Rev Bras Clin Med.

So Paulo, 2012 jan-fev;10(1):46-50

ARTIGO DE REVISO

Meningite assptica*
Aseptic meningitis
Daniel Damiani1, Mayara Cerquiari Furlan2, Durval Damiani3
*Recebido do Hospital das Clnicas da Faculdade de Medicina da Universidade de So Paulo (HC-FMUSP). So Paulo, SP , Brasil.

RESUMO JUSTIFICATIVA E OBJETIVOS: As meningites asspticas (MA) representam a grande maioria das meningites presentes em nosso meio. Os principais causadores dessa doena so os enterovrus. O quadro clnico caracteriza-se por cefaleia, fotofobia, sinais de irritao menngea, nuseas, vmitos e febre. A grande dificuldade diagnstica que estes mesmos sintomas so encontrados nos quadros de meningites bacterianas, mais graves, demandando condutas mais agressivas. O objetivo deste estudo foi rever o assunto, destacando o manuseio dos casos suspeitos bem como suas etiologias e fisiopatologias. CONTEDO: Conceitos de MA, suas etiologias virais e no virais, incluindo quelas causadas pela utilizao de medicamentos. CONCLUSO: Devido s sobreposies sintomatolgicas, introduziu-se empiricamente a antibioticoterapia intra-hospitalar no momento da suspeita de infeco menngea, observando a evoluo clnico-laboratorial do paciente. Descritores: Lquido cefalorraquidiano, Meningismo, Meningite assptica. SUMMARY BACKGROUND AND OBJECTIVES: The aseptic meningitis (AM) representing the vast majority of meningitis in our society. The main cause of this disease is the enteroviruses. The clinical picture is characterized by headache, photophobia, and signs of meningeal irritation, nausea, vomiting and fever. The diagnostic difficulty is that these same symptoms are found in the tables of bacterial meningitis, the most serious, demanding more aggres-

sive treatment. This article aims to review the issue, emphasizing the management of suspected cases as well as its etiology and pathophysiology. CONTENTS: Address the concept of AM, its viral and nonviral etiologies, including those caused by medication use. CONCLUSION: Due to the overlap of the symptoms, we introduced an empirical intrahospital antibiotic treatment at the moment we suspect meningeal infection, observing the evolution of clinical and laboratory signs. Keywords: Aseptic meningitis, Cerebrospinal fluid, Meningism. INTRODUO A definio de meningite assptica (MA) refere-se sndrome clnica de inflamao menngea, onde no encontrado crescimento bacteriano identificado no exame de lquido cefalorraquidiano (LCR). Trata-se geralmente de inflamao leptomenngea caracterizada por febre e sinais menngeos acompanhados predominantemente por pleocitose linfoctica no LCR com cultura bacteriana estril1,2. A meningite assptica no causada por bactrias piognicas, porm diversas situaes e condies clnicas podem desencade-la: infeces virais e no virais; alguns frmacos, neoplasias malignas, doenas reumatolgicas, tais como lpus eritematoso sistmico, sarcoidose, angite granulomatosa e metstases tumorais3. O termo meningite por si s refere-se inflamao menngea associada ao aumento anormal do nmero de clulas observado no LCR. Nas meningoencefalites encontra-se infeco do sistema nervoso central (SNC), envolvendo tanto as meninges quanto o parnquima cerebral2,3. As meningites virais ocorrem em qualquer idade, sendo mais prevalentes nas crianas3. Em estudo norte-americano a incidncia de meningites asspticas ficou em torno de 11 por 100.000 pessoas/ano, comparado a 8,6 por 100.000 pessoas/ ano com meningites bacterianas, sendo responsveis por 26000 a 42000 internaes por ano somente nos Estados Unidos da Amrica2,4. A anlise do LCR torna-se fundamental para excluso de quadros bacterianos e consequentemente desnecessria utilizao de antibioticoterapia e admisso hospitalar. Os quadros de meningites asspticas virais so autolimitados na grande maioria dos casos, necessitando apenas de medidas de suporte clnico, sem tratamento especfico algum. Nos casos de meningites asspticas medicamentosas, a simples interrupo da utilizao do medicamento causador, promove a regresso dos sintomas2-4. O objetivo deste estudo foi rever o assunto, destacando o manuseio dos casos suspeitos bem como suas etiologias e fisiopatologias.

