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FARMACOLOGA II FARMACOLOGA DE LA INFLAMACIN: GLUCOCORTICOIDES

Caso clnico 1: Paciente de sexo femenino de 52 aos de edad con diagnstico de artritis reumatoidea (AR) que por los dolores articulares fuera medicada con ibuprofeno 600 mg cada 8 horas, persistiendo con dolor e inflamacin articular que dificulta sus actividades diarias. DESARROLLO 1) Definir el problema de salud del paciente concreto (Diagnstico), y deber analizar la fisiopatologa del cuadro patolgico a fin de identificar dianas farmacolgicas. DX: artritis reumatoidea La artritis reumatoide (AR) es una enfermedad inflamatoria crnica, de naturaleza autoinmune, caracterizada por manifestaciones en las articulaciones (como dolor, tumefaccin y rigidez) y la presencia de sntomas generales (como cansancio, sensacin de malestar, fiebre ligera, inapetencia y prdida de peso corporal). Adems, con el paso del tiempo es comn la aparicin de algunas manifestaciones extraarticulares, es decir, que afectan a sectores del organismo no relacionados con las articulaciones (como la piel, los vasos sanguneos, el corazn, los pulmones, los ojos y la sangre). En las fases avanzadas, y en ausencia de tratamiento, la enfermedad puede causar importantes limitaciones fsicas y un marcado deterioro de la calidad de vida. FISIOPATOLOGIA:

Figura 1. Fisiopatologa de la artritis reumatoide. Esquema fisiopatolgico general de la artritis reumatoide. AC: anticuerpo; BAFF: factor activador de clulas B; Blys: estimulador de linfocitos B; CD: cmulo de diferenciacin; CPA: clula presentadora de antgeno; CPH: complejo principal de histocompatibilidad; CTLA4: antgeno 4 asociado al linfocito T citotxico; C5a: fraccin 5a del complemento; FR: factor reumatoide; Ig: inmunoglobulina; IL: interleucina; MMP: metaloproteasas de la matriz; RANK: receptor activa dor del factor nuclear appa B; RANKL: ligando de receptor activador para el factor nuclear appa B; RCT: receptor de linfocitos T; TNF: factor de necrosis tumoral.

2) Realice una seleccin de grupos de frmacos tiles para la situacin de salud indicada y explique el mecanismo de accin (a nivel molecular). FRMACOS Abatacept (Orencia) Adalimumab (Humira) Anakinra (Kineret) Certolizumab pegol (Cimzia) Etanercept (Enbrel) Golimumab (Simponi) Hidroxicloroquina (Plaquenil) Infliximab (Remicade) Leflunomida (Arava) Metotrexato (Folex, Rheumatrex, Trexall) Rituximab (Rituxan) Sulfasalazina (Azulfidine EN-Tabs, Sulfazine) Tocilizumab (Actemra) MECANISMO DE ACCIN

3) Elija prototipos de los diferentes grupos de frmacos tiles para la situacin de salud, y compare eficacia, seguridad, conveniencia y costo de los Diferentes Frmacos.

FARMACOS

EFICACIA

SEGURIDAD

CONVENIENCIA

R.A. LEVES

R.A. GRAVES

FARMACOCINE TICA

INTERACCIONES

CONTRAINDICA CIONES

COSTO

Abatacept (Orencia )

++

Dolor de cabeza, Secrecin nasal, Dolor de garganta, Nuseas, Mareos, Pirosis (acidez estomacal), Dolor de espalda, Dolor de brazos o piernas.

Urticarias, sarpullido (erupciones en la piel), picazn, inflamacin (hinchazn) de los ojos, cara, labios, lengua o garganta, dificultad para respirar o tragar, respiracin entrecortada, fiebre, resfriado u otros signos de una infeccin, tos seca persistente.

