Seminario - Terapia Contra El VIH

Universidad Nacional San Luis Gonzaga de Ica Facultad de Medicina Humana Daniel Alcides Carrin
Contenido
VIRUS DE LA INMUNODEFICIENCIA HUMANA .......................................................................... 3 Estructura viral ......................................................................................................................... 3 Patogenia del VIH ..................................................................................................................... 4 VAS DE CONTAGIO ...................................................................................................................... 8 Transmisin sexual ................................................................................................................... 8 Transmisin parenteral ............................................................................................................ 8 Transmisin vertical o perinatal .............................................................................................. 9 EPIDEMIOLOGA ......................................................................................................................... 10 A nivel mundial ........................................................................................................................ 10 A nivel nacional........................................................................................................................ 11 A nivel regional ........................................................................................................................ 15 TEORAS SOBRE EL ORIGEN DEL VIH ....................................................................................... 20 Origen del VIH a partir de transmisiones zoonticas de virus procedentes de primates no humanos ................................................................................................................................. 20 El paciente cero ................................................................................................................... 21 PRUEBAS DE DIAGNSTICO .......................................................................................................22 Serologa ..................................................................................................................................22 Pruebas de screeening........................................................................................................ 23 Pruebas de deteccin rpida ............................................................................................. 24 Pruebas de confirmacin ................................................................................................... 24 Genmica ................................................................................................................................ 25 Estudios inmunolgicos ......................................................................................................... 26 Marcadores virolgicos y serolgicos ................................................................................... 26 Cultivo viral ............................................................................................................................. 27 TRATAMIENTO ........................................................................................................................... 28 Inhibidores de la transcriptasa inversa nuclesidos/nucletidos ....................................... 28 Inhibidores de la transcriptasa inversa no nuclesidos ....................................................... 30 Inhibidores de proteasa ......................................................................................................... 30 Inhibidores de la fusin.......................................................................................................... 33 Antagonistas del receptor CCR5 ........................................................................................... 33 Inhibidores de la integrasa .................................................................................................... 33 VACUNAS .................................................................................................................................... 35
Estrategias para crear una vacuna contra el VIH .................................................................. 36
Seminario: Terapia contra el VIH Farmacologa Clnica
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Universidad Nacional San Luis Gonzaga de Ica Facultad de Medicina Humana Daniel Alcides Carrin Vacunas basadas en virus vivos atenuados o enteros inactivados ................................. 36 Pseudoviriones o virus-like particles (VLPs)...................................................................... 36 Protenas recombinantes ................................................................................................... 36 Vacunas basadas en virus modificados genticamente que expresan genes virales..... 37 Vacunas de ADN ................................................................................................................. 38 Vacunas de clulas dendrticas (CD).................................................................................. 38 Resultados de ensayos clnicos de vacunas .......................................................................... 38 Ensayo STEP........................................................................................................................ 39 Ensayo RV-144..................................................................................................................... 39 Ensayo HTVN 505 ............................................................................................................... 40 BIBLIOGRAFA ............................................................................................................................ 42
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VIRUS DE LA INMUNODEFICIENCIA HUMANA

VIH significa virus de la inmunodeficiencia humana, es el microorganismo causante del sndrome de inmunodeficiencia adquirida (sida). Es un virus de cido ribonucleico (ARN) perteneciente a la familia de los Retrovirid, orden Lentivirin. Estos son virus ARN de cadena positiva, con envoltura, con morfologa y forma de replicacin nicas. En 1970, Baltimore y Temin demostraron que los retrovirus codificaban una polimerasa de cido desoxirribonucleico (ADN) dependiente de ARN (transcriptasa inversa [TI]) y se replicaban mediante un intermediario de ADN. La copia de ADN del genoma vrico se integra en el cromosoma de la clula anfitriona para transformarse en un gen celular.
Estructura viral
El virin del VIH es una partcula esfrica, que contiene en su interior una cadena de ARN junto con la maquinaria enzimtica (transcriptasa inversa e integrasa) que le permite su paso a ADN en el citoplasma de la clula husped, y la posterior integracin de este material en el genoma de dicha clula. Alrededor del ARN se encuentra una estructura proteica, donde se sita la protena p24. Ms externamente se sita una cpside icosadrica interna (sintetizada junto a p24 a partir del gen gag) con la protena p17/18 y, por ltimo, la membrana externa, derivado lipdico de la clula husped y donde se insertan las protenas de superficie del virus (gp41 y gp120) que son las que facilitan la infeccin de nuevas clulas. El receptor del virus es el determinante inicial del tropismo tisular. La replicacin se realiza a travs de un intermediario de ADN, denominado provirus. El provirus se integra al azar en el cromosoma de la clula anfitriona y se transforma en un gen celular. La transcripcin del genoma est regulada por la interaccin de los factores de transcripcin de la clula anfitriona con los elementos promotores y estimulantes de la fraccin larga terminal de repeticin (LTR) del genoma.
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Universidad Nacional San Luis Gonzaga de Ica Facultad de Medicina Humana Daniel Alcides Carrin El virus se ensambla y sale por gemacin a travs de la membrana plasmtica. La gnesis final del VIH requiere una escisin proteica de los polipptidos gag y gag-pol tras la adquisicin de envoltura.
Patogenia del VIH

El principal determinante de la patogenia y la enfermedad provocada por el VIH es el tropismo del virus por los linfocitos T y los macrfagos que expresan CD4. La inmunodepresin inducida por el VIH (sida) provoca una reduccin del nmero de los linfocitos T CD4 que diezma las funciones cooperadoras y de hipersensibilidad de tipo retardado (DTH) de la respuesta inmunitaria.
Durante la transmisin sexual, el VIH infecta una superficie mucosa, penetra en ella e infecta con rapidez las clulas del tejido linfoide asociado a las mucosas (MALT). Los estadios iniciales de la infeccin vienen mediados por los virus M-trpicos, que se unen a CD4 y al receptor de quimiocinas CCR5 e infectan a las clulas dendrticas y a otras clulas de la estirpe monocitos-macrfagos y tambin a los linfocitos T de sangre perifrica. Los individuos con una deficiencia del receptor CCR5 son ms resistentes a la infeccin por VIH, y la unin a CCR5 es una diana para un frmaco antivrico.
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Universidad Nacional San Luis Gonzaga de Ica Facultad de Medicina Humana Daniel Alcides Carrin El VIH se puede ligar tambin a la superficie de las clulas dendrticas y permanecer sobre estas (incluidas las clulas dendrticas foliculares) a travs de una molcula de lectina, DCSIGN, para potenciar la infeccin de los linfocitos T CD4. Los macrfagos y las clulas dendrticas se infectan de forma persistente por el VIH y posiblemente son los principales reservorios y medios de distribucin del virus. El nmero de linfocitos T CD4 se puede reducir por una citlisis inducida de forma directa por VIH, mediante citlisis inmunitaria mediada por los linfocitos T citotxicos o por la activacin crnica en respuesta a una gran estimulacin por antgenos del VIH, que se traduce en una diferenciacin terminal rpida con muerte de los linfocitos T. La inhibicin de los linfocitos T que expresan CCR5 agota los linfocitos T CD4 del tejido linfoide asociado al intestino. El desarrollo de los sntomas del sida se correlaciona con un aumento de la liberacin del virus hacia las clulas, un incremento de los virus T-trpicos y una reduccin de los linfocitos T CD4, con la consiguiente reduccin del nmero total de linfocitos T (clulas que expresan CD3) por ausencia de funcin colaboradora. El VIH induce diversos efectos citopatolgicos que pueden destruir los linfocitos T. Entre estos figura la acumulacin de copias no integradas de ADN circular del genoma, el aumento de la permeabilidad de la membrana plasmtica, la formacin de sincitios y la induccin de la apoptosis. La relativa capacidad del VIH de destruir a las clulas diana guarda relacin con la cantidad de CD4 expresado por la clula. Los macrfagos pueden eludir la accin citoltica del VIH debido a que expresan un nmero menor de molculas CD4 que los linfocitos T. Las protenas accesorias del VIH son importantes para su replicacin y su virulencia. La respuesta inmunitaria desplegada frente a la infeccin por el VIH restringe la infeccin vrica, pero contribuye a la patogenia. Se generan anticuerpos neutralizantes frente a la gp120 y participan en las respuestas de citotoxicidad celular dependiente de anticuerpos. Sin embargo, el virus recubierto de anticuerpos contina siendo infeccioso y es absorbido por los macrfagos. Los linfocitos T CD8 desempean una funcin clave para controlar la progresin de la enfermedad asociada al VIH. Los linfocitos T CD8 pueden destruir las clulas infectadas mediante una accin citotxica directa y la sntesis de factores supresores que restringen la replicacin vrica, como quimiocinas que tambin inhiben la unin del virus a su correceptor. Sin embargo, los linfocitos T CD8 han de ser activados por los linfocitos T CD4; el nmero de linfocitos T CD8 desciende en paralelo al nmero de linfocitos T CD4 y su reduccin guarda relacin con la progresin de la enfermedad al sida. El VIH dispone de varios mecanismos para eludir el control por el sistema inmunitario. Las ms significativas son la capacidad del virus para mutar y, por tanto, alterar su antigenicidad y evitar su eliminacin por anticuerpos. El VIH altera la totalidad del sistema inmunitario al afectar a los linfocitos T CD4. La infeccin persistente de los macrfagos y los linfocitos T CD4 tambin mantiene al virus en una clula privilegiada para el sistema inmunitario y clulas en tejidos privilegiados inmunes (como el sistema nervioso central y los rganos genitales). La evolucin de la infeccin por VIH discurre de manera paralela a la reduccin del nmero de linfocitos T CD4 y la cantidad de virus en sangre. Poco despus de la transmisin sexual, el VIH infecta y agota los linfocitos T CD4 del tejido linfoide asociado al intestino (GALT).
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Universidad Nacional San Luis Gonzaga de Ica Facultad de Medicina Humana Daniel Alcides Carrin Durante la fase aguda de la infeccin se registra un importante aumento de la produccin de virus. La proliferacin de los linfocitos T y las respuestas frente a las clulas linfoides y mieloides infectadas favorece un sndrome semejante a la mononucleosis. Las concentraciones sricas de virus descienden durante el perodo de latencia clnica, pero la replicacin contina en los ganglios linfticos. El virus tambin permanece en estado de latencia en los macrfagos y los linfocitos T en reposo. En una fase ms avanzada de la enfermedad, las concentraciones de virus en sangre aumentan, las concentraciones de CD4 estn significativamente reducidas, las concentraciones de CD8 tambin disminuyen, los virus T-trpicos aumentan, se ha destruido la estructura de los ganglios linfticos y el paciente queda inmunodeprimido.
El papel principal de los linfocitos T CD4 cooperadores en el inicio de la respuesta inmunitaria y de tipo DTH queda subrayado por la magnitud de la desaparicin de la respuesta inmunitaria originada por la infeccin por VIH. Cuando no existen linfocitos T CD4 o no son funcionales (recuentos de linfocitos T CD4 inferiores a 200 por microlitro), las respuestas inmunitarias especficas de antgeno (especialmente las respuestas inmunitarias celulares) se ven alteradas y las respuestas humorales carecen de control alguno. La desaparicin de los linfocitos T CD4 responsables de la DTH permite la adquisicin de muchas infecciones intracelulares oportunistas caractersticas del sida (p. ej., hongos y bacterias intracelulares). Adems de inmunodepresin, el VIH puede provocar diversas anomalas neurolgicas. Las clulas de la microglia y los macrfagos son el tipo celular predominante de un cerebro infectado por el VIH. Los monocitos y las clulas de la microglia pueden desprender
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Universidad Nacional San Luis Gonzaga de Ica Facultad de Medicina Humana Daniel Alcides Carrin sustancias neurotxicas o factores quimiotcticos que estimulen las respuestas inflamatorias en el cerebro. Tambin es posible que el virus provoque efectos citopatolgicos directos sobre las neuronas.
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VAS DE CONTAGIO
La presencia del VIH en sangre, semen y secreciones vaginales de los individuos infectados y el prolongado perodo de infeccin asintomtico son los factores que han favorecido la diseminacin de la enfermedad por contacto sexual y contagio con sangre y hemoderivados. El feto y el recin nacido pueden adquirir el virus a partir de una madre infectada. Sin embargo, el VIH no se transmite por contacto casual, las manos, abrazos, besos, tos, estornudos, picaduras de insectos, agua, alimentos, utensilios, retretes, piscinas o baos pblicos. La poblacin que presenta un riesgo mximo de contraer una infeccin por VIH son las personas sexualmente activas (homosexuales y heterosexuales), los drogadictos por va parenteral y sus parejas sexuales y los recin nacidos de madres positivas para el VIH, y existe una representacin desproporcionada de afroamericanos e hispanos en la poblacin positiva para el VIH.
Transmisin sexual
Inicialmente el sida se describi en hombres jvenes homosexuales promiscuos y todava abunda en la comunidad homosexual. Las relaciones sexuales sin proteccin con una persona infectada por el VIH, es uno de los principales mecanismos de transmisin de la infeccin a nivel mundial. Existen mltiples factores que aumentan el riesgo de transmisin: primoinfeccin, estadio clnico avanzado de la infeccin, coexistencia con otras infecciones de transmisin sexual ulcerativas, la infectividad de cepa vrica, el nmero de parejas sexuales, y en general todas las prcticas sexuales que favorezcan la aparicin de lesiones en la mucosa.
Transmisin parenteral
La sangre, al contener elevadas concentraciones del virus, constituye un vehculo de gran efectividad para transmitir el VIH de una persona infectada a otra que no lo est. La frecuencia del VIH en los drogodependientes se debe a la costumbre de compartir las agujas de jeringuillas contaminadas, lo cual constituye una prctica bastante comn en los
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Universidad Nacional San Luis Gonzaga de Ica Facultad de Medicina Humana Daniel Alcides Carrin recintos en los que los drogodependientes acostumbran a inyectarse. Las agujas para tatuajes y la tinta contaminada son otros posibles mecanismos de transmisin del VIH. Con anterioridad al ao 1985, los individuos que recibieron transfusiones de sangre o trasplantes de rganos y los hemoflicos que reciban factores de coagulacin de sangre mezclada presentaban un riesgo muy elevado de contraer la infeccin por el VIH. El virus se disemin en muchos pases a travs de profesionales sanitarios que compartan o utilizaban de manera incorrecta agujas de jeringuillas o ciertos instrumentos. Prcticamente han eliminado el riesgo de transmisin del VIH en las transfusiones. Los hemoflicos que reciben factores de coagulacin mezclados disfrutan de una proteccin an mayor gracias al tratamiento adecuado de estos factores para eliminar los virus (calor prolongado). Los profesionales sanitarios corren un gran riesgo de infeccin por VIH por pinchazo accidental con una aguja, cortes o por contacto de la sangre contaminada con pequeas heridas de la piel y las membranas mucosas. Afortunadamente, los estudios de las vctimas de pinchazos de agujas han demostrado que se produce seroconversin en menos del 1% de los que han estado en contacto con sangre positiva para el VIH.
Transmisin vertical o perinatal

