Rev Bras Hipertens vol.16(4):215-220, 2009.

ARTIGO DE REVISO 215

Betabloqueadores adrenrgicos
Adrenergic betablockers

Luiz Aparecido Bortolotto1, Fernanda M. Consolim-Colombo2

RESUMO

ABSTRACT

Os betabloqueadores adrenrgicos constituem uma classe teraputica que apresenta como mecanismo de ao comum o bloqueio dos receptores beta-adrenrgicos, porm com perfis farmacolgicos diferentes. As diferenas relacionam-se seletividade dos receptores beta-adrenrgicos, lipossolubilidade e s aes vasodilatadoras de alguns medicamentos da classe. H indicao formal para seu uso em pacientes hipertensos com cardiopatias associadas. A prescrio de betabloqueadores, em especial do atenolol, como primeira opo teraputica anti-hipertensiva em idosos e diabticos no tem sido sugerida nas diretrizes mais recentes. Entretanto, o uso dos betabloqueadores como coadjuvante no tratamento da hipertenso arterial est estabelecido.
PALAVRAS-CHAVE

Adrenergic betablockers comprise a therapeutical class of drugs acting by inhibition of beta adrenergic receptors, but with different pharmacological profile. The differences are related to selectivity of beta-adrenergic receptors, lipid solubility and vasodilatory actions of some of the drugs. Betablockers have a compelling indication in patients with hypertension and heart diseases. The prescription of betablockers, especially atenolol, as a first-choice antihypertensive therapy for older patients or patients with diabetes has not been recommended by recent guidelines. However, the use of beta-blockers as add-on agents in the treatment of arterial hypertension has been well recognized.
KEy wORDS

Betablockers, arterial hypertension, treatment, pharmacology.

Betabloqueadores, hipertenso arterial, tratamento, farmacologia.

Os betabloqueadores adrenrgicos, com relao aos efeitos no sistema cardiovascular, inibem as respostas cronotrpicas, inotrpicas e vasoconstritoras ao das catecolaminas epinefrina e norepinefrina nos receptores beta-adrenrgicos1. Existem diferentes subtipos de receptores : 1, 2 e 3. Todos os trs esto ligados s protenas Gs, que, por sua vez, esto unidas adenilato ciclase2. A ligao do neurotransmissor aos receptores provoca aumento na concentrao do segundo mensageiro celular, monofosfato de adenosina cclico (AMPc). Na mesma direo, os efetores do AMPc incluem protena quinase
Recebido: 5/6/2009 Aceito: 13/9/2009

dependente de AMPc (PKA), que medeia alguns dos eventos intracelulares aps a ligao do hormnio. O efeito final da ativao do receptor depende da sua localizao no rgo-alvo2. As aes especficas do receptores incluem: Receptores 1 Aumento do dbito cardaco, por aumento da frequncia cardaca e do volume ejetado em cada batimento (aumento da frao de ejeo). Liberao de renina nas clulas justaglomerulares. Liplise do tecido adiposo.

1 Professor livre-docente do Departamento de Cardiopneumologia da Faculdade de Medicina da Universidade de So Paulo (FMUSP), mdico-assistente da Unidade de Hipertenso do Instituto do Corao (InCor). 2 Mdica-assistente da Unidade de Hipertenso do InCor. Professora livre-docente do Departamento de Cardiopneumologia da FMUSP. Correspondncia para: Unidade de Hipertenso do InCor, FMUSP. Av. Dr. Enas de Carvalho Aguiar, 44. Cerqueira Csar 05403-000 So Paulo, SP. E-mails: hipluiz@ incor.usp.br e hipfernanda@incor.usp.br