La distribucin de abatacept se limita al espacio intravascular (0,07 L/kg). Presenta una tendencia hacia un mayor aclaramiento al aumentar el peso corporal; la edad y el sexo, en cambio, no influyeron sobre el aclaramiento.

Adalimumab (Humira )

Enrojecimiento, comezn, moretones, dolor o inflamacin en el lugar donde se inyect el adalimumab inyectable. Nuseas. Dolor de cabeza. Dolor de espalda.

Entumecimiento u hormigueo problemas de la visin debilidad en las piernas dolor en el pecho falta de aire sarpullido, especialmente un sarpullido en las mejillas o los brazos que es sensible a la luz del sol Nuevo dolor articular. Urticaria. Comezn.

La farmacocintica del adalimumab fue lineal en un espectro de dosis de 0.5 a 10.0 mg/kg despus de una nica dosis endovenosa.

Cuando se administr HUMIRA a 21 pacientes con artritis reumatoide bajo tratamiento estable con MTX, no se registraron variaciones estadsticamente significativas en los perfiles de concentracin srica del MTX. Por el contrario, despus de la administracin de dosis nicas y mltiples, el MTX redujo el clearance (depuracin) aparente del adalimumab en un 29% y 44%, respectivamente. No deben administrarse vacunas con virus vivo, debido a la posibilidad de que los virus puedan proliferar en exceso. El metotrexato ha sido extensamente estudiado en combinacin con el adalimumab y, aunque reduce ligeramente el aclaramiento del anticuerpo monoclonal no son necesarios reajustes en las dosis de ninguno de los dos frmacos.

Hipersensibilidad al principio activo o a alguno de los excipientes. Infecciones graves y no controladas como septicemia e infecciones oportunistas.

HUMIRA no debe ser administrado a pacientes con hipersensibilidad conocida a HUMIRA o a cualquiera de sus excipientes.

4) En la siguiente tabla de trabajo el grupo deber seleccionar informacin necesaria sobre Frmacos, la misma ser utilizada para resolver casos de situaciones de salud en el Trabajo Prctico de FARMACOLOGIA DE LOS GLUCOCORTICOIDES. MEDICAMENTO 1: Abatacept (Orencia)

Nombre genrico: Abatacept Forma farmacutica y va: Forma de inyeccin subcutnea y de infusin intravenosa.

Dosis y pautas de administracin: Abatacept subcutneo: La formulacin subcutnea de abatacept contiene una dosis fija de 125 mg que se administra una vez a la semana mediante una inyeccin en la piel. Antes de iniciar el tratamiento con la formulacin subcutnea se debe administrar una dosis de 10 mg/kg mediante infusin intravenosa. Los pacientes que no pueden recibir la dosis de inicio mediante infusin intravenosa pueden comenzar el tratamiento con las inyecciones subcutneas semanales sin dicha dosis inicial. Los pacientes que quieren cambiar desde la formulacin intravenosa a la subcutnea solo tienen que inyectarse la siguiente dosis subcutnea en lugar de la dosis intravenosa prevista. Abatacept intravenoso: La formulacin intravenosa de abatacept se administra en forma de infusin de 30 minutos de duracin con una dosis ajustada segn el peso del paciente, teniendo en cuenta que se administran aproximadamente 10 mg por cada kilogramo de peso. La dosis inicial se administra el primer da de tratamiento, tras lo cual se dejan transcurrir dos semanas antes de la segunda dosis. La tercera dosis se administra en la cuarta semana y, a partir de ah, el resto de dosis se dan cada cuatro semanas. Duracin del efecto: La aplicacin de la dosis total de abatacept demorar unos 30 minutos.

Efectos indeseables: Dolor de cabeza Secrecin nasal Dolor de garganta Nuseas Mareos Pirosis (acidez estomacal) Dolor de espalda Dolor de brazos o piernas

Contraindicaciones: Hipersensibilidad al principio activo o a alguno de los excipientes. Infecciones graves y no controladas como septicemia e infecciones oportunistas.