La transmisin del VIH de una infectada por VIH a su hijo (transmisin vertical o perinatal) puede ocurrir durante el embarazo, sobre todo durante el parto y en el postparto a travs de la leche materna. En ausencia de tratamiento, el riesgo de transmisin oscila alrededor del 20%, siendo el estadio clnico de la infeccin en la madre durante el embarazo uno de los factores de riesgo ms consistentemente identificados.
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EPIDEMIOLOGA
A nivel mundial
El sida se detect por primera vez en hombres homosexuales en EE. UU., aunque se ha extendido con proporciones epidmicas por toda la poblacin. La infeccin por el VIH constituye una pandemia que, a pesar de la tendencia a estabilizarse en determinadas zonas geogrficas, se considera como una enfermedad emergente en muchas regiones. En el ao 2012, 35,3 millones de personas [32,2 millones - 38,8 millones] vivan con el VIH en todo el mundo. Se trata de un aumento con respecto de los aos anteriores a medida que ms personas estn recibiendo la terapia antirretroviral. Se registraron unas 2,3 millones de nuevas infecciones por el VIH [1,9 millones a 2,7 millones] en el mundo, mostrando una disminucin del 33% con respecto a la cifra de 3,4 millones de nuevas infecciones [3,1 millones a 3,7 millones] millones en 2001. Al mismo tiempo, el nmero de muertes tambin est disminuyendo con 1,6 millones de muertes por sida [1,4 millones a 1,9 millones] en 2012, por debajo del 2,3 millones de muertes [2,1 millones a 2,6 millones] millones en 2005.
Se calcula que, en 2012, se han dado 2,3 millones de nuevos casos de infeccin por el VIH en adultos y nios, lo que representa un cada del 33% desde 2001. De la misma manera, las
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Universidad Nacional San Luis Gonzaga de Ica Facultad de Medicina Humana Daniel Alcides Carrin nuevas infecciones entre los nios han descendido hasta 260.000 en 2012, lo que implica una reduccin del 52% desde 2001. Gracias a la expansin del tratamiento antirretrovrico, las muertes relacionadas con el sida tambin han descendido en un 30%, en comparacin con los ndices mximos registrados en 2005. A finales de 2012, aproximadamente 9,7 millones de personas tenan acceso a la terapia antirretrovrica en los pases de ingresos bajos y medios: un aumento de casi el 20% en tan solo un ao. Se ha observado, asimismo, un progreso importante a la hora de satisfacer las necesidades de los pacientes de tuberculosis que viven con el VIH, pues las muertes relacionadas con la tuberculosis entre las personas que viven con el virus han descendido en un 36% desde 2004.
A nivel nacional
Se considera que el primer caso de sida en el Per fue diagnosticado en 1983 por el doctor Ral Patrucco, investigador de la Universidad Peruana Cayetano Heredia. Se trataba de un paciente homosexual de Lima que haba vivido varios aos en Nueva York donde fue diagnosticado y de donde regres en 1982 para morir en su tierra natal. Los estudios de Patrucco, de los mdicos de Cayetano Heredia y de otros mdicos, confirmaron la idea que el sida se inici en el Per entre varones homosexuales que haban vivido por varios aos en ciudades del exterior donde la epidemia tena una alta incidencia y donde adquirieron la infeccin. La va de transmisin ms frecuente fue, y sigue siendo, la sexual, implicada en el 97% de los casos. En Per, la Direccin General de Epidemiologa (DGE) publica mensualmente un boletn epidemiolgico en el cual se presenta estadsticamente la situacin del VIH/SIDA en nuestro pas. Al momento de redactar el presente informe, el boletn ms reciente disponible era de septiembre de 2013, y se contabilizaron los casos notificados al 30 de septiembre. Segn los datos presentados por la DGE, desde 1983 hasta la actualidad se contabilizaron 30744 casos de sida y 51136 casos de VIH en total. Hasta septiembre de 2013, se notificaron 680 casos de sida y 2104 nuevos casos de VIH. Lima sigue siendo la regin que concentra el mayor nmero de casos acumulados de sida, con 19392 afectados en total. Le siguen en cantidad las regiones de: Callao, Loreto, Arequipa e Ica, stas son las regiones con ms de 1000 casos. As mismo, durante el mismo periodo, se notificaron menos de 100 casos en regiones predominantemente rurales como Ayacucho, Cajamarca, Pasco, Huancavelica, Puno y Apurmac.
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A nivel regional
Segn los datos presentados por la DGE, hasta septiembre de 2013, la regin Ica tena 1151 casos de sida, siendo la quinta regin a nivel nacional con mayor nmero de afectados. Durante el presente ao, se notificaron 51 casos de VIH y 50 casos de sida. El ltimo boletn epidemiolgico mensual disponible sobre el estado del VIH-sida en la regin data de diciembre del ao 2011, contabilizndose los casos hasta el 31 de diciembre de 2011. Se aprecia que el primer caso de sida en Ica ocurri en 1987, y que el nmero de casos nuevos se ha incrementado progresivamente cada ao. De hecho, entre 2008 y 2011, la regin Ica se encontraba en el segundo lugar a nivel nacional con el mayor nmero de casos de VIH-sida. Las provincias con los mayores nmeros de casos fueron Ica y Chincha, con ms de 300 casos, la mayora de los cuales se concentraban en sus respectivas capitales.
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TEORAS SOBRE EL ORIGEN DEL VIH

