Tratamiento farmacolgico del alcoholismo

Resumen Objetivo: revisar los distintos grupos farmacolgicos actualmente disponibles en el tratamiento de la dependencia de alcohol a tenor de los avances producidos en los mecanismos neurobiolgicos del alcohol a nivel del sistema nervioso central. Material y mtodos: revisin de los estudios de eficacia del tratamiento psicofarmacolgico en pacientes alcohlicos. Resultados: los primeros frmacos estudiados en el tratamiento del alcoholismo fueron los interdictores del alcohol. Desde entonces, ha aumentado el nmero de frmacos disponibles mejorando asimismo de forma considerable la metodologa en los ensayos clnicos. Conclusiones: en la actualidad se dispone de distintos abordajes farmacolgicos para el tratamiento de la dependencia de alcohol, que en combinacin con los abordajes psicosociales permiten mejorar el grado de eficacia de los programas de tratamiento. Artculo REA DE TRATAMIENTO

Tratamiento farmacolgico del alcoholismo Pharmacologic treatment of alcohol dependence SAN MOLINA L., ARRANZ MART B. y DUEAS HERRERO R. M. Benito Menni Complejo Asistencial en Salud Mental. Barcelona. Correspondencia: L. Benito Dr. 08830 Sant lsanm@intersep.org

SAN Menni, A. Boi de Pujadas, Llobregat

MOLINA. CASM. 38. (Barcelona).

Resumen: Objetivo: revisar los distintos grupos farmacolgicos actualmente disponibles en el tratamiento de la dependencia de alcohol a tenor de los avances producidos en los mecanismos neurobiolgicos del alcohol a nivel del sistema nervioso central. Material y mtodos: revisin de los estudios de eficacia del tratamiento psicofarmacolgico en pacientes alcohlicos. Resultados: los primeros frmacos estudiados en el tratamiento del alcoholismo fueron los interdictores del alcohol. Desde entonces, ha aumentado el nmero de frmacos disponibles mejorando asimismo de forma considerable la metodologa en los ensayos clnicos.

Conclusiones: en la actualidad se dispone de distintos abordajes farmacolgicos para el tratamiento de la dependencia de alcohol, que en combinacin con los abordajes psicosociales permiten mejorar el grado de eficacia de los programas de tratamiento. Palabras Clave: Tratamiento. Dependencia de alcohol. Prevencin de recadas. Frmacos. Abstract: Objective: to review the different pharmacological treatments currently available for alcohol dependent patients in relation to new research in the neurobiological mechanisms. Material and methods: several studies are review in relation to the efficacy of psychopharmacological treatments in alcoholic patients. Results: the first drugs used in alcoholism included alcohol sensitizing drugs. Since then several pharmacological agents have been tested and become available, allowing the clinical trials to have better design and permitting a comparison of the treatments efficacy. Conclusions: currently we have different pharmacological options available for alcohol dependent patients that combined with psychosocial interventions offer better outcomes in the treatment programmes. Key Words: Treatment. Alcohol dependence. Relapse prevention. Drugs.

Introduccin En todo el mundo el problema del alcoholismo y la dependencia de drogas constituye una grave problemtica sanitaria y social. La prevalencia de alcoholismo se estima entre un 5-6% y otro 15% adicional de la poblacin adulta presenta problemas relacionados con el consumo de alcohol. El alcoholismo es considerado como uno de los mayores problemas de salud, de una gravedad equiparable a las enfermedades cardiovasculares y el cncer. Desde 1988, nuestro pas ocupa el tercer lugar mundial en el ranking de pases consumidores de alcohol, con 12,7 litros/ao per cpita, mientras que un 10% de la poblacin espaola presenta un alto riesgo de consumo de alcohol. Estudios de las tasas de alcoholismo en diversos hospitales espaoles han demostrado la existencia de un 20-25% de enfermos alcohlicos, junto con un 15% de bebedores excesivos entre la poblacin ingresada, siendo la tasa de mortalidad en esta poblacin tres veces superior que en los pacientes no alcohlicos. En conjunto, esta elevada prevalencia representa un elevado coste sanitario y social para nuestro pas. El reciente progreso en la comprensin de las bases neuroqumicas del alcoholismo ha acelerado el desarrollo ms racional de los abordajes farmacolgicos, aumentando la eficacia de los programas de tratamiento y abriendo nuevas expectativas en su utilizacin clnica. Las reas cerebrales implicadas en las conductas adictivas, y en especial en la dependencia de alcohol, son el rea tegmental ventral, el ncleo acumbens, el locus ceruleus, los ncleos del rafe dorsal, y la sustancia gris periacueductal. Estas reas contienen receptores para diferentes sistemas neurotransmisores, como el dopaminrgico, noradrenrgico, serotoninrgico, gabargico, glutamatrgico y opioide endgeno, que parecen participar en la

iniciacin, mantenimiento y cese del consumo de alcohol, y en el proceso neuroadaptativo asociado al desarrollo de tolerancia y dependencia1,2. Entre los objetivos del tratamiento en el campo de la dependencia de sustancias se incluyen la disminucin del uso y de los efectos de las sustancias consumidas, la abstinencia, la disminucin en la frecuencia de recadas y la rehabilitacin. Para muchos pacientes, la abstinencia nunca puede ser alcanzada y si sta ocurre es tras muchos aos de tratamiento continuo o episdico. Sin embargo, aunque no exista una abstinencia completa es posible alcanzar otros objetivos secundarios, como la reduccin de la morbilidad y mortalidad a travs de una disminucin en la frecuencia e intensidad del consumo de sustancias y de las secuelas asociadas. El trmino recada se define de forma diferente en los distintos pases, mientras en nuestro contexto se cree que cualquier ingesta de alcohol debe ser considerada como una recada, en EEUU se utilizan trminos como lapsus o desliz para definir el consumo puntual de alcohol o durante breves perodos y definen el proceso de recada como el consumo importante o continuado de alcohol. Sin embargo, la adopcin de una estrategia de reduccin de la ingesta alcohlica aunque sin alcanzar la abstinencia total y continua puede ser una aproximacin teraputica ms realista en muchos pacientes3. La psicofarmacologa ha sido una de las reas que ha adquirido una mayor relevancia en los ltimos aos, en un intento por aumentar las tasas de abstinencia o prevenir las recadas se ha ensayado un amplio grupo de frmacos que se resumen en la tabla I. Estos medicamentos son un apoyo farmacolgico que deben utilizarse conjuntamente con otras terapias psicosociales.

Tabla I. Tratamiento farmacolgico del alcoholismo o Disulfiram Cianamida clcica Triptfano 2. Precursores y 5-Hidroxitriptfano agonistas serotoninrgicos centrales Fenfluramina m-CPP 3. Agonistas de los receptores Buspirona serotoninrgicos 4. Antagonistas de los receptores Ritanserina serotoninrgicos Ondansetrn Zimelidina Citalopram 5. Inhibidores selectivos de la recaptacin Vicualina de serotonina Fluoxetina Fluvoxamina 6. Eutimizantes Litio Desipramina 7. Antidepresivos tricclicos Imipramina Naltrexona 8. Antagonistas opioides Nalmefeno 9. Agonistas dopaminrgicos Bromocriptina 1. Interdictores Antidipsotrpicos del alcohol

10. Antagonistas dopaminrgicos 11. Frmacos glutamatrgicos

12. Otros

Lisurida Tiaprida Acamprosato Bloqueantes B-adrenrgicos Gammahidroxibutrico Inhibidores de los canales de calcio Inhibidores de la enzima conversora de la angiotensina Anlogos de las encefalinas Amperocide