Precauciones: Carcinognesis, mutagnesis, trastornos de la fertilidad. ------------------------------------------------------------------------------------------------------------ MEDICAMENTO 2: Adalimumab (Humira)

Nombre genrico: Adalimumab Forma farmacutica y va: Solucin inyectable transparente. Va subcutnea (debajo de la piel) Dosis y pautas de administracin: Tanto para pacientes con artritis reumatoidea temprana o establecida, artritis psoriasica y espondilitis anquilosante, la dosis de Humira recomendada para los pacientes adultos es de 40 mg cada dos semanas, en una sola dosis va subcutnea. De manera simultnea se pueden seguir utilizando metotrexate, glucocorticoides, salicilatos, frmacos antiinflamatorios no esteroideos, analgsicos y otros antirreumticos, durante el tratamiento con Humira. Algunos pacientes no pueden recibir metotrexate de manera concominate, pueden obtener un beneficio adicional de incrementar la frecuencia de dosificacin de Humira a 40 mg cada semana.

Duracin del efecto: Produce un efecto prolongado en el organismo, cada cierto tiempo.
Efectos indeseables: enrojecimiento, comezn, moretones, dolor o inflamacin en el lugar donde se inyect el adalimumab inyectable. Nuseas. dolor de cabeza. dolor de espalda.

Reacciones adversa en estudios clnicos rgano o sistema corporal

Frecuencia Muy comunes

Reaccin adversa Infecciones de las vas respiratorias (incluyendo vas respiratorias superiores e inferiores, neumona, sinusitis, faringitis, nasofaringitis y neumona por herpes viral). Infecciones sistmicas (incluyendo sepsis, candidiasis e influenza), infecciones gastrointestinales (incluyendo gastroenteritis viral), infecciones de la piel y tejidos blandos (incluyendo paroniquia, celulitis, imptigo, fascitis necrotizante y herpes zster), infecciones del odo, infecciones orales (incluyendo herpes simple, herpes oral e infecciones en los dientes), infecciones del aparato reproductor (incluyendo infecciones micticas vulvovaginales), infecciones de las vas urinarias (incluyendo pielonefritis), infecciones micticas. Infecciones oportunistas y tuberculosis (incluyendo coccidoidomicosis, histoplasmosis e infecciones por complejo de Mycobacterium avium), infecciones neurolgicas incluyendo meningitis viral, infecciones oculares, bacterianas y de articulaciones. Neoplasias benignas excluyendo melanoma (incluyendo carcinoma basocelular y de clulas escamosas). Linfoma, neoplasias de rganos slidos (incluyendo neoplasias de mama, pulmn y tiroides), melanoma.** Leucopenia (incluyendo neutropenia y agranulocitosis), anemia. Trombocitopenia, leucositosis. Prpura trombocitopnica idioptica. Pancitopenia. Hipersensibilidad, alergias (incluyendo alergia estacional). Incremento de lpidos. Hipocaliemia, incremento de cido rico, anormalidades del sodio en sangre, hipocalcemia, hiperglicemia, hipofosfatemia, incremento del potasio en sangre. Deshidratacin. Alteraciones del estado de nimo (incluyendo depresin), ansiedad, insomnio. Cefalea. Parestesias (incluyendo hipoestesias), migraa y citica. Tremor. Esclerosis mltiple. Deficiencia visual, conjuntivitis. Blefaritis, malestar ocular, diplopa. Vrtigo.