El sndrome de inmunodeficiencia adquirida, tal como se le conoce, se describi por primera vez en 1981 en varones jvenes homosexuales, que padecan sarcoma de Kaposi y/o neumona por Pneumocistis jiroveci. El estudio de estos pacientes revel que presentaban un cuadro de inmunodeficiencia caracterizado por la disminucin de linfocitos T CD4+. Los estudios epidemiolgicos posteriores implicaron en la enfermedad a un agente infeccioso transmisible por sangre, por productos sanguneos, contacto sexual, uso de drogas por va intravenosa y verticalmente de madres a hijos. La bsqueda de este agente infeccioso tuvo sus frutos en 1983 cuando Barre-Sinoussi, Chermann y Montagnier, del Instituto Pasteur de Pars, aislaron un retrovirus a partir de ndulos linfticos de un paciente con linfoadenopata. Este retrovirus fue denominado virus de la linfoadenopata (VLA) y era capaz de replicar y causar efecto citoptico en cultivos de clulas mononucleares humanas de sangre perifrica (CMSP). Pocos meses despus, Gallo y col. y Levy y col. aislaron un retrovirus a partir de muestras de pacientes con sndrome de inmunodeficiencia adquirida al que denominaron VLTH-III. Finalmente se decidi denominar al virus que causaba dicha enfermedad como virus de la inmunodeficiencia humana (VIH). Dos aos ms tarde, fue aislado un segundo tipo de virus (VIH-2) que produca sida en pacientes procedentes de frica Occidental. Actualmente se denomina VIH-1 a los virus genticamente relacionados con los virus que circulan en Asia, Europa, Oceana, Amrica y ciertas regiones de frica y VIH-2 al conjunto de virus relacionados con el virus descrito por Clavel y colaboradores que es prevalente en frica Central y Occidental. La primera infeccin en el ser humano se produjo en frica en los aos treinta, pero pas desapercibida en las zonas rurales. La migracin de individuos infectados hacia las ciudades despus de 1960 introdujo el virus en los centros de poblacin, y la aceptacin cultural de la prostitucin facilit su transmisin.
Origen del VIH a partir de transmisiones zoonticas de virus procedentes de primates no humanos
El origen del VIH se ha establecido en diversas transmisiones zoonticas a partir de lentivirus de primates no-humanos africanos (VIS). Estas transmisiones zoonticas tuvieron orgenes diferentes como resultado de la caza y consumo de carne de simio. Parece ser que los grupos M y N del VIH-1 procederan de la transmisin de un VIS del chimpanc originario de frica Occidental-Central y correspondiente a la subespecie Pan troglodytes troglodytes. Los grupos O y el recientemente descrito P, procederan de un VIS de gorila (Gorilla gorilla) originario de la misma regin. Finalmente, el VIH-2 (grupos de la A a la G) tendra su origen en un virus procedente del mangabey tiznado (Cercocerbus atys) de frica Occidental. Tanto los grupos M, N y O del VIH-1, como los grupos A y B del VIH-2, han establecido eventos de transmisin efectivos de humano a humano, con el grupo M a la cabeza del nmero de transmisiones. Por el contrario, los restantes linajes de VIH-2 no parecen ser transmisibles entre seres humanos. Con respecto al grupo P, al existir un solo aislado descrito hasta la fecha, no existen datos suficientes que permitan establecer o no si han
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Universidad Nacional San Luis Gonzaga de Ica Facultad de Medicina Humana Daniel Alcides Carrin existido eventos de transmisin entre humanos. Sin embargo, existen ciertos datos que podran de manifiesto dicha transmisin. El individuo del que fue aislado el virus ha declarado no haber tenido contacto directo con simios o carne de simio, y resultados in vitro han demostrado que este virus est adaptado a las clulas humanas. Los grupos M y O del VIH-1 as como los grupos A y B del VIH-2 han sido los nicos capaces de extenderse a un nivel epidmico e infectar a millones de individuos. Mediante anlisis filogenticos, y aplicando tcnicas de reloj molecular, se conoce que los VIS infectaban primates no humanos desde hace por lo menos 12.000 aos. Sin embargo, el comienzo de la expansin del VIH-1 y el VIH-2 se ha datado a principios del siglo XX, y la expansin del grupo N, se ha datado a mediados del mismo siglo. No se conoce exactamente cmo y porqu comenz la expansin a principios de siglo del virus de la inmunodeficiencia humana. Existen diversas teoras que apuntan como posibles responsables de la transmisin a las vacunaciones de forma masiva de la poblacin africana por parte de las potencias coloniales, a la emigracin de zonas rurales a las ciudades e incluso a una alta incidencia de lceras genitales en la poblacin.
El paciente cero
Se refiere al primer caso de la epidemia en Norteamrica. Segn algunos investigadores del CDC, se trataba de un joven atractivo y homosexual que trabajaba como purser en Air Canada. Se llamaba Gaetan Dugas. Se deca que poda cumplir funciones sexuales como una pareja activa o receptiva y que viajaba frecuentemente en sus vacaciones a diferentes ciudades donde frecuentaba bares y salones de bao concurridas por homosexuales. Dugas haba sido compaero sexual de nueve de los primeros diecinueve casos de Los Angeles, de veintids casos de Nueva York y nueve casos en otras ciudades. Se estimaba que haba infectado a por lo menos 248 norteamericanos antes de abril de 1982. Recin en junio de 1980, Dugas cay enfermo de sarcoma de Kaposi y en noviembre de 1982 fue diagnosticado como enfermo de Sida. Sin embargo, rehus cambiar su estilo de vida y se neg a usar medidas de proteccin. Ms an, se cre una leyenda, cuya veracidad no est demostrada, segn la cual Dugas slo adverta a sus compaeros sexuales de su condicin despus de consumado el acto con una frase dramtica: tengo el cncer gay, voy a morir y t tambin. Muri en marzo de 1984 a los 32 aos de edad. La narracin y el estudio de este caso sirvi para reforzar los prejuicios y la caricatura de la enfermedad, pero tambin para confirmar la idea de que podan transmitir la infeccin personas que no mostrasen ningn sntoma.
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PRUEBAS DE DIAGNSTICO
El diagnstico de la infeccin por VIH slo puede establecerse de modo definitivo por mtodos de laboratorio, ya que las manifestaciones clnicas, aunque sugerentes, son inespecficas en cualquier estadio de la enfermedad. Las pruebas de laboratorio utilizadas para reconocer las infecciones por retrovirus humanos pueden clasificarse en directas e indirectas, segn persigan demostrar la presencia del virus o de sus constituyentes (protenas y cidos nucleicos) o bien la respuesta inmunitaria (humoral o celular) por parte del husped.
La naturaleza crnica de la enfermedad permite el uso de anlisis serolgicos para comprobar la infeccin por VIH, los cuales se complementan por medio de la deteccin genmica y la cuantificacin por tcnicas relacionadas con la PCR. El virus del VIH se desarrolla con dificultad en los tejidos tisulares, por lo que no se lleva a cabo el aislamiento del virus. El hallazgo del antgeno vrico p24, la enzima transcriptasa inversa, o grandes cantidades de ARN vrico en muestras de sangre indica la presencia de infeccin reciente o bien una fase tarda de la enfermedad. El ARN vrico (en viriones) presente en la sangre se puede detectar mediante la reaccin en cadena de la polimerasatranscriptasa inversa (PCR-TI), la PCR a tiempo real y otros mtodos relacionados. Los valores en sangre de ARN vrico tambin son tiles para controlar los resultados del tratamiento antivrico.
Serologa
Los anticuerpos frente al VIH pueden desarrollarse lentamente, tardando en la mayora de pacientes de 4 a 8 semanas en aparecer; sin embargo, hasta en el 5% de los infectados pueden llegar a tardar 6 meses. La investigacin de anticuerpos en suero es la metodologa ms frecuentemente utilizada para la identificacin de los individuos infectados por VIH. La presencia de anticuerpos anti-VIH, lejos de refiejar una exposicin y erradicacin inmune del virus en el pasado, indica el estado de portador actual.
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Universidad Nacional San Luis Gonzaga de Ica Facultad de Medicina Humana Daniel Alcides Carrin Existen diferentes tipos de pruebas para la deteccin de anticuerpos frente al VIH. El diseo de algunas de ellas permite realizar gran nmero de anlisis a la vez; son las denominadas pruebas de screening. En cambio, otras son de realizacin ms compleja aunque proporcionan mayor especificidad. Se utilizan para la confirmacin de la reactividad en una prueba inicial de screening. La seropositividad se define mediante la demostracin de anticuerpos frente a las protenas virales, con reactividad repetida en las pruebas de screening y, adems, con alguna de las pruebas de confirmacin.
Pruebas de screeening
El enzimoinmunoanlisis (EIA) es el mtodo ms utilizado como prueba de screening. Los antgenos provienen del lisado viral de un cultivo (EIA de primera generacin) o bien corresponden a protenas recombinantes o pptidos sintticos (EIA de segunda generacin), que reproducen eptopos del virus. Los EIA de segunda generacin son ms sensibles y, sobre todo, ms especficos que los de primera generacin. Adems, las pruebas de EIA pueden estar diseadas de modo indirecto o competitivo, segn el mecanismo por el que se reconozca la presencia de anticuerpos en la muestra problema. En general, los EIA indirectos son ms sensibles y los EIA competitivos son ms especficos. En los ltimos aos se han desarrollado otras tcnicas de EIA, que son ms sensibles y especficas que las iniciales. Utilizan como antgenos protenas recombinantes o pptidos sintticos (de 10 a 40 aminocidos) especficos del VIH-1 (en ocasiones, en asociacin con otros del VIH-2). Las dos tcnicas principales son el EIA de tipo sandwich (o EIA de tercera generacin) y el EIA de captura. Pueden detectar todas las subclases de anticuerpos y no slo la IgG. Esto explica su mayor sensibilidad para reconocer la primoinfeccin por VIH-1, cuando la IgM es el primer marcador de la seroconversin, y para el diagnstico de la infeccin peditrica, que cursa con IgM e IgA slo si el nio est infectado. Adems, el EIA de captura es un mtodo de gran especificidad. Los EIA de cuarta generacin permiten la deteccin simultnea de antgeno y anticuerpos, con una media de 8 das antes que los de tercera generacin.
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Universidad Nacional San Luis Gonzaga de Ica Facultad de Medicina Humana Daniel Alcides Carrin En la actualidad existen ms de 130 pruebas comerciales para la deteccin de anticuerpos frente al VIH-1 en suero. En general, las pruebas aprobadas para los bancos de sangre gozan de excelente sensibilidad, superior al 99.5 %.
Pruebas de deteccin rpida

