Manual Terico de Patologia do Sistema Hemolinfopoitico

SISTEMA HEMOLINFOPOITICO CONCEITOS GERAIS:

Elementos envolvidos na hematopoiese ( produtores e/ou destruidores dos elementos figurados do sangue): medula ssea (MO) e clulas dela derivadas - parte mielide timo linfonodos parte linfide bao HEMATOPOIESE: Na vida embrionria, ilhotas sanguneas surgem no saco amnitico ao redor da 3a semana gestacional. No 3o ms, ocorre migrao destas clulas para o fgado, que se torna o rgo hematopoitico principal at poucas semanas que antecedem o nascimento. A MO comea a funcionar no 4o ms IU e tem todos os seus stios funcionantes at a puberdade, com principais reas nas medulas de osos chatos e longos (vrtebras, costelas, esterno, calota craniana,pelve, epfises proximais do mero e fmur). Nos outros ossos, aproximadamente metade das MO tornam-se adiposas, amareladas e inativas na vida adulta.

DIFERENCIAO DAS CLULAS DA LINHAGEM HEMATOPOITICA: Na MO, h clulas em todos os estgios de diferenciao e maturao, que no entanto se originaram de um mesmo tipo celular: clulas pluripotentes ou STEM cell, que origina uma STEM cell de linhagem linfide e uma STEM cell de linhagem mielide (trilinhagem mielide CFU S), ambas multipotentes. A partir da, cada uma delas origina diversos precursores que maturam, perdem ou ganham estruturas e se tornam clulas maduras (diagrama 1).

CONSTITUINTES DO SANGUE :

A) Elementos Figurados: eritrcitos - leuccitos - plaquetas. eritrcitos: glbulos vermelhos responsveis pelo transporte do oxignio aos tecidos para a produo de energia. Clulas lbeis com aproximadamente 120 dias de vida mdia normal. Leuccitos : clulas brancas responsveis pela defesa imunolgica e resposta inflamatria celular a antgenos. Podem ser subdividios em 3 grandes grupos: granulcitos,linfcitos e moncitos de acordo com a diferenciao e maturao celular. Cada um estes grupos possui diferentes atuaes, visando sempre a defesa do hospedeiro. Sendo assim : 1) granulcitos: so os polimorfonucleados (PMN), representados specialmente pelos mielcitos (neutrfilos e segmentados). Estes executam a resposta inflamatria imediata, fazendo fagocitose de antgenos, toxinas, etc... , ativando outras clulas inflamatrias por quimiotaxia , a cascata do complemento e a liberao de substncias vasoativas que complementaro a resposta de defesa humoral.

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Linfcitos : so divididos em linfcitos B (bursa dependentes ) responsveis em parte por produo de globulinas auxiliando a resposta humoral e linfcitos T (timo dependentes) produtores de linfocinas e geradores da resposta imune celular. 3) Moncitos : so macrfagos mais especializados encontrados com amior frequncia na resposta imune celular. # Toda doena da Medula ssea implica doenas do sangue perifrico. B) Plasma: fatores de coagulao. Origem: fgado. # Toda doena heptica implica deficincia da coagulao.

2)

- ANORMALIDADES: anemia - policitemia leucopenia - leucocitose trombocitopenia - trombocitose dficit dos fatores de coagulao

Diagrama 1: hematopoiese. clula

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pluripotente (STEM cell)

STEM Cell Linfide

STEM cell mielide ( 3 linhas CFU-S)

Pr - T

Pr - B

E/ mega Eo
Timo Bursa equivalente

CFU G/M

CFU-

BFU-E LT LB (plasma cells)

CFU-mega

CFU-G

CFU-M

CFU-E

Polieritroblasto

Megacarioblasto

Mieloblasto

Monoblasto

Eosinfilo

Eritrcito CLULAS DA MO:

Plaquetas

PMN

MMN

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1) pronormoblastos, mielobastos e monoblastos: 10 a 20 micra de dimetro, com citoplasma abundante e marcadamente basfilo e ncleos redondos com cromatina homognea e nuclolos visveis 2) Os demais tipos celulares so de difcil separao antes da maturao PROPORES DOS ELEMENTOS DA MO: granulcitos : 60% precurssores eritrides: 20% linfcitos, moncitos e precurssores: 10% clulas no identificveis ou em desintegrao: 10% Taxa mielide/eritride = 3/1 Predominncia mielide: mielcitos, metamielcitos granulcitos Predominncia eritride: normoblastos policromatoflicos e ortocromticos. MO MORFOLOGIA NORMAL: sinusides justapostos separados por camada de tecido endotelial, com mdia e adventcia intermitentes Entre os capilares: clulas adiposas (1:1 no adulto normal) e hematopioticas em diferentes estgios de maturao Clulas se movem por migrao transcelular

ANEMIAS

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- MANIFESTAES CLNICAS: Decorrem da queda do O2 tissular. Pode ser por falha na: 1. Captao de O2: Tenso do O2 atmosfrico Funo pulmonar Concentrao de Hb Afinidade da Hb pelo O2 2. Liberao de O2: Dbito cardaco Afinidade da Hb pelo O2 Concentrao de Hb - MECANISMOS DE DEFESA: Somente aps a "derrota" destes mecanismos que aparecem os sintomas. Aumento do dbito cardaco 3-4 vezes facilitado pela queda da viscosidade; Aumento do 2-3 difosfoglicerato (2.3 DPG) - faz com que diminua a afinidade da Hb pelo O2, portanto aumenta a liberao de O2 tissular. Hipxia renal - > aumento da Eritropoetina - > estmulo para medula ssea Diminuio do esforo fsico (questiona-se ser um mecanismo voluntrio) MANIFESTAES DA ANEMIA:. Variam conforme o grau de Hb:

A. 9 - 12 g % anemia discreta mecanismos compensadores - > ausncia de sintomas exerccios intensos - > sintomas palpitaes - dispnia - sudorese excessiva B. 7 - 10 g % anemia moderada sintomas mais evidentes fadiga fcil sonolncia (como mecanismo compensador para poupar esforo) C. 3 - 7 g % anemia severa astenia hipotenso ortosttica insnia e cefalia (por irritao das clulas nervosas pela hipxia) anorexia ICC * Tais sintomas dependem tambm do tipo da anemia e da sua forma de instalao. ICLASSIFICAO ETIOLGICA DAS ANEMIAS: Produo deficiente de hemcias:

A. Deficincia de nutrientes essenciais

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ferro c. flico vitamina B12 protenas B. Hipoplasia eritroblstica 1. Anemias aplsticas hereditrias idiopticas induzidas por agentes qumicos e fsicos 2. Hipoplasia eritroblstica pura: timoma agentes qumicos antagonistas c. flico anticorpos hereditrios C. Infiltrao Medula ssea: leucemias e linfomas mieloma mltiplo carcinomas e sarcomas mielofibrose D. Anemia Sideroblstica E. Endocrinopatias F. Insuficincia renal crnica (IRC) G. Doenas Inflamatrias Crnicas H. Hepatopatias

II-

Destruio excessiva de hemcias:

A. Fatores Extracorpusculares anticorpos agentes fsicos e qumicos traumatismo eritrocitrio B. Adquiridos Hemoglobinria paroxstica noturna III - Perda aguda de sangue A. Anemia ps-hemorrgica - HEMOGRAMA x NDICES NORMAIS: VGM ou VCM = (VG x 10)/ E ____90 + - 7 fL HGM ou HCM = (Hb x 10)/ E ____29 + - 2 pg

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CHCM = (Hb x 100)/VG ________34 + - 2 g/dL * nunca a HCM passar a 1/3 do VCM, pois o mximo que um eritrcito comporta de Hb. CLASSIFICAO MORFOLGICA DAS ANEMIAS:

I - Anemia Macroctica: VCM: 97 - 160 fL HCM: 32 - 50 pg CHCM: 32 - 36 g/dL A. Megaloblsticas: deficincia de B12 - folato sntese deficiente de DNAs (hereditria ou por drogas) B. No-megaloblsticas: eritropoiese acelerada miscelanias: hepatopatias / hipoplasias / etc...

II - Anemia Hipocrmica Microctica (AHM): VCM: 50 - 80 fL HCM: 12 - 27 pg CHCM: 24 - 32 g/dL depleo de ferro (a grande maioria da AHM) talassemia minor anemias sideroblsticas doenas crnicas

III - Anemia Normocrmica Normoctica: VCM: 83 - 97 fL HCM: 27 - 31 pg CHCM: 32 - 36 g/dL ps-hemorrgica hemolticas hipoplasia medular doenas crnicas renal crnico endocrinopatias excesso de volume plasmtico

- OUTRAS ALTERAES NAS HEMCIAS: anisocitose poiquilocitose esfercitos - clulas em alvo eliptcitos acantcitos - estomatcitos fragmentos eritrocitrios clulas em gota policromatofilia

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basofilia ponteado basfilo

- TRATAMENTO: * Anemia no diagnstico, mas manifestao! * Procurar defeito bsico. * Transfuso de sangue = RISCOS.

