FARMACODINMICA:

MECANISMO DE AO DAS DROGAS

Prof. Enilton A Camargo (eniltoncamargo@ufs.br) Disciplina de Farmacologia

Depto de Fisiologia - CCBS/UFS

Objetivos
COMO AS DROGAS AGEM???

Identificar os alvos celulares de ao das drogas; Compreender as relaes quantitativas da ligao da droga ao receptor (conceitos de agonismo x antagonismo); Avanar no entendimento de como as drogas induzem efeitos celulares.

Farmacodinmica
Farmacocintica: o que o organismo faz com o frmaco Farmacodinmica: o que o frmaco faz com o organismo Qual o mecanismo de ao? Qual o efeito bioqumico e fisiolgico?

Farmacocintica

Frmaco Farmacodinmica

Organismo

Farmacodinmica
FRMACO

?
EFEITO
Entender o mecanismo de ao pode permitir o desenvolvimento de novos frmacos.

Como agem os frmacos?

John Langley 1905 Corpora non agunt nisi fixata (As drogas no agem se no estiverem ligadas)

Paul Elrlich 1909 O efeito das drogas resulta de sua interao com substncias receptivas existentes na superfcie da clula.

Como agem os frmacos?

Interaes com componentes macromoleculares RECEPTORES

Alteraes bioqumicas e fisiolgicas

Resposta ao frmaco

Conceito de Receptor

Alvos celulares: RECEPTORES

Receptor: qualquer componente da clula ou organismo com o qual o frmaco se combina para conduzir ao efeito.

Enzimas Transportadores Protenas Canais Inicos cidos Nuclicos Outras macromolculas

Receptores
Especificidade dos frmacos: Capacidade de se ligar a determinados alvos.

Enzima-substrato ~ Frmaco-receptor Nenhuma substncia atua com total especificidade.

(dependncia com a dose: DOSE = ESPECIFICIDADE)

ASPECTOS QUANTITATIVOS DA LIGAO FRMACO-RECEPTOR

0%

10%

50%

80%

90%

100%

Adaptado de Lullman e col; Color Atlas of Pharmacology, 2a ed, 2000

Interaes frmaco-receptor
Curva dose-resposta
100 Resposta mxima

Resposta %

50

Dose para causar 50% do efeito mximo

Dose Resposta 2 10% 10 50% 20 80% 100 90% 140 100%

0 20 40 60 80 100 120 140 160 180 200

Dose de morfina (mg/kg)

Interaes frmaco-receptor

Interaes frmaco-receptor
Banho de rgo isolado
Mantido a 37oC Incubado em meio fisiolgico Conectado a transdutor de fora isomtrico e a sistema de captao de dados

Objetivo: Medir a variao de fora realizada pelo rgo isolado (vasos ou tecidos) em resposta a aplicao de drogas.

12

Relaxado

Contrado

Interaes frmaco-receptor
Curva concentrao-resposta
100

Emax

Resposta %

50

EC50
0

Concentrao do agonista
Resposta cumulativa do tecido adio de droga com atividade agonista.

Interaes frmaco-receptor
Curva concentrao-resposta em escala logartmica
100

Emax

Resposta %

50

EC50
0

Potncia

Logartimo da concentrao do agonista

Interaes frmaco-receptor

100 Resposta %

Emax
Resposta % Agonista A (Pleno)

100 Agonista A

Emax

Agonista C 50

50

Agonista B (parcial)

EC50A=EC50B
[log Agonista]

EC50A

EC50C

[log Agonista]

Mesma potncia, porm diferentes eficcias.

Mesma eficcia, porm diferentes potncias.

Interaes frmaco-receptor

100 Resposta% Agonista A

Emax

50

Agonista D

EC50A EC50D
[log Agonista]

Diferentes eficcias e potncias.

