Rafael Beaus Validación de Planta Nueva - Optimización Trabajo

Validacin de una planta nueva farmacutica: Optimizacin de las tareas a realizar
Rafael Beaus
SOCIEDAD DE VALIDACIN DE SISTEMAS S.L.
svs@svshome.com I www.svshome.com
www.telstar-valueservices.com
ASIA I LATIN AMERICA I EUROPE I MIDDLE EAST & NORTH AFRICA
14 de Marzo de 2012
Optimizacin Una planta nueva a validar es un trabajo enorme que debemos aadir a nuestro da a da o buscar un equipo externo que nos ayude en dicha tarea Cualquier retraso en el desarrollo del proyecto nos llevar a tener menos tiempo del deseado y mucha ms presin en la validacin Debemos tratar de optimizar al mximo el trabajo a hacer
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Optimizacin Avanzaremos lo mximo posible los trabajos de validacin, no esperando al ltimo momento para hacerla Aprovecharemos los trabajos ya realizados, evitando repetirlos Agruparemos los trabajos por sectores/sistemas con el objetivo de poder liberar cuanto antes las zonas ms crticas Y sobre todo Validaremos lo imprescindible empleando herramientas como el RA
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Validacin Validacin/ cualificacin es establecer evidencia documentada que provea con un alto grado de garanta que un sistema/equipo/ proceso especfico producir consistentemente un producto que cumplir con unas determinadas especificaciones. Focalizada en aquellos aspectos que directamente pueden afectar a la calidad en sistemas con impacto directo.
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Validacin
Probar el sistema bajo todas las condiciones en las que se puede esperar que tenga que funcionar en el futuro. Demostrar que en operacin normal, produce la cantidad y calidad requeridas. Demostrar que la instalacin/equipo se mantiene de acuerdo con las especificaciones. Probar el sistema bajo todas las condiciones en las que se puede esperar que tenga que funcionar en el futuro WORST CASE.
Validacin
Hay que probar que son adecuados: Los diseos de ingeniera Los procedimientos de trabajo en rutina Los parmetros de control establecidos Los procedimientos de mantenimiento Se debe ensayar el sistema durante un perodo de tiempo lo suficientemente largo para cubrir todas las posibles condiciones de trabajo. Se deben validar las posibles variaciones diarias, mensuales y anuales.
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Validacin
Confeccin del Plan Maestro de Validacin (VMP) Cualificacin del Diseo (DQ) Cualificacin de la Instalacin (IQ) Cualificacin de la Operacin (OQ) Cualificacin de la Prestacin (PQ)
Validacin
RA
DQ
IQ
OQ
DOSSIER DE
PLAN MAESTRO DE VALIDACIN
VALIDACIN
PQ
Mantenimiento Metrologa
VMP
Documento de sntesis que explica el mtodo, los medios y la planificacin puesta en marcha para validar el sistema.
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Introduccin general Descripcin General del Proyecto Descripcin Detallada del Sistema a Validar Descripcin Detallada de las Operaciones Garanta de Calidad
VMP: matriz cualificaciones

SUB-SISTEMA EQUIPO 1. Grupos de presurizacin 4 y 5 (Bombas P-4 y P-5) 1. Generacin de agua purificada (Continuacin) 2. Equipo UV posterior (UV-2) 3. Equipo auxiliar de desinfeccin y limpieza 4. Grupo de presurizacin 8 (Bomba P-8) 1. Depsito de almacenamiento de 8000 lt. (PW-T-001) 2. Equipo de medicin de TOC y secuenciador 3. Grupo de presurizacin 6 (Bombas P-6A, P-6B, P-6C y P-6D) 4. Intercambiador de doble placa PW (HE-1A) 5. Intercambiador de doble placa PW (HE-1B) 6. Lazo de distribucin de agua purificada PW-002 7. Lazo de distribucin de agua purificada PW-003 3. Generacin de agua para inyectables 1. Destilador 1. Cuadro de control del sistema DW (EP-4) 2. Depsito de almacenamiento de 300 lt. (DW-T-001) 4. Almacenamiento y distribucin del agua para inyectables 3. Grupo de presurizacin 7 (Bombas P-7A y P-7B 4. Intercambiador de doble placa DW (HE-2) 5. Lazo de distribucin agua para inyectables DW-001
ETAPAS DE LA CUALIFICACIN DQ IQ OQ OQ Global PQ Global
IQ-01/00
OQ-01/00
2. Almacenamiento y distribucin del agua purificada
IQ-02/00 DQ-01/00
OQ-02/00 OQ-05/00 PQ-01/00
IQ-03/00
OQ-03/00
IQ-04/00
OQ-04/00
Etapas de la Cualificacin
ESPECIFICACIONES
Requerimientos de Usuario (URS)
VALIDACIN
PQ
Especificaciones Funcionales
OQ
Especificaciones de Diseo
IQ
Requerimientos GMP
CONSTRUCCIN DEL SISTEMA
DQ
FAT
SAT
COMMISSIONING
Cualificacin del Diseo (DQ) Proporcionar evidencia documentada que demuestre que en el diseo del sistema o equipo, se han tenido en cuenta: Las necesidades funcionales requeridas por el usuario Los aspectos claves de las cGMPs La documentacin necesaria para la validacin Es parte de la optimizacin en cuanto a avanzar trabajos y anticipar problemas
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Cualificacin del Diseo (DQ) 1. Etapa de documentacin

Documentacin de usuario Documentacin de proveedor
2. Etapa de verificacin
Cumplimiento URS Cumplimiento GMPs Registro desviaciones
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Commisioning Una correcta planificacin, documentacin y enfoque de ingeniera para la puesta en marcha de instalaciones, sistemas y equipos que de cmo resultado un entorno seguro y funcional que cumpla con los requisitos de diseo establecidos y los requerimientos de lo usuarios. Asegura que el sistema es operativo, robusto desde un punto de vista de ingeniera (con especial atencin a la calidad, negocio, y aspectos de seguridad) Se considera que FAT y SAT son las dos partes que componen el commisioning
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Cualificacin del Instalacin(IQ) Actividades de verificacin en IQ:
Conformidad con los planos Documentacin de la instalacin Identificacin de equipos, componentes, instrumentos, redes de fluidos Verificacin especificaciones componentes Calibracin de los bucles de instrumentacin Naturaleza de los materiales Conexiones con servicios Cualificacin del software y del hardware Pruebas especficas
Cualificacin de la Operacin(OQ) Estrategia: Probar el sistema bajo todas las condiciones en las que se puede esperar que tenga que funcionar en el futuro. Demostrar que en operacin normal, produce la cantidad y calidad requeridas si es un servicio o funciona como debe en un equipo. Demostrar que la instalacin se mantiene de acuerdo con las especificaciones de calidad.
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Cualificacin de la Operacin(OQ) Hay que probar que son adecuados: Los procedimientos de trabajo en rutina y al lmite Los parmetros de control establecidos Los procedimientos de mantenimiento Los diseos de ingeniera Se debe ensayar el sistema durante un perodo de tiempo lo suficientemente largo para cubrir todas las posibles condiciones de trabajo. Se deben validar las posibles variaciones diarias, mensuales y anuales.
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Cualificacin de la Operacin(OQ) Verificacin alarmas, enclavamientos y seguridades Verificacin automatismos (p.e. sanitizaciones o ciclos) Secuencias de marcha y paro a velocidades y parmetros lmite Tests especficos con muestreos si procede
Cualificacin del Funcionamiento (PQ)
Pretende demostrar la consistencia durante un largo perodo de tiempo, en servicios e instalaciones normalmente un ao. Validacin Concurrente siempre que sea razonablemente seguro o el periodo de ensayos sea muy largo
Cualificacin del Funcionamiento (PQ) Mantener el sistema en condiciones normales de trabajo, durante las cuales se realizan muestreos y ensayos frecuentes y exhaustivos, con el objeto de determinar su perfil de funcionamiento. Durante este tiempo se determina la efectividad de los sistemas y sus componentes principales y deben permitir detectar las eventuales variaciones estacionales. Tambin se observa el funcionamiento bajo condiciones especiales como el arranque tras una parada por vacaciones, situaciones normales de mantenimiento, etc.
Cualificacin del Funcionamiento (PQ) Del estudio de los resultados obtenidos tras un riguroso control durante un tiempo largo (hasta 1 ao) se podr establecer: el plan de control peridico (si procede)
aprobacin de los procedimientos de uso aprobacin del procedimiento de sanitizacin/esterilizacin/limpieza aprobacin del plan de mantenimiento preventivo
Establecer una Revisin Peridica de resultados.

