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SINALIZAO INTERCELULAR E TRANSDUO DE SINAIS

Prof. Dr. Wellerson Rodrigo Scarano

Comunicao

Transduo de Sinais

Sinalizao depende:
- Molcula sinalizadora - Receptor especfico - Mecanismo de transduo e transmisso do sinal intracelularmente - Resposta ao sinal

Um sinal: efeitos diversos

Sinalizao: Molculas sinalizadoras

O sinal pode ser amplificado e diversificado no interior da clula, afetando mltiplos processos

Natureza dos Sinais: Tipos de Sinalizao

Autcrina

Clulas Neuroendcrinas

Conjunto de Sinais: Molculas Sinalizadoras

Importncia:
- Organognese -Coordenar o crescimento -Funcionamento do organismo -Sobrevivncia celular

Organognese: INDUO

Desenvolvimento do Aparelho Ocular

Sinalizao mediada por receptores


Dependente da natureza da molcula sinalizadora:

Molculas hidroflicas

Molculas Hidrofbicas

Sinalizao mediada por receptores


RECEPTORES INTRACELULARES Molculas de sinalizao que se ligam a Receptores Intracelulares
As mais conhecidas so os hormnios esterides (lipdicos): - cortisol - estradiol - Testosterona

Outras molculas hidrofbicas: hormnios da tireide retinides vitamina D

Sinalizao via AR-testosterona (glndulas sexuais acessrias)

-Ligados a molculas inibidoras antes da ligao com o hormnio - Modula a transcrio gnica

Feldman & Feldman, Nature (2001)

Sinalizao mediada por receptores


RECEPTORES DE SUPERFCIE CELULAR

So os que recebem todas as molculas sinalizadoras hidrosolveis (neurotransmissores, sinalizadores proticos)

Transferem o sinal para o interior da clula, iniciando uma cadeia de eventos (VIA DE TRANSDUO DE SINAIS) que culminam na resposta celular

Sinalizao mediada por receptores


RECEPTORES DE SUPERFCIE CELULAR

As vezes o receptor igual, mas a transmisso dentro da clula ocorre de forma diferente

Com frequncia, sinais extracelulares tem mais de um receptor

Sinalizao mediada por receptores


RECEPTORES DE SUPERFCIE CELULAR

Classificados em trs classes de acordo com a forma com que iniciam sua via de transduo de sinais:

A) Receptores associados a Canais Inicos B) Receptores associados a Proteina G C) Receptores enzimticos ou associados a enzimas

Sinalizao mediada por receptores


RECEPTORES DE SUPERFCIE CELULAR

A) Receptores associados a Canais Inicos

Envolvidos na sinalizao rpida entre clulas excitveis eltricamente o fluxo de ons produz um efeito eltrico

Sinalizao mediada por receptores


RECEPTORES DE SUPERFCIE CELULAR

A) Receptores associados a Canais Inicos

- Funcionam nas sinapses - Convertem um sinal qumico em um sinal eltrico - Permitem o fluxo de um on especfico (Na+, K+, Ca2+, Cl-) - Sistema nervoso e msculos, alm de algumas outrs clulas excitveis eltricamente

Sinalizao mediada por receptores


RECEPTORES DE SUPERFCIE CELULAR

A) Receptores associados a Canais Inicos

A abertura do canal do receptor de acetilcolina leva a amplo influxo de sdio (Na+): cerca de 30.000 ons/canal/milisegundo.

Este influxo leva a despolarizao da membrana que sinaliza ao msculo para contrair

Sinalizao mediada por receptores


RECEPTORES DE SUPERFCIE CELULAR

A) Receptores associados a Canais Inicos


H 3 conformaes para o receptor

A ligao de duas molculas de acetilcolina abre o canal de Na+ (fecha com a hidrlise da acetilcolina) Se a acetilcolina no for hidrolizada em 1 milisegundo, o canal se fecha de forma alternativa, se tornando insensvel a acetilcolina

Sinalizao mediada por receptores


RECEPTORES DE SUPERFCIE CELULAR

Classificados em trs classes de acordo com a forma com que iniciam sua via de transduo de sinais:

A) Receptores associados a Canais Inicos B) Receptores associados a Proteina G C) Receptores enzimticos ou associados a enzimas

Sinalizao mediada por receptores


RECEPTORES DE SUPERFCIE CELULAR

B) Receptores associados a Proteina G

A protena G, que uma protena trimrica que liga GTP, transfere o sinal do receptor a um alvo, geralmente uma enzima.

Sinalizao mediada por receptores


RECEPTORES DE SUPERFCIE CELULAR

B) Receptores associados a Proteina G Maior famlia de receptores de membrana plasmtica Medeia respostas a hormnios, mediadores locais proticos, neurotransmissores 7 domnios transmembrana Dependente de GTP para a ativao

Sinalizao mediada por receptores


RECEPTORES DE SUPERFCIE CELULAR

B) Receptores associados a Proteina G


Transduo do sinal via protena G (3 subunidades): subunidades ): Aps se ligar e ser ativada pelo receptor, protena G (trimrica) se dissocia em 2 subunidades ( e ). Dependendo do sinal e do receptor a subunidade ou a subunidade iro repassar o sinal.