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Receptores 2 Os receptores 2 so receptores adrenrgicos polimrficos predominantes nos msculos lisos e causam o relaxamento visceral. Entre as suas funes conhecidas, esto: relaxamento da musculatura lisa, por exemplo, nos brnquios; liplise do tecido adiposo; relaxamento gastrintestinal, do esfncter urinrio, e do tero gravdico; relaxamento da parede da bexiga; dilatao das artrias do msculo esqueltico; glicogenlise e gliconeognese; aumento da secreo das glndulas salivares; inibio da liberao de histamina dos mastcitos; aumento da secreo de renina dos rins. Receptores 3 So receptores adrenrgicos que causam predominantemente efeitos metablicos, nos quais as aes especficas incluem, por exemplo, a estimulao da liplise do tecido adiposo. Como ser visto adiante, os betabloqueadores no so idnticos em suas aes, pois diferem na seletividade aos receptores adrenrgicos (1 e 2), e alguns apresentam efeitos vasodilatadores por aes diversas, como antagonismo do receptor alfa-1 adrenrgico ou aumento da liberao de xido ntrico3. A tabela 1 mostra os principais betabloqueadores disponveis para uso clnico e suas aes farmacolgicas com relao ao sistema cardiovascular.

a) No seletivos: bloqueiam tantos os receptores adrenrgicos 1, encontrados principalmente no miocrdio, quanto os 2, encontrados no msculo liso, nos pulmes, nos vasos sanguneos e em outros rgos1. Em consequncia, apresentam efeitos perifricos mais acentuados como aumento da resistncia arterial perifrica5 e broncoconstrio6. Os exemplos mais utilizados desta categoria so propranolol, nadolol e timolol. Um betabloqueador no seletivo, pindolol, se destaca por apresentar atividade simpatomimtica intrnseca, agindo como um agonista adrenrgico parcial e, portanto, apresentando menos bradicardia e broncoconstrio que os demais betabloqueadores desta categoria6. b) Cardiosseletivos: bloqueiam apenas os receptores 1 adrenrgicos, presentes em maior parte no corao, no sistema nervoso e nos rins e, portanto, sem os efeitos de bloqueio perifrico indesejveis. No entanto, em doses muito altas podem tambm ter ao nos receptores 2. c) Ao vasodilatadora: manifesta-se por antagonismo ao receptor alfa-1 perifrico, como o carvedilol e o labetalol, e por produo de xido ntrico, como o nebivolol.

soluBilidade
A solubilidade em lipdios e gua de cada betabloqueador determina sua biodisponibilidade e o perfil de efeitos colaterais4. A lipossolubilidade determina o grau no qual um betabloqueador penetra na barreira hematoenceflica e assim leva aos efeitos colaterais no sistema nervoso central (SNC), tais como letargia, pesadelos, confuses e depresso4. O propranolol muito lipossolvel, enquanto o metoprolol tem lipossolubilidade apenas moderada. Os hidrossolveis, como o atenolol, tm menor penetrao tissular, meia-vida mais longa e causam menos efeitos colaterais no SNC7.

DIFERENAS ENTRE OS BETABLOqUEADORES

seletividade
Os betabloqueadores podem ser diferenciados em trs categorias de acordo com a seletividade4.

Tabela 1. Propriedades farmacolgicas dos principais betabloqueadores adrenrgicos utilizados na prtica clnica
Medicamento Atenolol Bisoprolol Carvedilol Labetalol Metoprolol Nadolol Nebivolol Pindolol Propranolol Dosagem diria 50-100 mg 5-20 mg 12.5-50 mg 200-1200 mg 50-400 mg 20-240 mg 2.5-10 mg 10-60 mg 40-240 mg Frequncia diria 2x 1x 2x 2x 1-2x 1x 1x 2x 2x Meia-vida (horas) 6-9 9-12 7-10 3-6 3-7 10-20 10 3-4 3-4 Cardiosseletividade Sim Sim No No Sim No Sim No No Efeito vasodilatador No No Sim* Sim* No No Sim** No No

* = antagonista receptor alfa; ** = liberao de xido ntrico.

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eliminao e metaBolismo
Atenolol e nadolol so eliminados pelo rim e requerem ajuste da dose em pacientes com insuficincia renal. Por outro lado, propranolol, metoprolol, labetalol, carvedilol e nebivolol so excretados primariamente por metabolismo heptico8.