La REVALIDACIN solo ser necesaria en caso de cambios importantes en la instalacin y de acuerdo a la poltica interna de la compaa.
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Optimizacin Avanzaremos lo mximo posible los trabajos de validacin, no esperando al ltimo momento para hacerla
Trabajo de QA previo a tener la instalacin concluida Trabajo con proveedores y Commisioning Preparacin con autoridades sanitarias
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Tareas de QA antes y durante la instalacin Certificados de materiales del suministrador: Control de equipos y materiales in situ:
Entregados a tiempo Aprobados al recepcionarse
Montaje (especialmente en servicios):
Documentados Limpios y en condiciones Almacenaje separado de los metales segn tipo Inspeccin visual de muestras (probetas) y aprobacin Boroscopia / Radiografiado Identificacin de las soldaduras para asegurar la trazabilidad Pendientes / detalles de drenaje Inspeccin de Dead legs Solucionar imprevistos relacionados con el recorrido de www.telstar-valueservices.com tuberas, instalacin de componentes,...
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Commisioning: Optimizacin de esfuerzos en la validacin Las dos partes que componen el commisioning, FAT y SAT, si se ejecutan adecuadamente nos permiten ahorrar trabajo, evitar problemas posteriores anticipndolos y un ahorro significativo de tiempo en la parte en que es ms importante que todo fluya correctamente Sus resultados son utilizables como parte de la cualificacin Quedar lo mnimo por ejecutar
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Commisioning: Optimizacin de esfuerzos en la validacin

PRUEBAS DE CUALIFICACIN Titulo Prueba
Conformidad de planos Certificados legalizacin Certificados de materiales y de calibracin Conformidad de las soldaduras: procedimientos y homologacin Verificacin de la instalacin: listado de equipos y componentes. Conformidad de los servicios externos: fluidos y energas PLC: entradas y salidas Test de verificacin de las pantallas Test de niveles de acceso Test de alarmas
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FAT x x x x x -x x x x
SAT x x x x x x x x x x
IQ x x x x x x x x x
--
OQ ---------x
FIJOS
Preparacin con Autoridades Sanitarias Toda nueva instalacin farmacutica requerir una aprobacin formal por las Autoridades Sanitarias correspondientes Desde el inicio del proyecto se debe trabajar esa autorizacin lo ms rpido posible:
Presentacin del proyecto Puesta al da de la evolucin Intercambio de opiniones Aprobaciones parciales si se requiere Rpida inspeccin final
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Optimizacin Avanzaremos lo mximo posible los trabajos de validacin, no esperando al ltimo momento para hacerla Aprovecharemos los trabajos ya realizados, evitando repetirlos
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Optimizacin Aprovecharemos los trabajos ya realizados, evitando repetirlos

Trabajo realizado por proveedores til Commisioning: FAT/SAT Adecuada documentacin de pruebas
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Optimizacin
QUALIFICATION TESTS Title of the test Verification of the URS Verification of the GMP DQ X X FAT --IQ --OQ --PQ X --
Verification of the documentation

Verification of other applicable regulations Conformity of the plans and components Verification of the materials Verification of the calibration Verification of the welding: procedures and homologation Verification of the external utilities: fluids and energy Verification of the PLC installation Verification of the PLC inlet and outlet Verification of the start up and stop of the PLC Verification of the compliance with 21 CFR part 11 Verification of the registers Management of the consigns Interlocks Management of the cycles Execution of the cycles
-----------------
X
X X X X X -X X X X X X X X X
X
X X X X X X X X
----------
-----------------
--------
X X X X X X X
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Optimizacin ex. IQ
Title Previous verifications Purpose Verify that, before the initiation of the Installation Qualification, during the previous step of the qualification, the FAT protocol has been satisfactorily executed, and that there are no critical deviations pending of solution. Verify that Celester Technologies has prepared a dossier with all the documents associated to the equipment Verify the compliance of each equipment with its specific safety regulations Provide documented evidence that: 1. Verification of plans and components 2. The existing plans/diagrams (P&ID, Layout, electrical and pneumatic diagrams, etc.) exactly describe the equipment, including instrumentation, filters, valves and accessories, and that each of these elements is correctly installed and identified. Executed at FAT NP Executed at IQ
Verification of the documentation Verification of the compliance with other applicable regulations
Remark 1 Remark 1
All components installed match exactly the ones listed in the documentation, including all technical characteristics. Identify the components of all parts that come into contact with the product or of surfaces that come Verification of the materials into contact with the process and verify their conformity to URS/DQ Verification of the Calibration Verify that the calibration certificates of the critical instruments are available and that their measuring ranges are appropriate for their operating ranges
Remark 1
Remark 1
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Optimizacin Avanzaremos lo mximo posible los trabajos de validacin, no esperando al ltimo momento para hacerla Aprovecharemos los trabajos ya realizados, evitando repetirlos Agruparemos los trabajos por sectores/sistemas con el objetivo de poder liberar cuanto antes las zonas ms crticas
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Optimizacin Agruparemos los trabajos por sectores/sistemas con el objetivo de poder liberar cuanto antes las zonas ms crticas
Simultaneando pruebas que no interfieran con la finalizacin de la instalacin Priorizando aquellos aspectos que supongan una va crtica para el avance de otras validaciones (ej. Servicios) Haciendo liberaciones parciales que permitan arrancar cuanto antes Dejando trabajos para etapas posteriores
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Optimizacin
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Anlisis de Riesgos
Origen
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Risk-Based GMP
Un programa, varios motivos Mejorar los procedimientos actuales y responder a los requerimientos de la industria Crisis y recursos en la FDA (desvo de recursos hacia iniciativas relacionadas con el bioterrorismo)
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Risk-Based GMP
El objetivo es hacer mas racional las GMP y las exigencias de la inspeccin. Un anlisis de riesgos permitir diferenciar y separar las exigencias entre un fabricante de Aspirina y uno de nitroglicerina, algo que hasta la fecha era muy difcil para la FDA.
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Risk-Based GMP
Hay mucha presin en la FDA para encontrar vas para reducir el coste de los medicamentos. Bsicamente hay 3 tipos de costes: Costes de I + D, si se recortan no habrn nuevos productos Beneficios, si se recortan beneficios el capital se desva hacia otro tipo de industrias mas atractivos, no nuevos productos. El tercer coste es CALIDAD
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Risk-Based GMP
El Nuevo Approach de la FDA, sugiere disminuir costos de Control de Calidad donde no sean necesarios.
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Risk-Based GMP
Actualmente por desgracia, hemos llegado a una situacin donde fabricantes y en ocasiones inspectores, operan bsicamente por DOGMA y no racionalmente.
Las
cosas tienen que ir de esta manera, porque siempre lo hemos hecho de esta manera sin pensar si existe un racional detrs de esto.
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Risk-Based GMP
Hay muchas respuestas correctas de cmo hacer las cosas mejor y mas racionalmente, pero debemos estar seguro que la respuesta es correcta en el contexto de todas las operaciones y mantiene la productividad, calidad y es eficaz.
Hay que mirar el riesgo siempre desde el punto de vista del paciente.
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Risk-Based GMP
El risk-based approach, es una parte de la campaa de reforma de la FDA, pero el concepto no es nuevo para la Agencia, hace aos que la FDA trabaja con este concepto.
El ejemplo mas claro es el Risk-based program que se aplica a Medical Devices. Se supone que la FDA no estar aplicando completamente el anlisis de riesgo hasta dentro de 2- 3 aos.
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Risk-Based GMP
Ronald Tetzlaff, ex inspector de la FDA comenta