1. Biomdico pela Universidade de Santo Amaro (UNISA), Interno do Curso de Medicina da Universidade Cidade de So Paulo (UNICID); Professor de Neurocincias das Faculdades Integradas Paulista. So Paulo, SP, Brasil 2. Interna da Faculdade de Medicina da Universidade Cidade de So Paulo (UNICID). So Paulo, SP, Brasil 3. Professor Livre Docente do Hospital das Clnicas da Faculdade de Medicina da Universidade de So Paulo (HC-FMUSP). So Paulo, SP, Brasil Apresentado em 03 de abril de 2011 Aceito para publicao em 16 de janeiro de 2012 Endereo para correspondncia: Daniel Damiani Rua Bela Cintra, 2117/9 01415-000 So Paulo, SP. E-mail: dani.neurocirurgia@gmail.com Sociedade Brasileira de Clnica Mdica

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Meningite assptica

MENINGITES ASSPTICAS E VIRAIS Em alguns pases as meningites virais so de notificao compulsria, porm muitos casos deixam de ser notificados. Devido s polticas de vacinao, em especial da trplice viral (caxumba, sarampo e rubola), o vrus mais comum que se relaciona com a meningite o enterovrus, seguido pelo vrus do Herpes simples tipo 2, varicela zoster e herpes simples tipo 1. Os enterovrus so vrus RNA da famlia Picornavrus tendo como componentes desse grupo relacionados meningite assptica: coxsackie A9, B3, B4 e B5, echovrus 6, 9 e 30 e poliovrus, tendo recentemente um novo membro: enterovrus 713. As meningites virais, a exemplo das bacterianas, podem caracterizar-se por cefaleia, fotofobia, febre e rigidez de nuca, frequentemente acompanhado por nuseas e vmitos. Os pacientes com meningite bacteriana no tratada, progressivamente pioram seu estado clnico com alteraes do nvel de conscincia, enquanto que aqueles com meningites virais recuperam-se espontaneamente. Uma ateno particularmente especial deve ser dada a crianas muito jovens, onde os sinais clnicos de meningite so inespecficos, isto , apenas febre e irritabilidade, sem a presena dos sinais menngeos clssicos4. O acometimento do parnquima cerebral pode estar presente e, clinicamente, manifesta-se por convulso, rebaixamento do nvel de conscincia e ou sinais neurolgicos focais. Na suspeita de encefalite viral, mesmo antes de qualquer confirmao laboratorial, a terapia antiviral com aciclovir por via venosa dever ser iniciada. O exame de LCR est indicado a menos que uma tomografia de crnio o contra-indique; as meningites virais no se associam a alteraes de neuroimagem. A dosagem de protena C-reativa (PCR) no diferencia a etiologia da infeco. As caractersticas celulares do LCR ajudam na determinao etiolgica do quadro infeccioso: as meningites virais cursam com pleocitose custa de clulas mononucleares, porm ateno: numa fase inicial (at 24h iniciais), uma pleocitose neutroflica pode estar presente5. Para um diagnstico etiolgico viral, realiza-se no LCR, reao em cadeia da polimerase para identificao de enterovrus, herpes simples e varicela zoster. O diagnstico de meningite viral reduz a utilizao de antibioticoterapia emprica bem como o tempo de internao6. Enterovrus As infeces por estes vrus acometem predominantemente crianas e jovens. A meningite acompanhada por manifestaes mucocutneas incluindo vesculas localizadas nas mos, ps e boca; herpangina (muito relacionado infeco por coxsackie A h leses vesiculares na fossa tonsilar, palato mole e vula) alm do eritema maculopapular no pruriginoso generalizado. O quadro clnico autolimitado devendo ser tratado apenas com sintomticos. Pioras sbitas com rebaixamento do nvel de conscincia, convulses ou dficits neurolgicos focais indicam acometimento meningoenceflico4. As infeces por echovirus tipo 9 podem originar leses que lembram aqueles eritemas por meningococcemia7. Herpes simples (HSV-1 e HSV-2) As meningites por herpes vrus so consideradas emergncias mdicas devendo ser prontamente diagnosticadas e tratadas com aciclovir. Trata-se da segunda maior causa de meningite viral em
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adolescentes e adultos. As meningites por herpes so complicaes das infeces genitais primrias pelo mesmo vrus, especialmente o tipo 2 (HSV-2), no entanto, para ocorrer meningite assptica por HSV-2 no haver necessidade de sinais clnicos de herpes genital. Clinicamente observou-se mal estar, sinais de infeco genital pelo herpes, febre, meningismo e, apenas em 2% dos casos, haver sinais de radiculomielite (reteno urinria, constipao, parestesia e paresia). Em mais de 85% dos pacientes, anticorpos especficos so encontrados no LCR. O tratamento antiviral com aciclovir, fanciclovir ou valaciclovir so indicados j no primeiro episdio de herpes genital3. Uma situao de especial importncia relacionada a infeces por HSV-2 (mais do que pelo HSV-1) denomina-se meningite de Mollaret: nesta