Endocrinologie

Le rimonabant : nouvelle prise en charge des patients diabtiques et obses

Acomplia 20 mg (rimonabant, sanofi-aventis), mdicament dune nouvelle classe pharmacologique, les antagonistes slectifs des rcepteurs CB 1, est disponible en France, indiqu dans le traitement des patients obses, ou en surpoids avec facteurs de risque associs, tels que le diabte de type 2 ou dyslipidmie, en association au rgime et lactivit physique. Son remboursement est rserv aux patients obses et diabtiques de type 2, insuffisamment contrls par une monothrapie.

Bibliographie
1 - Scheen AJ and al. For the RIO-Diabetes Study Group. Efficacy and tolerability of rimonabant in overweight or obese patients with type 2 diabetes : a randomized controlled study. Lancet 2006 ; 368 : 1660-72. 2 - Van Gaal L., and al (for the RIOEurope Study Group). Effects of the cannabinoid-1 receptor blocker Rimonabant on weight reduction and cardiovascular risk factors in overweight patients : 1-year experience from the RIO-Europe study. Lancet 2005 ; 365 : 1389-97. 3 - Desprs JP., and al. (for the RIOEurope Study Group). Effect of rimonabant on body weight and the metabolic syndrome in overweight patients. RIO-lipids study group. N Engl J Med 2005. 4 - Desprs JP., and al. (for the RIOEurope Study Group). Effects of rimonabant on metabolic risks factors in overweight patients with dyslipidemia. N Engl J Med 2005 ; 353 : 2121-34. 5 - Pi-Sunyer and al. Effect of rimonabant, a cannabinoid-1 receptor blocker, on weight and cardiometabolic risk factors in overweight or obese patients RIO-North America : A randomized controlled trial. JAMA 2006 ; 295 (6) : 761-775. 6 - Pagotto U., and al. The endocannabinoid system and the treatment of obesity. Ann Med 2005 ; 37 : 270-5.

remier reprsentant dune nouvelle classe pharmacologique, les antagonistes slectifs des rcepteurs cannabinodes de type 1, Acomplia 20 mg (rimonabant, sanofiaventis) est disponible en France. Il est indiqu dans le traitement des patients obses (IMC 30 kg/m2), ou en surpoids (IMC > 27 kg/m2) avec facteurs de risque associs, tels que le diabte de type 2 ou dyslipidmie en association au rgime et lactivit physique. Ce mdicament rpond un problme majeur de sant publique, lobsit abdominale et ses troubles mtaboliques glucido-lipidiques. Comme le soulignait le Pr Jacques Bringer (diabtologue, Montpellier), on compte 2, 4 millions de nouveaux cas dobsit en 8 ans (donnes de ltude Obpi) ; le gain de corpulence prdomine au niveau de labdomen o saccumule la graisse viscrale (les femmes ont augment en 9 ans de +4,5 cm leur primtre abdominal versus +2,4 cm pour les hommes). A chaque prise de 4 cm, un patient double son risque de diabte. En pratique, la prise en charge de ces patients obses diabtiques est difficile, atteignant peu frquemment les cibles thrapeutiques. Pourtant, ces patients doivent bnficier dune prise en charge prcoce et active car ils sont haut risque dvnements cardiovasculaires majeurs. Larsenal thrapeutique senrichit aujourdhui dun mdicament, Acomplia, qui ouvre de nouvelles perspectives pour les cliniciens et les malades.

(notamment les adipocytes) lorsquil est sur-activ sous la pression de facteurs environnementaux (large disponibilit dune alimentation sucre et grasse), peut contribuer un drglement mtabolique avec apparition dune obsit abdominale, dune dyslipidmie avec triglycrides augments et HDL-cholestrol diminu (VLDL) et dun diabte de type 2 (insulino-rsistance). Le blocage des rcepteurs CB1 reprsente donc une nouvelle cible thrapeutique dans la prise en charge des perturbations mtaboliques associes une surproduction de lipoprotines et un stockage excessif de triglycrides. En bloquant le rcepteur CB1, le rimonabant 20 mg permet de diminuer la prise alimentaire, de diminuer la synthse hpatique des lipides et leur accumulation au niveau des adipocytes, et permet damliorer linsulino-sensibilit.

Le vaste programme de dveloppement RIO

Le rimonabant a t valu dans des tudes multicentriques de phase III (RIO-lipids, RIO-Europe, RIO-North America, RIO-Diabetes). Des rsultats significatifs sur la perte de poids et sur lamlioration des paramtres glucidolipidiques ont pu tre dmontrs.