FDA ir a inspeccionar intencionadamente aquellas instalaciones cuya no compliance signifique un mayor riesgo para la salud. FDA ha listado 3 categoras que son bsicamente de su inters: Especialidades estriles Medicamentos de prescripcin Plantas no inspeccionadas previamente
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Risk-Based GMP
FDA dice: Necesitamos hacer nfasis en la calidad, mas que en demostrar un estricto seguimiento a los SOPs . La Calidad conducir al resto. Si existe calidad en el diseo y control del proceso de fabricacin, las GMP se seguirn.
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Parte III GMP Europeas Antiguo Anexo 20 (ICH Q9)

Introduccin y alcance
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Marzo 2008
ICH Q9
Entra en vigor el Anexo 20 que corresponde a la directriz ICH Q9 de Gestin de riesgos para la calidad Es una gua sobre cmo ha de enfocarse de forma sistemtica la gestin de los riesgos para la calidad facilitando el cumplimiento de las NCF y de otros requisitos de calidad.
Recoge los principios que deben aplicarse y los diferentes procesos, mtodos y herramientas que pueden utilizarse a la hora de aplicar la gestin de los riesgos para la calidad.
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ICH Q9
La directriz ICH Q9 se ha transferido en su totalidad a travs del anexo 20 a pesar de incluir apartados especficos para las agencias reguladoras que no entran dentro del mbito de las GMP. No hace demasiado ha entrado en la Parte III de las GMP, junto a otras directrices de las GMP del s. XXI
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ICH Q9
Se ha modificado el captulo 1 sobre Gestin de la Calidad, de la Parte I de la Gua, al incluir los aspectos de la gestin de riesgos de calidad dentro del marco general del sistema de calidad. Previsto modificacin Parte II por lo que la gestin de los riesgos de calidad pasa a ser parte integral del sistema de calidad de los fabricantes.
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Objetivo
ICH Q9 pretende: Divulgar el conocimiento internacional que existe sobre los mtodos y herramientas de los que disponen los fabricantes para la gestin de riesgos as como sus posibles aplicaciones.
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Introduccin
Riesgos asociados al uso de medicamentos

Efectos Adversos Conocidos Evitables No evitables Error en la medicacin o dispositivo Defectos en el producto
Eficacia
Eventos Adversos Previsibles
Calidad
Seguridad
Consecuencias inesperadas
Dao o Muerte
Salud Pblica
Introduccin
Conocimiento Process Del proceso
Conocimiento Del proceso CMC supervisin regulatory regulatoria oversight normativas cGMP regulatory Inspecciones oversight cGMP Sistema de Companys Calidad de la Quality system compana PAC to mejora continua
Conocimiento Process Del proceso
CMC supervisin regulatory regulatoria oversight normativas cGMP Inspecciones regulatory cGMP oversight Sistema de Quality system Companys Calidad de la compana
CMC supervisin regulatory regulatoria oversight
normativas cGMP supervisin regulatory oversight cGMP
Sistema de Companys Calidad de system la Quality compana

Continuous mejora Improvement continua
Riesgo Risk
Riesgo
(percibido & real)
Riesgo Risk
Alcance
Esta gua proporciona: Principios y ejemplos de herramientas para la Gestin del Riesgo que puede ser aplicado en diferentes aspectos de la calidad farmacutica. Estos aspectos incluyen:
Desarrollo Produccin Distribucin Inspeccin y el proceso sumisin/revisin a lo largo de todo el ciclo de vida de los: principios activos, productos, productos biolgicos y biotecnolgicos (incluyendo el uso de materias primas, solventes, excipientes, packaging medicamentos convencionales, biolgicos y biotecnolgicos) 53
ICH Q9
Quality Risk Management
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Principios de la Gestin del Riesgo La evaluacin del riesgo para la calidad debera basarse en el conocimiento cientfico y en relacionarlo con la proteccin del paciente
El nivel de esfuerzo, tanto formal como a nivel de documentacin en el proceso de gestin de riesgo en la calidad debe ser conmensurado con el nivel de riesgo
Proceso General de Gestin del riesgo
La gestin del riesgo es un proceso sistemtico para la valoracin, control, comunicacin y revisin de los riesgos para la calidad de un medicamento a travs de su ciclo de vida.
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Proceso General de Gestin de riesgos en Calidad

Comenzar con el proceso de Gestin de Riesgos en Calidad
Valoracin del Riesgo Identificacin del Riesgo
Anlisis del Riesgo Herramientas de Gestin de Riesgos
Comunicacin del Riesgo
Evaluacin del Riesgo

No aceptable
Control del Riesgo Reduccin del Riesgo
Aceptacin del Riesgo
Resultado del proceso de Gestin de Riesgos en Calidad Revisin del Riesgo Revisin de eventos
Inicio del proceso
Establecer el alcance del Risk Management Describir las reas o segmentos de la produccin involucrados Identificar el grupo de trabajo Establecer metodologa
Initiate Quality Risk Management Process Risk Assessment Risk Identification Risk Analysis isk C om muni cation R Risk Evaluation Risk Control Risk Reduction Risk Acceptance Output / Result of the Quality Risk Management Process Risk Review Review Events unacceptable Ri sk M an ag em en t tools
Inicio del proceso
Usualmente est formado por grupos interdisciplinarios de las reas relevantes de acuerdo al riesgo que est siendo considerado, por ej.
isk C o mm un ication R
Unidad de calidad (QA, QC) Investigacin y Desarrollo Produccin Ingeniera / Estadstica Asuntos regulatorios Distribucin Ventas y Marketing Legales Dto. mdico / Clnica
Initiate Quality Risk Management Process Risk Assessment Risk Identification Risk Analysis Risk Evaluation Risk Control Risk Reduction Risk Acceptance unacceptable R kM anagem ent tools is
..
Output / Result of the Quality Risk Management Process Risk Review Review Events
Inicio del proceso
Es necesarios la presencia de un experto en Anlisis de Riesgos aunque no tenga un conocimiento profundo del proceso o sistema a tratar.
Initiate Quality Risk Management Process Risk Assessment Risk Identification Risk Analysis isk C o mm un ication R Risk Evaluation Risk Control Risk Reduction Risk Acceptance unacceptable R kM anagem ent tools is
Valoracion del riesgo
Consiste en la identificacin de los peligros y el anlisis y la evaluacin del riesgo asociado a la exposicin a esos peligros identificados.
Identificacin del Riesgo Qu puede ir mal?
3 preguntas fundamentales
Anlisis del Riesgo Cul es la (probabilidad) de que vaya mal?
isk C om muni cation R
Evaluacin del Riesgo Cules son las consecuencias (gravedad)? Es fcilmente detectable (deteccin)
Initiate Quality Risk Management Process Risk Assessment Risk Identification Risk Analysis Risk Evaluation Risk Control Risk Reduction Risk Acceptance Output / Result of the Quality Risk Management Process Risk Review Review Events unacceptable Ri sk M an ag em en t tools
Identificacin del riesgo
Qu podra ir mal? El uso sistemtico de informacin para identificar peligros referidos al riesgo o problema. La informacin utilizada puede incluir: datos histricos anlisis tericos
Initiate Quality Risk Management Process Risk Assessment Risk Identification Risk Analysis R isk C om mun ication Risk Evaluation Risk Control Risk Reduction Risk Acceptance Output / Result of the Quality Risk Management Process Risk Review Review Events unacceptable t t oo Risk M an ag em en ls
Anlisis del riesgo
El anlisis :
Es la estimacin del riesgo asociada a los peligros identificados. Proceso cualitativo o cuantitativo por medio del cual se asocia la probabilidad de ocurrencia con la gravedad de los daos. En algunas herramientas tambin se considerare la facilidad de deteccin
Initiate Quality Risk Management Process Risk Assessment Risk Identification Risk Analysis i skCom munication R Risk Evaluation Risk Control Risk Reduction Risk Acceptance unacceptable R kM anag em ent tools is
Cual es el riesgo?
Evaluacin del riesgo
isk C m unica tion om R
Comparar el riesgo identificado y analizado con un criterio de riesgo establecido. Considerar la robustez de la evidencia para las tres preguntas fundamentales. Los resultados de la evaluacin del riesgo pueden ser expresados: Cuantitativamente, si se utiliza una probabilidad numrica. Cualitativamente, usando descripciones como alto, medio o bajo, los cuales deben ser definidos con el mayor detalle posible.
Initiate Quality Risk Management Process Risk Assessment Risk Identification Risk Analysis Risk Evaluation Risk Control Risk Reduction Risk Acceptance Output / Result of the Quality Risk Management Process Risk Review Review Events unacceptable R anag em en t tools isk M
Control del riesgo
Consiste en la toma de decisiones para reducir o aceptar el riesgo. El trabajo involucrado en esta etapa debe ser consecuente con el impacto del riesgo.
Initiate Quality Risk Management Process Risk Assessment Risk Identification Risk Analysis i sk Co R m municati on Risk Evaluation Risk Control Risk Reduction Risk Acceptance Output / Result of the Quality Risk Management Process Risk Review Review Events t t oo Risk M an ag em en ls
unacceptable
Control del riesgo
Podra enfocarse en responder las siguientes preguntas: Est el riesgo en un nivel aceptable? Qu puede hacerse para reducir o eliminar el riesgo? Cul es el balance apropiado entre beneficios, riesgos y recursos? Se introducen nuevos riesgos como resultado del control de los riesgo identificados ?
Initiate Quality Risk Management Process Risk Assessment Risk Identification Risk Analysis i sk Co m muni cati on R Risk Evaluation Risk Control Risk Reduction Risk Acceptance Output / Result of the Quality Risk Management Process Risk Review Review Events unacceptable R an ag em en t t oo isk M ls
Reduccin del riesgo
Se focaliza en procesos de mitigacin o eliminacin del riesgo cuando supera el limite de aceptabilidad.
La reduccin de riesgo incluye acciones para mitigar la detectabilidad o probabilidad del dao
Initiate Quality Risk Management Process Risk Assessment Risk Identification Risk Analysis i sk C om m unication R Risk Evaluation Risk Control Risk Reduction Risk Acceptance unacceptable R anagem ent too isk M ls
Aceptacin del riesgo
Decisin Formal de aceptar el riesgo residual
Pasiva cuando los riesgos residuales no sido especificados.
han
Initiate Quality Risk Management Process Risk Assessment Risk Identification Risk Analysis iskCom munication R Risk Evaluation Risk Control Risk Reduction Risk Acceptance unacceptable R em ent tools isk Ma nag
Aceptacin del riesgo
Algn tipo de daos no puede eliminarse en su totalidad en estas circunstancias : Hay que asegurar que se han utilizado las mejores estrategias de Risk management y se ha alcanzado un nivel aceptable. El nivel aceptable depende de muchos parmetros y debe definirse caso a caso.
Initiate Quality Risk Management Process Risk Assessment Risk Identification Risk Analysis iskCom munication R Risk Evaluation Risk Control Risk Reduction Risk Acceptance unacceptable R em ent tools isk Ma nag
Comunicacin del riesgo
Transmisin de la informacin referente a los riesgos entre las personas que gestionan el riesgo y las personas que pueden verse afectadas por el dao producido.
Revisin del riesgo
Revisin de los resultados obtenidos en todo el proceso