USO TERAPUTICO ANTI-HIPERTENSIVO

Nos ltimos 40 anos, os betabloqueadores adrenrgicos tm sido usados no tratamento da hipertenso arterial, demonstrando eficcia na reduo da presso, e hoje constituem a primeira opo teraputica na hipertenso arterial associada doena coronria, s arritmias cardacas, enxaqueca, entre outras indicaes compulsrias listadas na tabela 314. Os betabloqueadores adrenrgicos foram inicialmente usados para tratar arritmias e angina, mas posteriormente foram avaliados como medicao anti-hipertensiva15, e se consagraram nos anos 1980 e 1990 como uma das principais medicaes para o tratamento da hipertenso arterial. Um dos motivos para o uso mais amplo dos betabloqueadores nessa ocasio foi o fato de apresentarem perfil de efeitos colaterais melhor do que o dos outros anti-hipertensivos disponveis poca, como os de ao no SNC ou perifrico15. Assim, as principais diretrizes16 para o tratamento da hipertenso arterial nos anos 1980 e 1990 colocavam o betabloqueador como frmaco de primeira escolha, ao lado dos diurticos, para o tratamento inicial da hipertenso arterial15. No entanto, nos ltimos anos, com os resultados de vrios ensaios clnicos, o papel dos betabloqueadores como teraputica inicial da hipertenso tem sido discutido. Essa discusso ganhou amplitude muito grande, influenciando diretrizes recentes17, que no incluem mais os betabloqueadores como primeira escolha para o tratamento anti-hipertensivo. No entanto, eles continuam sendo os agentes anti-hipertensivos preferidos para pacientes com doena cardaca associada, refletindo os achados dos ensaios clnicos em hipertenso nos quais os pacientes com infarto do miocrdio e insuficincia cardaca que receberam betabloqueadores tiveram melhor evoluo cardiovascular, inclusive menor risco de mortes18,19. Apesar dos comprovados benefcios na preveno secundria, at o momento, no h evidncias de que os betabloqueadores mais antigos sejam eficazes na preveno primria de eventos cardiovasculares em pacientes hipertensos. Vrios estudos randomizados e controlados no mostraram benefcio dos betabloqueadores comparados com outros anti-hipertensivos4. Metanlise publicada em 199820, abrangendo 10 ensaios clnicos com cerca de 16 mil pacientes, mostrou que a presso arterial foi controlada em dois teros dos indivduos que usaram diurtico como monoterapia, enquanto apenas um tero dos usurios de betabloqueador (atenolol) controlou a presso arterial. Mais recentemente, o estudo LIFE21 demonstrou que o uso de losartana propiciou uma diferena significativa de 1 mmHg na reduo da presso arterial em relao ao atenolol em quase 10 mil participantes, diferena esta responsvel pela reduo de 25% no nmero de acidentes vasculares cerebrais (AVC) no grupo losartana comparado ao atenolol. Nos demais eventos cardiovasculares, incluindo morte e infarto do miocrdio, no houve diferena entre as duas classes teraputicas.

MECANISMOS ANTI-HIPERTENSIVOS
O sistema nervoso simptico, o principal alvo da atividade betabloqueadora, uma das vias centrais da fisiopatologia da hipertenso arterial, tanto pelos efeitos sobre o corao e os vasos quanto pelas interaes com o sistema renina-angiotensinaaldosterona3. Cerca de 20% a 30% dos hipertensos primrios tm como principal componente, no mecanismo da hipertenso arterial, o aumento da atividade do sistema nervoso simptico. Assim, o uso de betabloqueadores para o tratamento da hipertenso arterial surge como opo teraputica com fundamento fisiopatolgico muito evidente. H evidncias bem estabelecidas de que os betabloqueadores reduzem efetivamente ambas as presses, sistlica e diastlica, e tambm a hipertenso sistlica isolada9,10. O mecanismo exato para a reduo da presso arterial complexo e no totalmente conhecido, mas alguns efeitos tm sido propostos e esto expostos na tabela 2. O bloqueio dos receptores 1 adrenrgicos cardacos causa reduo da frequncia cardaca e da contratilidade, com a consequente reduo do dbito cardaco1,6, enquanto a ao nas clulas justaglomerulares renais diminui a liberao de renina3,11. Tambm existem relatos de que os betabloqueadores promovem readaptao dos barorreceptores e diminuio das catecolaminas nas sinapses nervosas6. J os betabloqueadores de gerao mais recente12,13, como carvedilol e nebivolol, apresentam ao vasodilatadora associada, o que implicaria melhor efeito anti-hipertensivo, embora no existam estudos comparativos entre esses novos frmacos e os betabloqueadores mais antigos.
Tabela 2. Possveis mecanismos anti-hipertensivos dos betabloqueadores adrenrgicos
Reduo da frequncia cardaca e do dbito cardaco Inibio da liberao de renina pelas clulas justaglomerulares Inibio da atividade do sistema nervoso simptico Reduo do retorno venoso e do volume plasmtico Gerao de xido ntrico (apenas nebivolol) Reduo do tnus vasomotor Reduo do tnus vascular Melhora da complacncia vascular Readaptao dos barorreceptores Atenuao da resposta pressrica s catecolaminas com exerccio e estresse

