FARMACOLOGIA CLNICA E TERAPUTICA ANO LECTIVO 2005/2006 1 semestre

Texto de apoio s aulas de 14 de Dezembro de 2005 e 4 e 11 de Janeiro de 2006

Corticosteroides: indicaes, eficcia, tolerabilidade, segurana e aspectos prticos de prescrio

Autor: Mrio Miguel Rosa

Introduo
Os corticosteroides so medicamentos com uso num largo espectro de patologias (em todas as especialidades clnicas). Eles mimetizam a aco de vrias hormonas de natureza esteroide, cuja produo se relaciona com pores especficas das glndulas suprarenais. o Corticosteroides so frmacos, idnticos ou anlogas a hormonas produzidas no crtex suprarenal. A hormona mineralocorticoide (aldosterona) produzida na regio glomerular, as glucocorticoides (cortisol, corticosterona) so produzidas

na

regio

fascicular

as

sexoesteroides

(dihidroepiandrosterona,

androstenodiona e testosterona) produzidas na regio reticular. A grande maioria dos frmacos apelidados de corticosteroides tm caractersticas exclusivamente glucocorticoides, pelo que nos dedicaremos particularmente a estes medicamentos. A sntese de corticosteroides no crtex suprarenal efectuada a partir do colesterol, por controlo da ACTH (corticotrofina) ao longo de uma cadeia de metabolizao com vrias oxiredues.

O efeito anti inflamatrio cuja aco pretendida com o uso dos corticoides est associado exclusivamente aco glucocorticoide:

Reteno de sdio Cortisol Prednisolona 1 <1

Neoglicognese Aco anti inflamatria 1 4 1 4

Farmacocintica
Os glucocorticoides comercializados neste momento so sintetizados em laboratrio, tendo potncias superiores aos naturais.
Farmacologia Clnica dos corticosterides

Farmacologia Clnica dos corticosterides

Esteroides naturais
Aldosterona Cortisol Cortisona Corticosterona 11-desoxicorticosterona 11-desoxicortisol

Esteroides sintticos
Betametasona Deflazacort Dexametasona Flucinometolona Fludrocortisona Metilprednisolona Mometasona Prednisolona Prednisona Triancinolona

A farmacocintica dos corticoides muito importante na prtica clnica. Uma vez que quase todos tm eficcias e seguranas semelhantes quando comparados em termos de equipotncia, as caractersticas farmacocinticas que fazem a distino significativa entre eles. Destas, 2 so fundamentais: Absoro Vida mdia

H vrias formas de aplicao dos corticoides, sistmicas e tpicas. Os corticoides de aco tpica tm habitualmente menor absoro, de modo a que o seu efeito tenha (quase) exclusivamente aco local, tanto em termos de eficcia como de segurana.

Farmacologia Clnica dos corticosterides

Farmacologia Clnica dos corticosterides

Corticosteroides no mercado
Sistmicos
Betametasona Deflazacort Desoxicortisona Dexametasona Hidrocortisona Metilprednisolona Parametasona Prednisolona Prednisona

Corticosteroides no mercado
Tpicos
Drmicos Aclometasona Betametasona Clobetasona Ciclobetasona Desonido Dexametasona Flumetasona Flucinolona Flucortisona Halometasona Hidrocortisona Mometasona Prednisolona triamcinolona

Farmacologia Clnica dos corticosterides

Farmacologia Clnica dos corticosterides

Corticosteroides no mercado
Tpicos
Infiltraes Betametasona Hidrocortisona Metilprednisolona Prednisolona Oftlmicos Betametasona Cortisona Dexametasona Flucinometolona Hidrocortisona Mednisona Prednisolona

Corticosteroides no mercado
Tpicos
ORL - Nasal Beclometasona Budesonido Hidrocortisona Mometasona ORL - ticas Dexametasona Flucinolona Fenazolona Hidrocortisona

Farmacologia Clnica dos corticosterides

Farmacologia Clnica dos corticosterides

Corticosteroides no mercado
Tpicos
Pneumologia Beclometasona Budesonido Fluticasona Flunisolide Mometasona

Farmacocintica
Pouco absorvidos
Aclometasona Beclometasona Budesonido Clobetasol Clobetasona Desonido Flucinolona Triamcinolona

Absorvidos
A maioria dos outros

Por

outro

lado,

durao

de

aco

outra

caracterstica

farmacocintica que til na clnica.