forma de meningite encontraram-se episdios recorrentes de cefaleia, meningismo e febre associados a pleocitose no LCR com clulas endoteliais gigantes (clulas de Mollaret), neutrfilos e linfcitos. So ataques recorrentes intercalados por perodos de remisso (semanas a meses), sem agente causal definido. H relatos de ausncia de febre em alguns casos. Em at 50% dos pacientes h anormalidades neurolgicas transitrias tais como: convulso, diplopia, hiperreflexia patolgica, paralisia de pares cranianos, alucinaes e coma. Aps 24h de instalao, pode-se encontrar no LCR uma predominncia de clulas linfocticas (< 3000/mm3) associado a hipoglicorraquia8-11. Varicela zoster e vrus da imunodeficincia humana (HIV) Meningites asspticas por vrus da varicela, geralmente so associadas s reativaes virais, sem a presena de vesculas cutneas. No h indicao de tratamento especfico nestes casos, apenas suporte clnico. As meningites asspticas podem ainda ser causadas por infeces pelo HIV: linfadenopatias, dermatite, eritema, alteraes gastrintestinais, candidase oral e faringite podem ser encontradas. Os sintomas neurolgicos so autolimitados e desaparecem em algumas semanas. As infeces por HIV levam a um estado de imunossupresso, predispondo os pacientes s infeces fngicas, toxoplasmose e citomegalovirose. As variantes clnicas resultantes da invaso direta do HIV no SNC incluem: meningites, encefalites, leucoencefalopatias e mielopatias7,11. Caxumba Com a vacinao disseminada, a meningite assptica por vrus da caxumba no to frequente. A meningite por caxumba pode anteceder ou preceder o edema da glndula partida e, em at 50% dos casos, pode ocorrer mesmo sem a parotidite. FISIOPATOLOGIA A meningite assptica instala-se quando as protees cerebrais so acometidas pelo patgeno: crnio, meninges e barreira hematoenceflica. Os fatores que predispem infeco incluem diabetes mellitus, otite mdia, sinusite, pneumonia, imunossupresses e abuso de lcool e drogas. O acometimento da estrutura menngea desencadeia mecanismos reflexos evitando sua distenso (sinais menngeos), hipersensibilidade dos tratos nervosos, cefaleia e paralisias de pares cranianos1. Meningite bacteriana versus meningite assptica viral Devido sobreposio dos sintomas, muitas vezes torna-se difcil
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a distino entre as meningites bacterianas e virais, as culturas somente auxiliam em 48-72h aps a coleta do material, recomendando-se assim a pronta administrao de antibioticoterapia emprica, mesmo expondo esses pacientes aos seus efeitos adversos. A internao tambm dever ser efetuada para o manuseio inicial desses pacientes, com todo o risco de exposio infeces nosocomiais e elevados custos para sade pblica12. Nesse sentido, critrios clnicos e laboratoriais esto sendo observados no intuito de diferenciar j na sala de emergncia uma meningite viral de uma meningite bacteriana. Diversos autores tm tentado criar critrios que possuam elevada a sensibilidade e especificidade na diferenciao entre meningites virais e bacterianas, porm, at o momento, ainda necessitam de validao cientfica. Dos muitos autores que propuseram critrios para diferenciao etiolgica das meningites, os nicos que atingiram sensibilidade de 100% com 66% a 73% de especificidade foram Nigrovic, Kuppermann e Malley13, que consideraram a presena de convulso, leucocitose (> 10000/mm3), hiperproteinorraquia (> 80 mg/dL), hipercelularidade no lquor (> 1000/mm3) e positividade da cultura pelo Gram como fatores indicativos de meningite bacteriana; ainda recomendam que na presena de um desses critrios a antibioticoterapia dever ser iniciada7,14. Diversos outros critrios clnicos e laboratoriais foram utilizados por diferentes autores tais como, presena ou no de vmitos, alterao do nvel de conscincia, cianose, petquias, sinais de irritao menngea, valores da protena C-reativa srica, glicorra quia e relao entre glicose srica e liqurica; porm em diversos scores, sua reprodutibilidade, sensibilidade e especificidade no foram consideradas adequadas14. As caractersticas gerais do lquorencontradas nas meningites bacteriana e assptica viral esto demonstradas na tabela 1. Meningites asspticas no virais Nesta categoria, deve-se incluir a meningite tuberculosa, caracterizada por febre, cefaleia, meningismo e confuso mental por um perodo de 2 a 3 semanas. Apresentaes menos frequentes incluem crises convulsivas febris atpicas nas crianas, papiledema bilateral e leses isoladas de pares cranianos. Trata-se de um diagnstico difcil cujo prdromo no ajuda muito na sua identificao. fundoscopia pode-se encontrar ocasionalmente tuberculoide retinal (um pequeno ndulo acinzentado na coroide), altamente sugestivo de tuberculose. Complicaes como sndrome