1. Interdictores del alcohol o antidipsotrpicos Los frmacos ms ampliamente utilizados para reducir la ingesta de alcohol han sido los interdictores, sin embargo existe una gran controversia en cuanto a su eficacia. En nuestro pas los ms utilizados y con los que se dispone de mayor experiencia son el disulfiram y la cianamida clcica4. Mecanismo de accin Su uso se basa en el hecho de que la conducta de evitacin y la aversin condicionada. Si se administra esta medicacin antes de ingerir alcohol se produce una reaccin aversiva intensa y desagradable que se presupone frenar futuros intentos de consumo. Los interdictores del alcohol actan inhibiendo la enzima aldehdo deshidrogenasa (ALDH) heptica, la cual cataliza la oxidacin del acetaldehdo a acetato. El acetaldehdo es el primer producto metablico de la oxidacin del etanol, por lo que su concentracin en sangre aumenta si se produce un consumo de alcohol. El acetaldehdo tiene efectos txicos que en condiciones normales no aparecen en los bebedores puesto que es rpidamente metabolizado. Disulfiram El disulfiram fue sintetizado en 1881 e introducido inicialmente en terapetica como vermicida, posteriormente se descubri la reaccin de interdiccin con el alcohol. La dosis aconsejada de disulfiram es de 250 mg una vez al da por va oral, tomada antes de acostarse a fin de reducir la somnolencia diurna. Desde el punto de vista de su eficacia, el disulfiram presenta un estrecho margen teraputico, ya que dosis menores de 250 mg no producen reacciones aversivas y dosis superiores pueden incrementar el riesgo de efectos secundarios txicos. La inhibicin inducida por el disulfiram se inicia lentamente precisando ms de 12 horas para producir un efecto interdictor y se mantiene durante 6 das. Los efectos txicos del disulfiram parece que son mayores que los de la cianamida. Reaccin de interdiccin Las manifestaciones que aparecen en la reaccin de interdiccin incluyen: enrojecimiento facial, taquicardia, taquipnea, hipotensin arterial, nuseas, vmitos y sensacin de malestar que coincide con el aumento de la concentracin de acetaldehdo en sangre. En pacientes alcohlicos en tratamiento con interdictores la concentracin sangunea de acetaldehdo, as como los cambios en la frecuencia

cardaca y la presin arterial estn significativamente reducidos tras la ingestin repetida en comparacin con los cambios observados en las primeras, esto podra explicar la ausencia de respuesta interdictora que en ocasiones se observa en clnica. Este tipo de reacciones son en general, limitadas en el tiempo y no representan un riesgo vital; sin embargo, en el caso de existir una reaccin grave que requiera tratamiento farmacolgico debe ser tratada en un servicio de urgencias. Efectos secundarios Los efectos secundarios del disulfiram son: somnolencia diurna, fatiga y letargia. Las consecuencias ms graves incluyen: psicosis y encefalopata aguda, especialmente en individuos con antecedentes depresivos o esquizofrenia. Esta toxicidad se ha intentado relacionar con una alteracin en los niveles cerebrales de catecolaminas, dado que el disulfiram y su metabolito el dietilditiocarbamato (DDC) inhiben la dopamina -hidroxilasa resultando un aumento en las concentraciones de dopamina y una disminucin en los de noradrenalina en cerebro y otros tejidos. Sin embargo, en un estudio realizado con 605 pacientes alcohlicos que fueron asignados a tres grupos de tratamiento (250 mg de disulfiram; 1 mg de disulfiram y placebo) no se observaron diferencias en la incidencia de complicaciones psiquitricas. Incluso se ha estudiado su utilizacin en pacientes alcohlicos con esquizofrenia, sin que influyera negativamente sobre este ltimo trastorno aunque se recomienda la utilizacin de dosis menores. Algunos estudios han planteado la posible hepatotoxicidad del disulfiram en enfermos alcohlicos. Cianamida clcica La dosis teraputica de cianamida es de 50 mg dos veces al da. La inhibicin por cianamida es mxima tras 1 2 horas de administrar el frmaco, restaurndose la actividad de la ALDH en unas 24 horas. Los efectos txicos de la cianamida parece que son menores que los del disulfiram. Sus efectos secundarios son escasos y los observados hasta el momento pueden ser el resultado de la ingesta de alcohol, de concentraciones de acetaldehdo en sangre elevados o del propio tratamiento farmacolgico. Tambin con este producto se discute su posible hepatotoxicidad. Indicaciones teraputicas de los antidipsotrpicos Estos frmacos podran estar indicados en aquellos pacientes alcohlicos que se encuentran abstinentes (mnimo 1 semana) y que acepten este tipo de tratamiento. Antes de iniciar el mismo el paciente debe ser evaluado a nivel mdico y psicosocial e informado de la finalidad, procedimiento y consecuencias de la administracin de este frmaco si ingiere alcohol; en ningn caso deben ser utilizados bajo coaccin. En cuanto a la duracin del tratamiento ste debe individualizarse en cada caso recordando que el fin ltimo es que el paciente desarrolle los recursos necesarios para mantenerse abstinente al interrumpir el tratamiento interdictor; en general se recomienda no superar los tres meses y en cualquier caso el paciente debe ser evaluado con regularidad. Algunas razones para interrumpir el tratamiento pueden ser: la irregularidad en la toma de la medicacin, la ingesta continuada de alcohol, las reacciones adversas graves, as como los cambios importantes en el estado fsico o mental. Experiencias clnicas. Eficacia

El frmaco aversivo ms utilizado y estudiado ha sido el disulfiram, la mayora de estudios clnicos en los que se ha evaluado su eficacia reflejan la evolucin y creciente sofisticacin metodolgica de los ensayos clnicos en el tratamiento del alcoholismo desde que el disulfiram fue introducido hace 40 aos. La mayora de los estudios fueron llevados a cabo en las dos dcadas posteriores. En general se observaban efectos beneficiosos, pero tan slo un 10% de estos estudios tenan un grupo control y an en stos algunos sujetos no fueron asignados a tratamiento al azar. Hasta hace poco tiempo haba serios problemas metodolgicos en los ensayos clnicos con disulfiram, as prcticamente ninguno era doble-ciego, la mayora de estudios slo consideraban la informacin emitida por el paciente a la hora de valorar la abstinencia y raramente se comprobaba el correcto cumplimiento de la medicacin. El primer estudio que obvi estos problemas metodolgicos fue un multicntrico en el que se demostr que al cabo de un ao el cumplimiento de la medicacin prescrita (placebo, placebo de disulfiram 1 mg, o disulfiram activo 250 mg) era ms importante que la propia farmacologa del tratamiento en el mantenimiento de la abstinencia5. Para obviar el problema del incumplimiento teraputico se han diseado estudios en los que se establecen contratos teraputicos por los cuales los pacientes acepataban la supervisin por parte de un familiar de la toma de medicacin, obtenindose elevados porcentajes de abstinencia y tambin se ha recurrido a las implantaciones subcutneas de disulfiram (8 10 comprimidos de 100 mg de disulfiram) no parecen haber tenido mucho xito, por lo que en la actualidad este procedimiento raramente se lleva a cabo. En un estudio doble-ciego, randomizado, controlado con placebo no se observaron diferencias significativas al someter a los pacientes a reacciones de interdiccin con etanol intravenoso, una antes de la implantacin y seis sesiones durante las primeras 20 semanas tras la implantacin de disulfiram. Tampoco se observaron diferencias entre grupos en las concentraciones plasmticas de etanol o acetaldehdo. Ningn paciente present la reaccin de interdiccin y tras las 20 semanas no se observaron diferencias significativas en la disminucin del consumo de alcohol. La eficacia de esta tcnica no es superior al placebo en la disminucin del consumo de alcohol, nmero de das hasta el primer consumo y nivel de adaptacin psicosocial. Estas implantaciones suelen ser ineficaces debido a problemas de absorcin, existiendo adems riesgo de infeccin en el lugar de la implantacin. Las concentraciones plasmticas conseguidas eran demasiado bajas y con frecuencia eran rechazados, se enquistaban, etc. Tambin se ha ensayado, aunque sin excesivo xito, el disulfiram parenteral de liberacin sostenida, las supuestas ventajas de esta presentacin seran su mejor biodisponibilidad, menor dosis que en la forma oral y el hecho de no requerir una tcnica quirrgica. En la actualidad el tratamiento con interdictores no pretende ser un tratamiento de carcter aversivo y el objetivo del tratamiento no es que el paciente experimente una reaccin de interdiccin para desarrollar un condicionamiento aversivo al alcohol, sino que el efecto deseado es disuadir al paciente del consumo estimulando el compromiso de abstinencia. Sin embargo, hay que tener presente los riesgos inherentes a la utilizacin continuada de estos frmacos. 2. Precursores y agonistas serotoninrgicos centrales Diversos estudios han observado la existencia de una disminucin de las concentraciones plasmticas de triptfano, el aminocido precursor de la serotonina (5-HT), en pacientes con alcoholismo. Sin embargo, la depleccin de los depsitos de