Infecciones e infestaciones

Comunes

Poco comunes Comn Neoplasias benignas y malignas (incluyendo quistes y plipos) Poco comn Muy Comn Alteraciones hematolgicas y linfticas Alteraciones del sistema inmunolgico Alteraciones metablicas y nutricionales Alteraciones psiquitricas Comn Poco comn Raro Comn Muy comn Comn Poco comn Comn Muy Comn Comn Alteraciones del sistema nervioso Poco comn Raro Alteraciones oculares Alteraciones del odo Comn Poco comn Comn

rgano o sistema corporal y del laberinto Alteraciones cardiacas

Frecuencia Poco comn Comn Poco comn Raro Comn Raro Comn Poco comn Muy Comn

Reaccin adversa Sordera, tinnitus. Taquicardia. Arritmia, insuficiencia cardiaca congestiva. Paro cardiaco. Hipertensin,* rubor,* hematoma*. Oclusin vascular arterial,* tromboflebitis, aneurisma de la aorta. Tos, asma, disnea. Enfermedad pulmonar obstructiva crnica, enfermedad pulmonar intersticial, pneumonitis. Dolor abdominal, nuseas y vmito. Hemorragia GI, dispepsia, enfermedad por reflujo gastroesofgico, sndrome Sicca. Pancreatitis, disfagia, edema facial. Incremento en las enzimas hepticas. Colecistitis y colelitiasis, incremento en las bilirrubinas, esteatosis heptica. Rash (incluyendo rash exfoliativo). Prurito, urticaria, contusiones (incluyendo prpura), dermatitis (incluyendo eccema), onicoclasia, hiperhidrosis. Sudoracin nocturna, cicatriz. Dolor musculoesqueltico*. Espasmos musculares (incluyendo incremento de la CPK sangunea). Rabdomilisis. Lupus eritematoso sistmico. Hematuria, deterioro renal. Nocturia. Disfuncin erctil. Reaccin en el sitio de inyeccin (incluyendo eritema en el sitio de inyeccin). Dolor torcico, edema. Inflamacin. Alteraciones de la coagulacin y sangrado (incluyendo incremento en el tiempo de tromboplastina parcial activada), pruebas positivas de autoanticuerpos (incluyendo anticuerpos anti-DNA de doble cadena), incremento en sangre de la deshidrogenasa lctica. Cicatrizacin defectuosa.

Alteraciones vasculares Alteraciones respiratorias, torcicas y mediastnicas Alteraciones gastrointestinales Alteraciones hepatobiliares Alteraciones de la piel y tejido subcutneo

Comn Poco comn Muy Comn Poco comn Muy comn Comn Poco comn

Alteraciones musculoesquelticas, del tejido conectivo y seas Alteraciones renales y urinarias Alteraciones mamarias y reproductivas Alteraciones generales y condiciones del sitio de administracin Exmenes de laboratorio Lesin y envenenamiento

Muy comn Comn Poco comn Raras Comn Poco comn Poco comn Muy comn Comn Poco comn Comn

Comn

Contraindicaciones: HUMIRA no debe ser administrado a pacientes con hipersensibilidad conocida a HUMIRA o a
cualquiera de sus excipientes.

Precauciones: El adalimumab puede reducir temporalmente el nmero de glbulos blancos en la sangre, lo que puede aumentar la probabilidad de contraer una infeccin. Tambin puede disminuir el nmero de plaquetas, que son necesarias para la coagulacin adecuada. Si esto ocurre, hay ciertas precauciones que se pueden tomar, especialmente cuando su recuento sanguneo es bajo, para reducir el riesgo de infeccin o hemorragia. -------------------------------------------------------------------------------------------------------------

MEDICAMENTO 3: Anakinra (Kineret)

Nombre genrico: Anakinra Forma farmacutica y va: Solucin inyectable en jeringa precargada. Va subcutnea. Dosis y pautas de administracin: La dosis recomendada de Kineret es de 100 mg administrados una vez al da en inyeccin subcutnea. La dosis debe administrarse cada da a la misma hora aproximadamente. Duracin del efecto: De ms de 6 meses de duracin. Efectos indeseables: enrojecimiento, inflamacin, moretones o dolor en el sitio donde se aplic la inyeccin cefalea (dolor de cabeza) malestar estomacal diarrea rinorrea dolor de estmago