Las pruebas de inmunoadherencia (dot-blot) son las ms frecuentes, aunque tambin se han desarrollado ensayos de aglutinacin. En general, todas ellas gozan de buena sensibilidad y especificidad, y fundamentalmente aportan ventajas en aquellos lugares donde los tests diagnsticos habituales son de difcil incorporacin. La gran mayora tienen, adems, la capacidad de detectar las distintas variantes del VIH-1 y VIH-2, por lo que su uso en frica est cada vez ms extendido, especialmente para los diagnsticos urgentes. La FDA aprob hace pocos aos la utilizacin del ensayo OraQuick con saliva para su distribucin y venta en farmacias. Este ensayo aporta la ventaja de que nicamente requiere una muestra de saliva para su uso. Sin embargo, no se debe olvidar que un diagnstico positivo debe ser confirmado en centros especializados.
Pruebas de confirmacin
El Western blot (WB) es el mtodo ms empleado para la confirmacin de los resultados obtenidos con las pruebas de screening. Permite discriminar frente a qu antgenos virales se dirigen los anticuerpos presentes en la muestra problema. Otras metodologas de confirmacin, como la inmunofluorescencia indirecta (IFI) o el anlisis por radioinmunoprecipitacin (RIPA), presentan gran subjetividad y gran complejidad, respectivamente, lo que dificulta su utilizacin sistemtica como pruebas de confirmacin. En 1990 la OMS redact la nomenclatura vigente de las bandas de las protenas del WB y estableci los siguientes criterios para su interpretacin: la positividad en el WB para VIH-1 requiere la presencia de al menos 2 bandas de la envoltura; la negatividad resulta de la ausencia de bandas, y los restantes patrones se consideran indeterminados. Una de las limitaciones del WB es el diferente valor predictivo diagnstico que tiene la presencia de cada una de las bandas. La presencia de anticuerpos frente a las protenas de la envoltura es mucho ms especfica, aunque tambin se han descrito falsos positivos. Sin embargo, la sensibilidad del WB es mayor para detectar anticuerpos frente a protenas del coreque de la envoltura. Actualmente existen WB que incorporan, junto al lisado viral, protenas recombinantes o ppticos sintticos correspondientes a protenas de la envoltura, en un intento por salvaguardar la sensibilidad frente a estos antgenos, que son los ms especficos. Un resultado indeterminado en el WB conlleva desventajas tanto para el mdico como para el paciente. ste debe ser interrogado sobre potenciales fuentes de exposicin reciente al VIH. Una segunda muestra, recogida a los 3-6 meses, debe ser de nuevo analizado por EIA y WB. Adems, se recomienda realizar en el suero inicial pruebas especficas para VIH-2 u otras pruebas suplementarias para VIH-1, preferentemente mediante PCR. Este resultado indeterminado en el WB del VIH-1 puede corresponder:
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Universidad Nacional San Luis Gonzaga de Ica Facultad de Medicina Humana Daniel Alcides Carrin Infeccin por VIH-2, un retrovirus prximo al clsico virus del sida. Seroconversin para el VIH-1, perodo en que, de modo progresivo, aparece cada una de las bandas del perfil completo de anticuerpos anti-VIH-1. Enfermedad avanzada, cuando el deterioro inmunolgico grave y la presencia de inmunocomplejos pueden reducir el ttulo de anticuerpos anti-VIH-1 circulantes. Nios nacidos de madres seropositivas, tanto si se trata de nios verdaderamente infectados como de portadores pasivos de anticuerpos maternos durante el primer ao de vida. individuos africanos, quizs en relacin con la mayor divergencia gentica de las cepas africanas del VIH-1 en comparacin con las americanas y/o europeas aunque la hipergammaglobulinemia secundaria a la hiperestimulacin antignica, frecuente en muchos africanos, tambin puede explicar el perfil atpico de bandas y la mayor frecuencia de falsos positivos en esta poblacin. Reactividad inespecfica o cruzada con otros anticuerpos, tal y como se ha descrito en donantes de sangre. Individuos que fueron tratados con tratamiento antirretroviral de alta eficacia en la fase aguda de la infeccin y que han mantenido cargas virales indetectables.
Genmica
Los avances en biologa molecular han permitido el desarrollo de tcnicas capaces de cuantificar el virus presente en plasma, suero o incluso tejido. La disponibilidad para cuantificar y caracterizar aislados de virus en individuos infectados ha contribuido significativamente a la compresin de la patognesis y la evaluacin del beneficio de los tratamientos. Los avances en la dinmica de la infeccin por VIH y la relacin entre carga viral y progresin de la enfermedad proporcionan una informacin crucial para el control de los pacientes infectados. Existen diferentes tcnicas de carga viral y, aunque difieren en su metodologa, todas estn basadas en una de las propiedades del ARN y del ADN que es la complementariedad de secuencia. Esto proporciona, por un lado, una alta especificidad de la prueba, pero puede suponer un inconveniente cuando se examinan virus con alta variabilidad gentica como es el caso de los retrovirus. En un principio las tcnicas de cuantificacin de carga viral se desarrollaron segn las caractersticas genticas del VIH-1 subtipo B. La diversidad gentica entre los diferentes sub tipos en regiones del genoma implicadas en la unin de iniciadores (primers) o sondas puede influir en el resultado de la carga viral. La presencia de mutaciones en estas regiones puede provocar que las sondas no se unan adecuadamente, dando valores de carga viral ms bajos o indetectables en pacientes que en realidad presentan un fracaso virolgico. Actualmente las nuevas versiones de carga viral tienen en cuenta esta variabilidad, y algunas de ellas son capaces de cuantificar correctamente los diferente subtipos del VIH-1. Recientemente un grupo francs ha diseado un mtodo de cuantificacin de carga viral de VIH-2 utilizando PCR a tiempo real. Este ensayo presenta un alta sensibilidad y especificidad y cuantifica eficientemente las diferentes variantes del VIH-2. En nios recin nacidos de madres seropositivas, la realizacin de PCR es la tcnica de mayor rendimiento para el diagnstico de la infeccin por VIH. La deteccin del antgeno
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Universidad Nacional San Luis Gonzaga de Ica Facultad de Medicina Humana Daniel Alcides Carrin p24 presenta una especificidad del 100%, aunque su sensibilidad es variable y en nios recin nacidos infectados puede ser slo del 20%. El cocultivo de clulas mononucleares de sangre perifrica tiene una sensibilidad del 50% en los primeros 15 das de vida y entre el 70-80% al final del primer mes. La PCR presenta una alta sensibilidad en la deteccin de secuencias de ADN proviral, con una especificidad del 30-50% en las primeras semanas de vida y entre el 95-100 % en los nios mayores de 1 mes. Adems, a diferencia del cultivo viral, se puede disponer de los resultados en pocos das. Por ltimo, aunque es controvertido algunos autores justifican el uso de la carga viral para el diagnstico de la infeccin por VIH en el caso de los nios recin nacidos. El nivel de viremia informado en estos casos deber ser alto, puesto que se han descrito falsos positivos con valores inferiores a 10.000 copias/mL; de otro modo, es preferible descartar la infeccin mediante el uso de otras pruebas. La realizacin de la PCR tambin resulta imprescindible para el diagnstico de la infeccin por VIH en los casos de sujetos con patrn serolgico indeterminado. Como hemos comentado anteriormente, esta situacin puede presentarse en sujetos que en el episodio agudo que todava no hayan desarrollado respuesta serolgica (periodo ventana), o esta sea incompleta y presente un WB indeterminado. La determinacin de carga viral se considera la prueba de eleccin para el diagnstico de la infeccin en estos casos. As podemos detectar viremia en plasma desde los 7-10 das tras la infeccin, unos 7 das antes de que se detecte la antigenemia p24 y hasta 2-3 semanas antes que el EIA. Su sensibilidad es superior al 99% tras la primera semana de infeccin. El principal inconveniente son la deteccin de resultados falsos positivos cuando presentan viremias bajas como hemos comentado anteriormente. De forma similar, en el screeningde donantes de sangre, la PCR permite reducir al mximo el periodo de infectividad que precede la seroconversin. La metodologa es aplicable a varios virus transmisibles como el VIH y los virus de la hepatitis B y C. En EE.UU. y Europa se han empezado a introducir las tcnicas de NAT en los bancos de sangre. Estos mtodos detectan simultneamente ARN del VIH y VHC, as como ADN del VHB. La especificidad de estos ensayos es del 99,7% y presentan una sensibilidad del 100%.
Estudios inmunolgicos
El estado de una infeccin por VIH se puede deducir de un anlisis de subpoblaciones de linfocitos T. En los individuos infectados por VIH, el nmero total de linfocitos CD4 y la proporcin CD4:CD8 son excesivamente bajos. La concentracin concreta de linfocitos CD4 identifica la fase del sida. El comienzo del tratamiento se suele decidir en funcin del recuento de linfocitos T CD4.
Marcadores virolgicos y serolgicos

Tras la exposicin al VIH, el primer marcador biolgico que podemos detectar es la presencia de viremia plasmtica que acontece alrededor del sptimo da. Las pruebas que incorporan la deteccin de antgeno p24 son reactivas 7 das despus de observarse viremia; mientras que las basadas en la identificacin de anticuerpos son positivas de 21 a 28 tras el episodio de primoinfeccin. El seguimiento serolgico peridico de pacientes
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Universidad Nacional San Luis Gonzaga de Ica Facultad de Medicina Humana Daniel Alcides Carrin infectados por VIH-1 ha permitido reconocer una prdida progresiva de los anticuerpos dirigidos frente a protenas del core. En fases avanzadas de la enfermedad se asiste a una desaparicin de anti-p17 y, ms adelante, de antip24. Cuando no existan las tcnicas de cuantificacin de carga viral, la determinacin de antip24, por s sola, tena valor pronstico: su desaparicin en individuos asintomticos predeca la progresin a sida a corto plazo. En general, la cada de anti-p24 coincide con una elevacin de la antigenemia por VIH. La determinacin selectiva de anticuerpos de naturaleza IgM frente al VIH-1 permite detectar de forma precoz las seroconversiones. Sin embargo, su presencia no siempre sugiere infeccin reciente ya que tambin puede reconocerse en estadios avanzados de la infeccin.
Cultivo viral
Una de las tcnicas ms especficas para el diagnstico de la infeccin por retrovirus es el aislamiento viral. Sin embargo, su mayor aplicacin se produce en estudios de variabilidad gentica, epidemiologa molecular, sensibilidad a antivirales, cintica de replicacin, fenotipo, tropismo celular, y uso de correceptores. Aunque el aislamiento por cultivo constituye la mejor evidencia de la infeccin viral, la sensibilidad de ese complejo procedimiento es muy variable en los distintos estadios de la infeccin por VIH y en diferentes laboratorios. Con todo, el cultivo viral es particularmente til en el diagnstico de la infeccin peditrica y ante la sospecha de infeccin silente, ya que la presencia de anticuerpos maternos en el primer caso y ausencia de anticuerpos en el segundo podra conducir a un diagnstico errneo. El cocultivo de clulas mononucleares de sangre perifrica (PBMC) de un paciente infectado por VIH junto con PBMC de un donante sano es el mtodo ms eficaz para el aislamiento del virus. Las clulas se separan mediante centrifugacin en un gradiente de Ficol del resto de componentes celulares y son puestas en cultivo. La sangre debe procesarse lo antes posible para poder disponer de un nmero considerable de clulas viables y asegurar as un rendimiento aceptable. El aislamiento tambin puede ser realizado a partir de plasma de individuos infectados utilizando PBMC de donantes y mediante cocultivo de PBMC del paciente con lneas celulares inmortalizadas. En general, esos mtodos presentan una menor sensibilidad. La demostracin de la existencia del virus en los cultivos puede hacerse de las siguientes formas: Observacin directa del efecto citoptico con un microscopio ptico invertido. Deteccin del antgeno p24 en el sobrenadante o en las propias clulas mediante anticuerpos monoclonales. Determinacin de la actividad RT en el sobrenadante del cultivo. Deteccin del ADN proviral o del ARN viral mediante PCR. Reconocimiento de partculas de tipo retroviral mediante microscopia electrnica.
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TRATAMIENTO
Han ocurrido avances sustanciales en el tratamiento con antiretrovricos desde la introduccin del primero, la zidovudina, en 1987. El mayor conocimiento de la dinmica vrica por el uso de pruebas de carga y resistencia ha aclarado que el tratamiento combinado con frmacos de mxima potencia disminuir la replicacin vrica hasta el mnimo posible as como la posibilidad de aparicin de resistencia. As, la administracin de tratamiento antirretrovrico muy activo, que por lo general incluye una combinacin de tres o cuatro frmacos, se ha convertido en el estndar de atencin. La susceptibilidad vrica a frmacos especficos vara entre pacientes y puede cambiar con el tiempo, por la aparicin de resistencia. Por tanto, tales combinaciones debern escogerse con cuidado y ajustarse al individuo, as como los cambios de un esquema dado. Adems de la potencia y susceptibilidad, la tolerabilidad, conveniencia y optimizacin del apego son factores importantes en la seleccin de frmacos para un paciente determinado. Actualmente se dispone de seis clases de frmacos antiretrovricos para su uso: inhibidores de la transcriptasa inversa nuclesidos/nucletidos (NRTI), inhibidores de la transcriptasa inversa no nuclesidos (NNRTl), inhibidores de proteasa (PI), inhibidores de la fusin, antagonistas del receptor CCR5 e inhibidores de la integrasa. Conforme se dispone de nuevos frmacos, ha disminuido el uso de varios de los ms antiguos por su perfil de seguridad subptimo o baja potencia antivrica. Es importante reconocer que la alta tasa de mutaciones del VIH-l por ciclo de replicacin produce un gran potencial de variacin genotpica. Se ha comunicado resistencia genotpica para cada uno de los antirretrovricos actualmente en uso. El tratamiento que lentifica o detiene la replicacin es crtico para disminuir el nmero de mutaciones acumulativas, al igual que el uso de combinaciones de frmacos con diferentes patrones de susceptibilidad.
Inhibidores de la transcriptasa inversa nuclesidos/nucletidos

