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VI
NDICE
PREFCIO ....................................................................................................
ABREVIATURAS .............................................................................................
XVII
...............................
Mendelismo ................................................................................
Bases cromossmicas da Gentica ..............................................
Bases moleculares da Gentica ...................................................
Prmios Nobel na rea da Gentica............................................
1
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7
9
9
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...........................................
Introduo ..................................................................................
Regulao da expresso gnica a nvel da replicao do DNA ...
Regulao da expresso gnica a nvel da transcrio ................
Regulao epigentica da transcrio .........................................
Processamento do RNAhn ..........................................................
Regulao da expresso gnica a nvel da traduo ...................
Regulao da expresso gnica a nvel da ps-traduo ............
Retrorregulao como mecanismo modelador da expresso gnica..
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1.
2.
3.
4.
1.
1.1.
1.2.
2.
3.
4.
5.
6.
7.
8.
1.
2.
3.
3.1.
3.2.
4.
5.
6.
VII
1.
1.1.
1.1.1.
1.1.2.
1.1.3.
2.
2.1.
2.1.1.
2.1.2.
2.1.3.
2.1.4.
2.1.5.
2.1.6.
2.2.
2.3.
3.
3.1.
3.2.
3.3.
3.4.
Diversidade humana....................................................................
Bases genticas da diversidade ...................................................
Contributo dos cromossomas .....................................................
Contributo do polialelismo..........................................................
Contributo dos polimorfismos de DNA ......................................
Mutaes do DNA ......................................................................
Tipos e locais das mutaes .......................................................
Mutaes pontuais......................................................................
Mutaes pontuais por substituio de uma base ......................
Mutaes por deleo ou insero de uma ou mais bases ........
Mutaes dinmicas....................................................................
Mutaes por fuso de genes ....................................................
Nomenclatura das mutaes ......................................................
Consequncias das mutaes .....................................................
Natureza das mutaes ..............................................................
Reparao do DNA .....................................................................
Reparao por exciso de uma base...........................................
Reparao por exciso de nucletidos ........................................
Reparao de erros de emparelhamento.....................................
Reparao de quebras da cadeia de DNA...................................
VIII
1.
2.
3.
3.1.
3.2.
3.3.
3.4.
4.
4.1.
5.
6.
7.
8.
Introduo ..................................................................................
Estudos de associao.................................................................
Estudos de ligao gnica...........................................................
RFLPs ..........................................................................................
VNTRs .........................................................................................
Limitaes dos estudos de ligao gnica...................................
Distncias genticas ....................................................................
Recombinao e clonagem de DNA............................................
Procedimentos para clonagem de DNA ......................................
Reaco de polimerizao em cadeia..........................................
Sequenciao do DNA ................................................................
Mapeamento fsico do genoma ..................................................
Microarrays .............................................................................
1.
2.
2.1.
2.2.
Introduo ..................................................................................
Como elaborar uma histria clnica em Gentica........................
Recolha de dados sobre o propositus .........................................
Recolha de dados sobre a histria familiar..................................
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93
94
94
95
2.3.
3.
3.1.
3.2.
3.3.
3.4.
1.
Introduo ..................................................................................
2.
Conceitos fundamentais para compreender a hereditariedade ...
3.
Critrios para identificao e excluso das situaes hereditrias
4.
Hereditariedade mendeliana........................................................
4.1.
Hereditariedade autossmica dominante.....................................
4.1.1. Sndroma de Marfan...................................................................
4.2.
Hereditariedade autossmica recessiva........................................
4.2.1. Fibrose qustica............................................................................
4.3.
Hereditariedade recessiva ligada ao cromossoma X ....................
4.3.1. Distrofia muscular de Duchenne .................................................
4.4.
Hereditariedade dominante ligada ao cromossoma X .................
4.5.
Hereditariedade ligada ao cromossoma Y ...................................
4.6.
Dificuldades de identificao das condies hereditrias ............