Tener en cuenta nuevos conocimientos y experiencia
Utilizarlo para eventos planificados y no planificados

Implementar un mecanismo de revisin o monitorizacin de eventos Reconsideracin de las decisiones de aceptacin de riesgos (cuando corresponda)
Initiate Quality Risk Management Process Risk Assessment Risk Identification Risk Analysis i sk C om muni cation R Risk Evaluation Risk Control Risk Reduction Risk Acceptance unacceptable Ri sk Man ag em en t t ool s
ICH Q9
Herramientas
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Gestin de riesgos INFORMAL
La Industria Farmacutica ha valorado y gestionado los riesgos con varios mtodos empricos basados en por ejemplo Recopilacin de observaciones, tendencias y otra informacin. Este enfoque continua aportando importante informacin que puede apoyar por ejemplo la gestin de reclamaciones, defectos de calidad
Mtodos habituales gestin del riesgo
1- Mtodos bsicos de gestin de riesgos
2 - Anlisis de efectos de modo de fallos (Failure Mode Effects Analysis-FMEA)

3 - Anlisis de modo de fallos, efectos y criticidad (Failure Mode, Effects and Criticality Analysis-FMECA) 4 - Anlisis de rbol de fallos (Fault Tree Analysis-FTA) 5 - Hazard Analysis and Critical Control Points (HACCP)
i skCom munication R
Initiate Quality Risk Management Process Risk Assessment Risk Identification Risk Analysis Risk Evaluation Risk Control Risk Reduction Risk Acceptance Output / Result of the Quality Risk Management Process Risk Review Review Events unacceptable R en t tools isk Managem
Mtodos habituales gestin del riesgo
6 - Anlisis de operabilidad de Riesgos (Hazard Operability Analysis-HAZOP)

7 - Anlisis de Riesgos Preliminar (Preliminary Hazard Analysis-PHA) 8 - Jerarquizacin y filtro de riesgos 9 - Herramientas estadsticas
Initiate Quality Risk Management Process Risk Assessment Risk Identification Risk Analysis i skCom munication R Risk Evaluation Risk Control Risk Reduction Risk Acceptance Output / Result of the Quality Risk Management Process Risk Review Review Events unacceptable R en t tools isk Managem
Mtodos Bsicos para gestin del riesgo
Organizacin de la informacin para facilitar la toma de decisiones Diagramas de flujo
Listados de verificacin
Diagrama de proceso
Diagrama de causa efecto (Tambin llamado Isikawa o Diagrama de Pez)

HERRAMIENTAS
Como se qu herramienta necesito?

El nivel de detalle y cuantificacin necesarios ayudan a determinar qu herramienta utilizar
Riesgo de Sistemas:
Jerarquizacin y filtro de riesgos, FMEA, etc.
Riesgo de Procesos
FMEA, HACCP, mapa de procesos, diagramas de flujo, etc.
Riesgo de Producto
Diagramas de flujo, rbol de decisin, tablas, checklist, etc.
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RISK ASSESMENT Utilizacin
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Utilizacin
Usos del anlisis de riesgo en validacin

Definir el alcance de las calificaciones y validaciones Identificar parmetros crticos de performance Definir los ensayos a realizar y la extensin de cada uno Determinar la extensin de las actividades de seguimiento: Muestreo Monitorizacin Distinguir entre etapas crticas y no-crticas del proceso para facilitar el diseo de un estudio de 79 validacin
Risk en diseo instalaciones/equipos
Para determinar las zonas adecuadas en las nuevas instalaciones, p.ej. Flujo de materiales y personas Minimizacin contaminacin Medidas para control de plagas Prevencin de mezclas o contaminacin cruzada Equipos abiertos vs cerrados
Para determinar los materiales en contacto con los productos (seleccin del acero inoxidable, lubricantes
Para establecer los servicios necesarios (ej. vapor, aire comprimido
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Risk en cualificacin equipos y servicios
Cualificacin de equipos y servicios Para determinar el alcance y extensin de las cualificaciones de las instalaciones, equipos, instrumentos de laboratorio, incluyendo los metodos de calibracin. Limpieza de equipos y control ambiental Para diferenciar esfuerzos y decisiones basados en el uso previsto: Equipos dedicados vs equipos multiusos, lotes aislados vs produccin en continuo.
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Risk en laboratorio de control y estudios estabilidad
Estudios de estabilidad Para determinar el efecto en la calidad del producto por problemas en las condiciones de almacenamiento y transporte (cadena de frio). OOS Para identificar posibles causas y acciones correctivas durante la investigacin e resultados. Retest/Fecha caducidad Para evaluar la idoneidad del almacenamiento y analizar intermedios, excipientes y materiales de partida 82
ISPE Impact Assesment
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Histricamente el modelo de Cualificacin se ha basado en una verificacin completa de la Instalacin y Operacin del Sistema. Las Guias de la ISPE Guide on Commisioning and Qualification realiza un enfoque diferente basndose en la evaluacin de componentes individuales de los sistemas o fases del proceso.
Cada componente o etapa de proceso se evala a fin de entender como puede afectar a la calidad final del producto lo que racionaliza las fases de Commissioning y Cualificacin
El anlisis de riesgos puede utilizarse en: Racionalizar la calibracin de los instrumentos que intervienen en la Generacin y obtencin de PW. Racionalizar el alcance de la validacin/commissioning Racionalizar el muestreo de PW ..
Evaluacin del nivel de impacto de los sistemas