ANEMIAS FERROPRIVAS INTRODUO A hemoglobina f ormada por 3 partes essenciais: 1. Anel Porfirnico (tetrapirrlico) ou Protoporfirina IX 2.Um tomo de Ferro, responsvel pelo transporte do O2. 3.Uma cadeia de Globina, formada por vrias cadeias de amino-cidos. Ento: Hemoglobina = P IX + Fe + Globina. * O tomo de Ferro sempre divalente. Quando trivalente chama-se MetaHemoglobina e no tem capacidade de transportar O2. - Distrbios do Metabolismo do Ferro * Ferro Total Mulheres: + - 35 mg/kg Homens: + - 50 mg/kg De 3 a 5 gramas. * Ferro na Hemoglobina 2/3 do total (60 a 70%) De 1,5 a 3 gramas. * Ferro de Depsito ou Tubulares Estoque disponvel: 0,6 a 1,5 g sob a forma de ferritina e hemossiderose. Essencial no - disponvel: mioglobina, enzimas (citocromos, penicilases, etc).

* Ferro Plasmtico 80 a 150 ug/dL. 3 a 4 mg ligado a transferrina ou siderofilina. * Siderofilina 200 a 400 ug/dL. Aproximadamente 8 gramas. * ndice de Saturao (IS) o ndice de saturao da transferrina. Utiliza os valores: Ferro Plasmtico: 80 - 150 ug

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Transferrina: 200 - 400 ug. Reflete que existe uma grande parte da transferrina livre do Ferro. Portanto, o IS normal de 25 - 35%. Se IS < 20, Distrbio no metabolismo do Ferro; Se IS < 10, Anemia Ferropriva.

- Absoro do ferro: Duodeno e pores altas do delgado 5 a 10% ou 0,5 a 2,0 mg/dia - Excreo do ferro: 1 mg/dia - suor, urina, descamao pele e intestino. 2 mg/dia - na perda menstrual - Dficit por utilizao de ferro: Infeces Doenas Crnicas Anemias Sideroblsticas - Necessidades aumentadas de ferro: Crianas em desenvolvimento Mulheres em perodo frtil Grvidas ANEMIA FERROPRIVA- ASPECTOS GERAIS: Tipo mais comum de anemia no mundo todo. Patognese: qualquer anormalidade que leve rotura do equilbrio do metabolismo do ferro. Duas fases distintas: Depleo de Ferro e Anemia Causas fundamentais de anemia ferropriva: Aumento da demanda fisiolgica Perda de sangue (no nosso meio - ancilostomose) Ingesto deficiente Causas mais importantes:

Mulheres em perodo frtil menstruao gestao perdas patolgicas dieta defeituosa Homens e Mulheres antes da menarca e aps a menopausa Perda crnica de sangue Crianas Dieta pobre

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Ferro diminudo ao nascimento * A Anemia erropriva demora de 6 a 8 meses para se instalar e necessita de mais 6 meses para se recuperar com o tratamento. 1. Principais Causas de Perda Crnica de Sangue Hemorridas lcera Pptica Hrnia de Hiato Ca de Estmago Ca de Clon Varizes de Esfago Retocolite Ulcerativa Ingesto Crnica de Aspirina Ancilostomose 2. Principais causas de necessidades aumentadas de ferro Crianas em Crescimento Mulher no Perodo Frtil

3. Ingesto Inadequada de ferro 4. Principais causas de absoro diminuda de ferro Sndrome de M-absoro Gastrectomia CLNICA DA ANEMIA FERROPRIVA: 1. Decorrente da Anemia - Incio Insidioso - Palpitaes - Lassido - Angina - Astenia - ICC e hepatomegalia - Dispnia - Palidez de pele e mucosas Esplenomegalia (apenas em 10% dos pacientes. uma tentativa do organismo em aumentar rgos produtores de sangue atravs de uma metaplasia mielide do bao)

2. Decorrente de leses nos tecidos (turn over celular comprometido pela falta de ferro) Unhas finas e quebradias Glossite e Leucoplasia Estomatite angular Cabelos finos e quebradios Disfagia LABORATRIO NA ANEMIA FERROPRIVA:

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Hemograma Anemia HIPOcrmica MICROctica ou nas fases iniciais NORMO - NORMO. CHbCM < 32 % VGM < 83 fl HCM < 27 pg Plaquetas aumentadas (por estmulo MO para aumentar a produo) Ferro srico e Capacidade de transporte IS < 10% Medula ssea Anlise de Ferro em depsitos Depsitos em hemossiderina diminudos Sideroblastos ausentes ou diminudos DIAGNSTICO DIFERENCIAL DA ANEMIA FERROPRIVA: Anemia das doenas crnicas Talassemia minor Anemia Sideroblstica

TRATAMENTO DA ANEMIA FERROPRIVA Eliminar a causa Ferro: reposio oral com Sulfato Ferroso. H necessidade de tratar com 120 - 200 mg de Ferro elementar. Sulfato Ferroso tem apenas 20% de Ferro. Corrigir com regra de trs. Portanto, para 120 - 200 mg de Ferro deve-se ministrar de 600 - 1000mg de Sulfato Ferroso. ANEMIAS MACROCTICAS Anemia Megaloblstica Anemia Macroctica: VGM > 97 fL * Deficincia: B12 e/ou cido flico (o cido flico s existe na forma de folatos) B12: essencial como coenzima de reaes na sntese de c. nuclicos. (principalmente DNA) O nosso requerimento dirio: 1 - 2,5 microgramas Fator Intrnseco ( necessrio para que haja absoro de B12 no estmago) A B12 absorvida no leo terminal, aps se ligar aos receptores no estmago. Ocorre atravs da transcobalamina II (transportedora). E depositada nos msculos e fgado principalmente atravs da transcobalamina I. Que a forma de depsito B12 srica: 200-900 pg/ml. Sua dosagem no existe pela bioqumica. Somente atravs de radioimunoensaio ou imunobiolligo o que encarece muito.

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Estoques: 5000 microgramas (2000 - 10000). S no fgado: aproximadamente 1700 microgramas. Devido a estes estoques a anemia demora de 4 a 5 anos para surgir. Ainda atrasa mais devido a circulao entero-heptica

cido Flico: importantssimo para a sntese dos cidos nuclicos (principalmente DNA) Necessidade diria: 50 - 100 microgramas. Absoro: duodeno e jejuno (pores distais) Srico: 5 - 20 mg/100ml. A dosagem to onerosa quanto a da B12. Depsitos: 5 a 10 mg (miligramas). Esgotam em 8 meses. Os deficientes em B12 so os vegetarianos estritos. Existe uma importante interao entre B12 e cido Flico: O metabolismo do folato necessita de B12. Isto reflete histologicamente uma hemcia com citoplasma maduro e ncleo imaturo = MEGALOBLASTO. A Medula ssea do anmico megaloblstico hipercelular. S que devido ao defeito as hemcias so destrudas na prpria medula, o que acarreta num aumento de bilirrubinas. Hemcias, Leuccitos e Plaquetas alm de todas as outras clulas de tecidos que tenham grande capacidade de diviso celular estaro afetadas na deficincia de B12. Por isso a Anemia Megaloblstica reflete - ANEMIA, LEUCOPENIA e PLAQUETOPENIA. A deficincia de B12, atravs da Adenosil colamatase pode acarretar em sintomatologia neurolgica, at mesmo "Loucura Megaloblstica" - que pode ser reversvel tratando esta deficincia de B12. Deficincia de B12: A- Aporte diminudo de B12: Ingesto deficiente Absoro alterada: Anemia Perniciosa (ver adiante) Competio (Sndrome de Ala Cega; Doena Diverticular; Tnia Europia) B- Necessidades aumentadas de B12: Neoplasias (grande destruio celular) Hipertireoidismo (hipermetabolismo) C- Utilizao prejudicada de B12: Deficincias enzimticas; Transporte TC II (falta ou anormal) Administrao de NO2 (xido nitroso) Deficincia de cido Flico: A- Aporte deficiente de cido flico: Dieta Alcoolismo Hemodilise Absoro alterada B- Requerimentos Aumentados de cido flico: Gestao (mltiplas principalmente) Crianas em crescimento Hipertireoidismo

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Hematopoiese acelerada Neoplasias Dermatite expoliativa C- Utilizao prejudicada de cido flico: Drogas anti-neoplsicas (Metrotrexate - um anti-flico) Triamtereno (muito pouco usado) Trimetropin Deficincias enzimticas Aos pacientes deficientes de folato usa-se cido flico por 30 dias. No respondem ao uso de B12 e cido Flico: Inibidores Metablicos Drogas anti-neoplsicas Erros Inatos Sd de Lesch-Nyham - Oroticoaciduria hereditaria - Deficincia enzimtica

Inexplicveis Piridina - Tiamina - Eritroleucemia

ANEMIA PERNICIOSA Toda anemia perniciosa uma anemia megaloblstica. Hereditria Fator intrnseco deficiente (ou Anticorpos contra clulas parietais ou Ac contra fator intrnseco) Alteraes neurolgicas Diagnstico: MO // Schilling ( administrar vitamina B12 marcada VO e analisar urina) Pelo teste de Schilinng descobrimos que no adianta para A. perniciosa ministrar apenas vit B12 tem que dar concomitante fator intrnseco. S que este muito caro. Portanto ministra-se B12 que no necessite de fator intrnseco para ser absorvida, ou seja, que no por via oral. A via escolhido parenteral (IM). Inicia com 1 ampola/dia por 1 semana e depois 1 ampola a cada 3 meses ad eternum.