Los NRTI actan por inhibicin competitiva de la transcriptasa inversa de VIH-1; la incorporacin a la cadena de ADN vrico en crecimiento produce su terminacin prematura por inhibicin de la unin del nucletido entrante. Cada una requiere activacin intracitoplasmtica por fosforilacin por enzimas celulares a la forma trifosfato. La mayor parte presenta actividad contra VIH-2 as como VIH-1. Todos los NRTI pueden estar asociados con toxicidad mitocondrial, probablemente debido a la inhibicin de la polimerasa gamma del ADN mitocondrial. Con menor frecuencia, se puede producir acidosis lctica con esteatosis heptica, que puede ser fatal. El tratamiento con NRTI debera suspenderse cuando se incrementan con rapidez los niveles de aminotransferasas, hepatomegalia progresiva o acidosis metablica de causa desconocida. Los anlogos de la timidina, zidovudina y estavudina pueden estar particularmente asociados con dislipidemia y resistencia a la insulina. Adems, algunas evidencias sugieren un aumento del riesgo de infarto de miocardio en pacientes que reciben abacavir o didanosina; lo que requiere mayor investigacin.
Frmaco Dosis de adulto Recomendaciones Efectos adversos Comentarios
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recomendada 300 mg cada 12h o 600 mg diarios de administracin Se sugieren pruebas para descartar la presencia del alelo HLA-B5701 antes del inicio del tratamiento. 30 min antes o 2 h despus de las comidas. Separar su administracin de la de f1uoroquinolonas y tetraciclinas por 2 h. caractersticos Exantema, reaccin de hipersensibilidad, nusea. Posible aumento de infartos de miocardio Neuropatia perifrica, pancreatitis, diarrea, nausea, hiperurlcemla. Posible aumento de infart0s del miocardio
Abacavir
Evitar el alcohol
Didanosina
Comprimidos, 400 mg diarios, con ajuste para el peso. Polvo amortiguado, 250 mg cada 12 horas
Emtricitabina
200 mg diarios. Los comprimidos pueden ser disueltos en agua
La solucin oral requiere refrigeracin
Cefalea, diarrea, nusea, astenia, hiperpigmentacin cutnea.
Lamivudina Estavudina
150mgcada 12 h o 300 mg diarios 30 a 40 mg cada 12 h, dependiendo del peso
Tenofovir
300 mg diarios
Tomar con alimentos
Zalcitabina
0.75 mg cada 8 horas
Administrar 1 h antes o 2 h despus de un anticido
Nusea, cefalea, mareo, fatiga Neuropata perifrica, lipodistrofia, hiperlipidemia, debilidad neuromuscular progresiva rpidamente ascendente (rara), pancreatitis Nusea, diarrea, vmito, flatulencia, cefalea, insuficiencia renal Neuropata perifrica; lceras orales, pancreatitis, cefalea, nusea, exantema, artralgias
Evitar la administracin simultnea de medicamentos que producen neuropata (p estavudina, talcitabina, isoniazida), ribavirina y alcohol. No se administre con tenofovir. No administrar lamivudina en forma concomitante. Evitar el disulfiram y el metronidazol con la solucin oral No se administre con zalcltabina Evitar la zidovudina concomitante y los frmacos neuropticos (p. ej., didanosina, zakitabina, isoniazida)
Zidovudina
200 mg cada 8 h o 300 mg cada 12 horas
Anemia macroctica, neutropenia, nusea, cefalea, insomnio, astenia
Evitar el atazanavir concomitante, probenecid, didanosina Evitar la cimetidina concomitante, evitar el uso simultneo de frmacos que producen neuropata (p. ej., didanosina, zakitabina, isoniazida). No administrar con lamivudina Evitar la estavudina concomitante y frmacos mielosupresores (p. ej.: ganciclovir, ribavirina)
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Inhibidores de la transcriptasa inversa no nuclesidos

