Frum de Farmacologia

Farmacologia Geral

FARMACOLOGIA GERAL
A. Professor Lus Figueira Alguns exerccios simples (em que mais do que uma hiptese poder estar correcta). 1. Paciente de 73 anos, sexo feminino, com insuficincia cardaca congestiva e edemas, vai iniciar tratamento com um diurtico (frmaco que promove a excreo renal de sdio e gua). Os frmacos X e Y tm o mesmo mecanismo de aco diurtica. O frmaco X na concentrao de 1 nM produz a mesma magnitude de efeito diurtico que 10 nM do frmaco Y. Tal sugere que: A. O frmaco X mais eficaz que o frmaco Y. B. O frmaco X tem uma afinidade 10 vezes superior do frmaco Y. C. O frmaco X possui maior toxicidade que o frmaco Y. D. O frmaco X mais potente que o frmaco Y. E. O frmaco X tem um efeito agonstico mximo 10 vezes superior ao do frmaco Y. 2. Esta questo surgiu numa das aulas da semana passada, e dou o seguinte exemplo para a ilustrar - considerem-se 2 frmacos, ambos agonistas, em que o frmaco A eleva a presso arterial e o frmaco B baixa-a, como se designa este tipo de antagonismo? E se for adicionado um antagonista de A, o que acontecer presso arterial como resultado final da interaco A + antagonista de A + B? 3. Num estudo funcional da contraco de msculo liso intestinal de r em resposta a diversos frmacos, obtem-se determinado efeito com 0,1 nM de acetilcolina. De seguida, adicionado um antagonista competitivo em equilbrio dos receptores da acetilcolina numa concentrao idntica ao seu Kd. Que concentrao de acetilcolina dever agora ser utilizada para se obter o mesmo efeito? 1 Proposta de solues: 1. correctas: B, C, D (A) Dizer que x mais eficaz que y significa dizer que x tem maior capacidade de produzir o seu efeito diurtico, aps a fixao sobre os respectivos receptores. Penso que esta afirmao no esteja correcta, uma vez que y, aps a ligao aos seus receptores pode produzir efeitos em grau idntico ao frmaco x e terem, assim, a mesma eficcia/ actividade intrnseca. Deste modo, a diferena entre x e y pode residir no facto de x e y terem simplesmente afinidades diferentes, isto , x ter maior capacidade de se ligar/fixar aos x tem maior afinidade que y, mas no significaseus receptores do que y necessariamente que seja mais eficaz. (B) A afinidade mede a ocupao dos receptores pelos respectivos ligandos. Se 1nM (x) equivale a 10nM (y), ento y necessita de uma concentrao 10 vezes superior de y para exercer um efeito idntico a x. tal facto sugere que x tem uma afinidade 10 vezes superior de y, o que significa que y tem uma dificuldade 10 vezes maior em ocupar o mesmo nmero de receptores do que x.

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(C) tendo em conta que a sobredosagem de qualquer medicamento pode transformlo num txico e, tendo x uma afinidade maior, significa que para uma concentrao excessiva e idntica destes dois frmacos, os efeitos nocivos de x seriam mais acentuados, devido sua maior afinidade, que se traduziria numa maior toxicidade. (D) potncia e afinidade so sinnimos, na prtica e por isso se x tem maior afinidade que y, o mesmo dizer que x mais potente que y. 2. Agonistas inversos : A - eleva a PA B reduz a PA So dois frmacos agonistas, mas da aco de A resulta aumento da PA e da aco de B resulta a diminuio da PA. Ou seja, da aco simultnea destes dois frmacos vai resultar um antagonismo: antagonismo no competitivo. portanto um antagonismo que resulta de agonismos no sentido contrrio, um antagonismo funcional. O antagonista de A vai impedir que o agonista A se ligue e exera a sua aco hipertensora. Assim, vai prevalecer a aco de B e a PA vai diminuir. 3. Se o agonista [acetilcolina] na concentrao de= 0,1 nM produz, na ausncia de qualquer antagonista, uma determinada contraco y no musculo liso intestinal da r e um efeito de contraco z na presena de um antagonista; e que esse mesmo agonista na concentrao de 10x produz na presena de uma concentrao 10y de antagonista o mesmo efeito z.. ento: Para alm dos 0,1 nM que j l estavam seria necessrio utilizar uma concentrao de acetilcolina calculvel pela equao de Child: A/A = 1 + (B/KdB) e se adicionado um antagonista competitivo em equilbrio dos receptores da acetilcolina numa concentrao idntica ao seu Kd ento B=Kd ,logo B/KdB = 1 assim: A = 2*A e se A = 0,1A/ A = 2 nM Ento a concentrao de acetilcolina que deve ser utilizada para se obter o mesmo efeito : 0,2 nM (A= 2*0,1= 0,2) Rita Guedes 2 Proposta de solues: 1. Citando o livro "Um frmaco tem maior potncia que outro do que outro se produzir o mesmo efeito em doses mais pequenas" (pg. 44 ltima edio). Portanto, a opo D est correcta. A opo A penso que no est correcta, porque a eficcia avalia-se pela amplitude da resposta mxima e, portanto, com os dados no sabemos.

