuesto I + H2O Compuesto I + H2O2 Catalasa-Fe+3 + H2O + O2

+3

2 H2O2

2 H2O + O2

Glutation peroxidasa (GPx) GPx-Se + ROOH + H+ GPx-SeOH + ROH GPx-SeOH + GSH GPx-Se-SG + H2O GPx-Se-SG + GSH GPx-Se- + GSSG + H+
-

ROOH + 2GSH

GSSG + ROH + H2O

Glutation reductasa GSSG + NADPH+H+ 2GSH + NADP+

Sistema tioredoxina TrxR Trx-S2 + NADPH+H+ Trx-(SH)2 + NADP+ Protena-S2 + Trx-(SH)2 Protena-SH2 + Trx-S2

Tabla 1. Reacciones de los sistemas antioxidantes enzimticos.

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3. Consecuencias del estrs oxidativo

Como se puede ver en la Tabla 2, son mltiples los procesos patolgicos asociados con el desequilibrio del balance oxidacin/antioxidacin. Alcoholismo Anemia falciforme Artritis reumtica Ateroesclerosis Cncer Cataratas Cirrosis Colitis ulcerativa Daos por isquemia de reperfusin Demencia senil Dermatomiositis Displasia broncopulmonar Distroa muscular Encefalomielitis alrgica Enfermedad de Parkinson Enfermedad del Alzheimer Ensema pulmonar Envejecimiento Eritomatosis lupus sistmica Esclerosis mltiple Favismo Fibroplasia retrolental Gastritis autoinmune crnica Glomerulonefritis Gota Hemocromatosis Lipofuscinosis Malaria Miastenia grave Pancreatitis Porria Sndrome de distres adulto

Tabla 2. Enfermedades y manifestaciones clnicas en las que pueden intervenir reacciones con radicales libres.

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Se revisan a continuacin los seis tipos de patologas que, se considera, han sido ms profundamente estudiadas: 3.1. Cncer. 3.2. Fotoenvejecimiento. 3.3. Enfermedades degenerativas: Alzheimer. 3.4. Diabetes. 3.5. Procesos relacionados con la ateroesclerosis. 3.6. Procesos oculares.

3.1. Cncer
No se puede ya poner en duda la relacin que existe entre las lesiones oxidativas y la carcinognesis, pudiendo abordarse el tema desde dos perspectivas distintas. Por un lado, hay estudios que relacionan directamente los efectos de las ROS con la aparicin de cncer y, por otra parte, se investigan los efectos protectores de los compuestos antioxidantes en la aparicin de la enfermedad.

Relacin de los ROS con la carcinognesis Los hbitos de la sociedad con respecto a la exposicin a la luz solar, que contiene radiaciones ultravioleta nocivas, han cambiado en los ltimos aos y por eso la incidencia de cncer de piel no deja de aumentar.
Desde el punto de vista cientco, la piel es un excelente modelo para el estudio de la oxidacin por ROS. Por un lado, los procedimientos son fcilmente reproducibles y con resultados medibles y comprobables. Adems, los experimentos se pueden realizar in vivo, lo cual supone una gran ventaja en cuanto a la extrapolacin de resultados frente a otros mtodos que precisan trabajar in vitro. Estos hechos hacen que destaquen de forma notoria los estudios que describen el desarrollo de un proceso carcinognico como consecuencia de la exposicin a rayos UV. Los efectos de estas radiaciones en la clula pueden ser de dos tipos: Produccin de ROS: Se ha comprobado que en piel irradiada la cantidad de ROS aumenta muy signicativamente (Sander C S et al., 2004). Wang y su grupo (Wang H et al., 2003) demostraron adems que la cantidad de ROS originados por esta va produce incluso la apoptosis celular en broblastos.