ANEMIAS HEMOLTICAS

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Definio: so doenas resultantes de um aumento no ndice de destruio eritrocitria, que leva diminuio da vida mdia das hemcias (normalmente de 120 dias). A parte metabolizada da hemcia corresponde ao anel porfirnico que se torna bilirrubina aps passagem pelo fgado, que excretada em forma de estercobilinognio estercobilina nas fezes ou urobilinognio urobilina na urina. Os demais componentes destas clulas (globulina, heme etc) so reaproveitados. - DEFEITOS FUNDAMENTAIS: 1) ntrnsecos (ou intracorpusculares): as clulas so defeituosas; o defeito est na prpria clula. Portanto clulas normais sobrevivem nos vasos destes pacientes, mas clulas destes pacientes so destrudas, uma vez que so reconhecidas como defeituosas. 2) Extrnsecos (extracorpuscular): O defeito est no plasmaou nos vasos; as hemcias do paciente so normais. CLASSIFICAO : 1) anemia hemoltica por defeito intracorpuscular (todas as doenas congnitas): a) a) a) defeitos na membrana: esferocitose hereditria ( + comum) estomatocitose eliptocitose eritroenzimopatias (qualquer das enzimas do ciclo da glicose): defeitos no ciclo de Embden-Meyerhoff ( piruvato quinase (PK), fosfofrutoquinase (PFK), 6 DGM, etc...) defeitos na via hexose-monofosfato ( G6PD)

hemoglobinopatias ( hemoglobinas anormais): +- 600 tipos de Hb descritas (normais) Hb com agregao anormal : S (anemia falciforme), C, D... Hb instvel com corpsculos de Heins (deposio de Hb dentro da hemcia visvel com colorao em MO) : Hb Zurich-Khn Hb com afinidade anormal pelo O2 Talassemias ( Hb normal mas presente em poca anormal)

a)

e)Hemoglobinria paroxstica norturna (HPN): defeito intracorpuscular com manifestao tardia de urina cor de coca-cola, em surtos e geralmente aps o sono. a nica anemia hemoltica intracelular adquirida. 1) anemia hemoltica por defeito extracorpuscular: a) com Ac: isoimune (ABO, Rh) auto-imunes (quente, fria, drogas)

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a) a) -

sem Ac: Ao direta de txicos (arsina A3H3) Toxinas bacterianas (spsis por G- (Clostridium) ou G+) Parasitas: malria microangiopticas: eclmpsia prteses cardacas (turbilhonamento) HAS maligna PTT (prpura trombocitopnica trombtica)

1) Interao das anormalidades: favismo (clulas com anormalidades morfolgicas feijo fava - + deficincia de G6PD) b) enzimas + drogas (cloroquina p/ tto. Malria + defeito enzimtico) c) Hb instveis + drogas ou infeces d) Chumbo a)

ANEMIA HEMOLTICA x DOENA HEMOLTICA: HEMLISE NEM SEMPRE ANEMIA HEMOLTICA!!! S se pode considerar um doente com anemia hemoltica a partir do momento que sua capacidedade de regenerao celular medular (6 a 8x) for suplantada pela destruio das clulas circulantes. Se h crise de hemlise mas a medula consegue regenerar as clulas perdidas, diz-se que o paciente tem DOENA HEMOLTICA. No entanto, tanto na doena como na anemia hemoltica, a MEDULA HIPERFUNCIONANTE

ESFEROCITOSE HEREDITRIA Fisiopatologia: 30 a 60% das vezes a alterao de protenas do citoesqueleto como espectrina actina, anquirina. Em 5 a 25% dos casos a alterao da protena 3 de sustentao. A hemcia tem estas protenas para conferir maleabilidade e permitir a sua passagem para a microcirculao. Quando h defeito nestes stios, a hemcia fica presa na microcirculao esplnica onde ento destruda antes do tempo previsto, gerando o quadro anmico hemoltico (sequestrao esplnica). Clnica: -

anemia + ictercia ( 1s anos)

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esplenomegalia crises hemolticas (febre etc...) infeces sem causa aparente colecistopatia calculosa (50% dos casos) lceras de perna

sangue e laboratrio: anemia + esferocitose reticulocitose (10 a 20%) aumento de bilirrubina indireta fragilidade osmtica dos eritrcitos (membrana frgil evidenciando defeito; alterao da turgescncia celular, com rompimento da clula em solues prximas da isotnica) dosagem de espectrina, anquirina, protena 3 Tratamento: esplenectomia, que ir corrigir o efeito deletrio (mecanismo hemoltico), mas no a causa da doena ( se fizer hemograma PO, ainda haver esfercitos, porm paciente assintomtico e vive bem). O paciente contiua doente mas no mais anmico. deve-se aguardar nos casos infantis at 10-12 anos de idade para a realizao do procedimento pelo risco de spsis ps-esplenectomia por Haemoophilus (causa de morte PO esplenectomia comum em 1a e 2a infncia) graus variveis : dominante (<) ; recessivo (>); leve ou discreta a moderada.

ANEMIA FALCIFORME 1 doena molecular descrita ocorre pela troca de um cido glutmico por valina na cadeia beta, o que confere menor solubilidade, ciclizao e enfoiamento em baixas tenses de O2, formando hemoglobina S ( HbS). Heterozigotos: 9% dos negros americanos; 20% populao africana HbS = 25 a 40% HbA = 60 a 75% - Clnica ( geralmente em vigncia de baixas concentraes de O2) hematria / dor lombar infarto esplnico resistncia relativa ao P. falciparum aos esforos estenuantes : IAM Homozigotos: 0.3 a 1.3% dos negros americanos HbS > 45% Obs: enfoiamento in vivo; anemia hemoltica crnica (aps 6 meses); fenmenos tromboemblicos; expectativa de vida reduzida.

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Clnica: Desde a infncia Rara nos 1s 6 meses S/S de anemia Crises de dor ssea ( dolantina) Crises de dor abdominal ( abdome agudo no cirrgico) Febre Coma Litase vesicular Osteomielite por Samonella lceras de perna

bao: esplenomegalia na criana e nas associaes (talassemias, infartos esplnicos de repetio autoesplenectomia Hb C, D, E) atrofia progressiva adulto com bao ausente ou boto esplnico fibroso sangue: Hb entre 6 e 9 g% com anisopoiquilocitose intensa e MO com quadro hiperplsico Dx: enfoiamento das hemcias observado ao hemograma + eletroforese de protenas (HbS) Prognstico: reservado TTO: paliativo : TMO ( s se o homozigoto tiver irmo heterozigoto p/ a patologia; em estudo)

TALASSEMIAS So doenas hereditrias caracterizadas pela alterao da produo de cadeias de globulinas alfa e beta, partes formadoras da hemoglobina. uma anemia hipoproliferativa, hemoltica e com deficincia de hemoglobina circulante. Cursa com: microcitose no compatvel com o grau de anemia histria familiar positiva para talassemias ou HMP com longa histria de anemia microctica morfologia celular alterada com: microcitose, acantocitose, clulas alvo (diancitos) Nveis elevados de HbA2 ( talassemias alfa) ou F(talassemias beta) Deve-se observar que no adulto normal, aproximadamente 98% da Hb circulante do tipo A (2 cadeias alfa e 2 cadeias beta), com 1 a 2% de HbF ou A2

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(2 cadeias alfa e 2 cadeias gama). Quando h alterao nestas propores, diagnosticam-se as talassemias, que podem ser alfa ou beta, de acordo com a cadeia alterada. a) talassemias alfa: ocorrem por deleo no cromosomo 16, com consequente diminuio de produo de cadeias alfa Epidemiologia: especialmente em povos do SE da sia, China e em negros Quadro clnico: - o paciente normal ou portador silencioso no exibe clnica ou alteraes laboratoriais significativas

a) talassemias beta: mutaes pontuais no cromossomo 11 que resultam em diminuio (beta +) ou ausncia (beta 0) de expresso dos genes para a formao das cadeias beta (erros na transcrio de DNA). O excesso de cadeias alfa resultante levar estas cadeias a uma ligao isntvel, precipitao e diminuio da efeitvidade da MO (hemlise intramedular).

Epidemiologia: especialmente povos mediterrneos (Itlia, Grcia), seguidos por asiticos e negros Quadro Clnico: anemia severa no 1 ano de vida com incio de sintomatologia aos 6 meses (transio HbF HbA). S/S : palidez cutneomucosa, hepatoesplenomegalia, ictercia, deformidades sseas e fraturas patolgicas (osteopenia por tentativa compensatria da MO que se torna hiperplsica mas inefetiva pois produz clulas defeituosas = aumento do ritron). Este quadro pode ser amenizado com transfuses sanguneas, que no entanto resultaro em hemocromatose e hemossiderose e deposio em tecidos nobres como fgado e corao, que levaro a bito por insuficincia heptica ou ICC ao redor dos 20 ou 30 anos. Laboratrio: anemia microctica e hipocrmica Ht de 10% ou menos se no transfundido poiquilocitose, clulas alvo, basofilia, hemacias nucleadas eletroforese de protenas: HbA <<< ou 0; HbA2 ( quantidade varivel); HbF >>> alterao da funo heptica (TGO, TGP, fosfatase alcalina, TAP, albumina srica) fase tardia com infiltrao sideroblstica no rgo.