Impact level system assessment
Nos permitir identificar aquellos sistemas crticos que intervienen en la generacin y/o distribucin del agua purificada y en consecuencia el alcance de cualificacin o commissioning necesario para garantizar la calidad de PW
Un sistema es una serie de componentes que tiene una funcin operacional definida.
Impact level system assessment
Un sistema puede tener: Impacto directo Impacto indirecto No impacto
Sistemas con impacto directo:
Son aquellos que influyen de manera directa en el proceso. A su vez, los sistemas estn constituidos por Componentes crticos y no crticos P.Ej
El sistema de generacin de agua
Input Agua potable Output Agua purificada
El sistema de almacenamiento y distribucin de agua
Sistemas con impacto indirecto: Son aquellos que dan soporte a los sistemas con impacto directo.
P.Ej
Sistema de suministro de agua potable al sistema de generacin de PW
Sistemas sin impacto:
No tienen ningn tipo de impacto en la calidad del proceso P.Ej

Sistema antiincendios Ascensores Agua sanitaria
Evaluacin del nivel de impacto de los componentes

Impact level component assessment
Un componente puede ser clasificado como: No Crtico Crtico Un componente no Crtico es aquel cuyo control, alarma, operacin, contacto etc. No tiene impacto o tienen un impacto indirecto en la calidad del proceso. Ej: Medidores de T en el agua de entrada al descalcificador. Filtros en el pretratamiento
Impact level component assessment Los instrumentos de medida de estos componentes no Crticos, estarn sujetos a las GEP y la trazabilidad, frecuencia de calibracin, mantenimiento etc. Sern menos estrictas que para instrumentos crticos.
Un componente Crtico es aquel cuyo control, alarma, operacin, contacto, fallo etc. tiene impacto o directo en la calidad del proceso. Ej: Osmosis inversa Electrodesionizacin Medida en lnea de TOC Conductividad
La evaluacin de la criticidad se debe hacer en base a el Risk Assessment Process de la ISPE y se aplicar a todos los componentes que afecten a un Sistema crtico.
La evaluacin se realiza durante la fase de diseo y se verifica en la DQ. La ISPE propone una serie de preguntas para definir la criticidad de los componentes.
Preguntas: El componente est en contacto directo con el producto intermedio, servicio o solvente que entra en contacto con el producto. El componente monitoriza o controla parmetros de operacin crticos para el proceso
El fallo o alarma del componente tendra impacto directo y no sera detectado por otro componente en etapas posteriores
El componente se usa para el ajuste o calibracin de componentes crticos.
Preguntas:
La informacin que proporciona es un dato de liberacin de lote o se registra como 'registro de lote del producto
El componente controla elementos crticos del proceso que afectan a la calidad, repetibilidad, efectividad o durabilidad sin una verificacin de control independiente. El componente se usa para generar o preservar la calidad.
Ejercicio prctico
System impact assessment Generacin de agua
CDI EQUIPO O COMPONENTE
TOC
Prefiltracion
GENERACIN
Conductividad
Descalcificador
Osmosis Inversa
Filtro silex/antracita
Dosificacin de cloro
Adicin bisulfito / medidor redox
Depsito de ruptura Control de temperatura intercambiador
Assessment Process Review
A B IMPACT ASSESSMENT C D E F G CRITICIDAD (C o NC)
El componente est en contacto directo con el agua o intermedio, servicio o solvente que entra en contacto con el agua El componente monitoriza o controla parmetros de operacin crticos para el proceso El fallo o alarma del componente tendra impacto directo y no sera detectado por otro componente en etapas posteriores El componente se usa para el ajuste o calibracin de componentes crticos La informacin que proporciona es un dato de liberacin de lote o se registra como 'registro de lote del producto' El componente controla elementos crticos del proceso que afectan a la calidad, repetitibilidad, efectividad o durabilidad sin una verificacin de control El componente se usa para generar o preservar la calidad
Depsito
Unidad UV
Intercambiador
Sensor de caudal EQUIPO O COMPONENTE A

El componente est en contacto directo con el agua o intermedio, servicio o solvente que entra en contacto con el agua
Grupo de bombeo
Grupo de bombeo
Nivel del depsito
Indicador de presin B
El componente monitoriza o controla parmetros de operacin crticos para el proceso El fallo o alarma del componente tendra impacto directo y no sera detectado por otro componente en etapas posteriores
Control Temperatura Conductivmetro IMPACT ASSESSMENT C D E

El componente se usa para el ajuste o calibracin de componentes crticos La informacin que proporciona es un dato de liberacin de lote o se registra como 'registro de lote del producto'
TOC Transmisor de presin F

El componente controla elementos crticos del proceso que afectan a la calidad, repetitibilidad, efectividad o durabilidad sin una verificacin de control El componente se usa para generar o preservar la calidad
Disco de ruptura del depsito Filtro de venteo del depsito
Generador de ozono / medidor
Indicador de presin intercambiador G CRITICIDAD (C o NC)
ALMACENAMIENTO Y DISTRIBUCIN
Resolucin Ejercicio prctico

System impact assessment
CDI
TOC
GENERACIN
Conductividad
Descalcificador
Osmosis Inversa
Filtro silex/antracita
Dosificacin de cloro
Adicin bisulfito / medidor redox
Depsito de ruptura Prefiltracion(Presion diferencial)
EQUIPO O COMPONENTE
Y N Y Y Y N N N Y Y N C Y Y N C N Y C N N N N N N N N N Y Y Y C C C N N N N N N N N N N N N N Y N N Y NC NC C N N N N N B Y Y N N Y Y N N N F N G Y CRITICIDAD (C o NC) C
El componente est en contacto directo con el agua o intermedio, servicio o solvente que entra en contacto con el agua El componente monitoriza o controla parmetros de operacin crticos para el proceso El fallo o alarma del componente tendra impacto directo y no sera detectado por otro componente en etapas posteriores
IMPACT ASSESSMENT C D E
El componente se usa para el ajuste o calibracin de componentes crticos La informacin que proporciona es un dato de liberacin de lote o se registra como 'registro de lote del producto' El componente controla elementos crticos del proceso que afectan a la calidad, repetitibilidad, efectividad o durabilidad sin una verificacin de control El componente se usa para generar o preservar la calidad
Depsito
Unidad UV
Intercambiador
Conductivmetro
Sensor de caudal EQUIPO O COMPONENTE N A Y N Y Y Y Y Y Y N N Y Y Y N N Y C C C N N N C N Y N N N N N NC C C N N N N N N N N N N Y N N Y Y Y C C C N N N N N N N N N N N Y N N Y Y Y C C C Y Y Y Y Y Y N N N N N N N N N N N Y Y Y N Y N N N N N N N N N N N N N Y N N C C C Y Y Y Y Y Y Y Y Y Y Y Y Y Y
Grupo de bombeo
Grupo de bombeo
Nivel del depsito
Indicador de presin
Control Temperatura
TOC Transmisor de presin
Disco de ruptura del depsito Filtro de venteo del depsito
Indicador de presin intercambiador
ALMACENAMIENTO Y DISTRIBUCIN
El componente est en contacto directo con el agua o intermedio, servicio o solvente que entra en contacto con el agua
B IMPACT ASSESSMENT C D E F G CRITICIDAD (C o NC)
El componente monitoriza o controla parmetros de operacin crticos para el proceso El fallo o alarma del componente tendra impacto directo y no sera detectado por otro componente en etapas posteriores El componente se usa para el ajuste o calibracin de componentes crticos La informacin que proporciona es un dato de liberacin de lote o se registra como 'registro de lote del producto' El componente controla elementos crticos del proceso que afectan a la calidad, repetitibilidad, efectividad o durabilidad sin una verificacin de control El componente se usa para generar o preservar la calidad
Matriz del Anlisis de Riesgos GENERACION
tem
Especificacin tcnica / Funcional Depsito de cloracin / sistema de adicin de cloro
Crtico
Justificacin de la criticidad del riesgo (A, B, C, D, E, F, G) El depsito y sistema de adicin son crticos porque preservan la calidad del agua desde el punto de vista Microbiolgico
Verificaciones requeridas para minimizar el riesgo
2 3
Filtro silex / antracita