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A opo B parece-me correcta, porque afinidade e potncia so sinnimos e [B] = 10 x [A]. Na opo C tenho dvidas, porque no sei se a concentrao o nico parmetro para avaliar a toxicidade entre dois agonistas. Na opo D tambm tenho as minhas dvidas pela mesma razo. 2. A e B so antagonistas (no competitivos) funcionais, porque h oposio da funo. Se considerarmos que o antagonista de A competitivo, a presso arterial baixa, uma vez que o seu antagonista vai impedir que A se ligue aos seus receptores e, portanto, no possa exercer a sua funo (considerando que a concentrao do antagonista que se adiciona suficiente para interferir com a ligao de A aos receptores). Da interaco de A+ antagonista de A + B, manifesta-se a aco de B, porque o antagonista de A no interfere com B (penso eu) e,portanto, este pode ligar-se aos seus receptores, provocando descida da presso arterial. 3. Segundo a equao de Schild: A' / A = 1 + B / KB ento, A' = ( 1 + KB/KB ) x 0,1 = 0,2 nM Ana Afonso Comentrios do Professor s duas primeiras propostas: Na questo 1, pergunto Rita se poderemos, na C, tirar concluses seguras relativamente toxicidade. Neste ponto a Ana joga pelo seguro... O que se pretender transmitir na alnea E? Veremos na aula... Na questo 2, pergunto: para que se verifique uma situao de antagonismo funcional necessrio que um dos frmacos seja agonista inverso? Na questo 3, o resultado encontrado por ambas est correcto. Apenas por curiosidade, a pergunta est colocada de forma a corresponder definio de uma grandeza farmacodinmica para antagonistas, hoje substituda por K. Sabem de que grandeza se trata? 1 Nova Proposta: 2. Segundo o livro, antagonismo funcional resulta de agonismos de sentido contrrio. Portanto, penso que seja necessrio que um dos frmacos seja agonista inverso. 3. K a constante de dissociao em equilbrio que mede a potncia dos agonistas ou antagonistas e exprime-se pela concentrao de frmaco necessria para ocupar metade dos receptores. Ana Afonso Novo comentrio do professor: Quando falamos de antagonismo funcional como agonismos de sentidos opostos, estamos geralmente a falar de dois agonistas de sistemas de receptores distintos (por exemplo, SN simptico e parassimptico sobre a frequncia cardaca).

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A grandeza de que falo na questo 3 aquela que para os antagonistas ocupava o lugar do K na antiga classificao. 2 Nova Proposta: 1. B, D 2. Antagonismo Funcional. Se adicionarmos um antagonista de A, este deixa de exercer efeito logo apenas actuar o frmaco B o que leva a uma diminuio da Presso Arterial. 3. Aplicando a equao de Schild, j que falamos de estudo funcional e nos referimos a curva concentrao-resposta, A'/A=1+B/Kb -> A'/0,1=1+1 -> A'=2x0,1 -> A'=0,2 nM Ana Oliveira

