ACTUALIZACIN

Coagulopatas congnitas
V. Roldn, V. Prez-Andreu, M.J. Lpez-Poveda y V. Vicente
Servicio de Hematologa y Oncologa Mdica. Hospital Universitario Morales Meseguer. Murcia.

PUNTOS CLAVE Concepto y clasificacin. Mostrar las peculiaridades de los principales trastornos congnitos que afectan a las protenas plasmticas de la coagulacin. Procedimiento para realizar una aproximacin diagnstica en funcin de las pruebas bsicas de coagulacin. Clnica. Reconocimiento de la sintomatologa bsica de las diferentes ditesis hemorrgicas congnitas que suele ser muy similar en todas ellas: hemorragias articulares y musculares principalmente, a excepcin de la enfermedad de von Willebrand que produce preferentemente hemorragias en las mucosas. Ser conscientes de la importancia de establecer el diagnstico precoz para evitar complicaciones tardas. Tratamiento. Conocer el arsenal teraputico disponible, conocer si existen diferencias, as como establecer sus indicaciones y ser conscientes de la posible aparicin de complicaciones con su utilizacin.

Enfermedad de von Willebrand

Es un trastorno congnito transmitido autosmicamente, caracterizado por el dficit cualitativo y/o cuantitativo del factor de von Willebrand (FvW). Es la ditesis hemorrgica ms frecuente, habindose calculado que en determinadas reas puede llegar a afectar al 1% de la poblacin, aunque los pacientes con problemas hemorrgicos graves no son numerosos. El FvW se sintetiza en las clulas endoteliales y en los megacariocitos, existiendo tambin una parte que se sintetiza a nivel plaquetar. Es una glucoprotena de gran tamao formada por multmeros de distinto peso molecular. El gen que lo codifica se encuentra en el brazo corto del cromosoma 12. La funcin del FvW es facilitar la adhesin de las plaquetas al subendotelio mediante la unin a las glucoprotenas de la membrana plaquetaria (GP) Ib y GPIIbIIIa, siendo adems la molcula transportadora del factor VIII, lo protege de la degradacin. Como el FvW es la protena trasportadora del factor VIII de la coagulacin, un descenso de FvW se acompaa de un descenso proporcional de factor VIII, de ah que el bajo nivel de factor VIII contribuya a la expresin y gravedad del cuadro hemorrgico.

Clasificacin
Se basa en la deficiente calidad/cantidad de FvW presente en plasma y/o plaquetas, que generalmente se refleja en una composicin multimrica del mismo: Tipo 1 Es la forma ms frecuente (70-75%). Consiste en un descenso del FvW en plasma (aunque a veces se afecta tambin la fraccin plaquetar). Se transmite de forma autosmica dominante. Tipo 2 Deficiencia cualitativa de FvW. El subtipo 2A corresponde al 10-15% de los casos de enfermedad de von Willebrand (EvW). Su anomala corres-

ponde a un dficit de multmeros de alto peso molecular en plasma y plaquetas. Ello propicia una unin anmala a su receptor plaquetario, la GPIb. El tipo de herencia es autosmica dominante. El subtipo 2B constituye menos del 5% de los pacientes con EvW. El FvW anmalo adquiere una gran afinidad por la GPIb, producindose un descenso por consumo. La fraccin plaquetar es normal y se suele asociar a trombocitopenia. El subtipo 2M se caracteriza por una anomala en la composicin multimrica del FvW que da lugar a una ausencia de fijacin del FvW al subendotelio. En el subtipo 2N el rasgo que define la anomala es la disminucin de la afinidad del FvW por factor VIII. Es necesario realizar un diagnstico diferencial con hemofilia A. Tipo 3 Ausencia completa de FvW. La herencia es autosmica recesiva. Afecta de 1 a 5 pacientes por milln de habitantes.