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 Dao en el DNA: La alteracin del DNA aparece por interaccin directa de la radiacin sobre la molcula con la formacin de dmeros de pirimidina y las transversiones G:C a T:A durante el proceso de replicacin (Pfeifer G P et al., 2005). Cuando los mecanismos reparadores se ven desbordados, estas mutaciones llegan a afectar a genes oncognicos, supresores de tumores o controladores del ciclo celular (Hussein M R, 2005). Melkinova demostr que los queratinocitos que portan mutaciones en el gen p53 adquieren resistencia a la apoptosis, y en consecuencia una ventaja en el crecimiento (Melnikova V O & Ananthaswamy H N, 2005). Como ya se indic anteriormente, los rayos UV disparan la produccin de ROS y stos mismos pueden actuar como agentes oxidantes modicando el DNA (Nishigori C et al, 2004) y protenas. Este efecto, aunque indirecto, parece tener un papel importante en el desarrollo de cncer inducido por UV. En una revisin ms reciente de Pattison (Pattison D I & Davies M J, 2006) se recogen los mecanismos concretos directos e indirectos implicados en la aparicin de estas lesiones. ROS + Dao en el DNA = Cncer: La combinacin de ambos fenmenos impulsa denitivamente la aparicin de clulas malignas. Siguiendo este modelo, se han encontrado evidencias de la implicacin de las especies radicalares en otros tipos de cncer. Skrzydlewska y sus colaboradores demostraron que existe una total correlacin entre la aparicin y posterior progresin del cncer colorrectal y el desequilibrio antioxidantes/oxidantes a favor de estos ltimos (Skrzydlewska E et al., 2005) En un intento por explicar los mecanismos de accin de estos ROS, se comprob que inducen la expresin de uPAR (activador del receptor uroquinasa de plasmingeno) va Erk-1/2 y AP-1, lo que deriva en una estimulacin de la capacidad invasiva de las clulas AGS de cncer gstrico (Kim M H et al., 2005). Con respecto al dao en el DNA, se han establecido patrones de expresin o mutacin en tipos concretos de cncer. Si se pudieran denir los marcadores tumorales que permitan detectar estos procesos en estadios tempranos se lograra, adems de un avance en el tratamiento de la enfermedad, valorar la posibilidad de la utilizacin de sustancias antioxidantes como teraputica de la misma. En este sentido, las mutaciones de p53 asociadas a una sobreexpresin de Bcl-2 se han relacionado con cncer de prstata avanzado. Los niveles de p53 se corresponden linealmente con la cantidad de un antgeno especco de la prstata PSA en suero y la extensin del tumor. La sobreexpresin de Bcl-2 slo guarda correspondencia con la concentracin de PSA (Lin J T et al., 2005).

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Se ha comprobado igualmente la relacin directa entre la acumulacin de mutaciones en BRCA1/2 dentro de una misma familia y la tendencia a desarrollar cncer de mama (Mann G J et al., 2006). Ropke y su equipo demostraron que la prdida de la actividad Rb como reguladora de la proliferacin y diferenciacin celular deriva en un aumento de la malignidad en casos de condrosarcoma (Ropke M et al., 2003).

Efectos protectores de los compuestos antioxidantes Los antioxidantes presentes en muchos alimentos, especialmente en frutas y vegetales, pueden actuar en las clulas normales protegindolas de una transformacin maligna o bien en clulas ya modicadas ralentizando su multiplicacin. En ambos casos, funcionan como anticancerignicos.
Los experimentos con lneas celulares inmortales permiten aislar compuestos con propiedades antiproliferativas o inhibidoras del crecimiento de estas poblaciones (Aparicio-Fernndez X et al., 2006 y Jeong J T et al., 2006). Adems, existen datos epidemiolgicos que corroboran que la combinacin de ejercicio con un consumo habitual de estos alimentos es una de las claves en la prevencin de esta enfermedad. Dos vas de trabajo focalizan las investigaciones actuales: La identicacin de los compuestos antioxidantes activos entre todos los presentes en los alimentos, as como sus vas de accin. La relacin entre el tipo de cncer y el antioxidante protector. Identicacin de los compuestos y vas implicados: Existen multitud de estudios que avalan el papel de los antioxidantes, procedentes de los propios alimentos o de un suplemento externo, como protectores del desarrollo de procesos carcinogenticos. Se van a exponer a continuacin varias vas de trabajo que se consideran de gran inters en este campo. KC y su grupo demostraron que el cido ascrbico entra en la mitocondria en su forma oxidada a travs del transportador Glut1 y protege al orgnulo retardando la aparicin de desrdenes de origen oxidativo (KC S et al., 2005). Junto con anlogos de la vitamina E, como el TPPB, evita la transformacin maligna y las lesiones en el DNA de las clulas que sobreexpresan el proto-oncogen c-MYC.