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Outras metanlises22-24 e ensaios clnicos25 mais recentes confirmaram a ineficcia do atenolol em reduzir mortalidade cardiovascular quando comparado a outros anti-hipertensivos, inclusive com aumento nas taxas de acidente vascular cerebral. No entanto, no clssico estudo UKPDS26, em pacientes diabticos, os anti-hipertensivos utilizados foram atenolol e captopril, e os resultados mostraram significante reduo da taxa de complicaes microvasculares e macrovasculares nos pacientes que tiveram controle mais rgido da presso arterial, utilizando o atenolol ou captopril. Assim, neste estudo, a reduo da presso arterial per se que foi mais importante. A maioria dos estudos comparativos dos efeitos preventivos cardiovasculares em hipertensos utilizou o atenolol como betabloqueador, e parece que o efeito no satisfatrio mais relacionado ao medicamento em si do que prpria classe, visto que estudos que utilizaram outros betabloqueadores, tais como metoprolol, no apresentaram desvantagem em relao ao placebo ou aos demais anti-hipertensivos22. O questionamento sobre as causas dessa desvantagem do atenolol tem sido motivo de debate por vrios autores. Um dos provveis motivos que a maioria dos ensaios clnicos utilizou dose nica diria do atenolol, que comprovadamente apresenta uma meia-vida de 6 a 9 horas27, o que deixaria o paciente desprotegido do efeito da medicao por vrias horas. Outra possvel razo para o efeito inadequado do atenolol em reduzir eventos est associada incluso de muitos pacientes idosos nos ensaios clnicos, que parecem no ter tanto benefcio com o uso dos betabloqueadores no controle da presso arterial, devido s diferenas da fisiopatologia da hipertenso arterial entre idosos e jovens28. As caractersticas hemodinmicas dos pacientes hipertensos mais jovens incluem dbito cardaco elevado e circulao hiperdinmica com baixa presso de pulso, enquanto os hipertensos idosos apresentam aumento da rigidez arterial29, presso de pulso e resistncia vascular sistmica elevadas. Assim, o efeito anti-hipertensivo dos betabloqueadores maior nos indivduos mais jovens, conforme demonstrado em diferentes estudos clnicos30. Alm disso, o impacto dos betabloqueadores sobre o risco cardiovascular tambm mais importante em indivduos jovens do que em idosos. Em uma metanlise31 que incluiu 145 mil indivduos de 21 ensaios clnicos em hipertensos, Khan and McAlister mostraram que os betabloqueadores reduziram significativamente o risco de eventos cardiovasculares maiores em indivduos abaixo de 60 anos e de forma similar a outros anti-hipertensivos, enquanto em idosos no houve reduo significativa quando comparado a placebo e houve maior risco associado de acidentes vasculares cerebrais quando comparados a outras medicaes. Baseadas nesses achados, diretrizes atuais32 no recomendam a indicao de betabloqueadores como monoterapia de hipertenso arterial em idosos, a no ser que haja indicao compulsria (Tabela 3).