Interaes frmaco-receptor
Emax
Agonista pleno (MAIOR EFICCIA)

100

Resposta %

50 Agonista parcial (MENOR EFICCIA)

[log Agonista]

Interaes frmaco-receptor
Traquia de cobaia trio esquerdo de rato

*
trio esquerdo Estado de gato inativado trio esquerdo de cobaia

R*
Estado ativado

Msculo papilar de gato

Msculo extensor de cobaia (Longus digitorum)

Comparao entre as curvas de concentrao-resposta para aes mediadas por um agonista -adrenrgico pleno (isoprenalina; ) ou parcial (prenalterol; ) sobre diferentes tecidos. (Kenakin and Beek, J. Pharmacol. Exp. Ther. 213, 306-413, 1980)

Interaes frmaco-receptor
A resposta de um agonista pleno pode ser deslocada para a direita por um agonista parcial

100

Agonista pleno
Agonista pleno na presena de agonista parcial

Resposta (%)

50

0
10-10

10-8

10-6

10-4

Concentrao do ligante (M)

Ocupao do receptor vs efeito

Teoria da Ocupao: Clark (1937) A ocupao dos receptores seria proporcional ao efeito observado.

Receptores de reserva

(Furchgott e Nickerson , 1954-56)

O efeito mximo pode ser obtido com o agonista ocupando apenas uma pequena proporo dos receptores.

Interaes frmaco-receptor
Antagonista
Agonista

(Competio)

Resposta

Antagonista: eficcia zero!

Dose Resposta 2 10% 10 50% 20 80% 100 90% 140 100%
Resposta em animais tratados com antagonista 0% 10% 20% 50% 50%

Interaes frmaco-receptor

Interaes frmaco-receptor
Antagonismo
Competitivo: h competio entre o antagonista e o agonista pelo stio de ligao no receptor. Competitivo Reversvel Competitivo Irreversvel

No competitivo: o antagonista bloqueia em algum ponto a cadeia de eventos que induz ao efeito ou se liga a outro stio modificando a ligao ao agonista.

Antagonismo competitivo
Pode ser superado com o da concentrao do agonista.
100

Agonista

Resposta (%)

50

10

100 1000 Concentrao do

antagonista

0
10-10 10-8 10-6 10-4 10-2

Concentrao do agonista

Antagonismo competitivo reversvel Ex: propanolol, haloperidol, nimesulida.

Antagonismo competitivo
No pode ser superado com o da concentrao do agonista.
100

Agonista

Resposta (%)

0 1

50

10
0
10-10 10-8 10-6

Concentrao do antagonista

100
10-4

Concentrao do agonista

Antagonismo competitivo irreversvel Ex: aspirina, omeprazol, selegina.

Antagonismo no competitivo

100

Agonista

0 1

Resposta (%)

50

10
Concentrao do antagonista

100
0
10-10 10-8 10-6 10-4

Concentrao do agonista

Antagonismo no competitivo Ex: verapamil, nifedipina

Outros tipos de Antagonismos

Antagonismo qumico: combinao qumica de duas substncias (Ex. Anticorpo anti-citocinas); Antagonismo farmacocintico: uma droga afeta a absoro, metabolismo ou excreo de outra (Ex. fenobarbital acelera o metabolismo da varfarina); Antagonismo fisiolgico: 2 substncias fisiolgicas produzem efeitos opostos (Ex. histamina e misoprostol na mucosa gstrica; acetilcolina e noradrenalina no corao).

ndice teraputico
Janela teraputica
100

Efeito txico (indesejado)

Resposta (%)

50

Efeito teraputico (desejado)

Janela teraputica
100

0 Concentrao do agonista

(Penicilina)

Resposta (%)

50

0
Concentrao do agonista

(Varfarina, ltio)

ndice teraputico
Diminui a percepo da dor Efeito Morfina Controle da dor Depresso respiratria Depresso respiratria Overdose de morfina

Dose

Aumento da sensibilidade do centro respiratrio

Aumento da sensibilidade ao do frmaco

Dose normal de morfina

Efeito

Dose

Como agem os frmacos?

O que acontece depois que o frmaco se liga? Como que os efeitos celulares so alcanados?

??