triptfano en individuos con alcoholismo social no incrementa el consumo de alcohol, y la administracin de 5-hidroxitriptfano tampoco ha demostrado ser efectiva en el tratamiento del alcoholismo. Respecto a la administracin de agonistas centrales serotoninrgicos, los estudios realizados en humanos no han proporcionado hasta el momento resultados concordantes. Hitzig et al6 observan una disminucin del deseo de consumo de alcohol tras la administracin de fenfluramina, posiblemente debido a la mayor disponibilidad de serotonina a nivel del ncleo acumbens. Sin embargo, en un estudio realizado en 21 alcohlicos abstinentes se describi una sensacin de impregnacin etlica en 11 pacientes y una compulsin a la ingesta de alcohol en 7 pacientes tras la administracin del agonista parcial serotoninrgico 1-(3-clorofenil) piperacina (m-CPP). En otro estudio doble-ciego, aleatorio, controlado con placebo, tambin se observ que la m-CPP produce un aumento del deseo de consumo y efectos semejantes al del alcohol en pacientes desintoxicados. Aunque en ninguno de estos dos estudios se determin el consumo de alcohol, estos resultados sugieren la participacin de diversos receptores serotoninrgicos en los mecanismos subyacentes al deseo de consumo existente en los pacientes recientemente desintoxicados. De hecho, ya que la m-CPP acta como agonista parcial de los subtipos de receptores 5-HT1 y 5-HT3 y como antagonista del subtipo 5-HT2, el efecto de impregnacin etlica observado puede ser secundario a las acciones directas de esta sustancia sobre los diversos subtipos de receptores o bien a la modulacin indirecta de la funcin dopaminrgica. 3. Agonistas de los receptores serotoninrgicos La liberacin de 5-HT al espacio sinptico media las diversas acciones de este neurotransmisor a travs de la activacin de diferentes receptores postsinpticos acoplados a distintos mecanismos intracelulares de seal. Hasta el momento, se ha reconocido la existencia de varias familias de receptores serotoninrgicos sobre las que pueden actuar diversos frmacos con actividad agonista y antagonista. Agonistas del receptor 5-HT1A: Buspirona Los pacientes con dependencia de alcohol presentan con elevada frecuencia sntomas de ansiedad, siendo stos probablemente tanto la causa como la consecuencia del abuso de alcohol7. Se ha demostrado que la ansiedad muestra un componente serotoninrgico asociado al receptor 5-HT1A. Hasta el momento, los estudios clnicos basados en la administracin de frmacos agonistas de este receptor 5-HT1A en pacientes alcohlicos, se han basado fundamentalmente en la administracin de buspirona. La buspirona, se comporta como un frmaco ansioltico no benzodiacepnico y, en contraste con las benzodiacepinas, presenta un menor potencial de abuso o dependencia, no produce deterioro psicomotor o cognitivo, es menos sedante y no produce sinergismo con los efectos del alcohol. Respecto a la aplicacin clnica de este agonista serotoninrgico, se han efectuado hasta el momento cinco estudios, todos ellos doble-ciego, aleatorios, y controlados con placebo. En general, estos estudios demostraron la utilidad de la administracin de 4060 mg/da de buspirona en pacientes alcohlicos, siendo mayor su eficacia en tratamientos de larga duracin (4-6 semanas). Por otra parte, dada la frecuente comorbilidad de alcoholismo y ansiedad, es posible que la buspirona sea especialmente efectiva en aquellos subgrupos de pacientes con un importante grado de ansiedad. 4. Antagonistas de los receptores serotoninrgicos

Antagonistas del receptor 5-HT2: Ritanserina Se ha sugerido que la ingesta aguda de alcohol producira un incremento de la capacidad funcional del receptor 5-HT2, mientras que la administracin prolongada ocasionara una alteracin en dicho receptor. En base a esta hiptesis, se ha demostrado que la funcin del receptor 5-HT2 plaquetar se encuentra alterada en pacientes alcohlicos en perodo de abstinencia. Sin embargo, estudios posteriores demuestran que esta alteracin funcional constituye un marcador de estado, y no de rasgo, en los pacientes con alcoholismo tipo II de Cloninger. En un estudio abierto se ha demostrado que la administracin de 10 mg/da de ritanserina durante un perodo de 28 das a 5 pacientes alcohlicos en abstinencia disminuye el deseo, el consumo de alcohol y las recadas. Por el contrario, en dos estudios doble-ciego controlados con placebo, la administracin de 5 mg/da de ritanserina durante 2 semanas a 39 pacientes con dependencia leve/moderada de alcohol produce una disminucin del deseo pero no del consumo de alcohol. La muestra de estos dos ltimos estudios estaba constituida por pacientes con un alcoholismo social grave, definido por un consumo de ms de 28 bebidas durante el mes previo al estudio y de una estabilidad social. Ninguno de los pacientes cumpla los criterios del DSM-III-R de abuso o dependencia de alcohol, no mostrando tampoco ninguna motivacin para modificar su conducta de consumo. Diversas razones pueden explicar las discrepancias observadas por estos dos autores. Por una parte, en el estudio de Monti et al, cuatro de los cinco pacientes presentaban una dependencia grave con un importante grado de depresin, ansiedad y alteracin del sueo. Es por tanto posible que la disminucin del consumo de alcohol observada en este estudio sea secundaria al efecto directo de la ritanserina sobre estos sntomas tan frecuentes en los pacientes alcohlicos. Por otra parte, la administracin de placebo durante los 15 das posteriores al tratamiento con ritanserina pone en duda el efecto exclusivamente farmacolgico sobre el consumo de alcohol. Adems, algunos estudios presentan un diseo inusual en lo que respecta a la administracin previa de placebo a cada uno de los grupos de tratamiento, permitiendo de esta forma comparaciones intraindividuales y entre los grupos. Pese a los resultados descritos, los efectos de la ritanserina sobre el deseo y el consumo de alcohol son confusos. Mientras que en los estudios de experimentacin animal este frmaco produce una disminucin del consumo a travs de una reduccin del refuerzo y con un efecto directamente proporcional a la dosis administrada, en los estudios clnicos las dosis de 5 mg/da producen una mayor disminucin del deseo de consumo que dosis superiores de 10 mg/da. Por otra parte, dosis de 10 mg/da parecen actuar sobre los efectos subjetivos asociados al consumo de alcohol, disminuyendo la apetencia y aumentando algunos efectos conductuales y subjetivos, como la intoxicacin. Tambin es posible que las 2 semanas de duracin de estos estudios sean insuficientes para detectar cambios significativos del consumo del alcohol, si tenemos en cuenta que las concentraciones en equilibrio de este frmaco se alcanzan a los 7-10 das de su administracin. En un ensayo clnico multicntrico 423 pacientes dependientes de alcohol participaron en un estudio de asignacin a tratamiento aleatorizado, doble ciego, controlado con placebo de 12 semanas de duracin para determinar la seguridad y eficacia de la ritanserina (2,5 mg/da o 5 mg/da) para disminuir el consumo o el craving hacia el alcohol. Todos los participantes en el estudio recibieron durante una semana de forma simple ciego placebo antes de la asignacin aleatoria y doble ciego durante 11 semanas. Adicionalmente, todos los sujetos recibieron sesiones semanales de terapia