Tabela 3. Indicaes compulsrias dos betabloqueadores como terapia anti-hipertensiva inicial

Angina estvel Infarto do miocrdio prvio Insuficincia cardaca diastlica e sistlica Enxaqueca Estado hiperadrenrgico (atividade simptica aumentada) Aneurisma de aorta sob tratamento clnico conservador Arritmias supraventriculares

Uma outra interessante explicao para os efeitos no benficos dos betabloqueadores envolve o efeito dessa classe, em especial o atenolol, sobre a onda de pulso arterial. A cada contrao do ventrculo esquerdo, uma onda de pulso arterial gerada e propagada pelas artrias, com um componente antergrado e um componente retrgrado dado pela reflexo da onda nas bifurcaes arteriais, de tal forma que na raiz da aorta a forma final da onda a soma sincronizada dos dois componentes33. A onda retrgrada, por atingir a aorta normalmente durante a distole, tem importncia fundamental na perfuso coronria. Alguns autores propem que os betabloqueadores, ao reduzirem a frequncia cardaca, dessincronizam artificialmente a formao da onda, com a reflexo chegando na sstole, o que afeta a perfuso coronria e aumenta o risco cardiovascular, sobretudo nos indivduos idosos34,35.

REAES ADVERSAS
As reaes adversas dos betabloqueadores dependem da especificidade pelo subtipo de receptor, de sua distribuio nos receptores adrenrgicos e de seu grau de solubilidade1. Esses frmacos so bem tolerados na prtica clnica, embora determinados efeitos colaterais descritos com alguns deles incluam fadiga, depresso, capacidade de exerccio diminuda, disfuno sexual e crises de asma. No entanto, estudo22 que analisou a relao entre suspenso do tratamento anti-hipertensivo e efeitos colaterais no encontrou diferenas entre os usurios de betabloqueadores ou de placebo, em relao aos principais efeitos indesejveis descritos acima. Alm disso, a porcentagem de suspenso do tratamento foi semelhante nos grupos placebo e betabloqueador. Os betabloqueadores tambm tm sido relacionados a efeitos metablicos indesejveis que podem influenciar a evoluo do paciente com hipertenso arterial, sobretudo quando associados sndrome metablica4. Os principais efeitos metablicos so observados com os betabloqueadores mais antigos, que no apresentam ao vasodilatadora perifrica, pois o aumento da resistncia vascular diminui a disponibilidade de

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glicose e reduz seu uso pelo msculo esqueltico, o que gera intolerncia glicose36. Em consequncia, tem sido correlacionado o aparecimento de novos casos de diabetes com o uso de betabloqueadores, como observado em recente metanlise37 de ensaios clnicos que utilizaram betabloqueadores por pelo menos um ano. No entanto, os autores chamam ateno para o fato de que o aparecimento de diabetes foi observado apenas com o atenolol, mas no nos estudos que utilizaram metoprolol ou propranolol, como demonstrado em alguns estudos, principalmente envolvendo o atenolol a novos casos de diabetes. Apesar disso, o clssico estudo britnico UKPDS26 j mencionado mostrou que o bom controle da presso arterial com tratamento baseado em atenolol trouxe os mesmos benefcios sobre eventos cardiovasculares do que o controle obtido com o tratamento baseado em inibidores da enzima conversora da angiotensina (ECA). Portanto, pacientes diabticos podem usar os betabloqueadores como anti-hipertensivos38, se apresentarem indicao compulsria associada e mesmo como uma segunda ou terceira opo teraputica ao lado dos inibidores da ECA ou bloqueadores dos receptores da angiotensina II.