da secreo inapropriada de hormnio antidiurtico, tremores, corias e radiculomielite so relatadas. Outras etiologias incluem brucelose, doena de Lyme, meningite sifiltica (mais comum aps infeces por HIV), meningite fngica por Cryptococcus neoformans (tambm muito prevalente em pacientes imunossuprimidos e ps-transplantados, por exemplo) e meningites por utilizao drogas: anti-inflamatrios no esteroides (AINES), tais como ibuprofeno e antibiticos beta lactmicos como amoxicilina (Quadro 1).
Quadro 1 Diagnsticos diferenciais das meningites asspticas. Etiologias Infecciosas Vrus Enterovrus HSV 1 e HSV 2 Varicela Zoster Adenovrus Epstein-Barr HIV Influenza tipo A e B Etiologias No Infecciosas Frmacos AINES SMT-TMP Azatioprina Imunoglobulina por via venosa Isoniazida MTX por via subaracnoidea Vacinao Alopurinol Bactrias Doenas Sistmicas Meningites parcialmente tratadas Sarcoidose Neoplasia leptomenngea Infeces paramenngeas Endocardite Lpus eritematoso sistmico Granulomatose de Wegener Mycoplasma pneumoniae M. tuberculosis Vasculites do SNC Treponema pallidum Doena de Behet Borrelia burgdorferi Fungos Miscelnea C. neoformans Enxaqueca Aracnoidite Histoplasma capsulatum Coccidioides immitis Sndromes ps-infecciosas Blastomyces dermatitides Parasitas Toxoplasma gondii Taenia solium
HSV = Herpes Vrus, HIV = vrus da imunodeficincia humana, AINES = anti-inflamatrio no esteroide, SMT-TMP = sulfametoxazol-trimetoprim, MTX = metotrexato, SNC = sistema nervoso central.

Meningite assptica medicamentosa A incidncia de meningite assptica medicamentosa desconhecida. Muitos frmacos relacionam-se com a doena: amoxacilina,

Tabela 1 Caractersticas do LCR normal, do lquor com infeco bacteriana e viral. DL: decbito lateral Critrios Aspecto Cor Citologia Citomorfologia Proteinorraquia Clororraquia Glicorraquia Presso de Abertura
LCR = lquido cefalorraquidiano

Normal Lmpido Incolor At 4 clulas/mm3 Linfcitos: 50%-70% Moncito: 30%-50% At 40 mg/dL 118-130 mEq/L 50-80 mg/dL (2/3 da srica) DL: 5-20 cmH2O (3,5 15 mmHg) Sentado: at 45 cmH2O (33 mmHg)

Meningite Bacteriana Purulento Turvo Pleocitose evidente Neutrofilia Aumentado Diminuda Aumentado