ANEMIAS MEDIADAS POR ANTICORPOS (AC)

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Representa a mais importante ramificao dentro das anemias hemolticas e ocorre em indivduos previamente hgidos. Tipos de AC: aloanticorpos : adquiridos em transfuses ou gestao com contato sangue me feto (so os chamados isoAC). Autoanticorpos : podem ser : # quentes : manifestam-se em temperatura >37C, com prova de Coombs direta +, IgG no fixando complemento, especificidade anti Rh, resultando em hemlise no bao (portanto hemoglobinemia e hemoglobinria difceis de ocorrer). Gera anemia menos severa. # Frios: manifestam-se em temperaturas <20C, com anemia varivel, fenmenos de Raynaud, IgG fixando complemento (hemlise intravascular = hemoglobinemia e hemoglobinria), crioaglutininas agudas ou crnicas. ANEMIA HEMOLTICA AUTO-IMUNE: Pode ser: primria ou ididoptica secundria a: linfomas Leucemia linfoctica crnica Lupus eritematoso disseminado Tumores (pulmo e rim) Drogas ( alfa metildopa, penicilinas, quinidina)

Etiopatogenia: modificao dos antgenos (Ag) eritrocitrios (no provada no homem) Ac com reao cruzada (ex: crioAc da pneumonite por Micoplasma) Insuficincia de controle de autoimunizao Gentica (em estudo) Quadro Clnico: anemia hemoltica esplenomegalia discreta a moderada 100% das vezes doena adquirida Laboratrio: anemia discreta a moderada esfercitos antes inexistentes provas de Coombs direta + doena de base (marcadores tumorais, FAN, clula LE, VHS etc...) Tto: corticides aquecimetno (nos casos de AC a frio) esplenectomia imunosupressores TMO (para casos refratrios aos ttos. Acima)

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HEMOGLOBINRIA PAROXSTICA NOTURNA a nica das anemias hemolticas com manifestaes clnicas tardias. Decorre de sensibilizao alterada ao complemento (frao C3b), que geralmente tem sua atividade aumentada durante as horas de repouso (noite) pela discreta acidose respiratria fisiolgica decorrente do sono. A hemlise pode ocorrer continuamente ou em crises, mas sempre aps o sono. Quadro clnico + laboratrio: hemoglobinemia (hemlise intravascular) hemoglobinria e hemosidenria pancitopenia teste da sacarose + teste de HAM (sorocido) + Patogenia: Tto: no h. Pode-se fazer transfuso com papa de hemcias lavadas (para diminuir a quantidade de plasma, e consequentemente C,aderida s clulas)

sensibilidade ao C3b do complemento diminuio da acetilcolinesterase clulas jovens (mais sensveis lise pelo C)

Prognstico: -

leucoses agudas anemias aplsticas

PANCITOPENIAS
Definio: Diminuio de todos os elementos figurados Causas: A) DROGAS mecanicamente reversvel mecanicamente irreversivel relacionado a dose ou fator imunolgico B) DOENAS ENVEOLVENDO A MO leucemias tumores mieloma

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linfoma aplasia medular mielodisplasias C)DOENAS ENVOLVENDO BAO linfomas esplenomegalias congestivas infiltrao neoplsica calazar tb D) DEFICINCIA DE FATORES ESSENCIAIS anemia megaloblstica E) HEMOGLOBINRIA PAROXSTICA NOTURNA doena clonal da clula tronco hematopoitica

Mecanismo: 1) hematopoiese ineficaz com morte da medula ssea ( anemia megaloblstica ) 2) formao de clulas defeituosas removidas rapidametne da circulao 3) mecanismo Ag-Ac com destruio celular 4) sequestro de clulas normais em qeu SREhipertrofiado ativo

ANEMIA APLSTICA Ococrre em adultos jovens dos 15 aos 30 anos. No h destruio total da MO e sim substituio de grande parte por tecido gorduroso. Fisiopatologia: Insuficincia da MO na produio de : leuccitos, eritrcitos, plaquetas devido a : clula tronco incapaz de repopular a medula ambiente medular imprprio para a produo celular - Causas: idioptica: 50 % dos casos hereditria ( Sd de Fanconi- alteraes hematopoiticas, renais, sseas ) agentes fsicos e qumicos - Agentes fsicos e qumicos : A) QUE PRODUZEM APLASIA DEPENDENDO DA DOSE E TEMPO : radiaao benzeno e derivados citostticos arsnico - ouro B) QUE OCASIONALMENTE PRODUZEM APLASIA: definitivamente txicos ( cloranfenicol, butazona, antitireoideanos ) potencialmente txicos

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- Clnica: Da insidiosa na maior parte das vezes Febre, hemorragia, infeces de repetio Se ao Exame fsico: bao palpvel, at que se prove o contrio, no anemia aplstica. Sangue: pancitopenia , ferro elevado ( no h produo e o indivduo continua ingerindo ferro ) Bipsia de MO : No usar s aspirado - Tratamento: medicamentoso , transplante ( TMO ). Politransfundidos ( mais de 15 transfuses ): TMO no tem bons resultados.

AGRANULOCITOSE: - Causas: mesmos agentes da pancitopenia asiniopirina, fenilbutazona, tiouracil, tapazol. - Patogenia: Imunolgico - Sintomatologia : incio brusco febre, calafrios, angionecrotizante palidez de pele ( no anemia ) leses ulceradas de mucosas durao de 3 a 9 dias fatal nos 1os. dias - Diagnstico: hemograma M.O - Tratamento: tentar manter vivo para recuperao isolametno reverso antibitico.

POLICITEMIA:
Tambm chamada eritrocitose, corresponde a um aumento no nmero de eritrcitos, com aumento corresponente de Hb. Este aumento pode ser:

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relativo: decorrente de hemoconcentrao (desidratao, vmitos contnuos, diarrias, uso excessivo de diurticos, stress (Sd. De Gaisbck)). absoluto: aumento na massa total de eritrcitos, que pode ser primrio (defeito intrnseco da stem cell policitemia vera, considerada um distrbio mieloproliferativo) ou secundrio a nveis aumentados de eritropoetina (altitudes, cardiopatias cianticas, doenas pulmonares, tumores (secreo inapropriada) renais, hepticos, cerebelares (hemangioblastoma)).

Tto: eliminar a causa base.

COAGULOPATIAS
Geralmente resultam de: 1) maior fragilidade da parede dos vasos; 2)alteraes plaquetrias; 3) alterao dos fatores e/ou mecanismos de coagulao (maioria produzida no fgado, portanto associar com hepatopatias) ou 4) combinao destes. 1) ALTERAO DAS PAREDES VASCULARES Tambm chamadas de prpuras no trombocitopnicas, so geralmente comuns.Podem levar formao de petquias na pele ou mucosas ou sangramentos gengivais sem maiores repercusses hemodinmicas. Sangramentos musculares, articulares, subperiostais, nasais ou menorragias ocorrem com menor frequncia. Laboratrio: contagem de plaquetas tempo de sangramento geralmente normais TAP Etiologias: infeces especialmente meningococcemia, sarampo, ricketsiose. Desencadeiam dano microvascular ou coagulao intravascular disseminada (CIVD) reaes a drogas pela formao de complexos Ag-Ac que se depositam nas paredes dos vasos com reao leucocitoclstica de hipersensibilidade. Sd. De Scurvy e Ehlers-Danlos, idosos e Sd. De Cushing formaes anormais ou desgaste do colgeno que suporta as paredes vasculares Prpura de Henoch-Schlein deposies de complexos imunes nas camadas mesangiais de causa desconhecida resultando em rash purprico, clicas abdominais (hemorragias focais TGI), poliartralgias e glomerulonefrite aguda (GNA) Telangectasia hemorrgica hereditria distrbio autosmico dominante com vasos tortuosos, dilatados com paredes finas. No geral o sangramento ocorre em mucosas nasal (epistaxe), oral, lngua e olhos.

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2)TROMBOCITOPENIAS (Menor nmero de plaquetas) Causa importante de sangramento generalizado (vasos pequenos) , com contagem plaquetria <100.000/mm3 (valores normais entre 150.000 e 300.000/mm3.). Abaixo de 20.000/mm3, ocorrem sangramentos espontneos Entre 20.000 e 50.000/mm3, pensar em etiologia de sangramento ps-traumtico. Stios comuns nestas desordens: pele, mucosas trato gastrintestinal (TGI) e trato genitourinrio (TGU)

- Etiologias ( menos comuns): doenas da MO = anemia aplstica, leucemia (distrbio nos megacaricitos) anemias megaloblsticas megacariocitopoiese inefetiva (deficincia de folatos ou vitamina B12). anemias hemolticas (ingesto de Maior destruio plaquetria drogas, infeces, auto-imune) Trombocitopenia X AIDS uma das manifestaes mais comuns da doena e ocorre nos primeiros estgios (reaes Ag-Ac, supresso megacarioctica pelo vrus) Trombocitopenia ps-viral aguda ( prpura trombocitopnica idioptica) em crianas aps quadros exantemticos ou infeco de vias areas superiores (IVAS) de etiologia viral. Ocorre formao de Ac anti plaquetrios com resoluo espontnea entre 4 e 6 semanas. Destruio mecnica ( hemlise por prteses valvares cardacas), HAS ou aterosclerose. Esplenomegalia ou hiperesplenismo (sequestro de aproximadamente 90% das plaquetas circulantes nestas situaes). Tto = esplenenctomia Tranfuses sanguneas macias plaquetas so viveis em sangue estocado por at 24 horas. Aps isto, seu nmero se reduz e o paciente recebe menos do que o esperado, resultando em quadro de trombocitopenia.