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El TPPB protege las mitocondrias mientras que la vitamina C mantiene sobre los niveles citoplasmticos de glutation y captura los radicales superxido (K C S et al., 2006). Se estn desarrollando nuevas estrategias teraputicas basadas en los hallazgos de Brenneisen y sus colaboradores que demostraron que los compuestos de selenio y otros antioxidantes proporcionan a las clulas del estroma una proteccin contra la accin dominante de las clulas tumorales, lo que en ltima instancia deriva en una disminucin de la capacidad invasiva de estas ltimas (Brenneisen P et al., 2005). Se han recogido los trabajos ms innovadores publicados hasta la fecha pero existe mucha ms bibliografa que, adems de avalar los estudios aqu mencionados, abre una va de trabajo de considerable inters en el futuro de la prevencin del cncer. Relacin entre el tipo de cncer y el antioxidante protector: Se ha llegado a determinar con bastante precisin el papel protector de ciertos antioxidantes en ciertos procesos tumorales en el hombre. As, el licopeno, compuesto de la familia de los carotenoides presente en tomates y otras frutas, se relaciona con la proteccin frente al cncer de prstata y otros. De manera general, inhibe el crecimiento de clulas tumorales en animales (Kris-Etherton P M et al., 2002).

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Aunque la correspondencia entre la dieta y la aparicin de cncer colorectal no es muy clara, el consumo de fruta y verduras ha demostrado tener un efecto benecioso (Marques-Vidal P et al., 2006). Una alimentacin rica en vegetales aunque, sorprendentemente, no en frutas disminuye el riesgo de cncer de epitelio ovrico (Schulz M et al., 2004). Los datos recogidos en el estudio de Willett apoyan fuertemente que un aporte de cido flico reduce el riesgo de cncer de colon y de mama (Willett W C, 2001). El objetivo de este tipo de estudios es disear una terapia precisa preventiva contra los distintos tipos de cncer de manera que sea accesible a los individuos con mayor riesgo de desarrollar la enfermedad, ya sea por condicionamiento gentico, inuencia ambiental (UV, contaminacin) o exposicin a factores oxidativos externos (tabaquismo).

3.2. Fotoenvejecimiento
La piel, como sucede en el cncer, constituye una herramienta de trabajo muy importante en el estudio del envejecimiento, hasta el punto de que se han desarrollado modelos computacionales para este proceso (Magnenat-Thalmann N, 2002). Los rayos UV producen efectos aceleradores de la degeneracin orgnica, por lo que combinando ambos componentes (Piel + UV) se obtiene un modelo ex vivo con el que operar.

Efectos de los rayos UV en la piel Fisher explica el fotoenvejecimiento (deterioro prematuro de la piel por accin de la luz solar) por la acumulacin de lesiones que varan en funcin del grado de exposicin y del nivel de pigmento en el rgano (Fisher G J, 2005).

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Varios son los efectos de la radiacin que contribuyen al envejecimiento: Los experimentos in vitro sobre un sistema celular modelo de broblastos drmicos determinaron que la exposicin crnica a UVA disminuye el tiempo de vida de las clulas por induccin de la expresin de b-galactosidasa asociada con la senescencia (Naru E et al., 2005). Se registr adems un incremento en la expresin de protenas degradadoras de la matriz extracelular (MMPs) corroborando de este modo los resultados de Fagot y su equipo, que denieron la funcin de broblastos y queratinocitos en la produccin de estas enzimas tras la irradiacin con UVB (Fagot D et al., 2002 y Fagot D et al., 2004). En una lnea contraria, se demostr que los inhibidores de MMPs preservan la integridad de la piel evitando que se degraden los componentes de su membrana basal (Amano S et al., 2005). Debido a la presencia de neutrlos en las zonas irradiadas, y la produccin de un amplio espectro de enzimas proteolticas por parte de los mismos, se plante la hiptesis de su implicacin en el envejecimiento. En experimentos con biopsias de piel humana se detect que la irradiacin de las mismas produca la expresin de colagenasa (MMP-1), gelatinasa (MMP-9) y elastasa de neutrlos, conrmando de este modo la suposicin inicial (Rijken F et al., 2006). Adems, los rayos UV reducen la produccin de procolgeno tipo I (COLI), principal componente estructural del rgano. Quan y su equipo identicaron las vas afectadas que provocan esta disminucin. La radiacin bloquea la va TGF-beta/Smad, que controla la expresin de COLI, por represin transcripcional del receptor TbetaRII cuya presencia en membrana desciende un 90% (Quan T et al., 2004). No solamente la produccin de ROS por accin de los rayos UV puede causar lesiones celulares. Recientemente se han identicado uorforos para UV en la matriz extracelular que absorben la energa solar, produciendo excitones sin necesidad de que la clula capte fotones. Esto ampla el rango de toxicidad y malignidad de estas radiaciones, por lo que deberan ser un potencial objetivo a neutralizar (Wondrak G T et al., 2006).