Meningite Assptica Viral Opalescente Levemente xantocrmico Pleocitose moderada Linfomonocitrio Normal ou discretamente aumentado Normal Normal

Retirado e modificado de Odashima e Takayanagui15

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sulfametoxazol-trimetoprim, ciprofloxacino, cefalexina, metronidazol, penicilina e isoniazida. Adicionalmente, o alopurinol, AINES (p. ex.: ibuprofeno), carbamazepina, lamotrigina, ranitidina, imunoglobulinas, vacinas (hepatite B e caxumba) e anticorpos monoclonais esto envolvidos na fisiopatologia da meningite assptica. A apresentao clnica, bem como a anlise do LCR no diferencia as meningites asspticas virais das medicamentosas16-18. Fisiopatologia Os mecanismos fisiopatolgicos diferem de medicao para medicao. Um dos mecanismos propostos a irritao menngea direta pela exposio intratecal do agente sobre a meninge; outro mecanismo proposto seria uma reao de hipersensibilidade tipo III e IV ao frmaco administrado. Nas reaes do tipo III h formao de imunocomplexos com ativao do sistema complemento; nas reaes do tipo IV, as clulas T helper CD4+, aps uma sensibilizao primria, so recrutadas para a rea da inflamao19,20. Tratamento A descontinuao do agente desencadeante por si s reduzem o processo inflamatrio. Uma recuperao completa, sem dficits funcionais observada na maioria dos casos. Diagnstico das meningites asspticas O diagnstico das meningites asspticas baseia-se nos achados da anamnese e exame fsico bem como na avaliao do LCR. A presena de menos de 500 clulas/mm3 caracterstica. Uma avaliao muito precoce pode revelar um LCR acelular ou com pleocitose de predomnio polimorfonuclear, a tpica pleocitose mononuclear surge em 8-48h. A presso de abertura pode estar aumentada com glicorraquia normal ou discretamente diminu da. H hiperproteinorraquia (50-100 mg/dL), diminuio da concentrao de lactato e fator de necrose tumoral alfa (TNF)21,22. Os testes para antgenos virais atravs da reao em cadeia da polimerase ajudam no diagnstico23. Exames de neuroimagem no ajudam no diagnstico de meningite assptica12. Tratamento das meningites asspticas O tratamento primordial a administrao de antibioticoterapia quando uma meningite bacteriana for suspeitada, reduzindo assim a morbimortalidade da doena. A retirada do antibitico est indicada aps resultado negativo da cultura do LCR (48-72h aps o incio da terapia). Na hiptese de meningite assptica, nenhuma terapia especfica encontra-se disponvel, sendo indicado apenas suporte clnico com anti-inflamatrios, analgsicos, antiemticos e fluidos intravenosos. Terapias antivirais Apenas dispe-se de terapia antiviral dirigida ao HSV-1 e 2, varicela zoster e citomegalovrus. Aciclovir ou valaciclovir esto indicados nos pacientes com meningite assptica por HSV-2 e infeco herptica genital primria. Antibiticos de largo espectro so administrados para infeces bacterianas incomuns. Ocasionalmente a dexametasona poder ser utilizada quando houver sinais de aumento da presso intracraniana, porm so contra-indicados nas infeces por herpes. Na vigncia de crises convulsivas, opta-se pela fenitona ou fenobarbital. Anticonvulsivantes profilticos no esto indicados3,10,11.
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CONCLUSO O diagnstico de meningite assptica torna-se um desafio clnico no momento em que suas caractersticas clnicas se sobrepem s caractersticas das meningites bacterianas. As informaes provenientes do exame de LCR so de fundamental importncia para seu diagnstico, no entanto, muitas vezes, num estgio inicial da doena, tambm o exame de LCR no se mostra com caractersticas que permita assumir o diagnstico de meningite assptica. O diagnstico de meningite viral frequente e mais prevalente quando comparado s meningites bacterianas, sua evoluo clnica autolimitada, contudo, sua inespecificidade clnico-laboratorial nos estgios iniciais da doena, muitas vezes nos remete utilizao de antibioticoterapia emprica e internao profiltica, at que fique definido o diagnstico de meningite assptica. O clnico deve sempre considerar a hiptese de meningite assptica medicamentosa no intuito de indicar a pronta remoo do seu agente causador. REFERNCIAS
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