Farmacologia Clnica dos corticosterides

Farmacocintica
Semivida curta
Aclometasona Clobetasona Desonido Flucinolona

Semivida longa
Betametasona Dexametasona

Semivida mdia
Metilprednisolona Prednisolona Prednisona

Os corticoides circulam ligados s protenas plasmticas: Albumina: baixa afinidade (15%), grande capacidade total de ligao Globulina: alta afinidade (75%), baixa capacidade total de ligao Livre: peq. Quantidade (10%) Metabolizao o o o 1 reduo (inactivao): intra ou extraheptica 2 reduo heptica Glicuronoconjugao: heptica e renal Renal

Os corticoides so metabolizados no fgado e excretados pelo rim:

Excreo o

Mecanismos de aco
Os glucocorticoides tm um mecanismo de aco imediato, como bloqueadores de vrios intermedirios da resposta imunitria, e um mecanismo de aco mediato intra nuclear, atravs da modulao da sntese proteica intracelular.

O mecanismo imediato tem incio de resposta rpida (< 15 minutos aps administrao ev), e de aco mais ou menos duradoura (horas a dias, consoante a farmacocintica do agente). 5

O mecanismo de aco mediato leva pelo menos 6 horas at que ocoram os primeiros sinais de resposta (alteraes da sntese proteica no citosol), e leva semanas at atingir o efeito mximo. Aps activao dos genes modulados pelos corticosteroides, observa-se modificao dos: Metabolismo proteico Metabolismo lipdico Equilbrio hidroelectroltico, actuando em vrios sistemas

Farmacologia Clnica dos corticosterides

Metabolismo HC e proteico
Aumenta a glicmia
Diminui uso perifrico

Farmacologia Clnica dos corticosterides

Metabolismo lipdico
1 - redistribuio de gordura 2 - potenciao de agentes adipocinticos com mobilizao dos Tgs dos adipcitos: Sndrome de Cushing

Aumenta gliconeognese
Induz resistncia perifrica insulina

Mobiliza aa dos tecidos

Atrofia muscular Atrofia da rede linftica Osteoporose (perda proteica seguida de descalcificao Atrofia cutnea

Buffalo hump Moon face

Estrias gordas Distribuio truncal da gordura, e hirsutismo

Farmacologia Clnica dos corticosterides

Equilbrio hidroelectroltico
Aco glicocorticoide
Aumento de taxa de filtrao glomerular(++ se sobrecarga de sdio) Aumento de excreo renal de potssio e hidrogenies Alcalose hipocalimica

Farmacologia Clnica dos corticosterides

Sistema cardiovascular
Activao do SRAA Activao ADH Reteno de sdio Hiperlipmia Diabetes

HTA

Leso da microcirculao

Aterosclerose acelerada

Farmacologia Clnica dos corticosterides

Sistema cardiovascular
Miopatia dos corticosteroides Depleco de potssio, cloro e hidrogenies

Farmacologia Clnica dos corticosterides

Sistema nervoso central
Controle da glicose, circulao e electrlitos Reduo edema cerebral Diminuio da excitabilidade electrica

Alteraes neuropsicolgicas Atrofia muscular generalizada Fraqueza muscular Humor (mania) comportamento

Farmacologia Clnica dos corticosterides

Sistema hematopoitico
sequestrao desmarginao destruio produo

Farmacologia Clnica dos corticosterides

Crescimento
Crebro em desenvolvimento
Atraso de desenvolvimento psicomotor

Cartilagem de conjugao
Retardamento ou interrupo de crescimento

Cutneas
Linfcitos Eosinfilos Neutrfilos Eritrcitos Moncitos Basfilos Clulas neoplsicas
Atrofia da pele

Hepticas
Atraso de regenerao heptica

Farmacologia Clnica dos corticosterides

Sistema imune
Aco antiinflamatria
Aguda
Edema, fibrina, vasodilatao, migrao leucocitria, fagocitose

Farmacologia Clnica dos corticosterides

Sistema imune
Aco imunossupressora
Inibe resposta imune, sem inibir imunidade humoral (no diminui concentrao de anticorpos), nem imunidade celular (no impede resposta a estmulo imune) Inibe produo / libertao:
Ac. Araquidnico e seus metabolitos PAF (factor actiuvador plaquetrio) TNF IL-1