Clnica
Predomina el sangrado en mucosas por la implicacin que tiene el FvW en la fisiologa de la adhesin plaquetar al subendotelio. Es frecuente que la menorragia sea la primera manifestacin en las formas leves. Tambin son frecuentes
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epistaxis y gingivorragias. Pueden aparecer otros sntomas como hematuria, hematemesis y melenas. Hasta en un 10% del sangrado gastrointestinal se asocia a angiodisplasia. En muchos casos no hay sangrado espontneo y el diagnstico se realiza despus de una maniobra invasiva o quirrgica, o tras extraccin dental. Son tpicos los sangrados postparto (a las 24-48 horas, tras el descenso de FvW, que aumenta durante el embarazo). Son raros los hematomas musculares y de partes blandas que normalmente se dan en el tipo 2N. Los pacientes portadores del tipo 3 tienen hemorragias graves en edades tempranas.

TABLA 1

Enfermedad de von Willebrand. Clasificacin, caractersticas biolgicas e indicaciones del 1-deamino8-D-arginina-vasopresina (DDAVP)
Subtipo Tipo 1 Tipo 2 2A Definicin/herencia Dficit parcial cuantitativo de FvW/AD Deficiencia cualitativa de FvW Dficit de multmeros de alto peso molecular. Unin deficiente a GPIb/AD Gran afinidad por la GPIb plaquetaria. Se suele asociar a trombocitopenia/AD Ausencia de fijacin del FvW al subendotelio /AD Disminucin de la afinidad del FvW por FVIII/AR Dficit completo de FvW/AR Normal Normal Nula Actividad FvW RIPA Respuesta al DDAVP Buena respuesta al DDAVP Pobre/ausente

2B

2M 2N Tipo 3

AD: autosmico dominante; AR: autosmico recesivo; FvW: factor von Willebrand; RIPA: aglutinacin plaquetaria inducida por ristocetina.

Diagnstico
Se basa en una historia personal de sangrado mucocutneo unida a una historia familiar, junto con pruebas de laboratorio compatibles, que enumeramos a continuacin: 1. Prolongacin del tiempo de hemorragia y del tiempo de obturacin utilizando el mtodo del PFA-100. 2. Disminucin de los niveles plasmticos del FvW antignico (FvW:Ag). El factor VIII mostrar un descenso similar, hecho que no sucede en la hemofilia A, donde el FvW es normal. 3. Defecto de la aglutinacin plaquetaria con ristocetina (RIPA [aglutinacin inducida por ristocetina]). Una modificacin de esta prueba sirve para determinar el cofactor de ristocetina (FvW:RCo) que corresponde a la actividad funcional del FvW. 4. Disminucin de la interaccin del FvW:colgeno (FvW:CB). 5. Modificacin de la estructura multimrica del FvW:Ag. Un problema relevante a la hora de establecer el diagnstico de la EvW, especialmente en el tipo 1, es la alta variabilidad de los niveles plasmticos del FvW bien inter-sujetos (por ejemplo, los sujetos del grupo 0 tienen una menor concentracin plasmtica de FvW) e intra-sujeto (el uso de anticonceptivos, estrs, ciruga, embarazo, ejercicio fsico, etc., aumentan los niveles circulantes del FvW).