4.6.1. Mutaes letais ...........................................................................
4.6.2. Mutaes de novo ..................................................................
4.6.3. Mosaicismo gonadal ...................................................................
4.6.4. Polialelismo .................................................................................
4.6.5. Heterogeneidade gnica .............................................................
4.6.6. Pleiotropismo ..............................................................................
4.6.7. Penetrncia incompleta ...............................................................
4.6.8. Expressividade varivel ................................................................
4.6.9. Epistasia ......................................................................................
4.6.10. Influncia do sexo.......................................................................
4.6.11. Limitao ao sexo .......................................................................
4.6.12. Fenocpias ..................................................................................
4.6.13. Teratogneos...............................................................................
4.6.14. Paternidade extraconjugal...........................................................
5.
Hereditariedade no-mendeliana.................................................
5.1.
Hereditariedade polignica..........................................................
5.2.
Hereditariedade multifactorial .....................................................
5.2.1. Introduo ..................................................................................
5.2.2. Mtodos de estudo da hereditariedade multifactorial.................
5.2.2.1. Estudos populacionais.................................................................
5.2.2.2. Estudos de famlias .....................................................................
5.2.2.3. Estudos em crianas adoptadas ..................................................
105
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IX
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176
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1.
2.
3.
3.1.
4.
5.
5.1.
5.2.
5.3.
5.4.
X
5.5.
5.6.
5.7.
Introduo...................................................................................
Frequncia allica e genotpica....................................................
Equilbrio de Hardy-Weinberg.......................................................
Factores que afectam o equilbrio de Hardy-Weinberg ...............
Consanguinidade e endocruzamento .........................................
Exemplos prticos .......................................................................
Determinao da frequncia allica ............................................
Determinao da frequncia genotpica......................................
Determinao da frequncia allica, por conhecimento da
frequncia genotpica .................................................................
Aplicao do equilbrio de Hardy-Weinberg a condies
autossmicas recessivas ..............................................................
Aplicao do equilbrio de Hardy-Weinberg a genes
ligados ao cromossoma X ...........................................................
Efeitos da consanguinidade nas frequncias genotpicas ............
Clculos de consanguinidade e endocruzamento .......................
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178
179
180
181
................................................................. 187
Introduo .................................................................................. 187
Risco absoluto e risco relativo..................................................... 188
1.
2.
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3.
4.
5.
6.
7.
7.1.
7.2.
7.3.
7.4.
7.5.
7.6.
7.6.1.
7.6.2.
Risco emprico.............................................................................
Comunicao do risco ................................................................
Clculo de probabilidades: excluso e independncia
dos acontecimentos ....................................................................
O risco gentico em casos de casamentos consanguneos .........
Exemplos prticos de riscos genticos ........................................
Mutaes de novo ..................................................................
Mosaicismo gonadal ...................................................................
Hereditariedade mitocondrial ......................................................
Hereditariedade multifactorial .....................................................
Hereditariedade mendeliana........................................................
Clculo de risco pelo teorema de Bayes .....................................
Aplicao do teorema de Bayes numa condio recessiva
ligada ao X .................................................................................
Aplicao do teorema de Bayes numa condio autossmica
dominante de penetrncia incompleta........................................
1.
2.
2.1.
2.2.
3.
3.1.
3.1.1.
3.1.2.
3.1.3.
3.2.
3.3.
3.4.
3.5.
3.6.
3.7.
3.8.
4.
4.1.
4.1.1.
4.1.2.
4.1.3.
4.1.4.
4.1.5.
4.1.6.
4.1.7.
Introduo...................................................................................
Erros inatos do metabolismo.......................................................
Fenilcetonria..............................................................................
Doena de Gaucher ....................................................................
Farmacogentica .........................................................................
Enzimas de metabolismo de genotxicos ...................................
Citocromo oxidase P450 .............................................................
Glutationa S-transferases ............................................................
N-acetiltransferases .....................................................................
Deficincia da G6PD e reaces adversas ...................................
Sensibilidade succinilcolina.......................................................
Metabolismo da isoniazida .........................................................
Hipertermia maligna....................................................................
Porfiria aguda intermitente .........................................................
Acatalsia....................................................................................
Perspectivas futuras.....................................................................
Ecogentica ................................................................................
Dieta e hbitos alimentares ........................................................
lcool e alcoolismo.....................................................................
Hipercolesterolmia familiar ........................................................
Favismo e deficincia em G6PD ..................................................