cognitivo-conductual. Al comparar el perodo simple ciego con el final del estudio se observ una disminucin del 23% del nmero de consumos por da, del 34% del nmero de das de consumo/semana, una disminucin del 22% del nmero de consumos en los das en que se produjo consumo de alcohol y una disminucin del 37% del craving para el alcohol para todos los grupos de tratamiento. Los datos mostraron que todos los grupos de tratamiento mejoraron, sin que se apreciaran diferencias entre ellos en las variables de eficacia estudiadas, por lo que no parece que la ritanserina sea un frmaco especialmente efectivo en el tratamiento farmacolgico del alcoholismo8. Antagonistas del receptor 5-HT3: Ondansetrn El fundamento de la utilizacin de los antagonistas del receptor 5-HT3 se basa en que el bloqueo de este receptor podra disminuir la liberacin dopaminrgica dependiente del alcohol a nivel del ncleo acumbens, posiblemente disminuyendo al mismo tiempo los mecanismos de refuerzo asociados a la activacin del sistema dopaminrgicomesolmbico y secundarios al abuso de alcohol. Por otra parte, el alcohol tambin puede potenciar la apertura de los canales inicos asociados al receptor 5-HT3, mecanismo bloqueado por los antagonistas de este receptor. El ondansetrn puede producir en pacientes alcohlicos disminuciones en el consumo de alcohol de hasta un 30%. Asimismo, dosis de 0,25 mg parecen disminuir el consumo de alcohol durante las ltimas 3 semanas de un tratamiento de 6 semanas de duracin. En un estudio realizado en voluntarios sanos, se ha demostrado que una dosis nica de 4 mg de ondansetrn por va oral disminuye los efectos placenteros de una dosis baja de alcohol, efecto no atribuble a una alteracin de la absorcin intestinal del alcohol producida por el ondansetrn. Aunque el ondansetrn disminuy la ingesta de alcohol, este efecto slo alcanz significacin estadstica y clnica al excluir del anlisis a los grandes bebedores. En este ltimo estudio se comprueba que este frmaco posee tanto en animales como en humanos una curva de dosisrespuesta acampanada, disminuyendo el consumo de alcohol a dosis de 0,25 mg/kg, y sin producir ningn efecto a dosis de 4 mg/kg. Esta respuesta y la aparicin tarda del efecto deben ser especialmente consideradas en futuras estrategias terapeticas. En estos momentos todava se desconocen los efectos y el mecanismo de accin de los antagonistas serotoninrgicos en la dependencia de alcohol. Los estudios realizados hasta el momento con ritanserina y ondansetrn indican la existencia de curvas dosis-respuesta peculiares en los pacientes con dependencia de alcohol, sugiriendo asimismo su eficacia en el tratamiento de los sntomas de abstinencia y en la disminucin del riesgo de recadas. Asimismo, es posible que estos frmacos interaccionen con el sistema dopaminrgico bloqueando los efectos de recompensa producidos por el alcohol y disminuyendo las conductas de refuerzo. 5. Inhibidores selectivos de la recaptacin de serotonina (ISRS) La cantidad de 5-HT presente en el espacio sinptico est modulada por un sistema de recaptacin especfico, localizado tanto en las terminaciones nerviosas serotonrgicas presinpticas como en plaquetas. El desarrollo de inhibidores selectivos de la recaptacin de serotonina (ISRS), como la paroxetina, la fluoxetina, la fluvoxamina y el citalopram ha proporcionado nuevas perspectivas al estudio de este sistema transportador. Los trastornos depresivos con o sin ideacin suicida constituyen una entidad diagnstica frecuentemente asociada al alcoholismo, probablemente secundaria a la

alteracin de la funcin serotonrgica presente en estos pacientes, y susceptible de ser modificada por la utilizacin de ISRS. Sin embargo, adems de su utilizacin como antidepresivos, se ha demostrado la eficacia de los ISRS en el tratamiento de alteraciones de la conducta alimentaria y del abuso de drogas. En estas patologas, el mecanismo de accin de estos frmacos no parece estar mediado por sus propiedades antidepresivas, sino por la accin general inhibitoria de la 5-HT sobre la conducta de ingesta, y por su accin a nivel de los sistemas de refuerzo. Adems, poseen la ventaja adicional de no presentar interacciones farmacocinticas o farmacodinmicas con el alcohol. Estudios de fijacin plaquetar utilizando imipramina han demostrado la presencia de una disminucin, ausencia de modificacin o aumento de los lugares de unin (Bmax) plaquetares. En este ltimo estudio, realizado en 29 pacientes con dependencia de alcohol segn criterios del DSM-III-R y 29 pacientes abstinentes, esta alteracin parece ser ms evidente en el subgrupo de pacientes con alcoholismo Tipo II de Cloninger, independientemente de la duracin y gravedad del consumo, sugirindose la posibilidad de que esta determinacin constituya un marcador de rasgo de esta subpoblacin. El marcaje in vitro de este lugar de unin con paroxetina demostr, en los dos nicos estudios efectuados hasta el momento, la existencia de un aumento o la no modificacin de estos lugares de unin. Estos resultados aparentemente contradictorios pueden explicarse por la inclusin, en los estudios descritos, de una poblacin a estudio heterognea. De hecho, es posible que las modificaciones en la funcin serotonrgica observadas en estos pacientes sean secundarias a la presencia de ideacin suicida, manifestada como agresividad y bajo control de impulsos, a un trastorno del estado del nimo, o a un trastorno de ansiedad, procesos con frecuencia presentes en los pacientes alcohlicos y asociados a un dficit de funcin serotonrgica, u obviamente a la dependencia alcohlica per se. Ninguno de los estudios realizados hasta el momento ha establecido la participacin de estos sntomas en la dependencia alcohlica. Por ejemplo, en un estudio realizado en 24 alcohlicos abstinentes y 18 controles, se observa un aumento de los lugares de unin en el grupo de alcohlicos, principalmente en aquellos con una menor puntuacin en la escala de Newcastle, apuntando la posibilidad de una mayor alteracin del sistema serotoninrgico en los pacientes con sntomas de depresin. Aunque los resultados de los estudios clnicos sobre la eficacia de estos frmacos en pacientes con abuso de alcohol son contradictorios, la utilizacin de inhibidores selectivos de la recaptacin de 5-HT sugieren la futura utilizacin de estos frmacos9. Zimelidina En un estudio de doble-ciego y cruzado, consistente en cinco perodos experimentales de 2 semanas de duracin y realizado por Naranjo et al, se demostr que la administracin de 200 mg de zimelidina a 16 pacientes socialmente estables y con un consumo de al menos 28 bebidas semanales produca una disminucin del 14% en el nmero de bebidas consumidas diariamente y un aumento significativo del porcentaje de das en abstinencia. Estos efectos aparecen a los 2-3 das de la administracin del frmaco y desaparecen al suspender la medicacin. Asimismo, se ha observado una disminucin del 26% en el consumo de alcohol tras la administracin de 200 mg diarios de zimelidina a 24 pacientes con alcoholismo social. Citalopram