Tipos de Receptores

Sinal intracelular

Efeito

Canais Inicos regulados por ligantes Receptores Acoplados Protena G Receptores Enzimticos (ligados a quinase) Receptores Nucleares

Tipos de Receptores
Canais Inicos Regulados por Ligantes
ons

Recepotres ionotrpicos

ons

Despolarizao ou Hiperpolarizao Efeitos celulares

Escala de tempo: milisegundos

Canais inicos regulados por ligantes

Estrututa do canal

Tipos de Receptores
Canal inico regulado por ligante

Receptor nicotnico
1 ms 50.000 ons Na+

Adaptado de: Hang HP et al; Farmacologia; 2004

Receptor nicotnico
=acetilcolina Na+ Na+ Na+ Na+ Na+ Na+ Na+

Na+

Receptor nicotnico de acetilcolina

Receptor GABAA
GABA
Picrotoxina Barbitricos Exterior Esterides Benzodiazepnicos

Interior

ClCanal de Cl- com vrios stios para diferentes ligantes.

Tipos de Receptores

Receptores Acoplados Protena G

Receptores acoplados a protena G Estrututa do receptor

Receptores acoplados a protena G

Receptor em repouso N

Receptor ocupado N

exterior

interior
C

GDP

GDP

GTP
GTP hidrolisado N Protenas alvo ocupadas N Alvo 1

Alvo 2

GDP+ P
Segundo mensageiros C C

Uma mesma protena G pode ativar vrios alvos.

Receptores acoplados a protena G

Segundo mensageiros:
1- AMP cclico (Via de ao da Adenilil ciclase)

Receptores acoplados a protena G

Receptor acoplado a protena Gs
N

Adenilil ciclase
exterior

Ca2+

interior

GDP

+
C

Gs

ATP

cAMP

Ca2+

Gs : Ativao da adenilil ciclase Ativao de correntes de Ca2+

Ativao protena quinase A

Exemplos Receptores adrenrgicos 1 e 2 Receptor de serotonina

Fosforilao de outras -P protenas Respostas celulares

Receptores acoplados a protena G

Receptor acoplado a protena Gi
N

Ca+
Adenilil ciclase

exterior
C

x
GDP

interior

Gi
ATP cAMP

K+

Abertura dos canais de potssio

Inibio da adenilil ciclase Diminuio de correntes de Ca2+ Ativao de correntes de K+

Ativao protenas quinases

Exemplos Receptores opiides Receptores adrenrgicos 2

Fosforilao de outras protenas

Respostas celulares

Receptores acoplados a protena G

Receptor acoplado a Gi Receptor acoplado a Gs

Enzima alvo

Gi

Gs

43

Regulao do metabolismo energtico pelo cAMP

Lipase (inativa)

Aumento da liplise

Protena quinase (inativa)

Lipase (ativa)

Glicognio sintase (ativa) Protena quinase (ativa)

Glicognio sintase (inativa) Agonista Fosforilase quinase (inativa)

Diminuio da sntese de glicognio

Aumento da quebra de glicognio Fosforilase b (inativa)

(exemplo de modulao diferenciada atravs da ativao do mesmo tipo de receptor em diferentes tecidos)

Fosforilase quinase (ativa) Fosforilase a (ativa)

Glicognio

44 Glicose-1-fosfato

Receptores acoplados a protena G

Segundo mensageiros:
2- Trifosfato de Inositol e diacilglicerol (Fosfolipase C)

Receptores acoplados a protena G

N

Receptor acoplado a protena Gq

PLC
GDP C

exterior

interior

Gq

PIP2

+
IP3

DAG

PKC

Respostas celulares
IP3R

Ca+2

Ca+2
IP3R

Fosforilao de protenas - P e Respostas celulares Gq : Ativao da PLC Aumento do Ca2+ intracelular

Ca+2

Ca+2 Ca+2
Retculo Endoplasmtico

Receptores

Protena G

Enzimas alvo

Guanilil ciclase

Adenilil ciclase

Fosfolipase C

Segundo mensageiros

c GMP

cAMP

IP3

DAG

[Ca2+]i
Protenas quinase

PKG

PKA

PKC

Efetores

Enzimas, Protenas tranportadoras etc

Protenas contrteis

Canais inicos
47

Dessensibilizao de Receptores
A administrao repetida ou contnua de uma droga

Dessensibilizao do receptor; (Mecanismo de proteo da clula contra a estimulao excessiva)