Descalcificadores Adicin bisulfito/medidor redox
NC NC Es critico ya que elimina el cloro para no afectar a las membranas. El medidor redox asegura la calidad Es importante para el funcionamiento porque: Pulmn para la regulacin del caudal y presin para la smosis. Pulmn de las recirculaciones del concentrado de los CDIs (optimizacin). Recirculacin de smosis y CDIs en sanitizaciones. Permite las limpiezas qumicas de la smosis y de los CDIs. Colmatacin de las membranas por depsito de partculas
Depsito de ruptura
Prefiltracin
tem
Especificacin tcnica / Funcional
Crtico
Justificacin de la criticidad del riesgo (A, B, C, D, E, F, G) Separa contaminantes del agua de aporte. El sistema produce agua con bajo contenido en sales inorgnicas, materia orgnica y bacterias
smosis inversa
CDIs
8 (electrodesionizacin) C
Proporciona agua de calidad purificada Ph. Eur y USP.
Conductividad
Monitoriza y controla la calidad del agua, proporciona datos que permite la liberacin del suministro de agua Monitoriza y controla la calidad del agua, proporciona datos que permite la liberacin del suministro de agua
10
TOC
tem
Crtico
Justificacin de la criticidad del riesgo (A, B, C, D, E, F, G)
11
Instalacin de puntos de muestreo para su monitorizacin
Monitorizar la calidad del agua y el funcionamiento de la planta.
12
Sistema control. ACTUACIN, ENCLAVAMIENTOS CONSIGNAS Y ALARMAS
Gestin funciones y registros. Situaciones de riesgo de la instalacin. Aviso ante situacin de no cumplimiento de especificaciones. Enclavamientos en posicin segura para evitar contaminar loop.
Resolucin Ejercicio Matriz del Anlisis de Riesgos

GENERACION
tem
Especificacin tcnica / Funcional Depsito de cloracin / sistema de adicin de cloro
Crtico

Verificacin de la dosificacin: concentracin de cloro. Anlisis microbiolgico antes y despus del depsito.
2 3
Filtro silex / antracita

Descalcificadores Adicin bisulfito/medidor redox
NC NC Es critico ya que elimina el cloro para no afectar a las membranas. El medidor redox asegura la calidad Es importante para el funcionamiento porque: Pulmn para la regulacin del caudal y presin para la smosis. Pulmn de las recirculaciones del concentrado de los CDIs (optimizacin). Recirculacin de smosis y CDIs en sanitizaciones. Permite las limpiezas qumicas de la smosis y de los CDIs. Colmatacin de las membranas por depsito de partculas Verificacin del nivel de cloro despus de la adicin de bisulfito.
Depsito de ruptura
El volumen del tanque ha de ser suficiente para las funciones descritas. El material ha de resistir los productos de las sanitizaciones qumicas, y la temperatura de las trmicas.
Prefiltracin
Verificacin de presin diferencial
tem
Crtico
Justificacin de la criticidad del riesgo (A, B, C, D, E, F, G) Separa contaminantes del agua de aporte. El sistema produce agua con bajo contenido en sales inorgnicas, materia orgnica y bacterias
Verificaciones requeridas para minimizar el riesgo Etapa crtica porque debe proporcionar agua con un nivel de sales tal que los CDIs finales tengan capacidad para producir PW Etapa crtica para la obtencin de PW. La sanitizacin peridica, y la limpieza cuando es requerida garantizan la eficiencia de estos equipos.
smosis inversa
CDIs
8
(electrodesionizacin)
Proporciona agua de calidad purificada Ph. Eur y USP.
Conductividad
Monitoriza y controla la calidad del agua, proporciona datos que permite la liberacin del suministro de agua Monitoriza y controla la calidad del agua, proporciona datos que permite la liberacin del suministro de agua
Asegurar la calibracin y ubicacin adecuada del instrumento
10
TOC
Asegurar la calibracin y ubicacin adecuada del instrumento.
Matriz del Anlisis de Riesgos DISTRIBUCION
tem
Especificacin Tcnica/Funcional
Crtico
Justificacin de la criticidad del riesgo (A, B, C, D, E, F, G) Si el consumo es superior al diseado, disminuye el caudal (no se consigue ndice de Reynolds), y puede entrar aire en la lnea que contamine el agua. Es importante para el funcionamiento porque: pulmn reserva para las necesidades de produccin. depsito auxiliar para sanitizaciones. Permite las recirculaciones sobre l mismo. Es importante para minimizar contaminaciones y control de la instalacin. Consumo simultneo, rgimen turbulento
Verificaciones requeridas para el riesgo
Capacidad de alimentar simultneamente 5 puntos.
Depsito de almacenamiento
Equipamiento de los tanques (filtros, bolas, nivel, disco de ruptura...) Grupo de bombeo
tem
Crtico
Justificacin de la criticidad del riesgo (A, B, C, D, E, F, G)

Permite la realizacin de la sanitizacin, control de la contaminacin microbiolgica. En operacin de sanitizacin es responsable de la eliminacin de ozono. En rgimen de funcionamiento normal minimiza la contaminacin microbiolgica.
Unidad UV
Intercambiador de calor
Es crtico para el funcionamiento porque mantiene la temperatura a la consignada, evitando as entorno favorable a la proliferacin microbiolgica.
Contacto con agua purificada. Un material inadecuado se puede degradar y aportar partculas o agentes externos al agua purificada. Los materiales han de ser adecuados a las condiciones de sanitizacin. Una rugosidad inadecuada es un entorno favorable al establecimiento y desarrollo de biofilms.
Puntos de uso Puntos de muestreo Tubera y accesorios
Resolucin Ejercicio Matriz del Anlisis de Riesgos

DISTRIBUCION
tem
Crtico
Justificacin de la criticidad del riesgo (A, B, C, D, E, F, G) Si el consumo es superior al diseado, disminuye el caudal (no se consigue ndice de Reynolds), y puede entrar aire en la lnea que contamine el agua. Es importante para el funcionamiento porque: pulmn reserva para las necesidades de produccin. depsito auxiliar para sanitizaciones. Permite las recirculaciones sobre l mismo. Es importante para minimizar contaminaciones y control de la instalacin. Consumo simultneo, rgimen turbulento
Verificaciones requeridas para el riesgo Verificacin de que el uso de 5 puntos mantiene la presin y caudal en el retorno, y no se observa contaminacin del agua en las muestras tomadas.
Capacidad de alimentar simultneamente 5 puntos.
Depsito de almacenamiento
El volumen del tanque ha de ser suficiente para las funciones descritas. El material ha de resistir los productos de las sanitizaciones y minimizar contaminaciones. Se debe verificar que el tanque incorpora todos los componentes requeridos. La presin que proporciona ha de ser suficiente para la impulsin del loop.
Equipamiento de los tanques (filtros, bolas, nivel, disco de ruptura...) Grupo de bombeo
tem
Especificacin Tcnica/Funcional Generador de ozono / medidor
Crtico
Justificacin de la criticidad del riesgo (A, B, C, D, E, F, G) Permite la realizacin de la sanitizacin, control de la contaminacin microbiolgica.
Verificacin de las fases de sanitizacin y de su efectividad.