-Etiologias (mais comuns): TROMBOCITOPENIA ISOIMUNE NEONATAL E PS-TRANSFUSIONAL Resultam do desenvolvimento de Ac diretamente contra isoantgenos plaquetrios (Duzo, PL, Bak), alm dos Ag ABO e Rh. O mecanismo pelo qual ocorre a trombocitopenia semelhante ao que ocorre na doena hemoltica do recm-nato (DHRN), pois a me no possui o Ag e o feto sim. Aquela passa a produzir Ac especficos que cruzam a barreira placentria e destroem as plaquetas em formao. Fisiopatologia parecida atribuda sensibilizao pelas transfuses sanguneas com fatores positivos (como o PLA1).

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PRPURA TROMBOCITOPNICA IDIOPTICA (PTI) Doena autoimune crnica que cursa com destruio plaquetria por Ac imunologicamente mediados, semelhana do que ocorre na AIDS, lpus eritematoso sistmico (LES), infeces virais, complicao de terapias medicamentosas diversas (PURPURAS TROMBOCITOPNICAS SECUNDRIAS) , que devem ser devidamente investigadas e descartadas antes de se diagnosticar esta desordem. - Patognese: - complexos glicoproticos plaquetrios IIb/IIIa e Ib/IX esto no plasma e /ou aderidos s plaquetas de 80% dos pacientes com PTI; geralmente Ac IgG com coexistncia de aproximadamente 40% de IgM. Semelhante ao que ocorre nas anemias hemolticas: Plaquetas opsonizadas e com complexos glicoproticos fagocitadas por monomorfonucleados (MMN) destruio plaquetria menor nmero fenmenos hemorrgicos Obs1: bao o principal produtor de Ac, recolhedor e destruidor (sistema retculoendotelial S R E) das plaquetas sensibilizadas, o que faz da esplenectomia um tratamento a ser pensado nestes casos. Obs 2: cogita-se a possibilidade de sensibilidade e destruio das precurssoras plaquetrias (megacaricitos). De fato isto ocorre mas no se pode atribuir isso repercusso clnica presente nestes pacientes. - Epidemiologia: pico de incidncia entre 20 e 50 anos, com proporo de 2 mulheres para cada homem acometido - Quadro clnico e laboratrio: sangramentos em virtualmente todos os tecidos do organismo, com petquias e pequenas hemorragias em mucosa oral. Epicrdio e endocrdio, trato genito-urinrio (TGU), sistema neroso central (SNC), nasofaringe e trato gastrintestinal (TGI) tambm esto mais sujeitos a sangramentos (melena, hematria, alterao de nvel de conscincia, epistaxes, sangramentos menstruais excessivos, etc) pacientes em bom estado geral e afebris ausncia de esplenomegalia ( BAO NORMAL, mas com formao aumentada de centros germinativos) contagem plaquetria < 10.000/microlitro com megatrombcitos discreta anemia (pelos episdios de sangramento) outras linhagens celulares normal 10% dos pacientes tm anemia hemoltica autoimune associada (Sd. De Evan) = anemia, reticulocitose, esfercitos testes de coagulao normais MO: linhagens celulares normais, com aumento no nmero de megacaricitos, muitos imaturos e com um ncleo grande e no-lobulado, demonstrando eritropoiese acelerada - Tratamento:

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remisso espontnea em poucos casos corticide esplenectomia imunoglobulinas EV imunosupressores

- Prognstico: Bom.

PRPURA TROMBOCITOPNICA TROMBTICA (PTT) Sndrome incomum que ocorre provavelmente por alteraes plaquetrias, dentre elas a presena de um fator de aglutinao destas clulas, com papel controverso na patogenia at agora. A doena cursa com: Anemia hemoltica microangioptica Trombocitopenia, anormalidades neurolgicas e renais, febre Testes de coagulao normais LDH srica elevada - Etiologia: desconhecida ( fator de aglutinao plaquetria ? perturbao endotelial?) - Patogenia: fator de aglutinao plaquetria controverso perturbao endotelial diminuio da sntese de prostaciclinas e aumento nos ndices de xido ntrico, o que acarreta vasodilatao e diminui a agregao plaquetria. Este dano endotelial ainda seria reasponsvel pela liberao de grandes quantidades de fator VIII, que causariam agregaes e trombose microvascular - Epidemiologia: adultos jovens (entre 20 e 50 anos), com discreta preponderncia feminina. Pode ser precipitada ocasionalmente por estrognio ou gravidez grande associao com indivduos HIV + - Quadro Clnico e laboratrio: - geralmente em estado geral regular ou ruim, febris anemia, sangramentos (palidez, prpuras, petquias) anormalidades neurolgicas (cefalia, confuso, alterao do nvel de conscincia letargia a coma - , afasia, hemiparesias, convulses) falncia renal progressiva (Obs: NA SNDROME HEMOLTICOURMICA o quadro semelhante com poreponderncia para sinais e sintomas renais; mecanismo patognico semelhante) hemoglobinemia e hemoglobinria dor abdominal (de origem renal ou pancretica pancreatite) anemia moderada a severa

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reticulocitose, hemcias nucleadas, esquistcitos, clulas em capacete e triangulares trombocitopenia + aumento na contagem de neutrfilos aumento na bilirrubina indireta (hemlise intravascular) LDH aumentada proporcionalmente hemlise subjacente

- Tratamento: -

plasmafereses com plasma fresco congelado, dextrans antiinflamatrios no esterides (AINES), corticides Esplenectomia

- Prognstico: 20% dos casos so crnicos e recidivantes; 80-90% bom se realizadas as plasmafereses necessrias.

3)ALTERAO NOS MECANISMOS OU FATORES DE COAGULAO ALTERAO DOS MECANISMOS DE COAGULAO Defeitos qualitativos nas plaquetas so congnitos ou adquiridos. Defeitos Congnitos: deficincia no complexo glicoprotico de adeso (Sd de Bernard- Soulier GpIb/IX, que resulta em menor nmero de receptores para o fator von Willerbrand) defeito autossmico recessivo de agregrao (trombastenia de Gianzmann que resulta em falha de agregao plaquetria com colgeno, ADP, epinefrina ou trombina, devido a um defeito no receptor de fibrinognio (GpIIb/IIa) respostas anromais na produo de de secreo (reaes de liberao) prostaglandinas (PG) ou liberao de ADPs aderidos.

Defeitos adquiridos: ingesto excessiva de anti-inflamatrios no esterides em especial AAS, que se liga de forma irreversvel s membranas plaquetrias e desta forma aumenta o tempo de sangramento. Os antiinflamatrios no esterides inibem a ciclooxigenase 2 (COX2) enzima responsvel pela produo de PG e tromboxane A2, que favorece a agregao plaquetria . uremia mecanismo desconhecido para a alterao da funo plaquetria. Geralmente sangramentos em mucosa oral e trato gastrintestinal , que podem ser severos. Sempre associar severidade da Insuficincia renal concomitante.

ALTERAO NOS FATORES DE COAGULAO: Manifestam-se quase sempre como grandes equimoses ou hematomas aps traumas menores, assim como tempo de sangramento prolongado aps laceraes ou cirurgias. Sangramentos do trato gastrintestinal e articular tambm comum. Quase todos os fatores de coagulao possuem descries de alteraes, que podem ser adquiridas ou hereditrias e as mais comuns so destacadas a seguir:

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adquiridas: Geralmente so mltiplas. Por exemplo, deficincias de vitamina K = menor sntese de fatores II, VII, IX , X e protena C. Doenas hepticas = ditese hemorrgica e deficincia de quase todos os fatores de coagulao. Hereditrias: No geral evolvem apenas um fator de coagulao deficiente. Por exemplo, fator VIII (hemofilia A), fator IX (hemofilia B ou doena de Christmans) so desordens com transmisso ligada ao sexo.

a) Hemofilia A: carter recessivo ligado ao X somente afetando homens atividade diminuda do fator VIII antgeno do fator VIII normais

- Quadro clnico e laboratrio: hemartroses espontneas (joelhos, tornozelos, cotovelos), sangramentos musculares e de trato gastrintestinal trombocitopenia associar contaminao por HIV tempo parcial de tromboplastina (PTT) prolongado tempo de sangramento, tempo de protrombina e outras provas de coagulao = normais nveis de fator VIII:C diminudos nveis do fator Von Willebrand ( protena grande que se liga ao fator VIII, mas tambm a outras estruturas como colgeno, heparina e membranas plaquetrias) so normais. - Tratamento : infuses com fator VIII concentrado (crioprecipitado) - Prognstico: depende da disponibilidade de fator VIII para a reposio.

b)Doena de von Willebrand: histria familiar de distrbio autossmico dominante (tipo I) tempo de sangramento prolongado basal ou aps desafio com aspirina nveis reduzidos de antgeno de fator VIII ou cofator ristocetina desordem de fator de coagulao congnita mais comum sistema de agregao plaquetria normal fator von Willebrand sintetizado em megacaricitos e clulas endoteliais e circulante no organismo como multmeros de tamanhos variados Aproximadamente 20 variantes, sendo o tipo I responsvel por 80% dos casos

- Quadro Clnico e laboratrio: sangramento de mucosas (oral, nasal = epistaxe, menorragia), aps manipulao cirrgica ou dentria, por exemplo

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sangramento diminui na vigncia de estrognios ou gravidez contagem e morfologia plaquetria = normais tempo de sangramento quase sempre prolongado (basal ou com teste da aspirina) nveis de fator vW diminudos / antgeno de fator VIII diminudo

- Tratamento: evitar antiinflamatrios Concentrados de fator VIII (crioprecipitados) - Prognstico: excelente.

no

esterides.