Receptor dessensibilizado
No responde a ligao do frmaco (perda do acoplamento a protena G) Sofre internalizao

Reciclagem

Degradao

Dessensibilizao de Receptores Internalizao mediada por -Arrestina

Agonista
DESSENSIBILIZAO

GDP

P P Arre P P Arre

GRK

INTERNALIZAO

P P Arre

RECICLAGEM
-GRK: kinase de receptores acoplados a protena G --Arre: -arrestina

DEGRADAO

49

Receptor B2

-arrestina

Sobreposio

Controle

Estimulado com agonista (Bradicinina)

Simaan et al., Cellular Signalling, vol. 17(9), pg 10741083, 2005.

50

Receptores ativados por proteases

Agonista unido Clivagem pela trombina Fragmento liberado

Fosforilao

INATIVO

ATIVO

DESSENSIBILIZADO

51

Tipos de Receptores
Receptores Ligados a Quinase

Domnio de ligao

Domnio Cataltico

52

Receptores ligados a quinase

Receptor tem atividade enzimtica Ao ocorre horas aps a ligao

Ex: Citocinas Fatores de crescimento Insulina Leptina

Tipos de Receptores
Receptores Nucleares
Domnio de ligao Domnio de ligao ao DNA

Receptores Nucleares

Ao ocorre horas aps a ligao

Ex: Glicocorticides Vitamina D, hormnios (estrognio)

Vias de Sinalizao Intracelular

O que ns estamos comentando

Quiz 1
Assinale a(s) alternativa(s) correta(s): A. Se 10 mg do frmaco A produzem a mesma resposta que 100 mg do frmaco B, o frmaco A mais eficaz que o frmaco B. B. Quanto maior a eficcia, maior a potncia do frmaco. C. Na seleo de um frmaco, a potncia em geral mais til do que a eficcia. D. O antagonismo competitivo reversvel aumenta a EC50. E. Variaes na resposta a um frmaco entre pessoas diferentes ocorre mais provavelmente com frmacos que tm ndice teraputico amplo.

Quiz 2
Se considerada a escala de tempo para alcanar um efeito celular, a resposta mais rpida e mais lenta respectivamente ser mediada por qual tipo de receptores: A. B. C. D. Um receptor acoplado a protena G e um canal inico Um canal inico e um receptor nuclear Um receptor nuclear e um receptor ligado a quinase Um receptor ligado a quinase e um receptor acoplado a protena G. E. Um receptor acoplado a protena G e um receptor nuclear.

Quiz 3
Assinale a(s) alternativa(s) correta(s): A. Todo agonista de receptores acoplados a protena G deve mediar efeitos estimulatrios. B. A fosforilzao intracelular de receptores acoplados a protena G necessria para sua ativao. C. A dessensibilizao de receptores ocorre mediante excesso de agonista e pode envolver internalizao do receptor mediada pela arrestina. D. O DAG e o IP3 so os segundo mensageiros predominantes na via dos receptores acoplados a protena Gs. E. Tanto os receptores acoplados a protena Gs quanto os acoplados a protena Gi atuam via ativao da adenilil ciclase. F. Um antagonista de canal inico regulado por ligante deve levar a inibio de efeitos celulares.

Quiz 4
Assinale a(s) alternativa(s) correta(s): A. Quanto maior a EC50 de um agonista maior sua potncia. B. Um antagonista pode ter alta afinidade pelo receptor mas sua eficcia vai depender do modo que ele se combina com o receptor. C. Agonistas plenos tem maior EC50 que os agonistas parciais. D. Frmacos com janela teraputica mais ampla so mais seguros. E. Os agonistas parciais podem ser usados clinicamente porque aumentam o efeito dos agonistas plenos fisiolgicos.