Evidência Clínica Antihipertesivos e Progressão da Nefropatia Hipertensiva

EVIDÊNCIA CLÍNICA
CLASSE DO ANTIHIPERTENSIVO E PROGRESSÃO DA NEFROPATIA
HIPERTENSIVA
Antonio Alberto Lopes
Este é o primeiro número de Evidência Clínica. O informativo desenvolvido pelo Núcleo de Medicina Baseada em
Evidências Clínicas do HUPES/ FAMED tem o objetivo de divulgar resultados de pesquisas relevantes para a
prática clínica. O material segue modelo descrito anteriormente1. Tomando por base um problema da pratica clínica,
questões são levantadas. Um artigo recente ou considerado o mais relevante para responder as questões é então
sumariado. Comentários são feitos visando integrar os resultados do trabalho com o conhecimento prévio sobre o
assunto e com o problema clinico apresentado inicialmente.

EVIDÊNCIA CLÍNICA Problema Clínico: Homem de 44 anos com hipertensão

Desenvolvido pelo Núcleo de Medicina
Baseada em Evidências Clínicas (NEC)
Editor
Prof. Antonio Alberto Lopes
Universidade Federal da Bahia
Hospital Universitário Prof.
Edgard Santos (HUPES)
Faculdade de Medicina (FAMED)
Equipe do (NEC)
Prof. Antonio Alberto Lopes (Chefe), Dr.
Antonio Carlos Noblat, Dra. Adriana Lopes
Latado, Enfa. Gildete Barreto Lopes, Dra.
Patrízia Allegro
Diretor da FAMED: Prof. Manoel Barral Neto
Chefe do Departamento de Medicina: Prof.
Edgard Marcelino de Carvalho Filho
Diretor do HUPES: Prof. Edilson Bittencourt
Martins
detectada há 12 anos, retinopatia hipertensiva grau ++,
proteinuria +. A creatinina sérica era 1,5 mg/dl em janeiro de
2000 e 2,7 mg/dl em janeiro de 2002. Pai, mãe e 3 irmãos
hipertensos. O irmão mais velho (50 anos) desenvolveu
estágio final de doença renal (EFDR) e encontra-se em
tratamento hemodialítico. O paciente foi considerado
portador de hipertensão arterial primária e insuficiência renal
crônica por nefropatia hipertensiva.
Questões: Será que pudemos reduzir o risco de EFDR neste
paciente? Similarmente ao que tem sido mostrado em
nefropatia diabética, existe evidência de que inibidor da
enzima conversora da angiotensina (IECA) ou bloqueador da
enzima conversora da angiotensina são mais benéficos do
que outros tipos de hipotensores em reduzir a progressão da
insuficiência renal em pacientes com nefropatia
hipertensiva?

Evidência: Agodoa LY, Appel L, Bakris GL, et al. Effect of ramipril vs amlodipine on renal outcomes in
hypertensive nephrosclerosis: a randomized controlled trial. JAMA 2001; 285:2719-28.
Os dados utilizados no artigo de Agodoa et al. foram do African American Study on Kidney Disease and
Hypertension (AASK). Os resultados apóiam o uso de IECA em pacientes com nefropatia hipertensiva,
particularmente nos que tem proteinuria. Segue um resumo.