1. Resolva a questo 7 do Teste Modelo (poder encontr-lo em "More Tools", clicando depois em "Assessments"). 2. Atente no ficheiro anexado a esta mensagem ("Doc1.doc"). Dos frmacos A, B, C e D indique: a) o que tem maior afinidade; b) o menos eficaz; c) o com menor margem teraputica; d) de entre os com maior actividade intrnseca, o mais potente; 2.1. Se A e C representarem curvas para um mesmo agonista na ausncia (A) e presena (C) de um antagonista, de que tipo de antagonismo se trata? 2.2. Se para produzir a resposta mxima representada em D um agonista no necessitar de ocupar todos os receptores, de que fenmeno se trata? 3. Reveja alguns conceitos: o que entende por dessensibilizao, downregulation e upregulation? E o que so reaces idiossincrticas? Proposta de solues: 1.a) O EC50 do carbanol duplicou na presena do antagonista. O pA2 a concentrao de antagonista que obriga a duplicar a concentrao de agonista para se verificar o mesmo efeito, logo, pA2 = 1 nM. pA2 = pK = 1. Logo o intervalo em que o pK da atropina est contido 0,9 - 2,4. 1.b) k lidocana = 10, logo, pK = 1. O intervalo o mesmo que o anterior. 1.c) K isoprenalina = 100 nM , logo, pK isoprenalina = 2. O intervalo o mesmo que nas alneas anteriores.

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2.a) O que tem maior afinidade o B, porque a sua curva a que est mais esquerda. 2.b) O que tem menor eficcia tambm o B, porque a amplitude/ altura da curva menor. 2.c) O que tem menor margem teraputica o D, porque a sua curva a que tem maior inclinao. 2.d) A, C e D tm maior actividade intrnseca, porque tm maior amplitude das suas curvas (a mesma amplitude). A mais potente, porque a sua curva est mais esquerda. 2.1. Antagonismo competitivo em equilbrio, porque na presena do antagonista a curva apenas deslocada para a direita, logo, perde potncia. 2.2. Receptores poupados. 3. Dessensibilizao fenmeno que ocorre quando os receptores so submetidos a uma estimulao excessiva que pode ser nociva para a homeostase, sendo estes susceptveis a alteraes adaptativas que os torna menos sensveis s superestimulaes, de modo a que se restabelea o equilbrio entre a estimulao e resposta. Downregulation e upregulation so tipos de dessensibilizao. Downregulation caracteriza-se pela reduo do nmero de receptores. Upregulation caracteriza-se pelo aumento do nmero de receptores. As reaces idiossincrticas so reaces de susceptibilidade particular, em geral inata, que um indivduo apresenta relativamente a certos factores fsicos e qumicos e se manifesta por alergia ou anafilaxia. Ana Afonso Comentrio do professor: Para a questo 1, importante notar que a unidade em que se expressa K concentrao molar (M). Assim sendo, 1 nM significa 10 elevado a -9 M. Os resultados precisam de ser revistos... Outro ponto: na 1.b) pede-se o pKa (constante de ionizao, aquela da equao de Henderson-Hasselbalch) e no o pK. Quantos aos conceitos da questo 3, no concordo com upregulation como forma de dessensibilizao. Podemos ainda distinguir melhor downregulation de dessensibilizao, visto que, sendo semelhantes, tendem contudo a resultar diferentemente de estimulao aguda ou crnica. Como esclarecer melhor a situao? 2 Proposta de solues: 1. Em relao ao K respondi em nM, porque no texto de apoio refere nos exemplos KA = 1 nM, KB = 10 nM e KC = 100 nM. Embora na definio refira moles por litro (M), por isso, passo a corrigir: 1.1. O EC50 do carbanol duplicou na presena do antagonista. O pA2 a concentrao de antagonista que obriga a duplicar a concentrao de agonista para se verificar o mesmo efeito, logo, pA2 = 9. pA2 = pK = 9 (uma vez que 1nM = 10 elevado a -9 M). Logo, o intervalo em que o pK da atropina est contido 8,5 - 9,7. 1.2. Ka = 10 nM = 10 elevado -8. Portanto, pKa = 8. O intervalo 7,3 8,4. 1.3. K = 100 nM = 10 elevado -7. Portanto pK = 7. O intervalo 6,9 7,2.