Contraindicaciones: Hipersensibilidad al principio activo, a alguno de sus excipientes o a protenas derivadas


de E. coli. No se administrar Kineret a pacientes con insuficiencia renal grave. Precauciones: El anakinra ha estado asociado a una mayor incidencia de infecciones serias (2%) que el placebo (1%). La administracin de este frmaco debe ser discontinuada si el paciente desarrolla una infeccin grave. No se debe comenzar un tratamiento con anakinra en pacientes con una infeccin activa. ------------------------------------------------------------------------------------------------------------ MEDICAMENTO 4: Certolizumab pegol (Cimzia)

Nombre genrico: Certolizumab pegol Forma farmacutica y va: Solucin inyectable en jeringa precargada. Solucin de clara a opalescente y de incolora a amarillenta. El pH de la solucin es aproximadamente 4,7.

Dosis y pautas de administracin: La dosis recomendada de Cimzia para pacientes adultos con artritis reumatoide es de 400 mg Duracin del efecto: (Administrados en 2 inyecciones subcutneas de 200 mg cada una) de forma inicial y en las semanas 2 y 4, seguidos de 200 mg cada 2 semanas. Para la dosis de mantenimiento, se puede considerar Cimzia 400 mg cada 4 semanas. Efectos indeseables: enrojecimiento, comezn, dolor o inflamacin en el lugar de la inyeccin. dolor de cabeza.

dolor de espalda.

Contraindicaciones: Hipersensibilidad al principio activo o a alguno de los excipientes. Tuberculosis activa u otras infecciones graves como sepsis o infecciones oportunistas. Insuficiencia cardiaca de moderada a grave (clases III/IV segn la clasificacin de la NYHA) Precauciones: Hipersensibilidad: Se han notificado en raras ocasiones reacciones de hipersensibilidad graves tras la administracin de Cimzia. Algunas de estas reacciones se observaron tras la primera administracin de Cimzia. Si ocurren reacciones graves se debe interrumpir inmediatamente la administracin de Cimzia e iniciar el tratamiento apropiado. Se debe tener precaucin en pacientes que hayan experimentado una reaccin de hipersensibilidad grave a otro antagonista del TNF, ya que hay escasos datos sobre el uso de Cimzia en estos pacientes. Autoinmunidad: El tratamiento con Cimzia puede dar lugar a la formacin de anticuerpos antinucleares (AAN) y, con poca frecuencia, al desarrollo de un sndrome tipo lupus. Se desconoce el impacto del tratamiento a largo plazo con Cimzia sobre el desarrollo de enfermedades autoinmunes. Si un paciente desarrolla sntomas parecidos a los de un sndrome tipo lupus despus del tratamiento con Cimzia, se debe interrumpir el tratamiento. Cimzia no se ha estudiado especficamente en poblacin con lupus. -------------------------------------------------------------------------------------------------------------

5) Analizar la lista de frmacos prototipos que realizara en el Trabajo prctico anterior y definir el o los objetivos teraputicos. OBJETIVOS TERAPEUTICOS:

6) Seleccionar estrategias teraputicas: a) No Farmacolgicas:

Existen otros tratamientos no farmacolgicos como el ayuno y el suplemento en la dieta de cidos grasos esenciales, tambin terapias de spa y ejercicios. A corto plazo se obtienen beneficios con la educacin y el abordaje multidisciplinario del paciente. Cuando el dolor es inaceptable, la prdida de la movilidad es importante o el deterioro funcional es grave, debe considerarse el tratamiento quirrgico. b) Farmacolgicas: Aliviar el dolor Controlar la inflamacin o la actividad de la enfermedad Preservar la funcin para las actividades de la vida diaria y laboral Mejorar al mximo la calidad de vida. Retardar o prevenir el dao articular a travs de una intervencin temprana que evite la progresin de la enfermedad. Inducir la remisin completa de la AR.

