Du bon usage du mdicament

Le systme histaminergique et ses mdicaments

Cet article est le quinzime de la srie

LES MDICAMENTS DE LA NEUROTRANSMISSION

Voici le sommaire dtaill de la srie et les numros dAIM des diffrentes parutions

(3) Vertiges, nauses, ulcres et systme histaminergique

G

I Le systme cholinergique et ses mdicaments

1 Le neuromdiateur : lactylcholine (AIM n 17). 2 Les rcepteurs nicotiniques (AIM n 18). 3 Les rcepteurs muscariniques (AIM n 19).

II Le systme noradrnergique et ses mdicaments

1 Le neuromdiateur : la noradrnaline (AIM n 20). 2 Les mdicaments des rcepteurs alpha-adrnergiques (AIM n 22). 3 Les mdicaments des rcepteurs bta-adrnergiques (AIM n 23).

La somnolence observe avec les antihistaminiques de premire gnration dmontre indirectement la prsence de rcepteurs de ce mme niveau des structures crbrales. En fait, il existe dans le cerveau des rcepteurs H1, H2 et H3. Des antagonistes des rcepteurs H1, slectionns pour un effet central, sont couramment utiliss pour leurs proprits antimtiques dans le mal des transports et pour leurs proprits antivertigineuses. Il sagit dantagonistes comptitifs de lhistamine. Dans le cas des antivertigineux, le passage de la barrire hmato-encphalique est ncessaire, puisque le site daction se trouve dans les noyaux vestibulaires et le cervelet : dans ces conditions, il est difficile dviter un effet sdatif. A linverse, dans le traitement du mal des transports, laction porte sur des structures crbrales circumventriculaires (area postrema) o la barrire est pratiquement inexistante. Lutilisation de molcules ne passant pas cette barrire, donc non sdatives, semble a priori prfrables. Cependant, en raison du rle du psychisme dans le mal des transports, un effet sdatif est souvent favorable. Il existe des rcepteurs H2 dans le cerveau, comme dans de nombreux organes tels que lutrus. Mais seuls les H2 de lestomac sont utiliss comme cible pour

III Le systme dopaminergique et ses mdicaments (AIM n 24). IV Le systme srotoninergique et ses mdicaments
1 La srotonine et les rcepteurs 5HT (AIM n 25). 2 Les mdicaments agissant sur le systme srotoninergique central (AIM n 26). 3 Les mdicaments agissant sur le systme srotoninergique priphrique (AIM n 27).

V Le systme gabaergique et ses mdicaments

1 Gaba et rcepteurs gabaergiques (AIM n 28). 2 Les mdicaments gabaergiques (AIM n 29).

VI Le systme histaminergique et ses mdicaments

1 Lhistamine et ses rcepteurs (AIM n 30). 2 Les rcepteurs H1 et les anti-allergiques (AIM n 32). 3 Vertiges, nauses, ulcres et systme histaminergique

une classe de mdicaments, les anti-H2, utiliss dans les troubles lis lacidit gastrique. Ces produits, apparus la fin des annes 1970, bnficient aujourdhui dun recul important, qui permet de connatre exactement leur efficacit et les problmes (peu nombreux) lis leur utilisation (effets secondaires, contre-indications, interactions mdicamenteuses). De ce fait, leur maniement est particulirement sr. Alors que leur lancement avait t favoris par le retrait des sels de bismuth la suite de la survenue dencphalopathies myocloniques, ils sont aujourdhui concurrencs par les inhibiteurs de la pompe protons. Cependant, ils ont pu sadapter aux modifications thrapeutiques nes de la reconnaissance du rle ulcrogne dHelicobacter pylori et leur excellente tolrance leur permet de conserver un rle important dans le traitement des troubles digestifs avec excs dacidit gastrique. Actuellement, les agonistes ou antagonistes H3 ne sont quau stade des tudes pharmacologiques chez lanimal. Un agoniste H3 pourrait permettre une rgulation de la libration dhistamine, ce qui serait sans doute utile au traitement des vertiges chroniques, de certaines migraines, ou de certains asthmes.
G

Pr Jean-Robert Rapin (CEB, Rouen)

etc.

Anti-H1, vertiges et vomissements

Actuellement, en dehors des effets antivertigineux et antimtiques, les autres actions de lhistamine
Antagoniste

Anti-H2 et troubles de lacidit gastrique

(hypothermie, modification du sommeil, de la susceptibilit sensorielle) ne sont pas lobjet dindications thrapeutiques.

Des rcepteurs centraux en qute de mdiateurs

G Les faits se compliquent par la prsence, au niveau vasculaire, de rcepteurs H1 dont la stimulation entrane une vasodilatation. Ainsi, pour traiter des vertiges, il faudrait provoquer cette vasodilatation par un agoniste priphrique, pour irriguer loreille interne, et au contraire, antagoniser les nombreux rcepteurs centraux, ce qui apparat assez contradictoire.