Tratamiento y prevencin con antioxidantes Grether-Becks apunta tres principales procedimientos en el tratamiento y la prevencin del envejecimiento (Grether-Becks S et al., 2005):

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 La proteccin contra los rayos UV. El mantenimiento del equilibrio oxidantes/antioxidantes. La utilizacin de enzimas reparadoras del DNA. Referente a la proteccin contra los rayos UV, como ya se indic anteriormente, las frutas y los vegetales son el principal origen de los antioxidantes disponibles en el mercado. Sin embargo, las investigaciones ms innovadoras en el terreno recurren a otras fuentes en busca de compuestos ms ecaces. La ectona forma parte de las defensas antioxidantes de ciertas bacterias que viven en condiciones extremas. En experimentos ex vivo ha demostrado prevenir la liberacin de segundos mensajeros, la activacin del factor de transcripcin AP-2, la expresin de la molcula-1 de adhesin intercelular y la mutacin del DNA mitocondrial, todos ellos efectos directos de la irradiacin con luz UV (Buenger J and Driller H, 2004). A pesar de todo, los productos de utilizacin ms extendida siguen siendo de origen vegetal. Las isoavonas de soja tienen un efecto anti-edad en relacin directa con la accin de los rayos UV ya que inhiben la produccin de MMP-1 que stos inducen y, por lo tanto, la subsiguiente degradacin de colgeno (Kim S Y et al., 2004). Los polifenoles de t verde tambin inhiben la expresin de ciertas proteasas de esta misma familia, en concreto MMP-2, MMP-3, MMP-7 y MMP-9; as como la oxidacin de las protenas tanto in vivo como in vitro (Vayalil P K et al., 2004). Ko y su grupo realizaron un barrido de los efectos antioxidantes entre las frutas de consumo habitual, demostrando que la mayora de ellas proporcionan una proteccin frente a los ROS (Ko S H et al., 2005). Otros frutos como el de Terminalia chebula no slo hacen frente al estrs oxidativo sino que inhiben el acortamiento de los telmeros, proceso que en ltima instancia induce la apoptosis (Na M et al., 2004). El mantenimiento del equilibrio oxidantes/antioxidantes se basa fundamentalmente en los suplementos alimenticios. Los ensayos en este campo estudian el aumento o la conservacin del status redox del organismo al incluir en la dieta estos suplementos. La utilizacin de compuestos antioxidantes de forma aislada, como pueden ser las isoavonas (Chen C Y et al., 2005), el b-caroteno (Elmadfa I et al., 2004 y McArdle F et al., 2004) o la vitamina

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E (McArdle F et al., 2004) no ha provocado cambios signicativos en la respuesta al estrs oxidativo. Sin embargo, la utilizacin combinada de estos productos ha derivado en un aumento de la capacidad antioxidante plasmtica en los estudios realizados con suplementos obtenidos del tomate, ricos mayoritariamente en licopeno y carotenos (Tyssandier V et al., 2004), o con preparados articiales de selenio, retinol, cido ascrbico y a-tocoferol (Margaritis I et al., 2003). Las ltimas investigaciones proponen ya la utilizacin de enzimas reparadoras del DNA. En este sentido, se abordan distintas posibilidades. Yarosh expone la posibilidad de reforzar los mecanismos intrnsecos con el aporte de enzimas reparadoras encapsuladas en liposomas (Yarosh D B, 2004), mientras que Elsner y su grupo plantean incluir entre los componentes de los protectores solares factores o protenas que activen el sistema de reparacin de DNA endgeno (Elsner P et al., 2005). El desarrollo de tratamientos contra enfermedades cutneas que surgen por alteracin de los mecanismos reparadores normales, como Xeroderma Pigmentosum, han derivado en la construccin de vectores que transportan genes para enzimas que suplan las carencias del enfermo. As, Armelini expone en su trabajo la construccin de un vector de adenovirus que codica para la protena XPD y que es un potencial teraputico para estos pacientes (Armelini M G et al., 2005). Siguiendo esta lnea, se aisl una endonucleasa especca para la reparacin de daos causados por UV de Micrococcus luteus y se incorpor un promotor de eucaritico. Las clulas transfectadas con el DNA recombinante aumentan su resistencia a la radiacin y su tasa de supervivencia (Basilico G et al., 2005).