Dieta lctea e hipolactasia ..........................................................
Intolerncia hereditria frutose ................................................
Galactosmia ..............................................................................
Suplemento alimentar de ferro e hemocromatose ......................
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225
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227
XI
4.1.8.
4.2.
4.2.1.
4.2.2.
227
228
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231
231
232
235
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239
1.
2.
3.
4.
5.
Introduo ..................................................................................
Ciclo celular ................................................................................
Mitose ........................................................................................
Controlo do ciclo celular.............................................................
Meiose ........................................................................................
1.
2.
3.
4.
5.
5.1.
6.
6.1.
6.2.
6.3.
7.
8.
9.
Introduo ..................................................................................
Caritipo humano.......................................................................
Indicaes para o estudo do caritipo ........................................
Mtodos de estudo dos cromossomas........................................
Bandeamento cromossmico.......................................................
Padres de bandas .....................................................................
Citogentica molecular ...............................................................
FISH ............................................................................................
Hibridao genmica comparativa ..............................................
PCR in situ ..................................................................................
Caritipo de tecidos tumorais .....................................................
Acrnimos e smbolos usados em citogentica ...........................
Exemplos de caritipos ...............................................................
XII
1.
2.
2.1.
2.2.
3.
3.1.
3.2.
3.3.
3.4.
3.5.
Introduo ..................................................................................
Alteraes numricas ..................................................................
Poliploidia ...................................................................................
Aneuploidia.................................................................................
Alteraes estruturais..................................................................
Delees .....................................................................................
Duplicaes.................................................................................
Isocromossoma ...........................................................................
Inverses .....................................................................................
Translocaes ..............................................................................
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254
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275
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1.
2.
2.1.
2.2.
2.3.
2.4.
3.
3.1.
3.2.
4.
4.1.
4.2.
5.
5.1.
5.2.
5.3.
6.
6.1.
6.2.
6.3.
7.
8.
Introduo ..................................................................................
Trissomia 21 (sndroma de Down)...............................................
Aspectos clnicos .........................................................................
Alteraes cromossmicas ..........................................................
Risco de recorrncia e aconselhamento ......................................
Rastreio no soro materno durante o perodo fetal .....................
Trissomia 18 (sndroma de Edwards) ...........................................
Aspectos clnicos .........................................................................
Aspectos citogenticos e aconselhamento ..................................
Trissomia 13 (sndroma de Patau) ...............................................
Aspectos clnicos .........................................................................
Aspectos citogenticos e aconselhamento ..................................
Sndroma de Turner ....................................................................
Aspectos clnicos .........................................................................
Aspectos citogenticos e risco de recorrncia .............................
Tratamento .................................................................................
Sndroma de Klinefelter ..............................................................
Aspectos clnicos .........................................................................
Aspectos citogenticos................................................................
Tratamento .................................................................................
Trissomia XYY .............................................................................
Trissomia XXX .............................................................................
1.
2.
3.
4.
5.
6.
7.
8.
9.
10.
11.
12.
13.
14.
15.
16.
16.1.
16.2.
Introduo...................................................................................
Desenvolvimento embrionrio e fetal..........................................
Genes hometicos.......................................................................
Determinao e diferenciao embrionria e fetal ......................
Mola hidatiforme ........................................................................
Determinao sexual ...................................................................
Lionizao ...................................................................................
Gemelaridade .............................................................................
Clonagem ...................................................................................
Diferenciao gonadal ................................................................
Desenvolvimento sexual masculino .............................................
Desenvolvimento sexual feminino ...............................................
Genes envolvidos na diferenciao gonadal e sexual..................
Tipos de sexo..............................................................................
Hermafroditismo verdadeiro ........................................................
Pseudo-hermafroditismo..............................................................
Pseudo-hermafroditismo feminino...............................................
Pseudo-hermafroditismo masculino.............................................
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326
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330
332
333
333
335
XIII
1.
2.
3.
4.
5.
6.
7.
8.
9.
10.
11.
12.
Introduo...................................................................................
Malformaes .............................................................................
Associao ..................................................................................
Sequncias ..................................................................................
Disrupes ..................................................................................
Deformaes...............................................................................
Displasias ....................................................................................
