Cuadros gentica

10 de diciembre de 2012

Gentica de la enfermedad de Parkinson: cambios de paradigma y perspectivas futuras

La enfermedad de Parkinson es una enfermedad compleja, multifactorial y neurodegenerativa. 16-19/100,000 por ao La prevalencia se asocia con la edad: Prevalencia 1% - 65 aos 4-5% - 85 aos 4% - antes de los 50 aos Clnico Parkinsonismo: trastorno del movimiento caracterizado por temblor en estado de reposo Bradicinesia Fenotipo clnico Rigidez

Inestabilidad postural Inicio:

Disfuncin neuronal

Muerte celular agotamiento de dopamina en el cuerpo estriado (responsable de la iniciacin y control del movimiento) Clnico: Fenotipo clnico

Diagnstico

Prdida de neuronas dopaminrgicas en la sustancia nigra Despigmentacin de la sustancia nigra Cuerpos de Lewy en tronco cerebral Aumenta el riesgo de padecer la enfermedad de Parkinson: Vida rural Uso de plaguicidas Consumir agua de pozo Profesiones: minera y soldadura Sexo: (1.5:1.0) Pro protectores (sin tener clara su influencia): Fumar cigarrillo Alcohol Cafena

El medio ambiente frente a la gentica

Herencia y causas multifactoriales

1937 Allan (Carolina del Norte, EE. UU.): 2/3 de los casos: AD 1949 Mjnes (Escandinavia): 30% casos: AD

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Los estudios en gemelos, excluyen una etiologa gentica como un rasgo no penetrante y homogneo. 1990 2-14 veces aumenta el riesgo en familiares de 1er grado de un individuo afectado. Disfuncin mitocondrial, en particular con respecto al complejo I de la cadena de transporte de electrones. La edad, sntomas y patologas, pueden ser muy variables. Mutaciones patolgicas identificadas en 7 genes. Protena Accin Aprendizaje, plasticidad sinptica, A-sinuclena dinmica de la vescula y sntesis de dopamina LRRK2 6099G>A Unin de sustrato, fosforilacin de Leucina quinasa 2 Mutaciones hereditarias dominantes % afectados Desconocido Pas Locus PARK3: 2p13 Gen protenas e interaccin protena-protena. (casos espordicos Askenazi) LRRK2 Gly2019Ser (dependiente de la edad Medio Oriente) 12q12 Protena Isoenzima Alemania Raro L1 PARK5: 4p14 UCHL1 Ubiquitina carboxilasaterminal hidrolasa 2-7 Japn PARK8: 12q12 Repeticiones LRRK2 ricas en leucina en SNCA 4q21 Gen y locus

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10 de diciembre de 2012 serina / treonina protena quinasa 2

Poco frecuentes, prdida de funcin: I. II. III. Mutaciones hereditarias recesivas IV. Parkin: PARK2: Japn: Juvenil: distona de los miembros inferiores (20-40aos), lenta progresin. PARK6: juvenil; sntomas idnticos a la enfermedad de Parkinson idioptica. Alta penetrancia. Oncogen DJ1 (PARK7). Del y mut missense causan <1% de Parkinson de inicio precoz. Inmunohistoqumica: Taupositivas. Demencia. PTEN inducida por quinasa 1 (PINK1). Protege a las neuronas de la disfuncin mitocondrial y apoptosis inducida por estrs. Neuropatologa desconocida. Prdida de neuronas dopaminrgicas asociada con enfermedad de Parkinson espordica tarda Genotipo no determinado. Reemplazo de la dopamina. Agonistas de dopamina, inhibidores de la catecol-Ometiltransferasa (COMT) o monoamina oxidasa B (MAO-B): compensan prdida de neuronas dopaminrgicas. Los Tratamiento de las manifestaciones pacientes, a largo plazo, sufren un deterioro de la funcin motora, cognitiva y autnoma. Frmacos: Anticolinrgicos, selegilina y amantadina. Procedimientos neuroquirrgicos: palidotoma, estimulacin cerebral profunda del ncleo subtalmico) Terapia del habla, fsica y ocupacional. Entidades neurolgicas que imitan la enfermedad de Parkinson: La parlisis supranuclear progresiva (PSP) Degeneracin corticobasal (CBD), el temblor esencial Diagnstico diferencial Parkinsonismo inducido por frmacos Demencia de cuerpo de Lewy La enfermedad de Alzheimer Parkinsonismo como caracterstica de enfermedades neurolgicas autosmicas dominantes:

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Ataxias espinocerebelosas Enfermedad de Huntington Demencia frontotemporal con parkinsonismo-17 (FTDP-17) Enfermedad de Wilson Sndrome de distona-parkinsonismo ligada a X I. Pruebas prenatales II. Anlisis de ADN: mutaciones en LRRK2 o PARK2: a. Amniocentesis: 15-18 semana de gestacin b. Vellosidades corinicas: 10-12 semana de gestacin Diagnstico gentico preimplantacional (DGP): para familias en las que se ha detectado las mutaciones. Modo de herencia: a. Riesgo para los familiares de aparicin tarda: 1-2% b. Padres, hermanos e hijos de un afectado: vara de acuerdo al estudio y pas: EE. UU.: 2.7 3.5 veces ms probable: 3-7% Asesoramiento gentico c. Riesgo para los familiares de Parkinson familiar: forma mendeliana. Edad ms temprana de inicio de la enfermedad. d. Riesgos para los familiares AD: Padre afectado (por mutacin de novo), por lo tanto para sus hijos: 50%. e. Riesgos para los familiares AR: Padres son heterocigotos obligados y llevan un alelo mutado: para sus hijos: 25% afectados, 50% portadores asintomticos y 25% afectados y no portadores.