dotelio FvW vascular al torrente circulatorio, con aumentos de 4-5 veces su valor basal y durante 8-10 horas. Su limitacin es que slo sirve para sujetos que sinteticen FvW normal, por tanto los tipo 1. En el tipo 3 es ineficaz y en el tipo 2 la respuesta es variable (tabla 1). Se recomienda hacer una prueba previa a su uso teraputico, ya que hasta un 25% de los pacientes no responde. La dosis recomendada es 0,3 g/kg en 100 cc de suero fisiolgico a infundir durante 2030 minutos. Tambin se puede administrar por va subcutnea e intranasal. Se puede repetir la dosis cada 12-24 horas. Si se administra repetidamente a intervalos cortos hay peligro de taquifilaxia. Los efectos adversos son ligeros, habindose descrito: enrojecimiento facial, cefalea, hipotensin y taquicardia. El DDAVP est contraindicado en el tipo 2B al producir trombocitopenia, y en nios menores de 3 aos con antecedentes de convulsiones, patologa cardiovascular y polidipsia. Agentes antifibrinolticos Para las hemorragias mucocutneas se ha mostrado especialmente til la administracin de cido -aminocaproico y cido tranexmico. Su indicacin es por va oral, tpica o endovenosa. Est contraindicado en las hematurias. Dosis elevadas pueden producir nuseas acompaadas o no de vmitos. Los estrgenos de sntesis, con o sin progestgenos, son tiles en las menorragias. Tratamiento sustitutivo con hemoderivados En los casos de tipo III o en situaciones donde es necesario mantener niveles elevados de forma continuada de FvW se debe recurrir a los concentrados plasmticos del factor VIII/FvW. La utilizacin de preparados exclusivos del factor VIII purificado no deben utilizarse. Para la ciruga mayor se recomienda mantener concentraciones plasmticas de FvW en torno al 50%, y para la ciruga menor alrededor del 30%. Los pacientes tipo 3 tratados con concentrados plasmticos del factor VIII/FvW pueden llegar a desarrollar una seria complicacin como es la aparicin de inhibidores al FvW.

Tratamiento
Tiene como objetivo aumentar la cantidad circulante del FvW o mejorar su funcin favoreciendo la adhesin plaquetaria al subendotelio. 1-deamino-8-D-arginina-vasopresina La 1-deamino-8-D-arginina-vasopresina (DDAVP) es un anlogo sinttico de la vasopresina capaz de liberar del en1484
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Hemofilia A y B
El dficit de factor VIII se conoce como hemofilia A, y afecta de uno a tres varones de cada 10.000; se trata de la primera coagulopata conocida. La deficiencia de factor IX se conoce como hemofilia B y afecta a uno de cada 30.000 varones. Ambos tipos de hemofilia se transmiten de forma recesiva ligada al sexo, de tal forma que el 100% de las hijas de hemoflicos son portadoras y el 50% de los hijos de mujeres portadoras son hemoflicos. El factor VIII se sintetiza en los sinusoides hepticos y el factor IX en los hepatocitos. Clnicamente ambas hemofilias se comportan de forma similar. La inversin en la secuencia de ADN que se encuentra en el intrn 22 del gen del factor VIII es la anomala molecular ms frecuentemente detectada en pacientes con hemofilia A grave, siendo responsable de la enfermedad en el 45% de los casos. Aproximadamente el 50% de hemoflicos con afeccin grave y la prctica totalidad de hemoflicos con ditesis hemorrgica moderada o leve presentan mutaciones puntuales. En cambio, en la hemofilia B las deleciones parciales o completas del gen representan el principal defecto molecular. Por lo general, estos defectos son fciles de identificar con enzimas de restriccin. La existencia de mutaciones puntuales es responsable de las formas variantes de enfermedad (alteraciones funcionales). Tambin se han identificado un importante nmero de alteraciones moleculares responsables de la hemofilia B.

Hematomas musculares. Corresponde al 30% de las complicaciones hemorrgicas. Pueden complicarse con sndromes compartimentales e incluso shock hemorrgico. A la larga producen atrofia muscular. Hemorragia intracraneal. Es la complicacin ms grave, constituye entre el 2 y 13% de las complicaciones hemorrgicas. Si no hay un tratamiento rpido puede causar la muerte. Otras complicaciones. Los hemoflicos tambin pueden presentar complicaciones hemorrgicas en diferentes localizaciones, destacando la hematuria y la hemorragia gastrointestinal y orofarngea.

Diagnstico
El estudio de coagulacin muestra un alargamiento del tiempo de tromboplastina parcial activado, junto con un tiempo de protrombina normal. La confirmacin viene por la determinacin del factor VIII o IX. En los hemoflicos, a diferencia de la EvW, el FvW:Ag es normal, as como la aglutinacin plaquetaria a la ristocetina. Se han descrito un nmero importante de alteraciones moleculares responsables de la hemofilia A. Las tcnicas moleculares se pueden aplicar en el diagnstico de portadoras y en el diagnstico prenatal.