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3. Nesta questo, considerei upregulation como um tipo de dessensibilizao por resultar de uma hiperestimulao. Mas percebi que a dessensibilizao pode ter duas formas : uma rpida (resulta de estimulao aguda) e a downregulation que resulta de uma estimulao crnica. Ana Afonso 3 Proposta de solues: exerccio 1: na alinea a) usei a equao de Schild A/A = 1+ (B/Kb), para isso passei de nM para M. assim A= 60*10^-9 ; A=30*10^-9 e B=1*10^-9 sendo que K(atropina)=1* 10^-9, logo pk da atropina 9. intervalo 8,5-9,7; b)k lidocana=10nM=1*10^-8 logo pka=8 intervalo 7,3-8,4; c)k isoprelina=100nM=1*10^7 logo pk=7 intervalo 6,9-7,2; Jacinta Fonseca Comentrio do professor: A Ana procedeu a alguns ajustes... e bem conseguidos! Discordo num ponto na questo 3: a upregulation resulta de hiperestimulao? A questo 1.1 tem 2 formas de resoluo, conforme j notado.

B. Professor Rui Veiga 1. Um agonista A capaz de produzir uma resposta total num determinado sistema, com uma cocentrao 0.1nM. Quando adicionamos a esse mesmo sistema 0.1nM de uma antagomista competitivo, em equilibrio torna-se necessrio elevar a concentrao do agonista A para 0.2nM. Calcule, com estes dados a Kb (constante de dissociao do antagonista B). 2. Defina Afinidade e Potncia. Estes conceitos so sinnimos? Sim ou no? Justifique. De facto, tal como falmos na aula... o pensamento logico ser considerar que afinidade e potencia so coisas diferentes: uma relacionada com a capacidade de ligao aos receptores (afinidade) e outra com a capacidade de induzir resposta (potencia). No entanto devemos considera-los sinonimos. O Kd define a afinidade e o EC50 a potencia. O Kd obtem-se de estudos "in vitro", com radioligandos e o EC50 em estudos " in vivo". O EC50 (concentrao livre de um agonista capaz de induzir 50% da resposta) uma medida de potencia relativa a varios farmacos agonistas para um determiado receptor. Imagina dois farmacos capazes de induzir resposta total (agonistas totais): A e B. Se o farmaco A tiver uma potencia (EC50) de 1nM e o farmaco B uma potencia de 2nM qual ser o mais potente? Ser o farmaco A. No entanto so capazes de induzir a mesma resposta maxima, logo, mesmo mais potente, o farmaco A no mais eficaz. Para o A conseguir a resposta maxima com concentraes menores... tem de ter mais afinidade, no? Isso serve tambm para dizer que mais potente... Proposta de solues: 6/10

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1. A/A = 1+B/Kb 0,2/0,1= 1+0,1/Kb Kb = 0,1nM 2. Afinidade traduz-se como a capacidade de ligao e expressa-se pelo coeficiente de dissociao KD ( KD - concentrao de frmaco com o qual se obtem 50% da ligao mxima ao receptor). Potncia define-se como capacidade de induzir uma resposta, sendo, por sua vez, expresso pelo EC50 (concentrao de frmaco que produz 50% da resposta). De acordo com as normas do IUPHAR afinidade e potncia so, na prtica, sinnimos pois, nos casos em que o agonista total necessite de ocupar todos os receptores para provocar a resposta mxima teremos KD=EC50. Filipe Martins Comentrio do professor: Mesmo nos casos em que Kd difrente de EC50 (que so quase todos...) a afinidade tambm sinonimo de potencia... Um farmaco A, mais potente que B (com EC50 menor), pode produzir uma resposta menor que o B. Logo ser menos eficaz...