Objetivo: O AASK foi desenvolvido para comparar o efeito três tipos de antihipertensivos - inibidor da enzima de
conversão da angiotensina (IECA), bloqueador de canais de cálcio (BCC) e beta-bloqueador (BB), bem como o
efeito da redução mais acentuada da pressão arterial, na progressão da nefropatia hipertensiva. O artigo mostra
apenas os resultados da comparação entre IECA e BCC. Métodos: O AASK é um ensaio clínico randomizado,
fatorial 3x2, visto que compara 3 tipos de antihipertensivos e 2 objetivos de redução de pressão arterial. Foram
selecionados 1094 pacientes, todos negros residentes nos Estados Unidos, idade entre 18 e 70 anos, portadores de
nefropatia hipertensiva (taxa de filtração glomerular de 20 a 65 mL/min por 1.73 m2). Os pacientes foram
randomizados para receberem IECA (ramipril, 2,5 a 10 mg/dia), ou BB (metropolol, 50 a 200 mg/dia) ou BCC
(amilodipina, 5 a 10 mg/dia) e para alcançar um entre dois objetivos de níveis de pressão arterial média (PAM),
≤92 mm Hg ou 102 a 107 mm Hg. A alocação para o tratamento com amilodipina foi interrompida ao se observar
que nos pacientes com proteinúria o declínio da filtração glomerular era significantemente mais lento e o risco de
eventos clínicos era significantemente menor nos alocados para metropolol ou ramipril. O evento primário foi a
taxa de modificação da filtração glomerular durante o acompanhamento. Foram também avaliados eventos clínicos

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definidos como redução da filtração glomerular (FG) em mais de 50% ou 25 ml/min por 1,73 m2, EFDR ou morte.
Resultados: No grupo de pacientes com uma relação proteína urinária: creatinina urinária >0,22 (proteinuria
maior do que 300 mg/dia), o declínio na FG em 3 anos foi 36% mais lento (P =0,006) e o risco de eventos clínicos
combinados (FG, EFDR, ou morte) foi reduzido em 48% (IC 95%=20%-66%) no grupo ramipril, comparado com
o grupo amilodipina. No grupo total, amilodipina e ramipril foram semelhantes no declínio da filtração glomerular
no período entre o inicio do estudo e 3 anos de follow-up. Contudo, no grupo total, o risco (ajustado para relação
proteína:creatinina urinária, história de doença cardíaca, PAM, sexo e idade) de eventos clínicos foi 38% (95% CI,
13%-56%) menor no grupo ramipril do que o grupo amilodipina. Ramipril também se associou com um menor
declínio (36% mais lento, p=0,002) da filtração glomerular após 3 meses e menor taxa de proteinuria (P<0,001).
As comparações no risco de eventos clínicos entre os grupos ramipril e amilodipina são mostradas na Tabela.
Conclusão: A progressão da nefropatia hipertensiva e a freqüência de proteinuria foram menores nos pacientes
alocados para ramipril do que nos alocados para amilodipina, sendo a diferença entre os antihipertensivos maior
em pacientes com proteinuria. Ramipril pode ser mais benéfico do que amilodipina em pacientes sem proteinuria.
Incidência e Número de Eventos Clínicos
Incidência por Pessoa-Ano
(No de Eventos) Analise Não Ajustada Análise Ajustada
Evento Ramipril Amilodipina RRR (IC 95%) Valor de P RRR (IC 95%) Valor de P
FG 0,028(44) 0,038(29) 26 (-17 a 54) 0,200 41 (5 a 63) 0,030
EFDR 0,030(47) 0,043(23) 30 (-09 a 55) 0,114 44 (13 a 65) 0,010
Morte 0,011(18) 0,016(13) 31 (-38 a 66) 0,300 31 (-41 a 66) 0,310
FG ou EFDR 0,047(70) 0,059(43) 20 (-16 a 45) 0,240 38 (10 a 58) 0,010
EFDR ou Morte 0,042(65) 0,060(45) 30 (-2 a 52) 0,064 41 (14 a 60) 0,007