NOVOS BETABLOqUEADORES
Resultados de estudos em animais39,40 e estudos preliminares em humanos41-44 tm sido encorajadores para o uso teraputico dos novos betabloqueadores com efeitos vasodilatadores, tais como o carvedilol e o nebivolol, no tratamento da hipertenso arterial. Esses resultados mostraram efeitos benficos sobre a funo endotelial, rigidez arterial e eventos cardiovasculares, alm de menor efeito metablico indesejvel. O carvedilol um betabloqueador de terceira gerao, no seletivo, sem atividade simpatomimtica intrnseca, com efeitos vasodilatadores devido capacidade de bloquear concomitantemente os receptores perifricos alfa-1 adrenrgicos43. Estudos experimentais demonstraram que o carvedilol bloqueia os receptores 1-, 1-, e 2 sem exibir altos nveis de atividade agonista inversa43. Essa falta de atividade agonista inversa e de atividade simpatomimtica intrnseca reduz os efeitos colaterais e torna o frmaco mais tolerado que os betabloqueadores mais antigos. O carvedilol rapidamente absorvido depois de uma dose oral, atingindo pico de concentrao plasmtica em 1 a 2 horas. Como a meia-vida varia de 7 a 10 horas, deve ser administrado duas vezes ao dia. O carvedilol parece reduzir a presso arterial por diminuir a resistncia vascular perifrica, sem afetar o dbito cardaco, devido ao efeito de bloqueio alfa-adrenrgico; esse efeito hemodinmico similar aos encontrados com inibidores da ECA e antagonistas dos canais de clcio, sendo esperado um efeito anti-hipertensivo maior que os betabloqueadores mais antigos43. J existem vrias demonstraes dos benefcios do carvedilol em pacientes com insuficincia cardaca, tanto na reduo de

internaes e eventos quanto na reduo de mortalidade, o que torna essa medicao uma atraente opo para os hipertensos com insuficincia cardaca associada43. Mais recentemente, estudos em hipertensos diabticos tm mostrado melhora da funo endotelial e da inflamao, alm de melhora da sensibilidade insulina com melhor controle do diabetes nos pacientes que utilizaram carvedilol43. O nebivolol um betabloqueador altamente seletivo para o receptor beta 1 com uma ao adicional de vasodilatao mediada pela maior liberao de xido ntrico44. Essa combinao de aes no somente potencializa a reduo da presso, como tambm leva a um perfil hemodinmico favorvel, que clinicamente relevante para o tratamento de pacientes hipertensos. Entre os betabloqueadores em uso, o que apresenta maior afinidade pelo receptor 1 adrenrgico. Parece, tambm, ter melhor perfil metablico que os betabloqueadores mais antigos44. Seis novos estudos focando as propriedades vasodilatadoras do nebivolol demonstraram que: a) seu efeito anti-hipertensivo acompanhado pela ao vasodilatadora, observada aps dose nica e crnica de 5 mg/dia; b) a vasodilatao pode ser documentada sistemicamente, em vrios leitos regionais, e acompanhada por aumento da distensibilidade arterial de pequenas artrias41; c) o aumento das concentraes de xido ntrico no apenas por aumento da sntese via arginina, mas tambm pela preservao do xido ntrico da degradao oxidativa. O perfil hemodinmico favorvel do nebivolol (preservao do dbito cardaco, reduo da resistncia perifrica e melhora da funo diastlica) parece ter benefcios clinicamente relevantes sobre a funo sistlica e a diastlica prejudicadas, que so complicaes frequentemente observadas na doena hipertensiva44. Apesar desses efeitos benficos intermedirios, ainda no se sabe se tais efeitos possam ser traduzidos em redues significantes de eventos cardiovasculares em grandes ensaios clnicos. Ensaios clnicos com esses novos betabloqueadores so necessrios para comprovar o benefcio na preveno primria de eventos cardiovasculares e assim recomend-los como tratamento de primeira escolha na hipertenso arterial. Em concluso, a classe teraputica dos betabloqueadores inclui frmacos que, embora tenham em comum o bloqueio de receptores beta-adrenrgicos, apresentam perfis farmacolgicos muito diferentes, incluindo seletividade nos receptores, lipossolubilidade e efeitos vasodilatadores associados. H indicao formal para o uso desses frmacos em pacientes hipertensos com cardiopatias associadas. A prescrio de betabloqueadores, em especial do atenolol, como primeira escolha teraputica anti-hipertensiva em idosos e diabticos no tem sido sugerida nas diretrizes mais recentes. Entretanto, sua indicao como coadjuvante no tratamento da hipertenso arterial est bem estabelecida.

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