En lo que respecta al citalopram, resultados obtenidos por el grupo de Naranjo et al demuestran en un estudio cruzado de 4 semanas de duracin que la administracin de 40 mg citalopram a 19 pacientes consumidores de al menos 28 bebidas semanales produce una disminucin del 16% en el nmero de bebidas consumidas diariamente y un aumento significativo del porcentaje de das en abstinencia. Estos efectos aparecen a los 2-3 das de la administracin del frmaco, desaparecen al suspender la medicacin, y no se observan en los 20 pacientes a los que se les administra una dosis de 20 mg. En un estudio aleatorio y de doble ciego se observa que mientras dosis diarias de citalopram de 40 mg aumentan el porcentaje de das de abstinencia y disminuyen el deseo de consumo, este frmaco no parece tener efecto sobre la cantidad de alcohol consumida en los das no abstinentes. En otro estudio aleatorio y de doble-ciego realizado por el mismo grupo se indica que la combinacin de 40 mg/da de citalopram con una breve psicoterapia social disminuye en un 48% el consumo de alcohol en 31 pacientes con dependencia leve-moderada de alcohol durante las dos primeras semanas de tratamiento. Sin embargo, a las 12 semanas de tratamiento la disminucin del consumo obtenida con el citalopram es similar a la del placebo (35%). Estos resultados se indican en la tabla 3. Aunque el mecanismo de accin del citalopram es desconocido, una posible explicacin a estos resultados consiste en la aparicin de una tolerancia a los efectos de este frmaco a travs de diversos cambios adaptativos de tipo neurobiolgico. Por otra parte este efecto puede acompaarse de una disminucin de las conductas de apetencia caractersticas de los ISRS, tal como demuestra la disminucin del peso corporal observada en los pacientes del estudio. En resumen, la utilidad clnica del citalopram parece estar limitada a la disminucin del consumo en los perodos iniciales de tratamiento, ya que su efecto farmacolgico parece disminuir tras 2 semanas de tratamiento. El efecto del citalopram fue evaluado en un estudio doble ciego controlado con placebo en 62 pacientes alcohlicos durante cuatro meses, observndose que el citalopram fue significativamente ms eficaz que el placebo en el tratamiento del alcoholismo10. Vicualina En un estudio cruzado de doble ciego se demuestr que la administracin de 200 mg/da de vicualina a 29 individuos con alcoholismo incipiente disminuye en un 20% el nmero total de bebidas consumidas y el deseo de consumo durante un perodo de 14 das, aprecindose asimismo una disminucin del peso corporal. Fluoxetina Estudios con fluoxetina demuestran que la administracin de una dosis mxima de fluoxetina de 80 mg/da en 20 pacientes con criterios de dependencia de alcohol, incluidos en un diseo de grupos independiente y con un consumo medio de 102 bebidas semanales, produce una disminucin del 14% en el deseo y consumo diario de alcohol nicamente durante la primera semana de tratamiento, no observndose ningn efecto en las restantes 3 semanas del estudio11. Por otra parte, la administracin diaria de 60 mg de fluoxetina a 8 individuos durante 4 semanas disminuye en aproximadamente un 17% el deseo y consumo de alcohol en comparacin con la administracin de 40 mg/d o con el grupo placebo, sin producir un incremento del perodo de abstinencia. Ninguno de los pacientes del estudio recibi psicoterapia coadyuvante. En un estudio posterior de los mismos autores, realizado en rgimen ambulatorio, dosis de 60 mg de fluoxetina disminuyen el deseo de consumo pero no la ingesta de alcohol en 16 pacientes con dependencia leve/moderada de alcohol, posiblemente debido a hbitos externos. Utilizando un diseo cruzado, Gerra

et al observaron una mayor disminucin del consumo de alcohol tras la combinacin de fluoxetina (40 mg/d) con terapia de apoyo en comparacin con el placebo, aunque este efecto nicamente se muestra en pacientes con historia familiar de alcoholismo. En el estudio abierto realizado por Cornelius et al se administran 20-40 mg de fluoxetina durante 8 semanas a 12 pacientes con ideacin suicida y criterios de depresin y alcoholismo segn el DSM-III-R, producindose una mejora de la sintomatologa depresiva y del consumo de alcohol. La principal crtica a este estudio se basa en que la poblacin estudiada incluye a alcohlicos con una mayor ideacin suicida y mayor gravedad de su depresin que en los dems estudios realizados. Adems, dado que este estudio no presenta un diseo de doble ciego, los mismos autores sugieren el posible efecto placebo de la fluoxetina. En un estudio doble ciego y controlado con placebo se observ que la combinacin de 60 mg/d de fluoxetina con psicoterapia conductual cognitiva durante 12 semanas disminuye significativamente el consumo de alcohol en 101 pacientes, aunque no disminuye la prevencin de recadas en pacientes con dependencia leve-moderada de alcohol y sin depresin comrbida. Los autores especulan que esta disminucin del consumo puede estar facilitada en gran medida por la psicoterapia administrada. De hecho, aunque se observ la existencia de un efecto de la medicacin, los pacientes tratados con placebo (que tambin reciban psicoterapia) mostraron disminuciones significativas del consumo de alcohol. Se puede afirmar que estos hallazgos borraron las esperanzas previamente depositadas en los ISRS en el tratamiento del alcoholismo al no observar diferencias evolutivas entre los pacientes tratados con placebo o fluoxetina (hasta 60 mg/da). Por lo general, podemos afirmar que durante un perodo inicial de 2-4 semanas, los inhibidores de la recaptacin de 5-HT parecen disminuir un 20-30% el nmero de bebidas consumidas por pacientes no deprimidos con una dependencia moderada de alcohol, aunque con una gran variacin interindividual en el patrn de respuesta (aproximadamente el 60-85% de los pacientes responden total o parcialmente a la medicacin). Estos efectos parecen ser dosis-dependientes y se manifiestan como una disminucin del deseo de consumo, sugiriendo la utilidad de estos frmacos en el tratamiento de la dependencia de alcohol y en la prevencin de recadas. Adems, parece que mientras la fluoxetina y la vicualina disminuyen el consumo de alcohol, el citalopram y la zimelidina aumentan la duracin del perodo de abstinencia. Sin embargo, los efectos de un tratamiento prolongado (12 semanas) con ISRS son similares a los obtenidos con placebo12. Aunque los resultados de estos estudios indican la posible accin teraputica de estos frmacos, existen desde el punto de vista metodolgico, diversas crticas en relacin a la utilizacin de pacientes con una dependencia de alcohol leve-moderada, al reducido nmero de pacientes estudiados (< 25), a la duracin del tratamiento (de 1 da a 4 semanas), y a la alta tasa de abandonos (25-34%). Resultados recientes mostraron una reduccin del 14% de la ingesta de alcohol nicamente durante la primera semana de tratamiento en 10 pacientes con dependencia de alcohol lo que podra sugerir la necesidad de un tratamiento a largo plazo. La administracin de ISRS tambin puede asociarse a una escasa tolerancia o bien a efectos secundarios indeseables, siendo los ms frecuentes los efectos gastrointestinales (nuseas y vmitos) y los neuropsiquitricos (insomnio, ansiedad). Por ejemplo, en un estudio abierto realizado en 16 pacientes y en otro estudio controlado con placebo en 19 pacientes alcohlicos, se comprob que la combinacin de 50-100 mg de fluvoxamina con terapia conductual cognitiva no parece ser bien tolerada en aproximadamente el 30% de los pacientes del estudio abierto y el 60% de los pacientes del estudio controlado, asocindose asimismo a una menor tasa de retencin secundaria a la aparicin de efectos secundarios. Tambin se ha demostrado la aparicin de hepatitis y de sndrome de Guillain-Barr en una proporcin significativa de pacientes alcohlicos tratados con

zimelidina, hecho que ha ocasionado la interrupcin de la comercializacin de este frmaco. En estos momentos, todava se desconoce el mecanismo exacto de accin de los ISRS sobre la ingesta de alcohol. De hecho, aunque se ha descrito la aparicin de una inhibicin de la recaptacin de 5-HT inmediatamente despus de su administracin y la inexistencia de tolerancia tras su administracin diaria durante 2-4 semanas, en los estudios mencionados se observ una tolerancia de su efecto sobre la ingesta de alcohol tras aproximadamente 1 semana de su administracin. A este respecto, estudios con animales de experimentacin demostraron que la administracin de ISRS durante 3-21 das produce una disminucin del nmero de receptores serotoninrgicos postsinpticos, sin modificaciones en la afinidad de los mismos, lo que sugiere que la disminucin de la ingesta de alcohol podra estar mediada por la regulacin negativa de los receptores postsinpticos en respuesta a un aumento de 5-HT. Por otra parte, y puesto que la serotonina participa de forma activa en la regulacin del apetito, especialmente en los mecanismos que regulan la saciedad, es posible que los ISRS acten sobre la conducta de ingesta en general facilitando la aparicin de seales de saciedad en lo que respecta al consumo de alcohol13. Esta hiptesis se apoya en la disminucin del peso corporal y del apetito observada en diversos estudios y no relacionada con la disminucin calrica aportada por el alcohol. Los ISRS tambin pueden actuar sobre la aversin condicionada al alcohol y secundaria al incremento de las concentraciones cerebrales de 5-HT. 6. Eutimizantes Litio En unos primeros estudios la administracin de este frmaco pareca producir una disminucin del consumo de alcohol, pero posteriores estudios controlados no han confirmado este hallazgo inicial. Asimimismo, los anlisis de supervivencia no revelaron diferencias a lo largo del tiempo en el primer consumo de alcohol entre el grupo placebo y el litio en estudios doble-ciego, controlados con placebo en pacientes alcohlicos, aunque aquellos con correctas litemias presentaban tasas de abstinencia mayores durante los 18 meses de seguimiento comparados con los que tuvieron un mal cumplimiento de placebo, sin embargo este resultado es dificil de explicar porque se utiliz un mtodo distinto en cada grupo. Adems el litio no disminuy la frecuencia de consumo tras la recada ni los pacientes depresivos respondieron de forma distinta14. En ensayo doble ciego controlado con placebo en medio ambulatorio durante 52 semanas una muestra de 457 pacientes son y sin alteraciones del estado de nimo, no se observaron diferencias entre los alcohlicos que tomaron litio o placebo en el consumo de alcohol o en la gravedad de la depresin al cabo de un ao de tratamiento. En general los estudios no son concluyentes, debido a diversos problemas metodolgicos como la seleccin de la muestra (comorbilidad con trastornos afectivos) y la elevada tasa de abandonos que comporta limitaciones para la interpretacin de los resultados. Adems, la eficacia del litio depende de una correcta concentracin plasmtica y del correcto cumplimiento del tratamiento como se ha comprobado en los trabajos anteriormente mencionados, sin embargo no parece disminuir ni el craving ni la ingesta de alcohol. 7. Antidepresivos tricclicos