FG, EFDR ou Morte 0,058(87) 0,077(56) 25 (-05 a 46) 0,097 38 (13 a 56) 0,005
RRR=redução relativa do risco, IC = intervalo de confiança, FG=taxa de filtração glomerular (redução de 50% na FG ou de 25 mL/min/1,73 m2 quando
comparado com a média de duas determinações basais da FG), EFDR=estagio final de doença renal. Os dados da análise ajustada
(excetuando a dos eventos combinados) não foram mostrados no artigo de Agodoa et al. Utilizamos as densidades de incidência e os
números de eventos para estimar o IC 95% e o valor de P, através do módulo RATES2 do Computer Programs for Epidemiologits,
2
PEPI . O IC 95% e valor de P, não ajustados, diferem um pouco dos que foram descritos por Agodoa et al., provavelmente devido ao
limite imposto pelo número de casas decimais mostrado no artigo. Os dados da análise ajustada foram obtidos diretamente do artigo.
Comentários: levar em consideração combinação de antihipertensivos
O paciente ilustrado neste artigo apresenta fortes e por tomar por base unicamente a redução da pressão
evidências de que é portador de insuficiência renal arterial, não considerando, portanto, a prevenção de
crônica secundária a nefropatia hipertensiva. Um dos lesão de órgão alvo. Indivíduos com resposta menos
desafios da medicina é evitar que pacientes acentuada a antihipertensivos da classe IECA
desenvolvam EFDR. Estratégias neste sentido terão um geralmente conseguem bons resultados quando um
grande impacto em Saúde Pública considerando a antihipertensivo desta classe é combinado com doses
importância de hipertensão arterial como causa de baixas de antihipertensivos de outras classes,
EFDR. particularmente diurético tiazidico9, 10.
Nos Estados Unidos, onde o AASK foi realizado, Em pacientes nefropatas, particularmente nos que
hipertensão arterial é considerada a segunda causa de apresentam proteinuria, tem sido sugerido o uso de
EFDR e a primeira em negros3, 4. No Brasil, hipertensão antihipertensivos que inibem o sistema renina-
arterial é relatada como a causa mais freqüente de angiotensina bem como uma redução mais acentuada
EFDR5. Em pacientes em fase acelerada ou maligna de dos níveis de pressão arterial11. Os estudos que dão
hipertensão o tratamento antihipertensivo previne apoio a esta recomendação não foram, no entanto,
EFDR6. Dados prévios também indicam que é possível desenvolvidos em pacientes com nefropatia
reduzir a progressão da nefropatia hipertensiva não hipertensiva. O AASK representa um marco por ser o
maligna, ficando, no entanto, a dúvida em relação ao primeiro estudo planejado com os objetivos de
hipertenso negro7. Tem sido sugerido que o menor comparar classes de antihipertensivos e intensidade de
impacto do tratamento antihipertensivo em reduzir redução pressórica (pressão arterial média de 102 a 107
eventos renais em negros pode estar relacionado com a versus ≤92 mm Hg), quanto ao risco de eventos renais,
classe de antihipertensivo utilizado e com o controle incluindo EFDR, em pacientes com formas não
inadequado dos níveis pressóricos. malignas de nefropatia hipertensiva.
Apoiado por comparações entre diferentes tipos de O artigo de Agodoa et al. relata apenas a comparação
drogas antihipertensivas, utilizadas como monoterapia, entre IECA (ramipril) e BCC (amilodipina), após
tem sido recomendado o uso de BCC em lugar de IECA interrupção deste último tipo de antihipertensivo por se
em negros8. Esta recomendação é criticável por não verificar que o risco de eventos renais era