Limiter la stimulation histaminergique de la production dacide

Antagoniste

G La distribution des rcepteurs H1 dans le cerveau est htrogne, avec des modifications importantes entre les espces (les rats ne vomissent pas, ce qui reprsente un inconvnient majeur pour les chercheurs en qute de nouveaux produits !) et mme au sein dune mme espce. De plus, la localisation de lhistamine nest pas en rapport avec la densit des rcepteurs. Ainsi, chez lhomme, le cervelet et le tronc crbral sont riches en rcepteurs et pauvres en mdiateur. De mme, les structures auditives crbrales ont une forte densit en rcepteurs H1.

Extrusion de K+ et de Cl-, puis change H+ contre K+ par la pompe protons et formation dHCl HCl

Les cellules paritales du fundus de lestomac sont spcialises dans la production dacide chlorhydrique. Ces cellules sont la cible de nombreux stimuli qui proviennent des cellules endocrines ou des terminaisons nerveuses et agissent sur des rcepteurs. Certains de ces rcepteurs mettent en jeu les ions calcium comme second messager (rcepteurs la gastrine par exemple), dautres lAMPc. Cest le cas du rcepteur H2 lhistamine, qui est positivement coupl ladnylcyclase par lintermdiaire dune protine Gs. Laugmentation du Ca++ et de lAMPc provoque la migration des tubulovsicules internes la cellule paritale et permet la stimulation de la pompe protons. Ainsi, les rcepteurs H2 sont au dpart de la scrtion acide alors que la pompe protons, ncessitant de lATP, se trouve en fin de chane. Ils constituent la cible de plusieurs molcules qui permettent de rduire une scrtion gastrique acide excessive. Quatre anti-H2 sont actuellement disponibles. Ils inhibent la scrtion acide par un antagonisme comptitif des rcepteurs H2. Malgr lapparition des inhibiteurs de la pompe protons, ces mdicaments, jouissant dune scurit demploi atteste par prs de vingt ans dutilisation dans le monde entier, sont toujours dactualit.
Capillaire

Vertiges et anti-H1
Ct ls Ct sain Par dfinition, un vertige est une illusion de dplacement et correspond un conflit sensoriel impliquant lappareil vestibulaire de loreille interne. Il sagit dun dsquilibre du tonus permanent des deux appareils vestibulaires. Ce tonus est le plus souvent diminu dun ct (syndrome destructif) la suite dun traumatisme, dune ischmie (plus rarement, il peut tre augment : syndrome irritatif dorigine inflammatoire). Ce dsquilibre entre les deux oreilles, se rpercutant sur les noyaux vestibulaires, cre le vertige. Une compensation centrale, essentiellement assure par le cervelet, tend normalement corriger le dsquilibre, mais elle peut tre dborde. Les voies excitatrices vestibulaires sont de nature cholinergique, mais il existe aussi de nombreux rcepteurs lhistamine. Une vestibuloplgie peut donc tre provoque aussi bien par un blocage cholinergique que par un blocage histaminergique. Ladministration de mdicaments anticholinergiques ou dantihistaminiques H1 diminue le dsquilibre des tonus vestibulaires par un nivellement par le bas. Les excitations sont rduites aussi bien du ct droit que du ct gauche. Actuellement, les antivertigineux antihistamiCt ls Ct sain hors du syndrome de Mnire, o on peut envisager leur administration en continu. En fait, certaines de ces substances ajoutent leur effet antagoniste des rcepteurs H1 dautres activits qui peuvent tre bnfiques, comme linhibition des canaux lents du calcium (effet sur la cellule cilie vestibulaire, actions antispastique et vasodilatatrice).

Incorporation des tubulovsicules dans la membrane cellulaire : formation des canalicules scrtoires

Stimulation des rcepteurs

Vertige par syndrome destructif

Dans tous les cas, leffet antihistaminique est responsable dune Rducation permettant aux centres somnolence plus ou moins imdintgration de rtablir leur fonction normale portante. Enfin, pour prserver laction de ces produits, il faut bien sr niques sont aussi cholinergiques, do viter dutiliser simultanment un agoniste une potentialisation des deux effets. histaminergique (bta-histidine). Cependant, ces mdicaments, prescrits au long cours, diminuent les phnomnes de Principaux anti-vertigineux anti-H1 compensation par le cervelet. Ce fait limite NOM DE SPCIALIT DCI AUTRES EFFETS en thorie leur emploi au traitement des Agyrax mclozine anticholinergique crises de vertiges Dramamine dimenhydrinate anticholinergique (pendant 5 6 jours Marzine cyclizine anticholinergique au plus) et les carte Nausicalm dimenhydrinate anticholinergique de celui des vertiges Siblium flunarizine inhibiteur calcique chroniques en deSureptil cinnarizine inhibiteur calcique

Rcepteur lhistamine

Rcepteur lactylcholine

Rcepteur la gastrine

Prdominants au niveau des cellules paritales de la muqueuse gastrique, les rcepteurs histaminergiques H2 dclenchent la production dacide chlorhydrique. Leur blocage par les anti-H2 rduit de faon importante la scrtion acide gastrique.