Desipramina Los primeros estudios con antidepresivos tricclicos no consiguieron demostrar ningn efecto de este grupo de frmacos sobre el consumo de alcohol. Aunque existen algunas evidencias respecto de la eficacia de los antidepresivos tricclicos en el tratamiento de la depresin asociada con el alcoholismo, esta informacin puede considerarse como cuestionable, pues en tan slo dos estudios se ha observado una mejora en el estado de nimo y una disminucin en el consumo de alcohol en un estudio abierto y en otro doble ciego controlado con placebo utilizando desipramina. En otro estudio con 71 pacientes a los 6 meses de tratamiento no se observaron diferencias en el porcentaje de pacientes con abstinencia continua o en das de abstinencia, no observndose ningn efecto beneficioso en pacientes alcohlicos sin depresin, por lo que la utilidad de la desipramina como tratamiento de prevencin de recadas en enfermos alcohlicos no deprimidos no tiene ninguna utilidad15. Imipramina Se han comunicado efectos similares con la imipramina en un ensayo de 12 semanas, con asignacin aleatoria y controlado con placebo, en el que la imipramina fue un tratamiento eficaz para la depresin primaria en enfermos alcohlicos, pero no se constat ningn efecto sobre el consumo de alcohol, aunque los pacientes cuyo estado de nimo mejor mostraron una disminucin de la ingesta de alcohol, que fue ms marcada en los que haban recibido imipramina16. En un estudio abierto con 60 pacientes alcohlicos, se observ que la imipramina tambin tena un cierto impacto sobre la tasa de recadas en los pacientes con distimia. De los 60 pacientes que finalizaron el ensayo, 27 (45%) respondieron con mejoras tanto del estado de nimo como del consumo de alcohol, y 8 (13%) respondieron despus de aumentar la pauta o al aadir disulfiram. Adems de los efectos adversos propios de los antidepresivos tricclicos, se han observado alargamientos del intervalo PR e induccin del sistema microsomal heptico en pacientes alcohlicos. Este ltimo efecto, aunque no es especfico de los enfermos con dependencia de alcohol, podra disminuir las concentraciones plasmticas de diversas sustancias, incluidos los antidepresivos. En base a los estudios publicados hasta la actualidad, hay pocas razones para utilizar estos frmacos en la profilaxis de las recadas, al menos en pacientes alcohlicos no deprimidos. 8. Antagonistas opioides Diversos estudios en animal de experimentacin han mostrado que antagonistas opioides como la naltrexona o la naloxona pueden disminuir la ingesta de alcohol. Naltrexona En 1992 se public un estudio doble ciego controlado con placebo en 70 pacientes alcohlicos desintoxicados a los cuales se les administr naltrexona (50 mg/da, n = 35) o placebo (n = 35) durante 12 semanas. Ambos grupos eran comparables desde el punto de vista sociodemogrfico, clnico y toxicolgico. De los 35 sujetos del grupo placebo, 14 (40%) no completaron el estudio, mientras en el grupo naltrexona fueron 11 (31%), las razones para no finalizar el estudio. Entre los que recibieron naltrexona se observ un menor deseo de tomar alcohol y una disminucin en los das que consumieron alcohol y una reduccin en el nmero de recadas cuando se compara con los pacientes tratados con placebo. Adems, una alta proporcin de los pacientes alcohlicos tratados con naltrexona describen que la ingesta de alcohol les produce

una menor euforia o sensacin de estar colocado tras el consumo17. Respecto a las cifras de aspartato aminotransferasa (AST) y gamma-glutamil transpeptidasa (GGT) no se apreciaron diferencias entre ambos grupos de tratamiento. La naltrexona no tuvo ningn efecto en el estado psicopatolgico de los pacientes, medido mediante el BPRS o el SCL-90. Durante el estudio, slo el 23% de los sujetos tratados con naltrexona recayeron, en comparacin con el 54,3% de los que tomaron placebo. Sin embargo, todos los pacientes participaron en terapia de grupo a la vez que pudo contribuir al efecto teraputico de la naltrexona18. En el otro estudio doble ciego con 97 pacientes alcohlicos tratados tambin durante 12 semanas con asignacin a tratamiento al azar con naltrexona ms coping skills (n = 29), naltrexona conjuntamente con terapia de apoyo (n = 23) vs placebo ms coping skills (n = 25) o placebo ms terapia de apoyo (n = 27), se observ que la tasa de abstinencia entre aquellos pacientes que recibieron naltrexona junto con coping-skills therapy fue mayor comparada con el grupo tratado slo con terapia y placebo. Estos resultados confirman los publicados en el mismo nmero del Archives los resultados de Volpicelli en el sentido que los pacientes que recibieron naltrexona consuman menos alcohol y que la tasa de recada en los sujetos tratados con naltrexona fue la mitad en comparacin con los tratados con placebo. Adicionalmente la abstinencia completa durante las 12 semanas de tratamiento fue significativamente ms elevada en el grupo que recibi naltrexona+terapia de apoyo (61%) que en los grupos que recibieron naltrexona con terapia de afrontamiento (28%), placebo con terapia de afrontamiento (21%) o placebo con terapia de apoyo (19%)19. La mayor efectividad del tratamiento depende de que la administracin de naltrexona se realice conjuntamente con psicoterapia y que el paciente cumpla correctamente con todo el proceso teraputico como se evidencia en un estudio realizado en un grupo de pacientes alcohlicos que recibieron naltrexona y psicoterapia durante 12 semanas en el que se demostr que el grado de cumplimiento del tratamiento y de la asistencia a las sesiones de psicoterapia semanales tena una influencia decisiva en la efectividad del tratamiento. Se comprob que aquellos pacientes que siguen el tratamiento, la naltrexona reduce el porcentaje de recadas, el nmero de das que consumen alcohol y una disminucin en el craving respecto a los individuos que tomaron placebo. Por el contrario al analizar aquellos que siguieron parcialmente el tratamiento no se apreciaron diferencias significativas entre los que tomaron naltrexona o placebo20. El perfil de efectos adversos de la naltrexona se ha examinado en detalle en un estudio abierto en 500 pacientes alcohlicos, siendo los efectos adversos ms frecuentes las nuseas (10%), las cefaleas (7%), los mareos, el nerviosismo y la fatiga (un 4% cada uno), el insomnio y los vmitos (3% cada uno). En la actualidad tanto la FDA como el Ministerio de Sanidad han aprobado la naltrexona como tratamiento farmacolgico coadyuvante de la dependencia de alcohol. Croop y Chick han comunicado los resultados de un ensayo de 3 meses de duracin, doble ciego y controlado con placebo, seguido de una fase abierta de 3 meses que se realiz en el Reino Unido, en el que 79 pacientes recibieron placebo y 85 naltrexona, en el que no se pudo demostrar ningn efecto claro de la naltrexona sobre las tasas de abstinencia, posiblemente debido a la tasa de abandonos extremadamente alta que se produjo. A pesar de que la naltrexona no afect las tasas de abstinencia segn el anlisis por intencin de tratar, se apreci una ventaja a favor del frmaco activo en los pacientes que cumplieron correctamente el tratamiento. Nalmefeno