Tratamiento
Los hemoflicos A moderados y leves se pueden tratar con DDAVP y antifibrinolticos en un buen nmero de ocasiones. Por el contrario, en las formas graves, es preciso utilizar un tratamiento sustitutivo con factor VIII o IX, segn sea el caso, el cual puede ser concentrado plasmtico purificado o recombinante. Las diferentes guas teraputicas establecen que los pacientes diagnosticados ex novo deben ser vacunados para la hepatitis B e iniciar un tratamiento cuando lo necesiten con productos recombinantes. La cantidad de factor a infundir va a depender de la gravedad de la hemorragia. As, para combatir hemorragias severas o de riesgo vital se debe alcanzar un 100% de factor circulante. Ante una hemartosis el tratamiento debe ser lo ms precoz posible (antes de las 4 horas) y ante la duda, siempre tratar. El objetivo de factor a conseguir es de un 30-50% (habitualmente 20-40 U/kg de factor VIII y de 30-60 U/kg de factor IX). Como analgesia se recomienda la utilizacin de paracetamol y evitar los antiinflamatorios no esteroideos por su accin sobre la funcin plaquetaria. Adems de la indicacin de los concentrados de factor VIII para prevenir o tratar las complicaciones hemorrgicas inmediatas, desde hace aos se han desarrollado diferentes pautas de tratamiento profilctico, donde el autotratamiento domiciliario constituye una parte bsica. Junto con el tratamiento sustitutivo es fundamental un buen trabajo rehabilitador de las articulaciones afectas, as como un reforzamiento muscular articular. El tratamiento de los pacientes hemoflicos debe realizarse en centros preparados para dar un adecuado cuidado
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Clnica
La expresin clnica es la hemorragia fundamentalmente articular, muscular, del sistema nervioso central y de partes blandas. La severidad de la clnica suele estar en relacin con la cantidad de factor existente: 1. Forma severa. Cuando la actividad funcional del factor de la coagulacin es indetectable, es decir inferior al 1%. Habitualmente encontraremos pacientes con sangrado espontneo antes de los 6 meses de edad o hemorragia intracraneal en el parto. 2. Forma moderada. Los niveles de factor se encuentran entre el 1 y el 5%. El sangrado aparece generalmente antes de los dos aos de edad tras producirse traumas mnimos o postmaniobras invasivas. 3. Forma leve. Los niveles de factor VIII o IX son superiores al 5% e inferiores al 40%. El sangrado es raro y puede aparecer ante traumatismos importantes o postciruga. Manifestaciones hemorrgicas Hemartrosis. Es el sangrado ms frecuente (65-90%). Las articulaciones que se afectan con mayor frecuencia son la rodilla, el codo, el tobillo y los hombros. Produce dolor, tumefaccin e impotencia funcional. Los sangrados repetidos producen artropata hemoflica, caracterizada por hipertrofia sinovial, desaparicin de cartlago y atrofia muscular. Durante aos ha sido una lesin invalidante.

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multidisciplinario a los pacientes. Junto al hematlogo es necesaria la participacin de estomatlogos, ortopedas, etc., que aporten los cuidados especficos que necesitan. Generalmente en cada Comunidad Autnoma hay un centro de hemofilia que cumple este cometido.