La longitud de onda y la intensidad de la lmpara es el parmetro del que depende la eficiencia. El plan de mantenimiento preventivo, y los muestreos rutinarios microbiolgicos son los puntos clave. La capacidad del equipo para el desarrollo de las funciones descritas los determinan la superficie de contacto y los servicios (vapor y salmuera) Los materiales utilizados y su rugosidad, evitan la contaminacin de agua purificada (AISI 316 L y pulido Ra < 0,8 m). Drenabilidad, tramos muertos y zonas de estancamiento, soldaduras, estanqueidad y pasivacin de la instalacin.
Unidad UV
En operacin de sanitizacin es responsable de la eliminacin de ozono. En rgimen de funcionamiento normal minimiza la contaminacin microbiolgica.
Intercambiador de calor
Es crtico para el funcionamiento porque mantiene la temperatura a la consignada, evitando as entorno favorable a la proliferacin microbiolgica. Contacto con agua purificada. Un material inadecuado se puede degradar y aportar partculas o agentes externos al agua purificada. Los materiales han de ser adecuados a las condiciones de sanitizacin. Una rugosidad inadecuada es un entorno favorable al establecimiento y desarrollo de biofilms.
Puntos de uso Puntos de muestreo Tubera y accesorios
Ejercicio prctico
Cualificacin Generacin y Distribucin Test IQ y OQ
Nivel de Riesgo
Criterio de clasificacin
Bajo
No hay incumplimiento de la normativa GMP, es muy POCO PROBABLE que se produzca el dao.
No hay incumplimiento de la normativa GMP, Riesgo para la Calidad del producto, FACILMENTE detectable mediante los mecanismos de prevencin y control habituales Incumple normativa GMP, Riesgo para la Calidad del producto DIFICILMENTE detectable mediante los mecanismos de prevencin y control habituales
Medio
Alto
Nivel de Riesgo
Bajo
Tolerable. No es necesario realizar medidas complementarias o mitigadoras Se deben realizar acciones para asegurar que el riesgo es el esperado y no aumentar. Implica acciones inmediatas para reducir el nivel de riesgo hasta alcanzar niveles medios o bajos.
Medio
Alto
tem
Parmetro
Evaluacin del impacto GMP Alto / Medio / Bajo
Justificacin de la evaluacin
Verificaciones a realizar en la validacin
Diagramas
Diagrama no actualizados, elementos no identificados o mal identificados implica prdida de trazabilidad y/o dificultad en posibles investigaciones Falta de caracterizacin supone desconocimiento de los equipos, componentes y sus especificaciones. Falta de manuales supone desconocimiento de la operacin de los equipos, componentes y sus especificaciones. Fcilmente detectable El uso de materiales no adecuados que pueden degradarse y aportar partculas o agentes externos al agua purificada. El uso de juntas no adecuadas, puede degradarse y aportar partculas o agentes externos al agua purificada. Falta de resistencia trmica.
Caracterizacin de la instalacin y componentes Documentacin de la instalacin
Materiales
Juntas
Rugosidad
Rugosidad inadecuada, es un entorno favorable al establecimiento y desarrollo de biofilms.
tem
Parmetro
Evaluacin del impacto GMP Alto / Medio / Bajo
Justificacin de la evaluacin
Verificaciones a realizar en la validacin
Diagramas
Medio
Diagrama no actualizados, elementos no identificados o mal identificados implica prdida de trazabilidad y/o dificultad en posibles investigaciones Falta de caracterizacin supone desconocimiento de los equipos, componentes y sus especificaciones. Falta de manuales supone desconocimiento de la operacin de los equipos, componentes y sus especificaciones. Fcilmente detectable El uso de materiales no adecuados que pueden degradarse y aportar partculas o agentes externos al agua purificada. El uso de juntas no adecuadas, puede degradarse y aportar partculas o agentes externos al agua purificada. Falta de resistencia trmica.
IQ. Test 1. Verificacin de diagramas. IQ. Test 2. Verificacin de equipos y componentes y de sus especificaciones IQ. Test 3: Verificacin de la documentacin. IQ. Test 4: Verificacin de materiales.
Caracterizacin de la instalacin y componentes Documentacin de la instalacin
Alto
Medio
Materiales
Alto
Juntas
Alto
IQ. Test 4: Verificacin de materiales.
Rugosidad
Alto
Rugosidad inadecuada, es un entorno favorable al establecimiento y desarrollo de biofilms.
IQ. Test 4: Verificacin de materiales.
Se verificar la rugosidad a partir de la salida de los CDIs.
Matriz del Anlisis de riesgos

Trazabilidad con test de Validacin
tem
Especificacin tcnica / Funcional Depsito de cloracin / sistema de adicin de cloro Filtro silex / antracita Descalcificadores Adicin bisulfito/medidor redox
Crtico

Verificacin de la dosificacin: concentracin de cloro. Anlisis microbiolgico antes y despus del depsito.
tem validacin
17, 19, 20
2 3
NC NC Es critico ya que elimina el cloro para no afectar a las membranas. El medidor redox asegura la calidad Es importante para el funcionamiento porque: Pulmn para la regulacin del caudal y presin para la smosis. Pulmn de las recirculaciones del concentrado de los CDIs (optimizacin). Recirculacin de smosis y CDIs en sanitizaciones. Permite las limpiezas qumicas de la smosis y de los CDIs. Colmatacin de las membranas por depsito de partculas Verificacin del nivel de cloro despus de la adicin de bisulfito.
NA NA
1,2,3,7
Depsito de ruptura
El volumen del tanque ha de ser suficiente para las funciones descritas. El material ha de resistir los productos de las sanitizaciones qumicas, y la temperatura de las trmicas.
1, 2, 3, 4, 15 y 16
Prefiltracin
Verificacin de presin diferencial
19
ICH Q9
Herramientas Anexo
123
a) Diagrama de Flujo
Comienzo Actividad Actividad
Decisin
SI
NO
Accin
Resultado
Diagrama de Flujo: ejemplo

Masa a comprimir Reutilizable Comil/Mezcla Compresin Korsch PH-343 Preparacin Barniz agitar 30min Ncleos XXXXXX XX mg IPC: Color, Forma Dimetro, Espesor, Marcas, Dureza, Friabilidad, Disgregacin, Peso medio, DSTrel. IPC: Humedad
Agua demineralizada Tween 80
Celulosa HP -M-603
Talco PH Pig. Blanca Pig. Amarilla Preparacin Barniz agitar 30min Laquead o Coater Glatt
IPC: Color, Forma Dimetro, Espesor, Marcas, Disgregacin, Peso medio, DSTrel.
Pig. Roja
Comprimidos laqueados XXXXXXX mg
b) Listado de Verificacin (Checklist)

Preguntas habituales para la Investigacin de un Proceso No Cubierto por los Controles S ___ No ___ S ___ No ___ S ___ No ___ S ___ No ___ S ___ No ___ Existen diferencias en la precisin de medicin de los instrumentos/mtodos empleados? Existen diferencias en los mtodos usados por los diferentes empleados? Est el proceso afectado por el entorno, por ejemplo, la temperatura y la humedad? Se han producido cambios significativos en el entorno? Resulta el proceso afectado por condiciones predecibles? Por ejemplo, el desgaste de las herramientas Particip del proceso en ese momento personal sin cualificacun? Se ha producido un cambio en las fuentes de suministro del proceso? Ejemplo: materia prima,.. Est el proceso afectado por el cansancio de los empleados?
S ___ No ___ S ___ No ___
S ___ No ___
S ___ No ___
Se produjo un cambio en las polticas?
c) Mapa del proceso

Fraccionado
Balanza
Aire
Tamizado
Granulacin
Aire Mezclado
Lecho Fluido
Estearato de Magnesio Tamizado
Compresin
Packaging
Recubrimiento
d) Diagrama de Causa y Efecto
Ambiente
Personas Materiales
Problema
Equipo
Sistema de medicin
Mtodo
Diagrama de Causa y Efecto: Ejemplo

Equipos
Hornos pequeos
Personal
Se pierde al hacer las entregas
Motos no confiables Mal manejo de pedidos grandes Mala organizacin de envos
Ausentismo
Entregas de pizza demorada

Ingredientes escasos
Mtodos
Materiales
Diagrama de Causa y Efecto: Ejemplo

Recubrim.
Tasa Spray Temperatura
Secado
Molienda
Analtica
Velocidad de paila
Distancia de pistola Temperatura Presin de aire de atomizacin Operario Temp/RH Entrenamiento
Secador de lecho fluido
Tiempo
Temp Humedad Flujo aire Velocida d del molino Tamao de la malla Muestreo Mtodos
Precompresion Presin de compresin Velocidad del alimentador Velocidad Herramientas
Agua Velocidad mezclador Temp Punto final Patrn de Spray Otras HPMC
Principio activo
Dureza del comprimido
Factores de Planta
Compresin Granulacin Materia Prima
2 - Anlisis de efectos de modo de fallos (Failure Mode Effects Analysis-FMEA):
FMEA/FMCEA
Se basa en conocimiento del producto y del proceso