Se trata tambin de un antagonista opioide con un perfil farmacolgico similar a la naltrexona. En un reciente estudio con 21 pacientes alcohlicos, durante 12 semanas, sin una terapia psicosocial acompaante, el nalmefeno (40 mg/da), se mostr tan eficaz como la naltrexona en el tratamiento de la dependencia de alcohol, presentando una menor tasa de recadas y un mayor nmero de das de abstinencia, comparado con dosis inferiores a 10 mg o placebo21, confirmando que los antagonistas opiceos pueden ser efectivos en el tratamiento farmacolgico de esta dependencia. Tambin existen datos an no publicados de los resultados de un estudio doble ciego, controlado con placebo de 12 semanas de duracin, en el que los dos tres grupos de 35 pacientes recibieron placebo y 20 u 80 mg/da de nalmefeno. Las tasas de abstinencia global no difirieron entre los grupos (29% vs 35% vs 35%, respectivamente). Sin embargo, hubo pacientes, especialmente en el grupo tratado con 80 mg/da, que mostraron una disminucin en el consumo al comparar los perodos previos y posteriores al tratamiento. 9. Agonistas dopaminrgicos El sistema dopaminrgico y especialmente el ncleo accumbens, son unos de los principales sustratos de accin de la mayora de las sustancias con potencial adictivo. De hecho, se ha demostrado que estas sustancias aumentan la liberacin de dopamina en el ncleo accumbens y que existe una estrecha relacin entre el sistema dopaminrgico y el sistema opioide endgeno. En el modelo animal, el consumo crnico de alcohol produce una disfuncin de la transmisin dopaminrgica, una reduccin en la liberacin de dopamina y una probable hipersensibilidad de los receptores dopaminrgicos, lo cual podra constituir la base de la dependencia alcohlica o el craving. Respecto a la participacin de la dopamina, los inhibidores de la dopamina betahidroxilasa o los agonistas dopaminrgicos como la bromocriptina tambin se han ensayado para atenuar la ingesta en enfermos alcohlicos. Bromocriptina La bromocriptina, un agonista dopaminrgico no selectivo de accin prolongada, se ensay en un estudio doble-ciego en el que se observaron efectos positivos sobre la conducta enlica en una muestra de 50 pacientes alcohlicos durante 6 meses, demostrndose una reduccin del craving y de la conducta alcohlica en aquellos que recibieron bromocriptina, as como una disminucin de los sntomas depresivos y una mejora en el funcionamiento social. Sin embargo, no existen datos cuantitativos sobre el consumo de alcohol . En un estudio posterior, 38 pacientes fueron sometidos a tratamiento sin que se observaran claras diferencias a los dos meses de iniciado el tratamiento en el porcentaje de pacientes con abstinencia continua o en el porcentaje de das de abstinencia, por lo que parece que la bromocriptina ha mostrado escasos o nulos efectos en el consumo de alcohol incluso cuando se han ensayado formas de administracin de accin retardada22. En un reciente estudio se ensayo la bromocriptina durante 6 semanas en 83 pacientes desintoxicados, en el que se afirma haber observado un efecto selectivo de la bromocriptina en pacientes con el alelo A1 del gen receptor D2 de la dopamina, sin embargo, estos hallazgos han sido fuertemente criticados por otros autores. Tambin se ha ensayado en una formulacin intramuscular de accin retard sin que se observaran diferencias disgnificativas.

Lisurida La lisurida, tambin se ha examinado como frmaco para el control del craving pero tampoco ha demostrado ningn efecto sobre el consumo de alcohol. 10. Antagonistas dopaminrgicos Tiaprida Una serie de hallazgos preclnicos y clnicos23 tambin sugirieron el posible papel contra el craving del tiapride o tiaprida, una benzamida con accin antagonista dopaminrgica. Sin embargo, en un amplio ensayo realizado durante 6 meses, doble ciego, controlado con placebo no ha podido demostrar ningn efecto significativo. En un estudio doble ciego controlado con placebo el tiapride a dosis de 100 mg/d se mostr superior al placebo en el mantenimiento de la abstinencia Sin embargo, hay que tener presente que la administracin prolongada de este frmaco neurolptico plantea el riesgo de discinesia tarda. 11. Frmacos glutamatrgicos Acamprosato El acamprosato (acetilhomotaurinato de clcico) es un compuesto sinttico desarrollado especficamente para el tratamiento del alcoholismo y concretamente para el mantenimiento de la abstinencia tras la desintoxicacin de pacientes con dependencia de alcohol. Este frmaco presenta una relacin estructural con el aminocido excitatorio glutamato y tiene complejas acciones farmacolgicas, preferentemente mediadas a travs de sinapsis neuronales tanto del sistema GABArgico (agonista gabargico) como glutamatrgico (antagonista de los aminocidos excitatorios). Propiedades farmacodinmicas Diversos estudios han demostrado la participacin del sistema GABArgico en el mecanismo de accin del acamprosato a partir de la elevada afinidad de este compuesto hacia los receptores de GABA. Aunque algunos estudios iniciales apuntaban adems a la accin del acamprosato sobre los receptores GABAB, estimulando la neurotransmisin inhibitoria gabargica, hallazgos ms recientes cuestionan esta teora. Por otra parte, el acamprosato disminuye los flujos de Ca++ y la actividad postsinptica de los aminocidos excitadores como el l-glutamato (especialmente en los receptores NMDA), reduciendo la excitabilidad neuronal. El acamprosato es por tanto un potente antagonista de los efectos estimuladores de los aminocidos excitadores, siendo ste el probable mecanismo por el que se reduce el craving y el consumo de alcohol24. Otros estudios sugieren que el acamprosato tambin tiene una accin antagonista opioide y agonista serotoninrgico, aumentando el contenido cerebral y sanguneo de serotonina, as como actividad antagonista noradrenrgica incrementando el nmero de receptores adrenrgicos. Propiedades farmacocinticas