Crnica
Proliferao de capilares e fibroblastos, deposio de colagnio, cicatrizao

Indicaes teraputicas
Os corticoides tm indicaes teraputicas alargadas. A maioria dos corticoides utilizados no tm todas as indicaes para os quais so usados no RCM. A causa desta disparidade mltipla: a) quando os mais usados foram comercializados (h mais de 30 anos), a metodologia de atribuio de autorizao de introduo no mercado era menos rigorosa e era possvel atribuir indicaes latas; b) muitas patologias foram identificadas e individualizadas j depois de alguns terem sido introduzidos no mercado; c) 7

a utilizao frequente e comum dos corticoides, com transferncia de prescrio de um medicamento para outro de caractersticas idnticas, foi sendo muito corrente, sendo inclusivamente efectuados ensaios clnicos que confirmaram a eficcia cruzada.

Farmacologia Clnica dos corticosterides

Indicaes
Alergologia
Rinite alrgica Doena do soro Urticria Dermite de contacto Reaces a frmacos Picadas de insectos Edema angioneurtico Asma brnquica

Farmacologia Clnica dos corticosterides

Indicaes
Cardiologia
Cardite reumtica Substituio adrenal

Endocrinologia

Gastroenterologia

Insuf. Suprarenal primria ou secundria a hipopituitarismo

Gastrites eosinofilicas Doena inflamatria intestinal (Sprue, Crohn, C. ulcerosa) Hepatites crnicas activas no VHB / VHC)

Farmacologia Clnica dos corticosterides

Indicaes
Nefrologia
Glomerulonefrites (agudas ou crnicas)

Farmacologia Clnica dos corticosterides

Indicaes
Oftalmologia
Inflamaes da crnea, do segmento anterior e do segmento posterior

Neurologia
Edema cerebral Compresso medular aguda Doenas desmielinizantes

Oncologia
Linfomas LLA Outras neoplasias

Farmacologia Clnica dos corticosterides

Indicaes
Reumatologia
AR LED Osteoartrite Esclerodermia Polimiosite PAN Polimialgia reumtica Granulomatose de Wegener Arterite temporal

Farmacologia Clnica dos corticosterides

Indicaes
Outras indicaes
Sarcoidose Trombocitopnia autoimune Anemias hemolticas Coombs positivas Transplante de orgos

Contra indicaes
No h contra indicaes absolutas para o uso agudo de corticoides Administrao nica), mesmo se elevada.

J para a administrao crnica, a ocorrncia de reaces adversas o principal limitador ao seu uso: Contra indicaes relativas: Infeco e/ou elevadas): Habitus cushingide Imunossupresso Diabetes mellitus Osteoporose lcera pptica Atraso de crescimento psicomotor Alteraes de fertilidade Atrofia suprarenal com Addison iatrognico Atrofias muscular e cutnea Mania Crescimento activo Atrofia muscular dos corticoides Atrofia cutnea dos corticoides Bacteriana Viral Mictica

Infestao

So efeitos secundrios frequentes (++ provocados por doses prolongadas

A maioria dos efeitos indesejveis podem ser razoavelmente controlados, especialmente se for possvel manter a corticoterapia em doses baixas ou moderadas. H no entanto normas a acautelar: Profilaxia das reaces adversas corticoterapia o o Administrar dose mnima necessria Administrar a dose total ou > 60% da dose diria no pico de libertao fisiolgica de cortisol (< 10:00) o Citoproteco gstrica se necessrio o Eventual cobertura quimioterpica o Antivricos Bacilostticos

Desmame lento se administraes prolongadas Desmame de 20-25% de dose semanal, como administrao em dias alternados nos ltimos meses Vigiar sempre estes doentes apertadamente 10

Recomendaes para prescrio racional o o o Dose mnima por tentativa erro (up / down titration) Dose nica, mesmo elevada, incua Administrao curta, na ausncia de contra indicaes fortes, relativamente segura o Os A efeitos secundrios crescem medida nas dos dias de de administrao e da dose (se supra fisiolgica) o corticoterapia paliativa (excepto situaes teraputica de substituio em endocrinologia) o Suspenso sbita aps administrao prolongada desencadeia crise Addisoniana potencialmente letal

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