Desmopressina.

c)Hemofilia B ( doena de Christmas) herana recessiva ligada ao X, afetando somente homens nveis baixos de fator IX (Christmas) 1/3 dos casos com valores normais de fator IX mas disfuno molecular define clnica

- Quadro clnico e laboratrio: - semelhante hemofilia A hemastroses espontneas PTT prolongado Tempo de sangramento normal Nveis de fator IX diminudos - Tratamento: concentrados de fator IX (crioprecipitado) - Prognstico: idem hemofilia A. COMBINAO DOS FATORES ACIMA Representado especialmente pela coagulao intravascular disseminada (CIVD), que gera tanto trombose quanto hemorragias (ditese hemorrgica) COAGULAO INTRAVASCULAR DISSEMINADA (CIVD) ocorre geralmente quando organismo encontra-se sob stress de grande intensidade ou contnuo por determinado perodo de tempo. Este stress pode ser uma infeco grave ou sepse, resposta metablica a um trauma de grande intensidade, sndrome consuptiva ou outra doena de base grave, dentre elas: complicaes obsttricas: abortamento incompleto, retido ou sptico; embolia de lquido amnitico; toxemia infeces: sepse por Gram -, meningococcemia, histoplasmose, aspergilose,malria, ricketsioses neoplasias: CA de pncreas, prstata, pulmo e estmago; leucemia aguda prmieloctica (LpmA) -

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miscelnea: hemlise intravascular aguda, picadas de animais peonhentos, hemangiomas gigantes, choques, vasculites, aneurisma de aorta, doenas hepticas anemia hemoltica microangioptica hipofibrinogenemia, trombocitopenia, produtos de degradao da fibrina, PT prolongado. Estas alteraes so consequncia do consumo de plaquetas, fibrina e fatores de coagulao e secundariamente da ativao dos mecanismos fibrinolticos.

- Etiologia: depende da doena base que levou o paciente a esta condio. - Patogenia: no doena primria; consequncia de quadros graves subjacentes; lembrar que coagulao pode ser iniciada por duas vias : extrnseca ativada pela tromboplastina liberada dos tecidos acometidos; intrnseca ativao do fator XII pelo contato com colgeno ou outras substncias negativamente carregadas. Este processo regulado or fatores de inibio da coagulao, como o sistema fibrinoltico com a gerao de plasmina, a fagocitose dos fatores de coagulao pelos monomorfonucleados ou fgado e ativao de fatores anticoagulantes endgenos como a protena C. mecanismos que desencadeiam a CIVD: liberao exagerada de tromboplastina tecidual: pela placenta nas complicaes obsttricas pelos grnulos das clulas pr-mielocticas da LpmA pelo muco liberado pelos CA descritos acima, que ativam fator X diretamente, independentemente do fato VII. 4) Na sepse por G-, bactrias produzem toxinas, expem membranas e aumentam a liberao de tromboplastina dos moncitos. Estes, por sua vez, liberam interleucina 1 (IL-1) e fator de necrose tumoral alfa ( alfa TNF), ambos aumetando a expresso de fatores endoteliais e diminuindo a expresso de trombomodulina, responsvel pela ativao da protena C (anticoagulante intrnseco). O alfa TNF, alm destas aes, regula a expresso de molculas de adeso nas clulas endoteliais, o que favorece a marginao e adeso leucocitria, o que ocasiona dano endotelial pela liberao de radicais livres de oxignio e proteases pr-formadas. Leso endotelial: liberao de fatores pr-agregao plaquetria, ativando a via intrnseca da coagulao . Leso endotelial generalizada pode ocorrer por deposio de complexos Ag-Ac (LES), extremos de temperatura (queimados), ou microrganismos (meningococos, ricketsias). Hipxia, acidose e choque tambm levam leso endotelial. 1) 2) 3)

Consequncias: anemia hemoltica 1 ) deposio de fibrina em toda a microcirculao isquemia dos rgos afetados microtrombose disseminada e microangioptica progressiva

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2) ditese hemorrgica resultante do consumo das plaquetas e fatores de coagulao e ativao do plasminognio (quebra fibrina mas digere fatores V e VIII). Alm disso, a fibrinlise leva formao de produtos de degradao da fibrina, que inibem a agregao plaquetria e a polimerizao da fibrina, alm de possuir atividade antitrombnica. Estas 2 consequncias levam ao desequilbrio hemodinmico, ao colapso circulatrio e falncia de mltiplos rgos (FMO) que levaro o paciente a bito se no manejado rpida e precisamente. - Epidemiologia: - Aproximadamente 50% dos pacientes com CIVD so obsttricas; 33% tm carcinomatoses. Os demais associam-se aos outros fatores.

- Quadro Clnico e laboratrio: Trombos so encontrados no (em ordem decrescente): crebro (sintomatologia de sistema nervoso central (SNC) alterao do nvel de conscincia, sinais de HIC), corao, pulmes (SARA) , rins (IRA), adrenais (sd. De Waterhouse-Friderischen na meningococcemia), bao e fgado. Na hipfise, causam sd. De Shehan (necrose de hipfise anterior puerperal). Sintomas respiratrios: dispnia, distress respiratrio (SARA), cianose Convulses, alteraes psicomotoras e confuso mental, letargia e coma IRA com oligo/anria Ditese hemorrgica predomina em politraumatizados e pacientes obsttricas Trombose microvascular predomina em pacientes com neoplasias anemia hemoltica microangioptica hipofibrinogenemia, trombocitopenia, produtos de degradao da fibrina, PT prolongado. Estas alteraes so consequncia do consumo de plaquetas, fibrina e fatores de coagulao e secundariamente da ativao dos mecanismos fibrinolticos. - Tratamento: tratar a causa base; oxigenioterapia; fludos; drogas vasoativas; etc. - Prognstico : depende da causa base, da rapidez no diagnstico e da pronta instituio de teraputica adequada em UTI de preferncia.

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DOENAS DOS LEUCCITOS E LINFONODOS

Normal: Linfcitos e Moncitos esto difundidos pelo corpo e tm alta concentrao em aglomerados organizados de clulas: linfonodos, timo, bao, amigdalas, adenides e placas de Peyer. Linfonodos Normais: estruturas encapsuladas permeadas por vasos linfticos aferentes e preenchidas por camadas de clulas distintas: - cpsula - crtex linfcitos B - zona paracortical linfcitos T - cordes medulares vasos linfticos, plasmcitos e poucos linfcitos. No so estruturas estveis: alteram-se de acordo com a doena de base. Patologia: I. LEUCOPENIA: representada por neutropenia ou, ento, quando a diminuio de clulas drstica, chamada de agranulocitose. Pode ter 2 causas: (1) queda na produo ou (2) aumento da destruio celular. baixa produo: (1) supresso das clulas mielides primitivas (neutropenia + anemia + trombocitopenia); (2) supresso das clulas precursoras de granulcitos e (3) anemia megaloblstica (clulas precursoras aormais que morrem ainda na medula ssea). alta remoo celular: (1) leso idioptica dos neutrfilos ( Sndrome de Felty); (2) seqestro esplnico (destruio de neutrfilos + hemcias + plaquetas) ou aumento da utilizao de neutrfilos na periferia (infeces graves). As maiores neutropenia (agranulocitoses) so as causadas por medicamentos, p.ex. quimioterpicos supressores da medula ssea, que geram agranulocitose + anemia aplstica. Outros medicamentos que geram queda de neutrfilos: amonipirina, cloranfenicol, sulfonamida, clorpromazina, tiouracil e fenilbutazona. Morfologia: alteraes na medula ssea: (1) destruio excessiva ou granulopoiese ineficaz geram hipercelularidade compensatria na medula ssea; (2) precursores granulocticos afetados geram hipocelularidade. Clnica: agranulocitose manifesta-se com infeces como: leses necrosantes ulcerativas em gengiva, assoalho de boca, mucosa bucal, faringe e, menos freqentemente, pele, vagina, nus e intestino. Evoluo: sintomas e sinais so os das infeces bacterianas: quadro semelhante ao quadro gripal; se a neutropenia for extremamente grave, pode levar a bito.

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II. PROLIFERAES INFLAMATRIAS 1. Leucocitose o aumento do nmero de clulas brancas do sangue: leucocitose PMN inflamao aguda leucocitose neutroflica infeces piognicas, necrose tecidual (queimaduras, infarto do miocrdio) sepse neutrfilos com grnulos txicos leucocitose eosinoflica alergias monocitose infeces crnicas (tb, endocardite bacteriana, etc.) linfocitose tpica de mononucleose infecciosa, mas pode aparecer em outras infeces virais agudas. 2. Linfadenite aguda inespecfica Inflamao aguda dos linfonodos. Drenagem microbiolgica direta: infeces dentrias e amigdalianas, apendicite aguda. infeces virais e bacteremia em crianas. Linfadenopatia generalizada Morfologia: aumento de volume e ingurgitao dos linfonodos; folculos linfides necrose dos centros dos proeminentes. Se o agente etiolgico for piognico folculos massa supurada. Infiltrado inflamatrio (neutrfilos + histicitos) presentes. Clnica: dor local + aumento de volume. Abscesso importante linfonodos flutuantes. Mediante necrose podem fistulizar para a pele. 3. Linfadenite crnica inespecfica Presena de 3 padres distintos: (A) hiperplasia folicular, (B) hiperplasia linfide paracortical e (C) histiocitose sinusal. Hiperplasia folicular: morfologia: (1) preservao da arquitetura do linfonodo, (2) variao na forma e tamanho dos tecidos linfides, (3) pleomorfismo e (4) aumento da atividade fagocitria. Hiperplasia linfide paracortical: afeta clulas T que se transformam em imunoblastos. Causada por reaes imunolgicas induzidas por medicamentos e vacinao contra varicela. Histiocitose sinusal: ingurgitao dos linfonodos que drenam cnceres, p.ex. mama. Clnica: linfadenites crnicas so indolores e afetam mais linfonodos axilares e inguinais.