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significantemente menor nos pacientes dos grupos
ramipril e metoprolol do que nos pacientes do grupo
amilodipina. Como o BCC testado foi diidropiridínico
(amilodipina), fica a duvida se o resultado seria
diferente se fosse utilizado um não-diidropiridínico.
Estudos em pacientes com nefropatia diabética e outros
tipos de nefropatia sugerem que os não-
diidropiridínicos, diferente dos diidropiridínicos,
reduzem a proteinúria12, 13.
Dados do AASK apresentados em encontro
científico14, mas ainda não publicados, sugerem que
IECA é também superior a BB na proteção de eventos
renais em portadores de nefropatia hipertensiva. É
também importante observar que um outro ensaio
clínico randomizado já havia mostrado evidência da
superioridade de IECA em relação a BB em preservar a
função renal em pacientes com hipertensão primária15.
Os dados do AASK apresentados em encontro
cientifico14 e através comunicações pessoais de
pesquisadores do AASK (Jamerson K e Ojo A) sugerem
que o efeito do tipo de medicamento é mais importante
do que o efeito da intensidade de redução pressórica na
prevenção de eventos renais .
Pacientes com proteinuria >2,5 g/dia não foram
incluídos no AASK; no entanto, proteinuria superior a
300 mg/dia foi observada em 1/3 da amostra. Foi
justamente neste grupo com proteinuria que se observou
significante redução do risco de eventos renais no grupo
ramipril em comparação com amilodipina. Como no
planejamento inicial do AASK não estava prevista
análise separada para pacientes com e sem proteinuria,
este achado é sujeito a critica por aumentar a
probabilidade erro tipo 1. Os autores, no entanto,
justificam que a decisão em realizar esta análise foi
tomada por investigadores que eram cegos aos
resultados do trabalho. Na reanálise feita para a presente
revisão, utilizando os dados publicados do AASK (ver
Tabela), notamos que todas as comparações não
ajustadas não alcançaram significância estatística
(p>0,05). Na tabela de características mostrada no artigo
de Agodoa et al. não se observa diferença importante
entre os grupos de tratamento, não ficando claro, a razão
para a discrepância dos achados entre a analise não
ajustada e a ajustada.
Uma maior proteção renal conferida por
antihipertensivos da classe IECA do que BCC em
pacientes com nefropatia hipertensiva é consistente com
o que tem sido observado em portadores de nefropatia
diabética16. Em diabéticos acredita-se que o maior
benefício observado com IECA seja devido a uma
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Antihipertesivos e Progressão da Nefropatia Hipertensiva
diminuição da resistência da arteríola eferente em
resposta a diminuição da produção de angiotensina II.
Isto reduz a pressão intraglomerular, a proteinuria e a
injuria renal. Trabalhos em diabéticos tipo 2 também
sugerem que bloqueadores de receptores da
angiotensina II são superiores a outros antihipertensivos
(não houve comparação com IECA) na prevenção de
eventos renais17, 18. Na nefropatia hipertensiva,
alterações de pequenas artérias, arteríolas e do
interstício renal são observadas em conjunto com as
alterações glomerulares. É possível que no rim do
hipertenso, IECA interfira não apenas na proteção da
lesão glomerular mas também na lesão arterial e na
fibrose intersticial.
Conclusão: Dados de pesquisas clínicas indicam que
é possível reduzir a velocidade da progressão da doença
renal em pacientes com quadro similar ao apresentado
nesta revisão. O AASK oferece evidência de que,
similarmente ao observado em pacientes diabéticos,
IECA é mais benéfico do que BCC em reduzir a
progressão da insuficiência renal em pacientes com
nefropatia hipertensiva. Este efeito observado no AASK
foi mais nítido em pacientes com proteinuria. O dado
tem relevância clínica e é consistente com observações
prévias. Questões metodológicas, apontadas nesta
revisão do artigo de Agodoa et al., no entanto,
justificam cautela antes de aceitarmos como definitiva a
evidência do maior beneficio de IECA
(comparativamente a BCC) em nefropatia hipertensiva.
É importante também notar que os resultados do AASK
não contradizem recomendações do uso preferencial de
diuréticos e beta-bloqueadores para controle de pressão
arterial na maioria dos hipertensos. Tem sido mostrado
de forma consistente que diuréticos e beta-bloqueadores
reduzem o risco de doenças cardiovasculares, que
representam a principal causa de morte em hipertensos.
Uma outra razão para a ênfase em diuréticos e beta-
bloqueadores é o menor custo, quando comparado com
antihipertensivos mais novos. É também importante
observar que o AASK foi desenvolvido em pacientes
hipertensos com redução da filtração glomerular,
portanto um grupo de maior risco para EFDR.
Trabalhos são necessários para comparar IECA e
bloqueadores de receptor de angiotensina na prevenção
de eventos renais em hipertensos primários.
Agradecimentos: Agradeço ao Acadêmico de Medicina
Marcelo Barreto Lopes e a Enfermeira Gildete Lopes, pela
análise crítica deste artigo e sugestões.
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