TABLA 2

Dficits congnitos de los factores plasmticos de la coagulacin atendiendo a su expresin biolgica

Deficiencia Hemofilia A EvW Hemofilia B FXI Herencia X AD/AR X AR TTPA A NoA A A TP N N NoA N TT N N N N Caractersticas FVIII: A FvW: N FvW: A FVIII: N o A FIX: A FXI: A

FX AR A A N FX: A Efectos secundarios FVII AR N A N FVII: A Las infecciones virales padecidas FV AR A A N FV: A hace aos por los hemoflicos, relaFII AR A A N FII: A cionadas con la administracin de FI AR A A A FI: A concentrados plasmticos, se solDisfibrinogenemia AD A A A Discrepancia antgenoventaron radicalmente con la utiliactividad coagulante zacin de concentrados plasmtiFXIII AR N N N Test solubilidad cogulo en urea: A cos de factor VIII o IX sometidos a A: alterado; AD: autosmico dominante; AR: autosmico recesivo; FvW: factor von Willebrand; N: normal; X: recesivo ligado al procesos de inactivacin viral o cromosoma X. bien por el uso de factores recombinantes. Cerca del 30% de los hemoflicos que inician un trataminucin del factor II antignico y funcional), aunque hay miento con factor VIII van a desarrollar un inhibidor contra descritos casos de disprotrombinemia. Se caracteriza por esta protena de la coagulacin, lo que va a dificultar su trasangrado despus de maniobras invasivas (incluyendo la catamiento. La proporcin es claramente ms baja en los heda del cordn umbilical), hemartrosis, hematomas musculamoflicos B, entre los cuales solamente el 5% desarrollar res y sangrado mucoso. esta complicacin. Existen unas pautas especficas para intentar erradicar los inhibidores.

Dficit de factor V

Otras coagulopatas congnitas

El resto de las coagulopatas congnitas son muy raras, y su identificacin se realiza en base a la alteracin de los tiempos de coagulacin (tabla 2). Todas estas deficiencias tienen una herencia autosmica recesiva. Clnicamente se expresan con hemorragias de mayor o menor intensidad, manifestndose la gravedad habitualmente en los casos homocigticos en los que existe una muy baja concentracin de factor de coagulacin. Hay que hacer notar que las deficiencias de factor XII o de otras protenas de la fase de contacto (precalicrena o ciningeno de alto peso molecular) son asintomticos.

Su incidencia est estimada en un caso por milln de habitantes. Se caracteriza por sangrado postmaniobras invasivas y sangrado mucoso.

Dficit de factor VII

La incidencia se estima en un caso por cada 500.000 habitantes. Su clnica es similar al dficit de factor II.

Dficit de factor X
Su frecuencia es similar a la deficiencia de factor II. Clnica similar al dficit de los otros factores del complejo protrombnico (II o VII).

Dficit de factor XI o hemofilia C

Su incidencia est estimada en 1 por cada milln de habitantes. Es la cuarta coagulopata congnita en frecuencia despus de las hemofilias A y B y de la enfermedad de von Willebrand. La clnica hemorrgica suele ser moderada, y el lugar ms frecuente en mucosas, de tal forma que las mujeres con este dficit, presentan menorragias.

Dficit de factor XIII

La incidencia tambin es muy baja. Es caracterstico de esta deficiencia la aparicin tarda de las hemorragias, por ejemplo hemorragia umbilical varias horas o das despus de la cada del cordn. Tambin hay que aadir el sangrado intracraneal como un lugar caracterstico de la expresin hemorrgica. La deficiencia de factor XIII se asocia a abortos y/o prdidas fetales y retraso en la cicatrizacin de las heridas. Por el elevado riesgo de hemorragia intracraneal, se recomienda el tratamiento profilctico con concentrado de factor XIII para tratar de mantener niveles entre 1-3%.

Dficit de protrombina o factor II

Ocurre en 1-2 casos por milln de habitantes. La deficiencia completa del factor II parece ser incompatible con la vida. En la mayora de los casos se trata de deficiencias tipo I (dis1486
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Finalmente existen muy raras deficiencias congnitas de varios factores de coagulacin asociados, como la de los factores V y VIII y el dficit de factores II, VII, IX y X. Para el tratamiento de estas coagulopatas se administran concentrados plasmticos especficos del factor carente y, en su defecto, concentrados de complejo protrombnico. Excepcionalmente, si no hay concentrado comercial, debe usarse plasma fresco.

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