3.3. Enfermedades degenerativas: Alzheimer

Hay numerosos estudios sobre la asociacin entre el dao de los ROS y las enfermedades degenerativas como se puede ver en la Tabla 2. La morbilidad de la enfermedad de Alzheimer ha hecho que sea una de las ms investigadas desde este punto de vista.

Fisiopatologa Uno de los rasgos histolgicos de la enfermedad de Alzheimer (EA) es la formacin de depsitos amieloides dentro y alrededor de los vasos sanguneos y de las neuronas. El principal componente de estas placas proteicas es el pptido b-amieloide (Ab).
Ab es un pptido hidrofbico compuesto por un nmero variable de aminocidos entre 39 y 43,

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siendo el Ab-42 la forma ms neurotxica. Numerosos estudios han demostrado la implicacin de esta molcula en el desarrollo de la EA (Martins R N et al., 1999). La regin de aminocidos 25 a 35 se ha denido como la responsable de la toxicidad debido a que induce la aparicin de ROS (Andersen J M et al., 2003). Adems, la Met-35 ha demostrado ser clave en la generacin de radicales libres y el desarrollo de las alteraciones funcionales y estructurales en el cerebro, lo que rearma el papel causal del estrs oxidativo en la enfermedad (Buttereld D A, 2003). La prdida de la capacidad antioxidante (Guidi I et al., 2006) y la consiguiente produccin descontrolada de ROS (Leutner S et al., 2005) son los tpicos efectos que se maniestan tambin en la EA por la acumulacin de estas especies radicalares. Tres fenmenos sipatolgicos caracterizan a esta enfermedad: Un aumento de la excitotoxicidad. Una desregulacin de la homeostasis del Ca+2. Una alteracin del transporte de glucosa. Aumento de la excitotoxicidad: Se acu el trmino excitotoxicidad para expresar la capacidad de los aminocidos excitadores, como el glutamato, de provocar lesin o muerte neuronal por sobreexcitacin. En la EA, la salida masiva de glutamato al espacio postsinptico ocurre por alteracin de las bombas Na+/K+ que deriva en la inversin del funcionamiento de los transportadores para este aminocido y en su conversin en glutamina por los astrocitos (Gazulla J & Cavero-Nagore M., 2006). Se han identicado dos componentes en la toxicidad del glutamato: La aparicin de un edema celular por entrada de agua, sodio y cloro al medio intracelular. La degeneracin y muerte neuronal debida a la sobrecarga de calcio causada por la activacin de receptores ionotrpicos, principalmente el NMDAR (receptor de N-metil-D-asprtico) (Hynd M R et al., 2004). Desregulacin de la homeostasis del Ca+2: Con el n de demostrar la implicacin de las especies reactivas de oxgeno en la modicacin del stock endoplsmico de Ca+2, Huang y sus colaboradores estudiaron los efectos de oxidantes seleccionados observando que los cambios que stos provocan eran equivalentes a los que se encuentran en las clulas de pacientes de EA (Huang H M et al., 2005).

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Esto apoya los resultados obtenidos en 1997 por Sheehan y su grupo en clulas transformadas con mitocondrias de pacientes con EA espordica en las cuales se registr un aumento de la produccin de ROS y una alteracin en la homeostasis del calcio (Sheehan J P et al., 1997). Alteracin del transporte de glucosa: Como recogen Guo y su equipo, la expresin de receptores para la glucosa en las neuronas de pacientes con EA se reduce signicativamente, derivando en la disminucin de la actividad glicoltica en el cerebro (Guo X et al., 2005). En experimentos con ratones, se relacion la formacin de placas amieloides, caractersticas de AD, con la desregulacin del metabolismo de la glucosa (Bigl M et al., 2003).