III. PROLIFERAES NEOPLSICAS Compreendem os linfomas malignos, as leucemias, as discrasia plasmocitrias e as histiocitoses. A) Linfomas malignos Representados pelos linfomas no-Hodgkin e pela doena de Hodgkin.

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1. Linfomas no-Hodgkin (LNH) diagnstico diferencial de linfadenopatia infecciosa. Caractersticas gerais: - 80-85% clulas B - Tm 2 padres de crescimento celular: nodular e difuso. - Em ambos h destruio da arquitetura folicular. - Linfomas nodulares afetam clulas B e tm melhor prognstico. - Clulas B tornam-se imunoblastos ativados na seguinte sequncia: Pequena clula clivada grande clula clivada grande clula -clivada imunoblastos pequena clula -clivada

Working Formulation para uso clnico nos linfomas no-Hodgkin: Baixo Grau sobrevida de 45% em 10 anos Linfomas linfocticos de pequenas clulas, difuso (tipo LLC) Folicular, com predomnio de pequenas clulas clivadas Folicular, misto de pequenas clulas clivadas e grandes clulas Grau Intermedirio sobrevida de 26% em 10 anos Folicular, predominantemente de grandes clulas Difuso, de pequenas clulas clivadas Difuso, misto de pequenas e grandes clulas Difuso, de grandes clulas Alto Grau sobrevida de 23% em 10 anos Imunoblstico de grandes clulas Linfoblstico Pequenas clulas no-clivadas (Burkitt ) Outros

Baixo grau Linfoma Linfoctico de Pequenas Clulas (Padro LLC) 4% dos LNH Componente de medula ssea clulas neoplsicas no sangue quadro de leucemia linfoctica.crnica (LLC) Clnica: acomete 6a. e 7a. dcadas de vida; linfadenopatia generalizada, discreta hepatoesplenomegalia. Prognstico de 45% de sobrevida em 10 anos. Linfomas foliculares Clulas B neoplsicas: so maiores, com citoplasma escasso, contorno nuclear clivado. Pode haver grandes clulas clivadas ou no, at 20% (linfoma folicular misto). 40% dos LNH. Acomete mais homens do que mulheres, por volta de 50 a 60 anos de idade. Linfadenopatia indolor + comprometimento da medula ssea. Longa histria natural. Sobrevida de 7 a 10 anos.

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Grau intermedirio Linfoma folicular de grandes clulas 15% dos LNH; clulas neoplsicas grandes. Evoluem para linfomas de grandes clulas; mau prognstico. Linfoma difuso de pequenas clulas Semelhante ao folicular de pequenas clulas. Relao homem:mulher mais alta. Sobrevida menor: 2 a 4 anos Linfoma difuso misto de pequenas e grandes clulas raro. Grandes clulas clivadas X grandes clulas no-clivadas Linfoma difuso de grandes clulas Grau intermedirio mais comum. Clnica: semelhante do linfoma imunoblstico de grandes clulas (alto grau). Alto grau Linfoma imunoblstico de grandes clulas Clulas tumorais plasmocitides. 80% provm de clulas B. Representam metade dos LNH em adultos. Mdia de idade: 60 anos. Doena localizada X manifestaes extra-ganglionares. Linfoma linfoblstico Relacionado LLA-T. Homem : mulher = 2:1 Mdia de idade: menor que 20 anos. Massa mediastinal proemintente em 50 a 70% dos casos (origem tmica?). Doena progressiva: medula ssea sangue meninges. Linfomas de pequenas clulas no-clivadas (Burkitt) So tumores de clula B. Casos africanos (Burkitt) e no-africanos. Linfoma de Burkitt criana de etnia africana. Comprometimento da maxila e mandbula. Boa resposta QT: aumenta a sobrevida. Outros Clnica peculiar. Originrios de clulas T. Ex.: micose fungide (S. De Szany / Leucemia); linfoma de clulas T no adulto. Obs.: o diagnstico firmado por exame histolgico do linfonodo.

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Estadiamento: pode-se usar o estadiamento dos LH, mas o padro dos LNH pouco previsvel. 2. Doena de Hodgkin (LH) Difere dos linfomas no-Hodgkin por: clulas gigantes neoplsicas de Reed-Steinberg (clulas RS); associado a manifestaes sistmicas febre doena maligna do adulto jovem Classificao: 4 tipos. (1) predominncia linfocitria; (2) celularidade mista; (3) depleo linfoctica e (4) esclerose nodular. ESTGIOS CLNICOS DOS LINFOMAS DE HODGKIN E NO-HODGKIN (CLASSIFICAO DE ANN ARBOR)* Estgio Distribuio da Doena Comprometimento de uma nica regio ganglionar (I) ou I comprometimento de um nico rgo ou sistema linftico (IE). Comprometimento de 2 ou mais regies ganglionares do mesmo lado do II diafragma isoladamente (II) ou ou com comprometimento localizado de rgo ou tecido extralinftico contguo (IIE). Comprometimento de regies ganglionares em ambos os lados do III diafragma (III), o que pode incluir o bao (IIIS) e/ou comprometimento limitado de rgo ou stio extralinftico contguo (IIIE, IIIES). Focos mltiplos ou disseminados de comprometimento de um ou mais IV rgos, tecidos extralinfticos com ou sem comprometimento linftico.
* Todos os estgios so ainda subdivididos com base na ausncia (A) ou presena (B) dos seguintes sintomas sistmicos: febre significativa, suores noturnos e/ou perda de peso inexplicada superior a 10% do peso corporal normal.

1. Doena de Hodgkin de predominncia linfoctica RS raras. Clulas caractersticas: clulas pipoca. Acomete mais homens, < 35 anos, bom prognstico. Predomnio linfoctico X tumores de clulas B 2. Doena de Hodgkin de celularidade mista Muitas clulas RS, poucos linfcitos e muitos eosinfios. Comprometimento difuso dos linfonodos. Padro celular heterogneo. Acomete mais homens que mulheres. 3. Doena de Hodgkin com depleo linfoctica Linfcitos escassos e RS no predominantes, porm no raros. Dois tipos morfolgicos: fibrose difusa e variantes reticulares. Acomete mais homens, idosos; manifesta-se sob forma de doena sistmica.

4. Doena de Hodgkin tipo Esclerose Nodular

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a forma mais comum de doena de Hodgkin. Tem 2 peculiaridades: - clula lacunar (variante da RS) - faixas de colgeno ndulos. nico tipo que predomina em mulheres; adolescentes ou adultos jovens. Acomete linfonodos cervicais inferiores, supraclaviculares e mediastinais. Bom prognstico em estgio I ou II. Evoluo clnica da doena de Hodgkin: estgios I e II sem manifestaes sistmicas sobrevida de - jovens 90% / 5a. - doena disseminada estgios III e IV manifestaes sistmicas 60-70%/5a. DIFERENAS CLNICAS ENTRE OS LINFOMAS HODGKIN E NO-HODGKIN Doena de Hodgkin Restrito a um nico grupo axial de linfonodos (cervical, mediastinal, paraartico). Propagao ordenada por contigidade. Linfonodos mesentricos e anel de Waldeyer raramente comprometidos. Comprometimento incomum. Linfoma no-Hodgkin Mais freqente o comprometimento de mltiplos linfonodos perifricos.

Propagao no-contgua. Anel de Waldeyer e linfonodos mesentricos comumente comprometidos. extra-ganglionar Comprometimento extra-ganglionar comum.

B) Leucemias e doenas mieloproliferativas Leucemias so neoplasias malignas das clulas primitivas hematopoiticas, caracterizadas pela substituio difusa da medula ssea (MO). So classificadas em: - agudas X crnicas - linfocticas X mielocticas 1. Leucemias Agudas * Fisiopatologia: Bloqueio na diferenciao das clulas primitivas hematopoiticas normais por substituio. Implicaes clnicas: - manifestaes resultam da queda do nmero de hemcias, leuccitos e plaquetas normais. - o tratamento visa a diminuio do clone leucmico para restabelecimento de linhagem normal. *Manifestaes clnicas: So decorrentes da anemia, granulocitopenia e trombocitopenia. Incio sbito 3 meses aps o incio da proliferao celular. Trade clssica: fadiga (anemia) + febre (granulocitopenia) + hemorragia (trombocitopenia). expanso da medula ssea. Dor e sensibilidade ssea

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Infiltrao de rgos linfadenopatia generalizada, esplenomegalia, hepatomegalia. Manifestaes SNC: cefalia, vmitos, paralisia nervosa resultante de propagao menngea. Mais comuns em LLA que em LMA; mais comum em crianas que em adultos. Achados laboratoriais: - anemia - leucocitose - reticulocitose - plaquetas < 100.000/L - medula ssea hipercelular (descarta anemia aplstica) Leucemia Linfoblstica Aguda (LLA) Mais comuns em adultos jovens e crianas (80% das leucemias agudas da infncia). Pico = 4 anos de idade. Caucasianos. Acomete mais o sexo masculino.
ASPECTOS CITOLGICOS Tamanho da clula Quantidade de Citoplasma Nuclolos L1 Predomnio de pequenas clulas L2 Grande, heterogneo em tamanho. Varivel, amide moderadamente abundante. 1 ou + presentes, amide grandes Varivel, heterognea em qualquer caso determinado. Irregular, fendas ou identaes Varivel Varivel L3 Grande e homogneo

Escasso No visveis ou pequenos e inconspcuos Homognea, em qualquer caso determinado. Regular, fendas ou identaes ocasionais. Varivel Varivel

Moderadamente abundante. 1 ou + presentes, amide proeminentes. Finalmente pontilhada e homognea. Regular, oval ou redondo. Basofilia intensa Proeminenente

Cromatina Nuclear Forma do Ncleo Basofilia do Citoplasma Vacuolizao citoplasmtica

Leucemia Mieloblstica Aguda Adultos de 15 a 39 anos. Representa 20% das leucemias da infncia. Extraordinariamente heterognea. Morfologia: - mieloblastos diferem de linfoblastos por colorao Wright-Giemsa - delicada cromatina nuclear, 3 a 5 nuclolos - grnulos azuroflicos mieloperoxidase positiva no citoplasma - bastonetes de Auer (mais comum na promieloctica) - MO com > 30% de mieloblsticos (fecha diagnstico) - TdT presente em < 5% dos casos.