Malformaes congnitas de causa multifactorial.......................
Malformaes de causa monognica ..........................................
Malformaes de causa cromossmica .......................................
Malformaes devidas a doenas maternas ...............................
Sndromas malformativas de causa teratognica ........................
1.
1.1.
1.1.1.
1.1.2.
1.1.3.
1.2.
1.3.
1.3.1.
1.3.2.
1.3.3.
1.4.
1.5.
2.
3.
4.
4.1.
4.2.
XIV
351
351
352
353
353
354
355
357
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371
371
374
..................................................................
Introduo ..................................................................................
O cancro como doena de genes ...............................................
O dilogo entre o genoma e o meio ambiente ..........................
Consulta de Gentica Tumoral ...................................................
Finalidades da consulta de Gentica Tumoral .............................
Critrios para acesso a uma consulta de Gentica Tumoral ........
Testes predizentes de susceptibilidade para o cancro..................
377
377
378
379
381
381
382
383
1.
2.
3.
4.
4.1.
4.2.
4.3.
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338
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340
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345
4.4.
4.5.
5.
5.1.
5.2.
5.3.
384
386
387
387
390
393
Introduo ..................................................................................
Bases genticas para a terapia gnica.........................................
Critrios de seleco das doenas para terapia gnica ...............
Abordagens para terapia gnica .................................................
Terapia gnica somtica ..............................................................
Terapia gnica germinal ..............................................................
Terapia gnica ex vivo .............................................................
Terapia gnica in situ ..................................................................
Terapia gnica in vivo .............................................................
Mtodos para terapia gnica ......................................................
Lipossomas .................................................................................
Mtodos biolgicos.....................................................................
Retrovrus....................................................................................
Adenovrus .................................................................................
Vrus adeno-associados ...............................................................
Vrus herpes ................................................................................
Modulao da expresso gnica .................................................
Recombinao homloga............................................................
Quimeraplastia ............................................................................
Exemplos de terapia gnica ........................................................
Imunodeficincia severa por dfice de adenosina desaminase ....
Fibrose qustica............................................................................
Tratamento do cancro.................................................................
Hipercolesterolmia familiar ........................................................
Terapia gnica de doenas agudas..............................................
397
397
398
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400
400
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401
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411
412
412
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414
415
415
..................................................
Introduo ..................................................................................
Etapas do aconselhamento gentico...........................................
Indicaes para o aconselhamento gentico...............................
Regras bsicas para o aconselhamento gentico ........................
417
417
418
418
419
1.
2.
3.
4.
4.1.
4.2.
4.3.
4.4.
4.5.
5.
5.1.
5.2.
5.2.1.
5.2.2.
5.2.3.
5.2.4.
5.3.
5.4.
5.5.
6.
6.1.
6.2.
6.3.
6.4.
6.5.
1.
2.
3.
4.
XV
5.
6.
7.
7.1.
7.2.
7.3.
7.4.
7.5.
421
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428
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431
432
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434
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442
1.
2.
2.1.
2.2.
2.3.
2.4.
2.5.
3.
4.
5.
6.
7.
8.
9.
9.1.
9.1.1.
9.2.
9.3.
9.4.
Introduo ..................................................................................
Princpios ticos...........................................................................
Autonomia e vulnerabilidade ......................................................
Beneficncia................................................................................
No-maleficncia.........................................................................
Justia .........................................................................................
Confidencialidade .......................................................................
A vida humana, do embrio ao ser adulto .................................
Questes associadas clonagem somtica .................................
A descoberta do genoma humano e o eugenismo.................
A questo da normalidade luz da Gentica.........................
A questo das doenas graves e de expresso tardia
luz da Gentica .......................................................................
Questes associadas terapia gnica .........................................
Questes associadas aos testes genticos ...................................
Testes genticos pr-sintomticos ou predizentes .......................
Benefcios e malefcios dos testes genticos predizentes ............
Testes genticos em crianas ......................................................
Testes genticos pr-natais .........................................................
Testes genticos pr-implantatrios ............................................
XVI
........................................................................... 455
BILBLIOGRAFIA .............................................................................................
NDICE REMISSIVO
443
444
446
446
448
449
450
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483
........................................................................................ 489