C. Professora Ins S 1. Explique o conceito de Volume de Distribuio (Vd). 2. Quando que o valor do Volume de distribuio muito elevado? Proposta de solues: 1. Volume de distribuio a quantidade de lquido necessria para dissolver x de um frmaco, de maneira a atingir determinada concentrao previamente destinada. Este facto prende-se com a ligao desse frmaco aos tecidos, o que o desvia a sua quantidade objectiva em relao ao alvo que ser a corrente sangunea (plasma). expresso em litros e em termos muito prticos pode ser a razo entre a quantidade de frmaco no organismo e a quantidade de frmaco no plasma. Calcula-se tambm como a razo entre a Dose e a Concentrao plasmtica. 2. O Volume de distribuio elevado quando necessria grande quantidade de lquido para diluir o frmaco e chegar concentrao pretendida. Poderemos partir do princpio que o frmaco no se liga muito aos tecidos, no se desviando do objectivo plasma, logo ir quase na sua totalidade directamente para a corrente sangunea. Ou ento partimos do princpio que a concentrao prentendida muito reduzida. Mariana Moreira

Sabendo que o frmaco x obedece a uma cintica de eliminao de ordem 1 e que tem uma semi-vida de 6horas, diga ao fim de quantas horas que se observa uma eliminao de 90% do frmaco?

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Partindo do princpio que ao fim de 3,33 semi-vidas (falado na aula) ocorre a eliminao de 90% do frmaco e, sendo a cintica de eliminao linear (proporcional quantidade de frmaco no organismo), eu diria que bastava multiplicar a semi-vida deste frmaco por 3,33 = 20h. Mariana Moreira

Diga o que entende por agonista total, agonista parcial e antagonista. Diga o que entende por agonista inverso. Explique porque que este pode, at certo ponto, ser considerado um super antagonista? Proposta para solues: Diga o que entende por agonista total, agonista parcial e antagonista. Um agonista total um frmaco que capaz de produzir num rgo a resposta mxima que esse rgo pode dar como consequncia da activao de um determinado sistema de receptores. Ou seja, esse frmaco tem uma eficcia de 100%. Quando um frmaco produz apenas um efeito submximo no rgo (ou seja, a sua eficcia superior a zero mas inferior a 100%) esse frmaco um agonista parcial. Um antagonista um frmaco que apenas ocupa os receptores (apenas possui afinidade), no produzindo qualquer efeito no rgo, isto , no o activando. A sua eficcia, , portanto, zero. Estes frmacos, ao ocuparem os receptores, impedem que os agonistas actuem no rgo. Diga o que entende por agonista inverso. Explique porque que este pode, at certo ponto, ser considerado um super antagonista? Um agonista inverso um frmaco que, tal como os restantes agonistas, possui afinidade e eficcia. No entanto, estes frmacos, como o Prof Daniel Moura referiu, "gostam mais que os receptores estejam na forma inactiva", ou seja, tm uma maior predisposio para tornarem os receptores inactivos. Os agonistas inversos podem ser considerados superantagonistas visto que conseguem fazer com que a actividade do rgo diminua. Explicando melhor: um antagonista simplesmente no aumenta a actividade e impede que os agonistas aumentem a actividade do rgo. Ora, o agonista inverso consegue diminuir o limiar basal da actividade do rgo. Desenhando um grfico, veramos que a linha correspondente actividade do rgo quando submetido aco de um agonista inverso estaria numa localizao inferior (no eixo dos Y) actividade do rgo na presena de um antagonista. E isto porqu? Os rgos, mesmo na ausncia de frmacos, tm a sua prpria actividade, tm receptores activos mesmo sem nenhum frmaco ligado a eles. O agonista inverso vai inactivar esses receptores, o que vai diminuir a actividade do rgo. Paula Sousa Comentrio da professora: Os agonistas inversos ligam-se directamente aos receptores activos, tornando-os depois inactivos.