Los NNRTI se unen directamente a la transcriptasa inversa de VIH-1, lo que produce inhibicin alostrica de la polimerasa de DNA dependiente de DNA y RNA. El sitio de unin de los NNRTI es cercano al de los NRTI, pero diferente. A diferencia de los frmacos NRTI, los NNRTI no compiten con los trifosfatos de nuclesido ni requieren fosforilacin para su actividad. Como clase, los frmacos NNRTI tienden a vincularse con grados variables de intolerancia gastrointestinal y exantema, este ltimo, infrecuentemente grave (p. ej., sndrome de Stevens-Johnson). Una limitacin adicional al uso de frmacos NNRTI es su metabolismo por el sistema CYP450 que lleva interacciones farmacolgicas potenciales innumerables. Todos los frmacos NNRTI son sustratos de la CYP3A4 y pueden actuar como inductores (nevirapina), inhibidores (delavirdina) o inductores e inhibidores mixtos (efavirel17., etravirina). Dado el gran nmero de medicamentos que no son para la infeccin por VIH que se degradan por esta va, son de esperar las interacciones farmacolgicas y se debe estar pendiente de ellas.
Frmaco Delaviridina Dosis de adulto recomendada 400 mg cada 8 h Recomendaciones de administracin Separar la dosificacin de didanosina o anticidos por 1 h Administrar con el estmago vado. Se recomienda inicialmente la dosis nocturna para disminuir al mnimo los efectos secundarios en el sistema nervioso central Tomar despus de una comida; no tomar con el estmago vacio Efectos adversos caractersticos Exantema, aumento de enzimas hepticas, cefalea, nusea, diarrea Efectos en el sistema nervioso central, exantema, aumento de enzimas hepticas, cefalea, nuseas. Comentarios Tambin evitese el uso concomitante de fosamprenavir y rifabutina. Teratgena en ratas Teratgeno en primates
Efarivenz
600 mg diarios
Etravirina
200 mg cada 12 h
Exantema, nusea, diarrea
No se administre con otros NNRTI, indinavir, alazanavir, ritonavir. fosamprenavirritonavir, tipranavirritonavir o cualquier PI sin refuerzo
Nevirapina
200 mg cada 12 h. Ajustar la dosis en presencia de insuficiencia heptica
Aumentar la dosis a partir de 200 mg diarios durante 14 das para disminuir la frecuencia del exantema
Exantema, hepatitis (ocasionalmente fulminante), nusea, cefalea
Inhibidores de proteasa
Durante las etapas tardas del ciclo de crecimiento de VIH los productos del gen Gag y GagPoI se traducen en poliproteinas y stas se convierten en partculas de gemacin inmaduras. La proteasa se encarga de fragmentar esas molculas precursoras para producir
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Universidad Nacional San Luis Gonzaga de Ica Facultad de Medicina Humana Daniel Alcides Carrin las protenas estructurales finales del centro del virin maduro. Al prevenir la fragmentacin despus de la traduccin de la poliprotena Gag-PoI, los inhibidores de proteasa (PI) impiden el procesamiento de protenas vricas hacia conformaciones funcionales, lo que da como resultado la produccin de partculas vricas inmaduras no infectantes. A diferencia de los NRTl, no requieren activacin intracelular. Se ha observado un sndrome de redistribucin y acumulacin de la grasa corporal que causa obesidad central, crecimiento dorsocervical graso (giba de bfalo), consuncin perifrica y facial, crecimiento mamario y aspecto cushingoide en pacientes que reciben tratamiento antirretrovrico. Esas anomalas pueden vincularse particularmente con el uso de PI, si bien el atazanavir, de uso recientemente autorizado, parece una excepcin. Se han observado tambin aumento de la concentracin de triglicridos y LDL junto con hiperglucemia y resistencia a la insulina. La causa an se desconoce. El que los frmacos PI se vinculen con prdida sea y osteoporosis despus de su uso a largo plazo es motivo de controversia y se encuentra bajo investigacin activa. Los PI se han vinculado con el aumento de hemorragias espontneas en pacientes con hemofilia A o B; se report un incremento del riesgo de hemorragia intracraneal en pacientes que recibieron tipranavir con ritonavir. Recientemente se encontr que el uso concomitante de saquinavir y ritonavir se asocia con prolongacin de los intervalos QT y PR, por lo cual est contraindicado. La prolongacin del intervalo QT puede resultar en una arritmia torsades de pointes, potencialmente mortal. Todos los PI antirretrovricos son fragmentados ampliamente por la CYP3A4, de los que el ritonavir tiene el efecto inhibitorio ms pronunciado y el saquinavir, el mnimo. Algunos frmacos PI como el amprenavir y ritonavir tambin son inductores de isoformas especficas de CYP. Como resultado, hay un potencial enorme para interacciones farmacolgicas con otros frmacos antirretrovricos y otros medicamentos de uso frecuente.
Frmaco Atazanavir Dosis de adulto recomendada 400 mg diarios o 300 mg diarios ms ritonavir, 100 mg diarios. Ajuste la dosis en presencia de Insuficiencia heptica Recomendaciones de administracin Tmese con alimentos. Separar su dosificacin de la de didanosina o antibiticos por una hora. Separar su doslf1cacin de la de cimetidina y otros anticidos por 12 h Tmese con alimentos Efectos adversos caractersticos Nusea, vmito, diarrea, dolor abdominal, cefalea, neuropata perifrica, exantema, hiperbilirrubinemia indirecta, prolongacin de PR. del intervalo QTc o ambos Neuropata perifrica, pancreatitis, diarrea, nausea, hiperuricemia. Posible aumento de infart0s del miocardio Comentarios Evtense indinavir, irinotecn y omeprazol. No se use en presencia de Insuficiencia heptica grave
Darunavir
600 mg cada 12 h ms ritonavir, 100 mg cada 12h
Evtese en pacientes con alergia a las sulfas.
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Frmaco Fosamprenavir Dosis de adulto recomendada 1400 mg cada 12 h o 700 mg cada 12 h ms ritonavir, 100 mg cada 12 h, o 1400 mg al da, ms ritonavir, 100 a 200 mg al da. Ajustar la dosis en caso de insuficiencia heptica Recomendaciones de administracin Separar las tomas de anticidos por 2 h. Evitar comidas ricas en grasas concomitantes Efectos adversos caractersticos Diarrea, nusea, vmito, hipertrigliceridemia, exantema, cefalea, para parestesias peribucales, aumento de enzimas hepticas Comentarios No se administre con lopinavir/ritonavir o en presencia de insuficiencia heptica. Tambin evitar cimetidina, disulfiram, metronidazol, vitamina E. solucin oral de ritonavir y alcohol cuando se use la solucin oral Evtese el efavirenz
Indinavir
800 mg cada 8 h u 800 mg cada 12 h, ms ritonavir, 100 mg cada 12 h. Ajustar la dosis en la insuficiencia heptica
Lopinavir/ ritonavir
Nelfinavir Ritonavir
400 mg/100 mg cada 12 h u 800 mg/200 mg diarios. Puede requerir ajuste de dosis en presencia de insuficiencia heptica 750 mg cada 8 h o 1250 mg cada 12 h 600 mg cada 12 h
Es mejor administrarlo con el estmago vaco. Tomar al menos 1500 ml de lquidos al da. Separar las tomas de didanosina por una hora. Almacenar en el recipiente original que contiene un desecante: Tmese con alimento. Separar las tomas de didanosina por una hora. Almacenar las cpsulas y la solucin en el refrigerador Tomar con alimentos Tomar con alimentos. Separar las tomas de didanosina por 2 h. Aumentar la dosis a partir de 300 mg cada 12 h durante una o dos semanas para mejorar la tolerancia. Refrigerar las cpsulas pero no la solucin oral Tomar en las 2 h siguientes a una comida completa. Se recomienda la refrigeracin
Nefrolitiasis, nusea, hperbilrubnemia indirecta, cefalea, astenia, visin borrosa
Diarrea, dolor abdominal, nuesa, hipertrigliceridemia, cefalea, aumento de enzimas hepticas
Evtese el fosanprenavir, tambin el disulfiram y metronidazol con la solucin oral
Diarrea, nusea, flatulencia Nusea, diarrea, parestesias, hepatitis
Saquinavir
Comprimidos y cpsulas de gel duro: 600 mg cada 8 h o 1000 mg cada 12 h, ms ritonavir, 100 mg cada 12h
Nusea, diarrea, rinitis, dolor abdominal. dispepsia, exantema
Evtese en la insuficiencia heptica grave. Usar filtros solares por aumento de la fotosensibilidad. Evtense las cpsulas de ajo concomitantes
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Frmaco Tipranavir Dosis de adulto recomendada Debe tomarse con ritonavir para alcanzar concentraciones eficaces: tipranavir 500 mg cada 12 h/ritonavir 200 mg cada 12 h. Evitar usarlo en presencia de insuficiencia heptica. Con aprobacin para uso peditrico Recomendaciones de administracin Tomar con alimentos. Separar de didanosina por al menos 2 h. Evitar anticidos. Evitar en pacientes con alergia a las sulfas. Requiere refrigeracin. Efectos adversos caractersticos Diarrea, nusea, vmito, dolor abdominal, exantema, aumento de enzimas hepticas, hipercolesterolemia, hipertrigliceridemia Comentarios Evitar el fosamprenavir concomitante, el saquinavir. No administrar a pacientes con riesgo de hemorragia
Inhibidores de la fusin
El proceso de entrada de VIH-l a las clulas del hospedador es complejo; cada paso constituye un objetivo potencial para la inhibicin. La adicin vrica a la clula hospedadora implica la unin del complejo glucoprotenico de cubierta gp160 (constituida por gp120 y gp41) de envoltura vrica a su receptor celular CD4. Esa unin induce cambios conformacionales en la gp120 que permiten el acceso de los correceptores de quimiocina CCR5 o CXCR4. La unin del correceptor induce cambios conformacionales adicionales en gp120 que permiten la exposicin a gp41 y llevan a la fusin de la cubierta vrica con la membrana de la clula del hospedador y ms tarde, la penetracin del ncleo vrico al citoplasma celular.
Frmaco Enfurtivida Dosis de adulto recomendada 90 mg subcutneos cada 12h Recomendaciones de administracin Almacenar a temperatura ambiental como polvo; refrigerar una vez reconstituida Efectos adversos caractersticos Reacciones en el sitio de inyeccin local, reaccin de hipersensibilidad Comentarios
Antagonistas del receptor CCR5

Frmaco Maraviroc Dosis de adulto recomendada 300 mg cada 12h Recomendaciones de administracin Efectos adversos caractersticos Dolor muscular y articular, diarrea, trastornos del sueo, aumento de enzimas hepticas Comentarios Disminuir la dosis a 150 mg cada 12 h con inhibidores de CYP3A y aumentar a 600 mg cada 12 h con inductores de CYP3A. Evitar la rifampicina
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Inhibidores de la integrasa
Frmaco Dosis de adulto Recomendaciones Efectos adversos Comentarios
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recomendada 400 mg cada 12h de administracin Separar las tomas de los anticidos caractersticos Diarrea, nusea, fatiga, cefalea, mareo, dolores musculares, aumento de la cinasa de creatina
Raltegravir
Evitar la rifampicina
Continuamente se buscan nuevos tratamientos que exploten nuevos objetivos teraputicos, que tengan actividad contra cepas resistentes, con menor incidencia de efectos adversos y que ofrezcan una dosificacin conveniente. Entre los nuevos frmacos recientemente aprobados y los que actualmente se encuentran en etapas avanzadas de desarrollo clnico se incluyen: los NRTI elvucitabina, racivir y apricitabina; el NNRTI rilpivirina; inhibidores de la entrada, como los antagonistas de los receptores CCR5 vicriviroc y PRO 140; el inhibidor de la fusin TNX-355 (Ibalizumab); e inhibidores de la integrasa, tales como elvitegravir. Adems, nuevas clases de frmacos como inhibidores de la maduracin (bevirimat) estn bajo investigacin.
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VACUNAS
Una vacuna adecuada evitara la adquisicin del virus por parte de los adultos y la transmisin del virus de las madres positivas para el VIH a sus hijos; tambin impedira la progresin de la enfermedad. El desarrollo de vacunas eficaces, ya sean profilcticas (para evitar la infeccin) o teraputicas (para tratar a las personas ya infectadas) sigue siendo la gran asignatura pendiente de la investigacin sobre el sida, para poner fin a la epidemia del VIH. Este reto cientfico precisa por un lado, de seleccionar las dianas dnde atacar al virus y por otro, de crear vacunas seguras que permitan generar una respuesta humoral con capacidad ampliamente neutralizante y estimular una inmunidad celular especfica y efectiva en los posibles lugares de infeccin, principalmente las mucosas. Sin embargo, el desarrollo de la vacuna frente al VIH se enfrenta a varios problemas exclusivos de este virus: La proteccin inicial requerira la produccin de anticuerpos secretores para prevenir la transmisin sexual y adquisicin del virus. Para protegerse y eliminar una infeccin por VIH se necesitan tanto la inmunidad humoral como la celular. A pesar de que una vacuna atenuada sera ideal (p. ej., delecin del gen nef), estos virus an poseen una cierta virulencia en los estudios realizados con primates. La estimulacin de la formacin de anticuerpos protectores se ve dificultada por la diferente inmunogenicidad de la gpl20 en virus pertenecientes a distintos ciados y por su facilidad para modificarse a travs de mutaciones durante la infeccin de un sujeto. El virus se puede transmitir mediante sincitios y permanecer latente, eludiendo de este modo la accin de los anticuerpos. El VIH tambin infecta e inactiva las clulas necesarias para iniciar una respuesta inmunitaria. Las pruebas de la vacuna seran problemticas puesto que el VIH provoca una enfermedad en las personas y se debe efectuar un seguimiento a largo plazo para controlar la eficacia de la vacuna.
Se aade adems el hecho de que no existe evidencia de ninguna curacin espontnea por el VIH que pueda ayudar a entender qu parmetros se correlacionan con una inmunidad esterilizante contra el VIH. Es por ello que pueden considerarse deseables otros objetivos clnicos, aparte de la proteccin de la infeccin por parte de una vacuna, como vacunas que no consigan evitar la infeccin primaria pero s reducir la progresin de la enfermedad (imitando el perfil de controladores de lite o no-progresores) y la transmisin a otras personas. Hoy ms que nunca, el desarrollo de una vacuna forma parte de una compleja cartera de prevencin que incluye estrategias de educacin, diagnstico y tratamiento precoz de la infeccin, tratamiento de las mujeres embarazadas, circuncisin, desarrollo de microbicidas y profilaxis pre-exposicin, que debe ser implementada de forma eficaz para contener el impacto del VIH/sida mientras no disponemos de una vacuna.
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Estrategias para crear una vacuna contra el VIH

Vacunas basadas en virus vivos atenuados o enteros inactivados
Presentan importantes limitaciones en cuanto a seguridad en el campo del VIH. En primer lugar, al temor a que no se pueda asegurar la inactivacin de todos los virus en las preparaciones de viriones, especialmente cuando ocurren agregados virales. En segundo lugar, porque la produccin de VIH generalmente se da en lneas celulares humanas transformadas que no suelen considerarse aceptables por parte de las agencias reguladoras. Las primeras vacunas atenuadas se desarrollaron para macacos (SIVmac239-nef) e indujeron proteccin contra el virus SIVmac. A pesar del aparente xito inicial, algunos macacos progresaron a sida del simio con reduccin de los recuentos de CD4, probablemente porque el SIV fue capaz de recuperar la virulencia inicial revirtiendo la deleccin en nef.
Pseudoviriones o virus-like particles (VLPs)