Un mtabolisme glucidolipidique amlior

Dans les tudes RIO-Europe, RIO-lipids et RIO-North America, le rimonabant la dose de 20 mg induit une baisse significative du poids accompagne d'une diminution du primtre abdominal et d'une amlioration des paramtres lipidiques (baisse des triglycrides, augmentation du HDL cholestrol).

Laction du rimonabant sur le systme endocannabinode

Le systme endocannabinode, systme physiologique prsent dans le cerveau et les tissus priphriques

Tous ces rsultats ont t corrobors et largis par ceux de ltude RIODiabetes, tude multicentrique, prospective, randomise, en double aveugle versus placebo, ralise chez 1047 patients. Cette tude a analys les effets du rimonabant 20 mg chez des patients diabtiques de type 2 en surpoids. Ces patients traits par 20 mg de rimonabant par jour ont obtenu une diminution de 0,6 % de leur taux dHbA1c, contre une hausse de 0,1 % sous placebo (p < 0,0001), par rapport des valeurs de dpart respectivement de 7,3 % et de 7,2 % (p < 0,001). Chez les sujets traits avec 20 mg de rimonabant par jour le taux dHbA1c est pass sous le seuil des 7 %, dans 68 % des cas, contre seulement 48 % sous placebo (p < 0,001 contre placebo). Cette tude a rvl que 43 % des patients traits par 20 mg de rimonabant par jour avaient un taux dHbA1c infrieur 6,5 % leur dernire visite, contre seulement 21 % des sujets du groupe placebo (p < 0,001). Sur le profil lipidique, Acomplia a augment significativement le HDLC de 15,4 % contre une augmentation de 7,1 % sous placebo (p < 0,0001) et une diminution des triglycrides de 9,1 % contre un augmentation de 7,3 % sous placebo (p < 0,0001). A un an, le rimonabant 20 mg a permis dobtenir une rduction moyenne de poids de 5,3 kg par rapport la valeur initiale, comparativement 1,4 kg dans le groupe placebo (p < 0,0001), ce qui sest traduit par une rduction significative de 5,2 cm du primtre abdominal contre 1,9 cm par rapport aux valeurs initiales (p < 0,0001). Quinze pourcent des patients recevant Acomplia 20 mg ont arrt prmaturment le traitement en raison de la survenue deffets indsirables (les plus frquents : troubles dpressifs, fatigue et anxit) contre 5 % dans le groupe placebo.
A.I.M. 125 2007

10

Activation des rcepteurs CB1 : orientation du mtabolisme vers le stockage dnergie

Muscle
CB1

Cerveau
CB1

STOCKAGE DES GRAISSES

Adipocytes

+
Systme limbique Hypothalamus

+
RSISTANCE LINSULINE ADIPONECTINE

+ + CB1

+
PRISE ALIMENTAIRE
EN SITUATION DE SATIT

LIPOPROTINE LIPASE (LPL)

ATTRACTIVIT
DES ALIMENTS

RECAPTURE DU GLUCOSE Glucides VLDL, triglycrides

+
PRISE ALIMENTAIRE

+ +
ABSORPTION
DES ALIMENTS

indpendamment de la perte de poids

Toutes ces tudes cliniques confirment quune partie des effets bnfiques du rimonabant (baisse des triglycrides, augmentation du HDL cholestrol, diminution de lHbA1c) ne peut tre explique que par une action mtabolique directe. En effet, environ la moiti de lamlioration du HDL-C, des triglycrides et de lHbA1c, observe chez les patients recevant rimonabant 20 mg, tait indpendante de la rduction de poids provoque par le mdicament. Grce ce vaste programme de dveloppement, Acomplia a obtenu son AMM europenne et est aujourdhui disponible en France. Sa posologie est de 1 comprim par jour prendre le matin avant le petit-djeuner, prescrit en association un rgime et une activit physique adapte. Les patients doivent tre prvenus de ne pas augmenter la dose. Acomplia 20 mg est conditionn dans des botes de 28 comprims pelliculs, son cot journalier est de 2,56 euros, soit 71,63 euros la bote. Sanofi-aventis, leader europen de lindustrie pharmaceutique, participera au suivi du recueil des donnes