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Responda seguinte questo (podem haver vrias alneas correctas): Paciente de 73 anos, sexo feminino, com insuficincia cardaca congestiva e edemas, vai iniciar tratamento com um diurtico (frmaco que promove a excreo renal de sdio e gua). Os frmacos X e Y tm o mesmo mecanismo de aco diurtica. O frmaco X na concentrao de 1 nM produz a mesma magnitude de efeito diurtico que 10 nM do frmaco Y. Tal sugere que: A. O frmaco X mais eficaz que o frmaco Y. B. O frmaco X tem uma afinidade 10 vezes superior do frmaco Y. C. O frmaco X possui maior toxicidade que o frmaco Y. D. O frmaco X mais potente que o frmaco Y. E. O frmaco X tem um efeito agonstico mximo 10 vezes superior ao do frmaco Y. Soluo: eu acho q a B (porque de facto deve ter 10 vezes mais afinidade, j q necessria menor quantidade qumica),... e em sequencia disso tb deve ser a D ( porque o frmaco por isso mais potente) Pedro Teixeira

D. Professora Ana Cal O que necessrio para que determinado agonista atinja a resposta mxima? Proposta de solues: Para que haja uma reposta mxima temos que saber que tipo de agonista e qual a quantidade de receptores do tecido. Para um agonista total, muitas vezes a resposta mxima atingida com uma % apenas de receptores ocupados. Para um agonista parcial, a resposta depende da reserva de receptores que o tecido tem. Explicou-se isto com uma figura na qual se vem as curvas conc-resposta de 2 agonistas beta, um que agonista total e outro que agonista parcial, em tecidos diferentes. O que nos apercebemos que h medida que aumenta o nmero de receptores dos tecidos, mais o agonista parcial aproxima a sua curva da do total. O que significa isto? Num tecido com grande reserva de receptores o agonista parcial pode dar uma resposta mxima tal como o agonista total. Em todos os grficos a resposta do total semelhante porque aqui j no interessa os receptores livres. Em primeiro lugar necessrio que o tecido no qual queremos que o agonista actue possua receptores para esse frmaco. Tambm preciso que esses receptores estejam livres para que o agonista se ligue a eles e que o agonista seja administrado em concentraes suficientes. tambm fundamental que nenhuma reaco da cascata de sinalizao desencadeada pelo acoplamento do frmaco ao receptor esteja comprometida. Por fim, se o agonista for parcial, a clula necessita de ter receptores de reserva. Somente assim um agonista pode levar a uma resposta mxima. Alexandre Pereira

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Fazendo uso dos conhecimentos que adquiriu nas primeiras aulas e da bibliografia aconselhada, explique como se calcula o intervalo das doses a administrar de um determinado frmaco. 1 Proposta de solues: Geralmente o tempo necessrio para retirar o frmaco do organismo de 3,5 semividas, ou seja 3,5 vezes o tempo que o frmaco demora a ser reduzido para metade. Supondo que a semi-vida do frmaco seria de 2h, o intervalo entre as doses seria de 3,5 x 2, ou seja, 7 horas. O que eu no tenho a certeza se s se administra nova dose depois de todo o frmaco ter sido excretado do organismo. Ana Ferreira 2 Proposta de solues: Contudo, penso que necessrio ter em conta principalmente o tempo de semi-vida do frmaco e a sua janela teraputica. Isto porque o tempo de semi-vida d informao sobre a velocidade qual se processa a diminuio da concentrao do frmaco no organismo e a janela teraputica relaciona essa concentrao com a existncia ou no do efeito teraputico pretendido. Ou seja, se quisermos que um frmaco tenha uma actuao contnua poder ser necessrio administrar nova dose antes que a sua concentrao plasmtica seja nula. Para alm destes factores, que penso serem os de maior importncia, temos de considerar se queremos um efeito contnuo, pulstil ou cclico. Por exemplo, enquanto que para um frmaco que combate a doena de Alzheimer pode ser interessante ter um efeito contnuo, na administrao da plula contraceptiva necessrio prever um esquema cclico em que existe uma fase na qual se anula a administrao do frmaco. Por fim, temos de ter em conta as diferenas especficas entre os indivduos, sobretudo nos aspectos da metabolizao e excreo dos frmacos pois estes podem alterar o tempo de semi-vida e o volume aparente de distribuio. Por exemplo, no o mesmo administrar um barbitrico (metabolizado no fgado) a um doente com cirrose ou a um doente sem problemas hepticos. Tanto o volume administrado como a frequncia das administraes devem ser ponderadas caso a caso. Alexandre Pereira

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