Presenta una lenta y baja absorcin (10%) por va oral, con una amplia variacin interindividual, disminuyendo su biodisponibilidad en un 20%, si se ingiere con las comidas. Las concentraciones plasmticas ptimas se alcanzan a los 7 das de tratamiento, atraviesa la barrera hematoenceflica, no se une a protenas plasmticas ni se metaboliza, tiene una semivida de eliminacin de 3,2 horas, no produce metabolitos farmacolgicamente activos y se elimina por va renal de forma inalterada en un 50%. La farmacocintica del acamprosato no se ve afectada por la toma concurrente de alcohol de forma que su cintica en pacientes con dependencia de alcohol desintoxicados es similar a la de los voluntarios sanos. Su administracin no modifica las concentraciones sanguneas de alcohol. Carece adems de la accin hipntica, ansioltica y relajante muscular propia de otros frmacos utilizados en el tratamiento del alcoholismo como las benzodiacepinas y por ltimo todava no se ha comprobado la existencia de dependencia y/o tolerancia. Posologa y forma de administracin Se administra por va oral en dosis de 1.998 mg/da (en pacientes de ms de 60 kg de peso) o 1.332 mg/da (en caso de peso inferior a 60 kg), repartidos en tres tomas y durante un perodo aproximado de un ao. Quiz este sea su principal inconveniente pues requiere de 4 a 6 comprimidos al da, aunque se tolera bien y presenta escasos efectos adversos. Hay que iniciar el tratamiento tan pronto como sea posible, incluso durante el tratamiento de desintoxicacin, y no debe interrumpirse el tratamiento si se produce una recada en el consumo de alcohol. Estudios clnicos El acamprosato ha sido evaluado en enfermos alcohlicos en diversos ensayos dobleciego, controlados con placebo, en los que de un 18 a un 80% de los pacientes asignados a tratamiento al azar no han finalizado el estudio, que por otro lado es una caracterstica comn en estudios con enfermos alcohlicos. Las razones por las que los pacientes no finalizan los estudios son fundamentalmente las prdidas durante el seguimiento, la recada en el consumo o la incapacidad de continuar en el estudio por enfermedades intercurrentes. Globalmente el acamprosato fue ms eficaz que el placebo en la prevencin de recadas, en relacin con la duracin de la abstinencia continua (tiempo transcurrido hasta la primera ingesta de alcohol), la duracin acumulada de la abstinencia (suma de los perodos de abstinencia durante el estudio), las tasas de abstinencia al final del estudio y las tasas de abstinencia continua (porcentaje de pacientes que no consumieron alcohol durante el perodo de estudio), tanto en los ensayos a corto (3 a 6 meses) como a largo plazo (1 ao). Se observaron diferencias significativas entre los tratamientos a partir de 1 mes del inicio de los mismos. En otras variables estudiadas analizadas como impresiones del paciente y/o el mdico sobre la eficacia del tratamiento y la asistencia al centro, respaldan la superior eficacia del acamprosato. Las mayores tasas de abstinencia y duracin de la abstinencia del acamprosato respecto al placebo se han mantenido durante perodos de seguimiento de 6 a 12 meses25. En un reciente estudio se ha valorado la eficacia del tratamiento combinado acamprosato con disulfiram en 110 pacientes que fueron asignados aleatoriamente a recibir tratamiento durante un ao. Durante los primeros 30 das se pudo observar que 40 de los 55 (73%) pacientes tratados con acamprosato permanecieron abstinentes, en comparacin con 26 de los 55 (43%) pacientes tratados con placebo, siendo esta diferencia estadsticamente significativa. La duracin acumulada de la abstinencia fue

137 das para los pacientes tratados con acamprosato y 75 das para el grupo placebo. No se produjo ninguna reaccin adversa entre el acamprosato y el disulfiram y el subgrupo que recibi ambos frmacos obtuvo un resultado mejor en relacin a la duracin acumulada de la abstinencia que aquellos que recibieron solamente un frmaco o ninguno26. 12. Otros frmacos Bloqueantes B-adrenrgicos Atenolol Al tratarse de un frmaco que no acta sobre el SNC, no tiene riesgo de producir sntomas depresivos y podra manetener su efecto anticraving. En un estudio realizado con 100 pacientes el porcentaje de pacientes abstinentes fue 14 vs 16 al ao de tratamiento Inhibidores de los canales de calcio Durante varios aos los antagonistas del calcio se han contemplado como potenciales agentes teraputicos en el tratamiento del abuso y dependencia de drogas. Aunque hay amplias evidencias de que el alcohol tiene marcados efectos en los canales del calcio en animal de experimentacin, no hay evidencias suficientes de su eficacia teraputica en humanos. As sustancias como el verapamil y la nifedipina no consiguen antagonizar los efectos de dosis moderadas de alcohol en la memoria reciente o el rendimiento psicomotor y lo mismo podra decirse respecto a los efectos crnicos del etanol. Slo algunos estudios clnicos han demostrado una eficacia clnica en el tratamiento de la abstinencia alcohlica. En un estudio abierto con 8 pacientes utilizando nimodipina y flunarizina se obtuvieron resultados parciales. De forma similar otros autores no encontraron efectos significativos de la nimodipina en la abstinencia alcohlica, en un estudio doble ciego controlado con placebo en 32 varones dependientes de alcohol Inhibidores de la enzima conversora de la angiotensina (E.C.A.) Enalapril Es un inhibidor de la enzima conversora de la angiotensina que ha demostrado escasos o nulos efectos en el consumo de alcohol. cido Gamma-hidroxibutrico (GHB) El GHB es un metabolito del GABA con actividad neurotransmisora y neuromoduladora. En un estudio doble ciego se ha investigado la utilidad del cido gamma-hidroxibutrico (GHB) (50 mg/k) en el tratamiento de la abstinencia alcohlica observndose una reduccin en manifestaciones como los temblores, sudoracin, nuseas, ansiedad e inquietud con escasos efectos secundarios. Posteriormente en un ensayo a doble ciego controlado con placebo que inclua a 82 pacientes alcohlicos a quienes se solicit que dejasen de beber en rgimen ambulatorio, sin que el cumplimiento del tratamiento fuera obligatorio se observ una disminucin significativa del craving, de la ingesta, y de las recadas con un aumento en el porcentaje de das de abstinencia en pacientes alcohlicos durante un perodo de 3 meses. Aunque se desconoce el mecanismo de accin del GBH, es probable que acte aumentando la actividad GABArgica a nivel cerebral.

En 1997, la Food and Drug Administration (FDA) americana realiz una nueva advertencia sobre le uso de este producto por su potencial de abuso y efectos secundarios como temblor o crisis comiciales27. Anlogos de las encefalinas En un estudio abierto, se comprob la eficacia de un anlogo de la leu-encefalina (Dalargin) a dosis de 1 mg durante tres das en el tratamiento del sndrome de abstinencia alcohlico, relacionndolo con los cambios que se producen en la abstinencia en el sistema dopaminrgico, GABA y opioide. Amperocide Basados en datos preclnicos recientes se ha ensayado el amperocide, inicialmente fue introducido como antipsictico, teniendo acciones en varios sistemas de neurotransmisin que incluyen serotoninrgico, dopaminrgico y posiblemente GABArgico. Estos estudios sobre la eficacia del amperocide en el consumo de alcohol se han realizado en animal de experimentacin con resultados esperanzadores28. Desde la dcada de los 80 se ha producido una ostensible mejora en la comprensin de las bases neuroqumicas subyacentes al alcoholismo, as como una modificacin de los objetivos de los ensayos clnicos dirigidos a probar nuevas estrategias farmacolgicas. De esta forma, la abstinencia en el consumo de alcohol ha sido sustituida en la actualidad por objetivos ms parciales como la prolongacin de los perodos de abstinencia o la disminucin de la frecuencia o gravedad de las recadas. En este sentido, los frmacos con accin sobre el sistema serotoninrgico pueden resultar una nueva alternativa teraputica. Con la informacin existente hasta el momento es difcil recomendar la utilizacin sistemtica de alguno de los frmacos serotoninrgicos descritos en el tratamiento de la dependencia de alcohol. Es probable adems que nicamente un determinado subgrupo de pacientes alcohlicos pueda beneficiarse de este nuevo abordaje terapetico, por lo que los esfuerzos futuros debern dirigirse a la identificacin de estos subgrupos de pacientes alcohlicos. El desarrollo de nuevos tratamientos farmacolgicos depende de la comprensin de los mecanismos biolgicos que regulan el consumo de alcohol. Estudios recientes indican la importancia de los sistemas noradrenrgico, gabargico, glutaminrgico, serotoninrgico, dopaminrgico y opioide endgeno en la iniciacin, mantenimiento y cese del consumo de alcohol29,30. Adems, estos neurotransmisores pueden estar implicados no slo en la regulacin de la ingesta de alcohol, sino que pueden estar implicados en el proceso neuroadaptativo asociado con el desarrollo de tolerancia y dependencia del alcohol u otras drogas como la cocana y la morfina. Basados en estas observaciones, es de esperar que las manipulaciones sobre estos sistemas de neurotransmisin puedan modular no slo el craving o el abuso de estas sustancias, sino incluso el desarrollo de tolerancia y de las manifestaciones de abstinencia que aparecen. La etiologa del alcoholismo es compleja, por lo que es difcil que responda a un nico tratamiento, es por ello que cualquier planteamiento teraputico debe incluir aspectos tanto farmacolgicos como psicolgicos. Los tratamientos farmacolgicos que se planteen en el futuro deben ser eficaces para reducir el consumo de alcohol, producir pocos efectos secundarios y facilitar el cumplimiento por parte del paciente27,31.

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