Las VLPs se componen por una estructura externa que no contiene genoma viral, simulando la configuracin nativa de los viriones. Las VLPs no replican pero tienen el potencial de inducir una respuesta humoral y celular a travs de la exposicin de antgenos de VIH en su superficie. Se usan VLPs en vacunas ya comercializadas como la de la hepatitis B o el VPH. Alguna de las limitaciones incluyen el tamao del inserto y la incapacidad de simular conformaciones muy complejas; pero podran ser tiles para inducir anticuerpos monoclonales para regiones conservadas de la envuelta cortas, como puede ser la regin MPER de gp41 (que incluye los eptopos de los anticuerpos 2F5 y 4E10).
Protenas recombinantes
Al igual que en otras vacunas este abordaje ha sido tambin realizado para el VIH siendo, de hecho, los primeros candidatos a vacunas escalados a ensayos clnicos en el 1987, desgraciadamente sin xito. Ejemplos de subunidades de protenas recombinantes usadas son gp120, gp140 o gp160 con la intencin de inducir anticuerpos con amplia capacidad neutralizante (bnAb). Tras el renovado impulso hacia el estudio de la inmunidad humoral motivado por el fracaso del ensayo STEP que testaba una vacuna exclusivamente celular, en los ltimos aos se han descubierto numerosos anticuerpos con actividad ampliamente neutralizante en individuos infectados aunque la forma de cmo inducirlos con una vacuna no est del todo claro. La dificultad radica en desarrollar vacunas que presenten eptopos capaces de neutralizar una variedad importante de cepas virales en una conformacin precisa, simulando los trmeros de la envuelta madura en la superficie viral. Sin embargo, la caracterizacin molecular de estos nuevos anticuerpos y el descubrimiento de los lugares de reconocimiento ms vulnerables representan un importante avance en el desarrollo de nuevas vacunas. Algunos autores por ejemplo, intentan presentar los eptopos seleccionados de forma ms eficaz a travs de la eliminacin del sitio de unin a carbohidratos o la hiperglicosilacin, para enmascarar a eptopos no deseados.
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Vacunas basadas en virus modificados genticamente que expresan genes virales

Representan la mayora de las vacunas experimentales para el VIH testadas hasta el momento actual, sobretodo enfocadas a inducir una respuesta celular citotxica VIH especfica (CTL). Algunos ejemplos de vacunas vivas recombinantes incluyen: Poxvirus (MVA, NYVAC, canarypox ALVAC), Adenovirus (Ad5, Ad25, ChAd); Paramyxoviruses (virus Sendai, Sarampin), virus herpes (CMV), Mycobacterium bovis (BCG), bacterias (salmonella), Alphavirus (VEE) o Parvovirus (Adeno-associated virus), entre otros. Ya se han usado en ensayos humanos los vectores basados en los virus de la familia Poxvirus expresando una gran variedad de genes de VIH. El temor inicial del uso de vaccinia competente para la replicacin llev a fijar la atencin a virus vaccinia con escasa capacidad replicativa en clulas de mamfero, como el MVA (de Modified Vaccinia virus Ankara) o la cepa modificada de Cophenhagen NYVAC. Los Poxvirus de las aves, los canarypox, son los nicos que han llegado a fase III; aunque se cree que son menos inmunognicos. Los adenovirus son virus de medio tamao sin envoltura que ofrecen grandes ventajas como vectores: se pueden administrar de forma oral liberando el virus a nivel intestinal, o intranasal con capacidad de inducir inmunidad a nivel sistmico y de mucosas. A pesar de su gran inmunogenicidad, la desventaja principal de los adenoviruses atenuados de tipo humano (Ad5) es la elevada prevalencia de anticuerpos pre-existentes en la poblacin general (hasta el 90% en algunas regiones en frica) y cuya presencia puede interferir en la inmunogenicidad de las vacunas y limitar su administracin repetida si se requieren dosis de recuerdo. Los replicones de alphavirus defectivos para la replicacin (VEEV, del virus de la encefalitis equina venezolana) son unos vectores que se han mostrado interesantes por la elevada amplificacin del mensaje viral una vez que ocurre la infeccin. En el momento actual, la mayor limitacin in vitro es la necesidad de usar celulas transformadas para su produccin lo que puede complicar su aprobacin futura por parte de las entidades reguladoras. Por otro lado, el pasado ao se presentaron resultados por parte de investigadores del Instituto Tecnolgico de California sobre la obtencin, por primera vez, de anticuerpos ampliamente neutralizantes mediante lo que se ha denominado inmunoprofilaxis vectorizada (VIP) o transferencia gentica mediada por vector, usando modelos de ratn humanizados. La VIP usa virus adeno-asociados (AAV) a los que se altera la cpside (de serotipo 8) y expresan anticuerpos neutralizantes como el 4E10, b12, 2g12 o 2F5 mediado por un promotor de CMV. Los AAV son virus pequeos sin envoltura, defectivos para la replicacin que infectan a los humanos y otros primates pero sin existir una patogenicidad conocida, representando candidatos muy atractivos para estrategias de terapia gnica. Los vectores basados en AAV pueden infectar tanto clulas en divisin o quiescentes y persistir sin integrarse en el genoma de la clula husped. En el momento actual existen numerosos ensayos que estudian vectores basados en AAV para enfermedades como la fibrosis qustica, Alzheimer, la distrofia muscular, Parkinson, etc. Por ltimo, se estn desarrollando vacunas basadas en bacterias vivas recombinantes usando el bacilo Calmette-Gurin (BCG) o cepas de Salmonella que han sido atenuadas por mutagnesis, como candidatos alternativos a vacuna.
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Vacunas de ADN
Se basan en la inyeccin de un plsmido de ADN purificado que transporta un gen que codifica para un antgeno de VIH bajo el control de un promotor transcripcional apropiado al msculo o epidermis; produciendo la expresin del antgeno deseado in situ capaz de inducir una respuesta inmunolgica, mayoritariamante de tipo Th1. Las vacunas de ADN tienen un gran potencial por su facilidad de produccin, seguridad, versatilidad y fcil escalabilidad, adems de que permite administraciones repetidas a diferencia de otras vacunas virales. Durante mucho tiempo las vacunas ADN se han considerado como poco inmunognicas; sin embargo avances en los ltimos aos, incluyendo el diseo de antgenos optimizados a nivel de expresin codnica as como la administracin intramuscular mediante electroporacin han reabierto el inters hacia las vacunas ADN. Adems, las vacunas ADN se pueden usar para expresar citoquinas/otros adyuvantes de forma simultnea, como en el ensayo IAVI de fase I B00, dnde se testa un pADN que expresa multiantgenos de VIH coadministrado con un pADN que exprese IL-12 (www.clinicaltrials.org NCT01496989)
Vacunas de clulas dendrticas (CD)

Este tipo de estrategia se ha usado en pacientes oncolgicos y se basa en la generacin de clulas dendrticas ex vivo a partir de clulas mononucleares de los pacientes, el pulsado con el virus autlogo inactivado y la reinfusin de las clulas al paciente. Las CD son las clulas profesionales de la presentacin antignica y tienen un papel crucial en la induccin de respuestas de la inmunidad innata as como de la respuesta celular de tipo T antgenoespecfica. Su uso como vacunas teraputicas se ha demostrado factible por grupos espaoles y en el ltimo ensayo, capaz de reducir el setpoint viral tras interrupcin de cART de forma significativa (media del descenso pVL -1,2 log10 copias/ml), siendo uno de los mejores resultados obtenidos en el campo de las vacunas teraputicas. Routy et al. han descrito resultados preliminares similares en 33 pacientes inmunizados de forma intradrmica con CD electroporadas con mARN codificante para antgenos autlogos de Gag, Nef, Rev, VPR. Sin embargo, a pesar de que el perfil de seguridad se ha demostrado excelente, el desarrollo de vacunas de clulas dendrticas presenta numerosas dificultades logsticas y tcnicas, como son la generacin de clulas dendrticas en condiciones GMP as como la verificacin exhaustiva de la inactivacin del virus autlogo, por lo que se estn desarrollando nuevas estrategias.
Resultados de ensayos clnicos de vacunas

En los ltimos 25 aos, se han testado ms de 40 candidatos a vacunas e inmunomoduladores. La mayora de ensayos de vacunas teraputicas ha usado clsicamente las interrupciones de tratamiento como objetivo primario de eficacia, midiendo la contencin del repunte viral, la cada de CD4 y el tiempo hasta el reinicio de tratamiento. Sin embargo, estudios pasados de interrupcin en los que se objetiv un aumento de la mortalidad, eventos nosida y la creciente evidencia del efecto deletreo de la inflamacin producida por la replicacin mantenida, limitan cada vez ms este tipo de
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Universidad Nacional San Luis Gonzaga de Ica Facultad de Medicina Humana Daniel Alcides Carrin estrategias. Algunos ensayos clnicos actuales por ello, utilizan la medida del reservorio viral como marcadores de la eficacia de la vacuna/inmunoterapia (ensayos ERAMUNE 01 y 02).
Ensayo STEP
El ensayo STEP fue un ensayo en fase IIb, de prueba de concepto diseado (TOC), que reclut a 3.000 voluntarios sanos y estudi la eficacia de una vacuna desarrollada por Merck basada en un Ad5 que expresaba Gag/Pol/Nef, en Estados Unidos, Per, Puerto Rico, Hait, Repblica Dominicana, Canad y Australia. La misma vacuna y el mismo diseo se realizaban en paralelo en Sudfrica en el ensayo PHAMBILI. Las inmunizaciones se interrumpieron de forma prematura en octubre de 2007 despus de que el DSMB demostrara en el anlisis preliminar de futilidad que no se iba a llegar a la eficacia preestablecida. Dos mil trescientos individuos haban sido reclutados hasta el momento y no se objetivaba ninguna reduccin en el nmero de infecciones adquiridas entre los grupos de vacunados frente a placebo y exista una sospecha de que se producan ms infecciones en el grupo de individuos vacunados y con ttulos altos de anticuerpos anti-Ad5 y no circuncidados. El seguimiento a largo plazo de los voluntarios vacunados y que adquirieron el VIH tampoco demostr ningn tipo de progresin ms lenta que el grupo placebo. Sin embargo, la vacuna haba sido inmunognica en los ensayos de ELISPOT e ICS usados para monitorizar la respuesta durante el ensayo lo que pone en evidencia la necesidad de disponer de mejores parmetros de medida a nivel de inmunomonitorizacin. El anuncio del fracaso del ensayo STEP gener un fuerte escepticismo sobre la viabilidad de obtener vacunas eficaces y motiv al campo de la vaccinologa a centrarse de nuevo en el descubrimiento de nuevos anticuerpos monoclonales con actividad neutralizante amplia y de establecer la forma de inducirlos. Sin embargo, en 2011 se public que en los voluntarios que haban sido vacunados en el ensayo STEP y haban adquirido la infeccin la vacuna haba inducido un efecto tamiz o de cribado de las secuencias virales. Se haban producido infecciones por virus ms diferentes a las secuencias incluidas en la vacuna que en los voluntarios que recibieron placebo y que tambin se haban infectado. Significaba que la respuesta celular T inducida contra determinadas regiones del virus, especialmente contra Gag, haba sido eficaz para detener la entrada de virus homlogos pero evidentemente, insuficiente para evitar la infeccin por virus ms diversos.
Ensayo RV-144
El ensayo RV-144 se realiz en Tailandia, y represent el primer ensayo de fase III que demostr una modesta eficacia en prevenir la infeccin por VIH. Con ms de 16.000 voluntarios reclutados, el grupo que recibi la vacuna mostr una reduccin del 31% de nuevas infecciones (51 infecciones) en comparacin con el grupo que recibi placebo (74 infecciones). El esquema de vacunacin inclua 4 inyecciones de ALVAC vCP1521 (canarypox Env/Gag/Pro) seguidas de 2 inyecciones de AIDSVAX gp120, ambos componentes estudiados de forma separada en ensayos de fase II sin haber demostrado ningn efecto protector. En las personas que se infectaron no se observ una disminucin de la carga viral, por lo que, aparentemente, la vacuna no demostr utilidad para controlar al virus. La reduccin de las infecciones fue ms importante durante el primer ao tras la vacunacin y sobretodo, en las
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Universidad Nacional San Luis Gonzaga de Ica Facultad de Medicina Humana Daniel Alcides Carrin personas con menos conductas de riesgo para la adquisicin del VIH. En los pacientes vacunados, se observaron niveles considerables de anticuerpos especficos aunque sin la actividad neutralizante esperada. Adems, tampoco se encontr una induccin de la respuesta celular especfica deseada por la vacuna. Los estudios post-hoc para determinar los posibles marcadores o factores correlacionados con la proteccin indican que los anticuerpos IgG generados contra el loop V1V2 podran haber mediado la proteccin, as como niveles altos IgA contra Env podran impedir dicho efecto protector. En el momento actual estn realizndose estudios en macacos y disendose nuevos ensayos para validar estos posibles marcadores de proteccin.
Ensayo HTVN 505