Classificao (Segundo FAB)

Classe Incidncia Morfologia medular / comentrios

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(% de LMA)

M10 - LMA minimamente diferenciada

2-3%

M1 - LMA sem diferenciao

~20%

M2 - LMA com maturao

30-40%

M3 - Leucemia promieloctica aguda

5-10%

M4 - Leucemia mielomonoctica aguda

15-20%

M5 - Leucemia monoctica ag.

~10%

M6 - Eritroleucemia aguda

~5%

M7 - Leucemia megacarioctica aguda

~1%

Blastos desprovidos de marcadores citolgicos e citoqumicos definitivos de mieloblastos, mas expressam antgenos de linhagem mielide e assemelham-se a mieloblastos do ponto de vista ultraestrutural. Clulas muito imaturas 3% so peroxidadase +. Poucos grnulosou bastonetes de Auer e pouca maturao alm do estgio de mieloblasto Srie total de maturao mielide at granulcitos; bastonetes de Auer presentes na maioria dos casos; a presena de t(8;21) define um subgrupo prognosticamente favorvel. A maioria das clulas so promielcitos hipergranulares amide com muitos bastonetes de Auer por clula; os pacientes so masi jovens (35-40 anos) e muitas vezes desenvolvem CID; a translocao t(15;17) caracterstica A diferenciao mieloctica e monoctica evidente; os elementos mielides assenelham-se a M2; as clulas monocticas so positivas para esterases inespecficas; a presena de anormalidades no cromossomo 16 define um subgrupo com eosinfilos na MO e excelente prognstico. Os monoblastos (peroxidase-negativos, esteraseinespecficos positivos e pr-moncitos predominam; essa condio tende a osorrer em pacientes mais velhos, sendo caracterizada por uma incidncia muito alta de organomegalia, linfadenopatia e infiltrao tecidual; a hipertrofia de gengivas e a infiltrao de pele so comuns. Eritroblastos anormais (alguns megaloblastides, outros com ncleos gigantes ou mltiplos) predominam como alguns mieloblastos presentes; os afetados tm idade avanada. Os blastos de linhagem megacarioctica predominam; reagem com anticorpos plaqueta-especficos contra GPIIb/IIa ou vWF; mielofibrose ou reticulina medular aumentada na maioria dos casos.

Tratamento: - QT - TMO Prognstico: - 60% = remisso completa com QT. - Destes, 70-85% recidivam em 5 anos. 2. Sndromes mielodisplsicas Definio: grupo de afeces de clulas primitivas clonais caracterizado por defeitos de maturao que resultam em hematopoiese ineficaz e maior risco de transformao em LMA. Idosos entre 60 e 70 anos. MO parcial ou totalmente substituda por clulas clonais primitivas pluripotenciais mutantes e que retm a capacidade de diferenciao. MO mono ou hipercelular. Esfregao perifrico = pancitopenia.

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Morfologia: - diferenciao displsica afetando as 3 linhagens celulares. - Precursores mielides hipogranulares com maior proporo de clulas blsticas (neutrfilos uni ou bilobulados). - micromegacaricitos, plaquetas agranulares. Classificao: - 5 categorias; - anormalidades cromossmicas em at 2/3 dos pacientes. Quadro clnico: - 50% assintomticos - fraqueza + infeces + hemorragias Prognstico: - 10-40% evoluem para LMA - Sobrevida de 9 a 29 meses, influenciada pela forma especfica de mielodisplasia e por anormalidades cariotpicas. 3. Leucemias crnicas Leucemia Mieloctica Crnica (LMC) 15 a 20% de todos os casos de leucemia. Doena de adultos: 25 a 60 anos. Pico = 4a. e 5a. dcadas de vida. Fisiopatologia: - transformao neoplsica e expanso clonal de clula primitiva pluripotencial - 3 linhagens envolvidas com predomin&ancia de precursores granulocticos - anormalidades citogentica e molecular caractersticas - 90% dos casos = cromossomo pH, que representa translocao recproca t(9;22)(q34;q11) = gene de fuso BCR-C-ABL, codificador da protena de fuso de 210-kd com potente atividade tirosino-quinase. - pacientes pH negativos (minoria), por anlise citogentica, revelam rearranjos BCR-C-ABL. - mais de 10 a 20 vezes na massa dos precursores granulocticos. Clnica: - incio lento e sintomas inespecficos - decorrentes da anemia ou hipometabolismo por maior renovao celular - fadiga, fraqueza, perda de peso, anorexia. - trao no abdome = esplenomegalia muito volumosa. Hemograma: - leucocitose > 100.000L, com predomnio de neutrfilos, metamielcitos, eosinfilos e basfilos; 50% dos pacientes tm trombocitose precoce. Ausncia quase total de fosfatase alcalina nos granulcitos (diagnstico diferencial com reao leucemide). Diagnstico definitivo: cromossomo pH e rearranjos BCR-C-ABL. Evoluo lenta com sobrevida mdia de 3 anos. 50% dos pacientes entram em fase acelerada: falta gradual de resposta ao tratamento, anemia e trombocitopenia crescentes, outras anormalidades citogenticas e transformao em quadro de leucemia aguda (crise blstica). Outros 50%: crises blsticas sbitas sem fase acelerada intermediria.

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70% dos pacientes tm blastos com caractersticas mielides; 30% restantes: blastos com enzima TdT e antgeno de linhagem B (CD10 e CD19) Tratamento: - QT sem boa resposta - TMO Aps desenvolvimento da crise blstica, todas as formas de tratamento tornam-se ineficazes. Leucemia Linfoctica Crnica A mais indolente de todas as leucemias. 25% de todos os casos de leucemia. Geralmente em > 50 anos de idade. Pico = 60 anos. Homem : mulher = 2 : 1 *Fisiopatologia: Distrbio neoplsico de clulas B, semelhante ao linfoma linfoctico de pequenas clulas (os casos envolvendo clulas T representam apenas 5%). Clulas B transformadas: fentipo diferente de LLA; expressam CD5: antgeno associado s clulas T e que se manifesta em raras clulas B; apresentam Ig de superfcie em nmero bem pequeno, simulando negatividade imunofluorescncia; no se diferenciam em plasmcitos secretores de Ac in vivo. evita apoptose acmulo de clulas B. Rearrajnos de bcl2 em 10 a 15% *Anormalidades Cromossmicas 50% apresentam caritipos anormais, precisam de tratamento precoce e tm sobrevida mais curta. 1/3 trissomia do 12 prognstico sombrio 25 a 40% anormalidades em 13q sem influncia na clnica. *Clnica Geralmente assintomticos Sintomas inespecficos: fatigabilidade, perda de peso e anorexia. 50 a 60% linfadenopatia generalizada e esplenomegalia. Leucometria aumentada at 200.000/L Linfocitose absoluta de pequenos linfcitos de aspecto maduro. Esfregaos perifricos clulas fantasmas (ncleos esmagados de linfcitos). Hipogamaglobulinemia e > susceptibilidade a infeces bacterianas. 10 a 15% auto-anticorpos contra hemcias ou plaquetas anemia e/ou trombocitopenia auto-imunes (subgrupo CD5+ de clulas B). Sobrevida mdia de 4 a 6 anos. Raramente se transforma em leucemia aguda com crise blstica. Tricoleucemia Clulas apresentam projees em forma de fios de cabelo. Clulas B neoplsicas apresentam fosfatase cida tartaratorresistente (TRAP). Possuem agrupamento antignico peculiar: CD19, CD20, CD11c e PCA-1. Acomete mais homens, de idade avanada.

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Manifestaes decorrem da infiltrao da MO, fgado e bao: esplenomegalia e linfadenopatia so as mais comuns. Leucocitose em 25% dos casos. Esplenectomia: benfica em 2/3 dos pacientes. Tratamento: QT (interferon-alfa) bom prognstico.

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Literatura Complementar 1. COTRAN; KUMAR; COLLINS. Robbins Pathologic Basis of Disease Sixth Edition. W.B. Saunders Company, 1999, USA.

2. BRASILEIRO Fo.; PITELLA; PEREIRA; BAMBIRRA; BARBOSA. Bogliolo Patologia 5a Edio. Guanabara Koogan, 1994, Rio de Janeiro.