Tratamiento con antioxidantes De todos los cambios que se maniestan en la EA, la produccin de ROS por parte de la mitocondria, la inamacin y la alta concentracin de glutamato se han descrito como aceleradores de la enfermedad (Huber A et al., 2006).
Los tratamientos neuroprotectores que se han desarrollado hasta ahora son de tipo antioxidante o antiglutamatrgico. En la categora de los antioxidantes destaca el potencial de los suplementos de ajo para combatir la enfermedad, que han demostrado ser ecaces frente al cncer o las lesiones cardiovasculares y se vislumbran como una terapia alternativa para la EA (Chauhan N B, 2005). La encapsulacin de la vitamina E en nanoesferas de polietilenglicol (PEG), compuesto soluble, ha permitido aumentar la ecacia de este compuesto, que se vea mermada por su hidrofobicidad, frente a los ROS citoplasmticos (Shea T B et al., 2005). Los trabajos con combinados de varios agentes como el folato (mantiene el glutation reducido en el citoplasma), la vitamina E (previene la oxidacin de la membrana) y la acetil-L-carnitina (evita el dao mitocondrial por el Ab) han demostrado que la terapia conjunta es ms efectiva (Dhitavat S et al., 2005). Entre los antioxidantes ya mencionados, muchos poseen igualmente propiedades neuroprotectoras como las isoavonas (Kang S S et al., 2005) o los extractos de plantas (Smith J V & Luo Y, 2003). De los medicamentos antiglutamatrgicos que se han desarrollado, la memantina es la nica que se ha comercializado hasta la fecha. Este compuesto es un antagonista no competitivo del receptor

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NMDA que alarga las fases de la enfermedad evitando las transiciones rpidas (Molinuevo Guix J L & Llado Plarrumani A, 2005). La memantina posee una baja anidad por el NMDAR, lo que deriva en un bloqueo parcial suciente para no desarrollar las condiciones que llevan a la muerte neuronal mientras que se mantiene la actividad basal de estos receptores imprescindible para la vida. El antagonismo no competitivo refuerza este mecanismo de tal forma que el resultado nal es que la molcula acta sobre el exceso de NMDAR abiertos, recuperndose la actividad global normal (Lipton S A, 2005).

3.4. Diabetes
Enfermedad por todos conocida en la que existe una alteracin del metabolismo de la glucosa con repercusiones patolgicas en todo el organismo.

Fisiopatologa La tetrada letal, responsable de las complicaciones que aparecen con el tiempo en los pacientes enfermos de diabetes, comprende los siguientes fenmenos (Yu Y & Lyons T J, 2005): Hiperglucemia. Dislipemia y dislipoproteinemia. Estrs oxidativo. Disfuncin endotelial.
Existen diversas hiptesis que intentan relacionar estos hechos. Una primera teora apunta que el incremento de la produccin de ROS por parte de la mitocondria, sobre todo de in superxido, es consecuencia directa de la hiperglucemia. A su vez, este estrs oxidativo deriva en una hiperactividad de la va sorbitol (va alternativa de catabolismo de la glucosa que en ltima instancia produce una disminucin de las defensas antioxidantes), un aumento de la glicooxidacin no enzimtica y una activacin de la va PKC (Obrosova I G, 2002). Aunque no se ha elucidado el mecanismo concreto por el que los ROS participan en la diabetes, son muy numerosos los estudios que apoyan la implicacin de los mismos en el desarrollo de la enfermedad y de complicaciones (Mrowicka M, 2005 y Lankin V Z et al., 2005). Incluso existen trabajos que corroboran el doble papel de la aldolasa reductasa. Por una parte como enzima de la va del sorbitol en la metabolizacin del exceso de glucosa que llevara a la produccin

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de ROS (Obrosova I G et al., 2005). En sentido opuesto, la implicacin de la aldolasa reductasa en la defensa antioxidante como enzima encargada de metabolizar los aldehdos de fosfolpidos de membrana (ROS) que intervienen en reacciones inmunolgicas y promueven la inamacin (Srivastava S et al., 2004).

Tratamiento con antioxidantes Para combatir esta patologa se combinan agentes antidiabticos orales con insulina o anlogos, y la ltima tendencia es incluir en la dieta suplementos antioxidantes (Triggiani V et al., 2006). Aunque stos no han demostrado tener ningn efecto sobre la insulina en sangre, s que benecian a los pacientes retardando y reduciendo la aparicin de trastornos secundarios (Bostham M et al., 2005).
Entre los nuevos productos que surgen cabe destacar la obtencin de anlogos de la insulina de accin prolongada que, aunque se encuentran an en fase de prueba, una vez comercializados mejoraran notablemente la calidad de vida de los pacientes (Birkeland K I, 2006).

3.5. Procesos de ateroesclerosis

La formacin de placas o ateromas en las grandes o medianas arterias provoca un engrosamiento de la pared arterial y una prdida de elasticidad reduciendo o incluso obstruyendo el ujo en estos vasos.