El ensayo HVTN 505 fue un ensayo clnico aleatorizado, controlado con placebo, de fase IIb. Cuando se lanz en 2009, el objetivo principal del estudio era probar si el rgimen de vacunacin en investigacin podra reducir la carga viral de las personas vacunadas que posteriormente se infectaron con el VIH. Tambin fue diseado para generar informacin adicional acerca de la seguridad del rgimen de vacunacin, que haba demostrado ser bueno en estudios previos. En el momento de su interrupcin, el estudio contaba con la participacin de 2504 personas en 18 ciudades de EE UU. Los voluntarios eran hombres adultos sin VIH en el momento de inscribirse, que practicaban sexo con hombres (HSH) o mujeres transexuales. Todos los participantes estaban circuncidados y no presentaban anticuerpos frente al vector viral Ad5. En el estudio se probaba un rgimen tipo induccin-refuerzo, con dos vacunas experimentales, una basada en ADN y otra que utilizaba un vector viral (un adenovirus de subtipo 5, Ad5): Primero, se administraron tres inmunizaciones a lo largo de ocho semanas con una vacuna basada en ADN recombinante (la vacuna de induccin). La vacuna de induccin basada en ADN (llamada VRC-HIVDNA016-00-VP) contena material gentico que expresa antgenos que representan las protenas de la superficie y las estructuras internas del VIH. Tras la finalizacin de la serie de inmunizaciones con la vacuna de induccin, los voluntarios recibieron una nica inmunizacin en la semana 24 con una vacuna recombinante (la vacuna de refuerzo) basada en un adenovirus de tipo debilitado 5 (Ad5) para llevar el material gentico que expresa un set de antgenos de VIH para estimular el sistema inmunolgico. Los adenovirus son virus comunes que normalmente causan los resfriados, pero el virus Ad5 empleado en el estudio haba sido atenuado de manera que no pueda causar alguna enfermedad respiratoria. En agosto de 2011, el alcance de los objetivos principales del estudio se ampli para investigar si esta vacuna experimental tambin podra prevenir la infeccin por el VIH. Esto se hizo para permitir un examen ms detallado de la respuesta inmune generada por el rgimen de vacunacin para explorar similitudes con las respuestas generadas por la vacuna probada en el ensayo RV144 en Tailandia. Por otro lado, una serie de estudios con primates no humanos indicaron que la versin para monos del rgimen de vacunacin empleado en HVTN 505 protegi frente a la infeccin por VIS (virus de la inmunodeficiencia smica, el equivalente al VIH en monos) en el 50% de las ocasiones en dos tercios de la poblacin de monos.
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Universidad Nacional San Luis Gonzaga de Ica Facultad de Medicina Humana Daniel Alcides Carrin Sin embargo, durante una revisin de los datos realizada el 22 de abril de 2013 por parte del Comit de Seguimiento de Datos y Seguridad (DSMB, en sus siglas en ingls) del estudio, se encontr que era poco probable que el rgimen de vacunacin estudiado demostrara eficacia ni en la prevencin de la infeccin por VIH, ni en la reduccin de la viremia en el caso de las personas infectadas a pesar de la vacunacin. Especficamente, el DSMB examin qu voluntarios haban sido diagnosticados de VIH tras haber pasado un mnimo de 28 semanas en el estudio y comprob que, entre las personas que recibieron la vacuna, se produjeron 27 infecciones y 21 entre las que recibieron placebo. Este periodo de tiempo se eligi porque, de haber funcionado, la vacuna habra estimulado una respuesta protectora lo suficientemente potente. Como resultado, el DSMB recomend suspender el ensayo.
Aunque todava con resultados preliminares, otros investigadores estn trabajando en modelos mejorados de candidatos de vacuna, principalmente diseados para intentar contener la diversidad viral no conseguida en el ensayo STEP. Algunas estrategias incluyen mejorar el potencial de reactividad cruzada de las respuestas inmunolgicas celulares inducidas usando secuencias ancestrales, crear mosaicos de mltiples ccteles antignicos o disear inmungenos basados en las regiones ms conservadas del genoma viral con la hiptesis de que pueden representar el taln de Aquiles del virus. La evidencia del efecto deletreo de la inmunidad anti-vector pre-existente ha ayudado tambin a trabajar con nuevos vectores, algunos ya en fases clnicas basados en adenovirus de otros serotipos o incluso de otras especies. Quedan todava por aclarar muchos de los mecanismos de proteccin y pasar mucho tiempo hasta que podamos disponer de una vacuna efectiva comercializable para toda la poblacin, pero no cabe duda que los resultados de los ltimos ensayos as como el descubrimiento en los ltimos aos de centenares de anticuerpos ampliamente neutralizantes y el progresivo conocimiento de sus caractersticas particulares ha devuelto la esperanza a los vaccinlogos de que el objetivo de una vacuna es posible. Por otro lado, actualmente est en pleno auge el objetivo de una cura funcional del VIH a travs del descubrimiento de los posibles mecanismos para purgar los reservorios, movilizar virus de clulas en estado latente que podran ser eliminados y/o una respuesta citotxica previamente estimulada por vacunas teraputicas.
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BIBLIOGRAFA
Murray PR, Rosenthal KS, Pfaller MA. MICROBIOLOGA MDICA. 6 ed. Espaa: Elsevier; 2009. Gatell Artigas J, Clotet Sala B, Podzamczer Palter D, Mir Meda J [Directores]. Gua Prctica del sida. 12 ed. Espaa: Antares; 2013. Joint United Nations Programme on HIV/AIDS (UNAIDS). Global report: UNAIDS report on the global AIDS epidemic 2013. Direccin General de Epidemiologa. Situacin del VIH/SIDA en el Per Boletn Epidemiolgico Mensual Septiembre 2013. Lima: Ministerio de Salud/Direccin General de Epidemiologa; 2013. Direccin Regional de Salud de Ica. Boletn Epidemiolgico Mensual Diciembre 2011. Ica: Direccin Regional de Salud de Ica, Oficina de Epidemiologa; 2012. Cueto M. Culpa y Coraje: Historia de las Polticas sobre el VIH/Sida en el Per. Lima: Consorcio de Investigacin Econmica / Universidad Peruana Cayetano Heredia; 2001. Katzung BG, Masters SB, Trevor AJ. BASIC & CLINICAL PHARMACOLOGY. 12th ed. McGraw-Hill; 2012. National Institute of Allergy and Infectious Diseases [Sitio web]. Estados Unidos: U.S. Department of Health and Human Services; 2009 [actualizado 25 de abril de 2013; acceso 07 de noviembre de 2013]. QUESTIONS AND ANSWERS The HVTN 505 HIV Vaccine Regimen Study. Disponible en: http://www.niaid.nih.gov/news/QA/Pages/HVTN505qa2013.aspx
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VIRUS DE LA INMUNODEFICIENCIA HUMANA

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Patogenia del VIH

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TEORAS SOBRE EL ORIGEN DEL VIH

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Pruebas de deteccin rpida

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Marcadores virolgicos y serolgicos

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Inhibidores de la transcriptasa inversa nuclesidos/nucletidos

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200 mg diarios. Los comprimidos pueden ser disueltos en agua

La solucin oral requiere refrigeracin

Cefalea, diarrea, nusea, astenia, hiperpigmentacin cutnea.

150mgcada 12 h o 300 mg diarios 30 a 40 mg cada 12 h, dependiendo del peso

Tomar con alimentos

0.75 mg cada 8 horas

Administrar 1 h antes o 2 h despus de un anticido

200 mg cada 8 h o 300 mg cada 12 horas

Anemia macroctica, neutropenia, nusea, cefalea, insomnio, astenia

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Inhibidores de la transcriptasa inversa no nuclesidos

Exantema, nusea, diarrea

200 mg cada 12 h. Ajustar la dosis en presencia de insuficiencia heptica

Exantema, hepatitis (ocasionalmente fulminante), nusea, cefalea

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600 mg cada 12 h ms ritonavir, 100 mg cada 12h

Evtese en pacientes con alergia a las sulfas.

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Nefrolitiasis, nusea, hperbilrubnemia indirecta, cefalea, astenia, visin borrosa

Diarrea, dolor abdominal, nuesa, hipertrigliceridemia, cefalea, aumento de enzimas hepticas

Evtese el fosanprenavir, tambin el disulfiram y metronidazol con la solucin oral

Diarrea, nusea, flatulencia Nusea, diarrea, parestesias, hepatitis

Nusea, diarrea, rinitis, dolor abdominal. dispepsia, exantema

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Antagonistas del receptor CCR5

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