Sinalizao mediada por receptores


RECEPTORES DE SUPERFCIE CELULAR

B) Receptores associados a Proteina G


Reguladores de Canais Inicos

Acetilcolina receptor acoplado a protena G subunidade abre o canal de K+ - diminui freqncia da contrao cardaca

Sinalizao mediada por receptores


RECEPTORES DE SUPERFCIE CELULAR

B) Receptores associados a Proteina G

Ativao de Enzimas Ligadas Membrana

Adenilato ciclase produz AMPc Fosfolipase C clivagem resulta em duas molculas sinalizadoras: inositol trifosfato (IP3) e diacilglicerol (DAG) AMPc, inositol trifosfato e diacilglicerol so molculas sinalizadoras intracelulares chamadas de segundos mensageiros, que difundem na clula anunciando o sinal

Segundos Mensageiros

Segundo Mensageiro: Definio IUPAC Substncia efetora intracelular que aumenta ou diminue em resposta ao estmulo de um receptor por um agonista, considerado como primeiro mensageiro.

Segundos Mensageiros

Sinalizao mediada por receptores


RECEPTORES DE SUPERFCIE CELULAR

B) Receptores associados a Proteina G


Alvo da prot prot. . G: Adenilato ciclase (fabrica cAMP cAMP) ) Aumento em c-AMP pode ativar transcrio gnica cAMP age via a Protena kinase A (protena kinase AMPcclico dependente: responde a cAMP)

Sinalizao mediada por receptores


RECEPTORES DE SUPERFCIE CELULAR

B) Receptores associados a Proteina G


Alvo da protena G: Fosfolipase C Via de transduo pela Fosfolipase C
O IP3 abre um canal de clcio no retculo endoplasmtico, elevando a concentrao de Ca2+ no citoplasma. O DAG e o Ca2+ juntos ativam a Protena Kinase C = Protena Kinase Clcio dependente (PKC), que uma protena de transduo de sinal

Ca2+: segundo mensageiro

-Ca2+ modula o funcionamento de muitas enzimas diferentes - A enzima ligadora de clcio mais comum a calmodulina em todos os organismos eucariotos - Se liga e ativa muitas protenas, inclusive molculas de adeso celular e protenas kinases (CaM-quinases)

-Liberao dos grnulos corticais (Bloqueio da polispermia)

- Ativao do vulo incio do desenvolvimento do zigoto

Papel ativo do vulo

Sinalizao mediada por receptores


RECEPTORES DE SUPERFCIE CELULAR

Classificados em trs classes de acordo com a forma com que iniciam sua via de transduo de sinais:

A) Receptores associados a Canais Inicos B) Receptores associados a Proteina G C) Receptores enzimticos ou associados a enzimas

Sinalizao mediada por receptores


RECEPTORES DE SUPERFCIE CELULAR

C) Receptores enzimticos ou associados a enzimas

A parte receptora fica para fora da clula e a parte cataltica dentro

Sinalizao mediada por receptores


RECEPTORES DE SUPERFCIE CELULAR

C) Receptores enzimticos ou associados a enzimas A maior classe so tirosina kinases (fosforilam tirosinas em suas protenas alvo) Maioria dos fatores de crescimento so tirosina kinases O domnio fosforilado serve como ligao para muitas protenas sinalizadoras intracelulares

Sinalizao mediada por receptores


RECEPTORES DE SUPERFCIE CELULAR

C) Receptores enzimticos ou associados a enzimas

Receptores Tirosina Kinases

Sinalizao mediada por receptores


RECEPTORES DE SUPERFCIE CELULAR

C) Receptores enzimticos ou associados a enzimas


Ao do receptor tirosina kinase via Ras (prot. G)

Ras superativo, leva a proliferao celular descontrolada 30% dos cnceres humanos tem mutaes em Ras Ras um proto-oncogene

Sinalizao mediada por receptores


RECEPTORES DE SUPERFCIE CELULAR

C) Receptores enzimticos ou associados a enzimas

Via MAPK Proliferao, sobrevivncia e diferenciao

Vias de Proliferao de clulas neoplsicas resistentes a terapia anti-andrognica em Tumores de Prstata

Integrao de Sinais Extracelulares

Integrao de Sinais Extracelulares

Sinalizao Intercelular independente de receptores - Sinalizao via GAP-junctions

-Sinalizao via xido Ntrico

Sinalizao Intercelular independente de receptores

Gap Junctions
Gap junctions permitem que os sinais sejam compartilhados por clulas vizinhas. Ex: Ca+2, AMPc - so junces clula-clula, formando estreitos canais que diretamente conectam os citoplasmas de clulas vizinhas.

Sinalizao Intercelular independente de receptores


Espermatognese Sincronizao: sinalizao via Gap Junctions

Sinalizao Intercelular independente de receptores

xido Ntrico (NO)


Em clulas de mamferos, uma das funes do NO regular a contrao do msculo liso; altamente solvel.
NO sintetizado por deaminao do aminocido arginina.

Sinalizao Intercelular independente de receptores


Difunde rapidamente da clula em que produzido para clulas vizinhas - Ao local meia vida 5-10s

NO se liga ao ferro no stio ativo da enzima guanilatociclase, ativando-a a produzir GMP-cclico

Teraputica baseada no mecanismo de sinalizao do NO

-Angina (Nitroglicerina) Relaxamento das CML dos vasos coronrios aumentando o aporte sanguneo

VIAGRA Age atravs da inibio pela fosfodiesterase de GMP-cclico portanto os nveis de GMP-cclico ficam elevados, causando relaxamento dos vasos sanguneos que ficam totalmente abertos

"A vida a arte do encontro, embora haja tantos desencontros pela vida." (Vinicius de Moraes)

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