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El estilo de vida, los componentes humorales y la disfuncin del endotelio arterial son determinantes en la aparicin de los ateromas. El ejercicio aerbico habitual y una dieta baja en sodio parecen ser los factores externos protectores (Tanaka H & Safar M E, 2005; Seals D R et al., 2006), mientras que el consumo de tabaco es un factor de riesgo para el desarrollo de la enfermedad (Levent E et al., 2004). Entre los componentes humorales se ha estudiado el papel de los andrgenos, que han demostrado reducir el riesgo debido a sus cualidades antiinamatorias (Yang Y M et al., 2005), y el de las LDL, lipoprotenas responsables de la formacin de la placa, cuya presencia en sangre se eleva por un alto consumo de cidos grasos trans-monoinsaturados (Judd J T et al., 2002). La degeneracin del endotelio arterial es un proceso normal en el envejecimiento del organismo. Sin embargo, constituye un peligro para el desarrollo de aterosclerosis si se conjuga con los factores anteriormente expuestos.

Fisiopatologa Formacin y composicin de la placa ateroesclertica: En el anlisis cualitativo de los ateromas se han podido distinguir como constituyentes monocitos, lipoprotenas y clulas espumosas.
Aparentemente, los monocitos se adhieren al endotelio daado por receptores especcos y se diferencian a macrfagos. stos captan las lipoprotenas acumulando grnulos de colesterol en su citoplasma, con lo que adquieren la apariencia de clula espumosa. Estas ltimas tambin pueden derivar de la agregacin de clulas musculares lisas que migran del espacio subendotelial y se sobrecargan con los lpidos del medio (Kritchesky D & Kritchesky S B, 1999). De esta forma, se crea la placa de ateroma por necrosis celular y aparece la brosis que reduce la elasticidad del vaso. Papel de los ROS en la enfermedad: Las investigaciones apuntan que la oxidacin de las LDL es la principal va de accin de los radicales libres en la iniciacin y progresin de la ateroesclerosis. No obstante, an no se ha podido determinar qu componentes de la enfermedad aparecen por implicacin directa de los ROS (Stocker R & Keaney J F Jr., 2005). La oxidacin de LDL en situacin de hipercolesterolemia se asocia con la autooxidacin del colesterol y la glucosa derivados del estrs oxidativo que nalmente agrava la enfermedad (Lankin V Z et al., 2005).

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Aunque en pequea medida, estos LDL oxidados liberan estructuras anlogas al factor activador de plaquetas (PAF) que activan la va de coagulacin cuando se unen al receptor especco, lo que contribuye signicativamente a su bioactividad (Androulakis N et al., 2005).

Tratamiento con antioxidantes Ante la evidencia de la implicacin de las especies radicalares en el desarrollo de la enfermedad, se opt por investigar el papel protector de antioxidantes tradicionales como la vitamina C, la vitamina E o los carotenoides.
Los resultados en muestras tomadas al azar demostraron que las vitaminas C y E administradas por separado reducan la lipoperoxidacin en un grado similar, aunque no mostraban un efecto, sinrgico al combinarlas (Huang H Y et al., 2002). En una reciente revisin sobre el tema, Cherubini y su grupo recogen que los responsables de los efectos beneciosos que se maniestan por una dieta rica en antioxidantes son realmente otros compuestos diferentes a las vitaminas. En particular, apuntan a la accin de los avonoides, potentes antioxidantes presentes en muchos de los alimentos con alto contenido vitamnico (Cherubini A et al., 2005). Estos avonoides son importantes componentes del t y el vino, por ejemplo. En estudios sobre los efectos del t en el organismo se han resaltado las propiedades vasculoprotectoras, antioxidantes, antitrombognicas, antiinamatorias y antilipoperoxidantes de estas sustancias en concreto (Stangl V et al., 2006). En la bsqueda por el compuesto ideal, tambin se disean y se sintetizan en el laboratorio nuevas molculas que inhiben la oxidacin de las LDL como pueden ser los derivados de cinmico con propiedades antiaterognicas (Lapeyre C et al., 2005).

3.6. Procesos oftalmolgicos

La degeneracin macular asociada a la edad (DMAE) es la segunda causa de ceguera en los pases desarrollados despus de las cataratas.