Ct ls

Ct sain

Une tolrance remarquable

Les anti-H2 sont utiliss dans le traitement des affections sophagiennes, gastriques et duodnales o la scrtion acide joue un rle pathogne . Ces affections comprennent les ulcres gastriques et duodnaux (traitement de la crise, traitement dentretien et traitement curatif, en association aux antibiotiques, de linfection par H. pylori), le syndrome de Zollinger-Ellison, et les sophagites par reflux so-gastrique. Ils sont actuellement ltude dans le traitement des ulcres aux AINS. Les tudes de pHmtrie gastrique justifient la prise des anti-H2 au dbut des repas, pour viter le pic de scrtion gastrique provoqu par llvation du pH aprs la prise daliments. La prise au coucher est favorable dans lulcre duodnal pour combattre lhyperscrtion acide nocturne. Ces mdicaments sont remarquablement tolrs : les effets secondaires se rsument en gnral de rares diarrhes, nauses ou vomissements. Les manifestations neurologiques et hpatotoxiques releves sont trs rares et, contrairement aux ides reues, disparaissent larrt du traitement. De mme, lincidence clinique, en terme dinteractions mdicamenteuses, de linterfrence avec les cytochromes P450 (inhibs, notamment, par la cimtidine) est ngligeable ce qui nempche pas dviter, par prcaution, certaines associations, comme celle de la cimtidine et de la ciclosporine. De fait, la scurit demploi des anti-H2 est telle que lon a pu voir rcemment apparatre des formes destines lautomdication des simples dyspepsies gastriques. Une vritable garantie de tolrance !

Vestibuloplgie mdicamenteuse

Les quatre anti-H2

NOM DE SPCIALIT
Tagamet, Edalne Pepdine Nizaxid Azantac, Raniplex

Mal des transports et anti-mtiques anti-H1

La nause est dfinie comme un sentiment dplaisant de vomissement imminent. Le vomissement correspond lexpulsion force du contenu gastrique par la contraction involontaire des muscles abdominaux, alors que le cardia et le sphincter infrieur de lsophage sont relchs. La coordination de ces phnomnes musculaires est assure par le centre bulbo-mdullaire du vomissement. Ce centre, entour par une barrire hmato-encphalique, peut tre stimul par de nombreux effecteurs comme les organes de lquilibre, la vue, lodorat, le got, et par des terminaisons sensitives de la muqueuse digestive sans compter les vnements psychiques. La stimulation ou linhibition de larea postrema, structure crbrale dote de chmorcepteurs et dpourvue de barrire hmatoencphalique, peut activer ou dsactiver le centre du vomissement. Les mcanisme la base des vomissements des cintoses (mal des transports) ou des vomissements de la grossesse ne sont pas connus, mais ces vomissements sont inhibs par la scopolamine (un anticholinergique) et par certains anti-H1. Tous les anti H1 ne sont pas actifs, ce qui fait envisager une slectivit en fonction de la biodisponibilit locale, au niveau des centres de vomissement ou de larea postrema. Enfin, tous ces anti-H1 ont une activit anticholinergique, bnfique au niveau priphrique. En effet, avant les vomissements, on constate une scrtion importante dactycholine, avec salivation intense et billements de nature cholinergique. En raison dun effet tratogne potentiel (observ avec la cyclizine chez lanimal), les drivs anti-histaminiques ne sont pas prescrits dans le traitement des vomissements de la grossesse. Lors dun traitement cytostatique, on leur prfre les strons (anti-5HT3, voir AIM n4 et 27). Mais ces molcules sont largement prescrites dans le mal des transports. Leur inconvnient rside dans la somnolence quelles entranent, et que lon peut partiellement corriger par lassociation de cafine. Encore faut-il savoir que leffet sdatif peut jouer un rle dans lefficacit antinauseuse, puisque la composante psychologique est importante dans lapparition des nauses et des vomissements.

DCI
cimtidine famotidine nizatidine ranitidine

Anti-histaminiques et allergie : complment dinformation

A propos de de la deuxime partie de ce chapitre sur le systme histaminergique, parue dans le prcdent numro dAIM, un lecteur nous signale que la terfnadine, anti-H1 de rfrence, a fait lobjet dune tude contre placebo dans la rhinoconjonctivite allergique publie par G. Ciprandi et coll. (Gnes) dans Clinical and Experimental Allergy, 1995, 25, 871-8. Selon les rsultats de cette tude, la terfnadine possde une activit antiallergique, puisquelle est capable de rduire linfiltrat cellulaire inflammatoire, ainsi que lexpression des molcules dadhrence ICAM-1.

Principaux anti-vertigineux anti-H1

NOM DE SPCIALIT
Dramamine Marzine Mercalm Nausicalm Nautamine Phnergan Transmer

DCI
dimenhydrinate cyclizine dimenhydrinate + cafine dimenhydrinate diphnylhydramine promthazine promthazine + phdrine

Prochain article : Les systmes des amino-acides excitateurs

Les anti-H1 inhibent les vomissements par une action centrale, mais sans devoir traverser la barrire hmato-encphalique, qui nexiste pas au niveau de larea postrema.