+
INSULINE

+ +
LIPOGENESE Foie

PEPTIDES DE LA SATIT

+
CB1 Pancras

+
CB1 Glucides

+
CB1

+
Tractus gastro-intestinal

La stimulation de la prise alimentaire par une action centrale des rcepteurs CB1 et l'acclration de la lipogense au niveau du foie, ainsi que la facilitation du stockage de lipides au niveau du tissu adipeux, contribuent non seulement au dveloppement de l'obsit mais aussi l'augmentation de la rsistance l'insuline, de l'intolrance au glucose et dune dyslipidmie (triglycrides augments et HDL-C abaiss). A ces derniers effets participe aussi la diminution de la production dadiponectine par le tissu adipeux.

de pharmacovigilance dans le cadre dun plan de gestion du risque europen et va mettre en place des tudes dvaluation dAcomplia dans les conditions relles de prescription. De plus, afin de rpondre aux questions des professionnels de sant, sanofiaventis met la disposition un numro vert, 0800 537 881, au sein du dpartement dinformation mdicale et scientifique. I Dr Sylvie Le Gac

Modalits de prescription dAcomplia

Le remboursement dAcomplia en France est rserv aux patients obses et diabtiques de type 2, insuffisamment contrls par une monothrapie par metformine ou par sulfamide hypoglycmiant, en association au traitement anti-diabtique oral, au rgime et lactivit physique. Pour ouvrir droit au remboursement au taux de 35 %, la prescription par un mdecin gnraliste ou spcialiste doit tre effectue sur une ordonnance de mdicament dexception et tre conforme aux mentions de la fiche dinformation thrapeutique. Lordonnance de mdicament dexception peut tre obtenue auprs de la CPAM (Caisse Primaire dAssurance Maladie) ou sur le site www.ameli.fr Elle comporte 4 volets, le premier est concerver par le patient, le deuxime et le troisime sont adresser par lassur lorganisme dassurance maladie et le quatrime doit tre conserv par le pharmacien, le fournisseur ou ltablissement. Une notice explicative est remettre au patient. Pour les patients ne bnficiant pas du remboursement, la prescription se fait dans le respect de lindication dAcomplia 20 mg sur une ordonnance habituelle.

Confrence de presse organise par sanofi-aventis

A suivre
Vaccinologie

Avis concernant la vaccination contre les papillomavirus humains 6, 11, 16 et 18 ds lge de 14 ans
e Comit technique des vaccinations et du Conseil suprieur dhygine publique de France ont rendu leur avis concernant la vaccination contre les papillomavirus humains 6, 11, 16 et 18. Ces instances de tutelle recommandent, dans la perspective de la prvention des lsions prcancreuses et cancreuses du col ainsi que de la prvention des condylomes vulvaires, la vaccination des jeunes filles de 14 ans, afin de les protger avant quelles ne soient exposes au risque de linfection HPV. Cette prise de position fait suite la mise disposition rcente du premier vaccin, Gardasil, indiqu dans la prvention des dysplasies de haut grade du col de lutrus, des cancers du col de lutrus, des dysplasies de haut grade de la vulve et des verrues gnitales externes (condylomes acumins). Le vaccin peut tre galement propos aux jeunes filles et jeunes femmes de 15 23 ans qui nauraient pas eu de rapports sexuels ou au plus tard, dans lanne suivant le dbut de la vie sexuelle, proposition qui pourrait tre faite loccasion dune primo-prescription de contraception, dun recours une pilule du lendemain, dune consultation pour un autre motif. Cette vaccination doit tre encadre par une information claire

dlivre par le mdecin la patiente concernant, avant la vaccination, la ncessit et les modalits de dpistage, le schma vaccinal, labsence prfrable de grossesse au cours du mois suivant chaque injection, labsence defficacit sur la prvention denviron 30 % des cancers, lventualit quun rappel devienne ncessaire et quil soit remis un document crit indiquant la date laquelle devra tre fait le premier dpistage. Ces instances de tutelle demandent que des tudes dimpact en sant publique soient menes dans les domaines suivant: tolrance, surveillance des malformations congnitales chez les enfants des femmes vaccines par erreur pendant la grossesse ou ayant dbut une grossesse immdiatement aprs la vaccination, dure de protection, incidence des lsions cancreuses et prcancreuses, mergence de nouveaux gnotypes oncognes et cologie des gnotypes HP, protection croise avec dautres gnotypes que 16 et 18, impact de la vaccination sur le dpistage et impact de la vaccination sur les comportements de prvention Dr S. C. des infections sexuellement transmissibles. I Retrouver lensemble de cet avis sur le site : www.sante.gouv.fr

2007 A.I.M. 125

11