Fisiopatologa La DMAE se caracteriza por la alteracin de la pigmentacin del epitelio pigmentado de la retina (EPR) y la formacin de drusas en la regin macular.
En estudios recientes con melanosomas aislados de EPR porcino se ha demostrado que la exposicin prolongada de estos grnulos a la luz visible reduce su contenido en melanina, as como la

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capacidad antioxidante de la misma y provoca adems daos estructurales con prdida de la funcionalidad del epitelio (Zareba M et al., 2006). Las drusas son depsitos de protenas y de lpidos que aparecen en el EPR considerados una manifestacin secundaria de la enfermedad, que se agrava tras procesos de inamacin locales (Johnson L V et al., 2001). Papel de los ROS en la enfermedad: El aumento de la produccin de in superxido en el epitelio se ha relacionado directamente con la fagocitosis de segmentos rod externos. A su vez, se han identicado las vas que conectan este fenmeno con la desmelanizacin del EPR. As, se prob el papel protector de la melanina en el epitelio y la implicacin de las especies radicalares en la degeneracin del mismo (Sarangarajan R & Apte S P, 2005). El anlisis de las drusas, tanto en individuos sanos como en individuos aquejados de DMAE, revel que los depsitos de los enfermos contienen una mayor cantidad de protenas modicadas por oxidacin. Estos datos rearman la intervencin de los ROS en el proceso patolgico (Crabb J W et al., 2002). En trminos generales, los pacientes con DMAE presentan actividades antioxidantes elevadas en el plasma, tanto en lo que concierne a los componentes enzimticos como a los no enzimticos, as como un incremento en los productos lipdicos peroxidados (Nowak M. et al., 2003). Estos fenmenos son tpicos de una respuesta adaptativa del organismo para hacer frente al estrs oxidativo, lo que viene a conrmar su papel causal en esta patologa.

Tratamiento con antioxidantes El beta caroteno, las vitaminas C y E y el zinc se han asociado en numerosos estudios a la reduccin del riesgo de DMAE en personas mayores (Van Leeuwen R et al., 2005). Bartlett y Eperjesi incluyen estos compuestos entre los ingredientes del suplemento nutricional ocular ideal, aaden la lutena y discuten los efectos de muchos otros antioxidantes conocidos como el selenio o los extractos de Gingko biloba (Bartlett H & Eperjesi F, 2004).
En los estudios de protemica ms recientes se han identicado cambios en la expresin de protenas pertenecientes a rutas crticas durante los estadios tempranos y tardos de la enfermedad, lo que abre una nueva puerta a la investigacin de nuevas estrategias teraputicas.

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4. Conclusiones
Cada vez son ms los trabajos a nivel molecular que denen a los ROS como causas iniciales, perpetuantes o agravantes de mltiples patologas al metabolismo aerobio. El oxgeno es imprescindible para la vida pero su falta de control es el promotor del envejecimiento y la degeneracin celular. Los marcadores del estrs oxidativo podran ser la analtica de estudio de rutina tal como indican Dalle-Donne et al. Un desequilibrio de dichos marcadores en un sentido u otro ayudara, mediante tcnicas siolgicas (aporte de complejos vitamnicos antioxidantes vegetales, etc.), a prevenir el desarrollo o las complicaciones tardas de muchas enfermedades. Los estudios actuales hacen hincapi en el desarrollo de tcnicas que faciliten la medida objetiva y able de estos criterios (DalleDonne I et al., 2006). En el campo de la tecnologa se han puesto a punto procesos automticos que posibilitan la monitorizacin de ciertos productos del estrs oxidativo en el protocolo rutinario de un laboratorio clnico (Selmeci L et al., 2005). La valoracin de los metabolitos oxidados de lpidos, protenas y DNA en orina tras un estrs inducido por el ejercicio se correlaciona positivamente con la magnitud del dao. Estas primeras tcnicas de medida presentan numerosas ventajas ya que son bastante fciles de llevar a cabo al tratarse de mtodos no invasivos (Orhan H et al., 2004). Esta revisin nos invita a reexionar sobre las posibilidades de prevencin del deterioro y la aparicin de enfermedades en nuestro organismo. Casi todos los estudios indican que el desequilibrio entre los efectos positivo y negativo de la oxidacin no se puede evitar, ya que forma parte de nuestro metabolismo vital. Aunque si furamos capaces de cuanticarlo analticamente, y adems supiramos evaluar otros factores de riesgo, como la contaminacin, dieta incorrecta, tabaquismo, etc., conseguiramos si no evitar la aparicin de la enfermedad, s muchas complicaciones de la misma con una suplementacin antioxidante adecuada.

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