7) Determinar la conveniencia del frmaco para este paciente: (repasar las contraindicaciones, efectos adversos, interacciones): FARMACO: Abatacept (Orencia ) a) Contraindicaciones: No debe administrarse en pacientes con alergia al principio activo o excipientes, y en casos de infecciones graves y no controladas. No se recomienda la administracin de vacunas con virus vivos en pacientes que reciben ABT b) Interacciones: Agentes bloqueantes del TNF: Aunque los agentes bloqueantes del TNF no influyeron en el aclaramiento de abatacept, en los ensayos clnicos controlados con placebo, los pacientes que reciban tratamiento concomitante con abatacept y agentes bloqueantes del TNF presentaron ms infecciones e infecciones graves que los pacientes tratados slo con agentes bloqueantes del TNF. Por lo tanto, no se recomienda el tratamiento concomitante de abatacept con un agente bloqueante del TNF. No se identificaron problemas de seguridad importantes con el uso de abatacept en combinacin con sulfasalazina, hidroxicloroquina, o leflunomida.

c) Ventajas:
Farmacocineticas: La distribucin de abatacept se limita al espacio intravascular (0,07 L/kg). Presenta una tendencia hacia un mayor aclaramiento al aumentar el peso corporal; la edad y el sexo, en cambio, no influyeron sobre el aclaramiento. No hay estudios publicados sobre el efecto de la insuficiencia renal en el aclaramiento del frmaco. La vida media de abatacept fue de 13,1 das (8-25 das). Se observ que el MTX, los AINE, los corticosteroides y los anti-TNF no influan sobre el aclaramiento de abatacept. Farmacodinamicas: En estudios clnicos realizados con ORENCIA* en dosis aproximadamente de 10 mg/kg, se observ una reduccin de los niveles sricos de receptor soluble de interleuquina-2 (sIL-2R), interleuquina-6 (IL-6), factor reumatoideo (FR), protena C reactiva (PCR), metaloproteinasa -3 de matriz (MMP3), y TNF. Se desconoce la relacin entre estos marcadores de la respuesta biolgica y los mecanismos por los cuales ORENCIA* acta sobre la AR.

8) El grupo deber identificar el tratamiento del paciente en cuestin: a) Frmaco: Abatacept (Orencia) b) Forma de dosificacin: Forma de inyeccin subcutnea y de infusin intravenosa. c) Dosis: Abatacept subcutneo: La formulacin subcutnea de abatacept contiene una dosis fija de 125 mg que se administra una vez a la semana mediante una inyeccin en la piel. Antes de iniciar el tratamiento con la formulacin subcutnea se debe administrar una dosis de 10 mg/kg mediante infusin intravenosa. Los pacientes que no pueden recibir la dosis de inicio mediante infusin intravenosa pueden comenzar el tratamiento con las inyecciones subcutneas semanales sin dicha dosis inicial. Los pacientes que quieren cambiar desde la formulacin intravenosa a la subcutnea solo tienen que inyectarse la siguiente dosis subcutnea en lugar de la dosis intravenosa prevista. Abatacept intravenoso: La formulacin intravenosa de abatacept se administra en forma de infusin de 30 minutos de duracin con una dosis ajustada segn el peso del paciente, teniendo en cuenta que se administran aproximadamente 10 mg por cada kilogramo de peso. La dosis inicial se administra el primer da de tratamiento, tras lo cual se dejan transcurrir dos semanas antes de la segunda dosis. La tercera dosis se administra en la cuarta semana y, a partir de ah, el resto de dosis se dan cada cuatro semanas. d) Tiempo de tratamiento: 6 meses

BIBLIOGRAFA Artculos, Corticoides inhalados en el asma. Resumed. 1999. Libro: Fisiologa Mdica; William F. Ganong, 20 edicin. www.wikipedia.com www.glucocorticoides.blogspot.com http://www.slideshare.net/ensenanza13/artritis-reumatoide-27462508#btnNext

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