Analiza procesos complejos y los convierte en pasos manejables . Identifica los posibles fallos y efectos
3-
FMCEA: Agrego anlisis de criticidad considerando la gravedad, detectabilidad y probabilidad del dao
Aplicacin FMEA:

FMEA/FMCEA
Priorizar riesgos
Monitorizar la efectividad de las actividades de control de riesgo
Analizar operaciones de manufactura para detectar PPC y puntos de riesgo

Para equipos e instalaciones
Aplicacin FMCEA:
Operaciones de produccin
132
Ej. Definicin de la metodologa
Metodologa
Se clasifican 3 niveles de riesgo Alto, Medio y Bajo en funcin del Impacto, Probabilidad. Se definen las medidas a adoptar para cada uno de los niveles.
133
Metodologa
Nivel de Riesgo
No hay incumplimiento de la normativa GMP, es muy POCO PROBABLE que se produzca el dao. No hay incumplimiento de la normativa GMP, Riesgo para la Calidad del producto, FACILMENTE detectable mediante los mecanismos de prevencin y control habituales Incumple normativa GMP, Riesgo para la Calidad del producto DIFICILMENTE detectable mediante los mecanismos de prevencin y control habituales
Bajo
Medio
Alto
134
Metodologa Nivel de Riesgo Criterio de clasificacin
Bajo
135
Medio
Alto
Definicin de la metodologa
Metodologa
En base a los elementos de probabilidad, gravedad y deteccin se evaluarn todas las operaciones de riesgo atribuyndoles una puntuacin que se obtiene multiplicando los tres valores (RAI).
El rango de puntuacin se establece entre una escala del 1 al 3 de esta forma se evala el grado de impacto de cada una de las operaciones sobre el sistema GMP.
136
Ej. Criterios de puntuacin

Parmetro Valor numrico
1 Probabilidad 3 6 1 Gravedad 2 3 1 Deteccin 2 3
Metodologa Interpretacin
Poco probable Probable Muy Probable Poco grave Grave Muy Grave Fcilmente detectable Detectable Difcilmente detectable
137
Poco probable
Probabilidad (P) Probable
Infrecuente difcil de suceder

Suceder probablemente
Metodologa
Muy Probable
Poco grave Gravedad (G)
Suceder con certeza

No afecta al producto
Grave
Muy Grave
Podra afectar a la calidad del producto

Afecta directamente a la calidad del producto
Fcilmente detectable
Deteccin (D) Detectable Difcilmente detectable
Los controles detectaran los fallos

Los controles posiblemente detectaran los fallos Muy difcil de detectar
138
Metodologa Nivel de riesgo segn puntuacin La puntuacin (RAI) de cada uno de las operaciones de riesgo analizadas se determina multiplicando el valor de los tres factores CLASIFICACIN FUNCIONES DE LAS
PUNTUACIN 9 9 < X < 18 18

139
Funciones con riesgo bajo Funciones con riesgo medio Funciones con riesgo alto
Metodologa Nivel de Riesgo Criterio de clasificacin
Bajo
140
Medio
Alto
Aplicabilidad:

FMEA/FMCEA
De fcil aplicacin Herramienta prospectiva til para el uso de operarios Puede ser Utilizada para identificar pasos crticos de las validaciones
Limitaciones:
Necesita tiempo y recursos
Requiere un seguimiento de las acciones a seguir

Puede haber informacin redundante, lo que puede dificultar su manejo.
Se requiere experiencia en los procesos a analizar
FTA
4 - Anlisis de efectos de modo de fallos (FTA):

Asume el fallo de la funcionalidad de un producto o proceso Identifica todas las causas raz potenciales de un problema o fallo
Evala fallos de un sistema a la vez
Smbolos bsicos: Flujo bsico

FALLO
El fallo en un cuadro indica que es el resultado de fallos previas Conecta el fallo precedente con un fallo posterior que podra causar fallos
FTA
O Y
Causa
Conecta dos o ms fallos que se deben verificar simultneamente para provocar el fallo precedente Causa raz (= fallo bsica) p. ej. fallo de una pieza, error de software, error humano) Fallo que se debe analizar en mayor profundidad o con informacin adicional si fuera necesario Eventos que se transfieren hacia el interior y hacia el exterior
raz
4 - Anlisis de efectos de modo de fallos (FTA):

Falla el despertar
FTA
Falla la alarma del reloj y Reloj Despertador fallo
Sordera nocturna
Reloj de backup fallo
Corte elctrico
Falla mecanismo interno
Olvido de seteo
Falla Mecanismo interno
Olvido de seteo
Olvido de cuerda
Aplicabilidad:

FTA
Sirve como herramienta retrospectiva Herramienta prospectiva Imagen visual clara para establecer relaciones
Limitaciones:

Sirve solo como entrada de informacin Necesita tiempo y recursos (necesita FMEA como complemento) Se requiere alguien con experiencia que pueda enfocarse en los puntos importantes Necesita mucha informacin Los errores humanos son difciles de predecir
5 - Hazard Analysis and Critical Control Points (HACCP)

Para qu lo uso?
Identificar y gestionar riesgos asociados a peligros fsicos, qumicos y biolgicos (incluyendo contaminaciones microbiolgicas). Respaldar la eleccin de puntos crticos de control (cuando se conoce bien el proceso).
HACCP
Facilita el monitoreo de puntos crticos en el proceso de manufactura y en otras fases del ciclo de vida.
Se establecen 7 principios:
HACCP
N1: Realizar un Anlisis de Peligros. (Identificar medidas preventivas para cada paso del proceso) N2: Determinar los parmetros crticos de control (PCC)
N3: Establecer lmites crticos para los PCC

N4: Establecer sistemas de Monitorizacin para los PCC N5: Establecer Acciones Correctivas en el caso que los PCC estn fuera de los lmites N6: Establecer procedimientos de verificacin de que el sistema HACCP funciona correctamente N7: Establecer Sistemas de Registro
Beneficios
HACCP
Trabajo en equipo en grupos funcionales cruzados. Uso de principios muy similares a los de Calificacin & Validacin. Los puntos crticos de control son similares a los parmetros crticos de proceso.
Limitaciones del modelo
Debe combinarse con otras herramientas (ej. FMEA, herramientas estadsticas) No es bueno para procesos complejos Asume que se conocen los procesos Puede necesitar otros modelos para cuantificar el riesgo
Etapa de compresin
HACCP
Mquina automtica sin control de operador constante Riesgo de calidad Punto Crtico de Control Nivel (CCP) objetivo velocidad Lmites crticos Comentarios Establecer qu parmetro se debe ajustar
Influencia de la apariencia sobre la especificacin Influencia de la dureza sobre la especificacin Influencia del ensayo sobre la especificacin
400.000
<400.000
fuerza de compresin
15 kN
13-18kN
En funcin del peso del comprimido, y de su grosor y dureza
variacin del peso
200 mg
180-220 mg +/- 10 %
Etapa de compresin (cont.)

Comentarios Posibles acciones correctivas si el Sistema para CCP est fuera de control monitorizar los CCP equipo < uniformidad de contenido fuera de rango descarte automtico del comprimido
HACCP
Mantenimiento de registros
Establecer qu parmetro se debe ajustar

En funcin del peso, el grosor y la dureza del comprimido
Registro de batch en lnea

Registro de batch en lnea Datos analticos en registro de batch Registro de batch en lnea Estudios de estabilidad Registro de batch en lnea
equipo
+/- 10 %
IPC sobre el peso Fuerza de compresin
rechazo (control de masa al 100%)

descarte automtico del comprimido
Lmite de liberacin por estabilidad debe ser Optimizacin durante la produccin
Estudios de estabilidad IPC de apariencia
Lmite crtico: min 50 N Ajustar parmetros de la mquina
6 - Anlisis de operabilidad de Riesgos (Hazard Operability Analysis - HAZOP)
HAZOP
Teora que asume que los riesgos estn causados por desviaciones del diseo o de intenciones de operacin Identifica desviaciones potenciales del uso normal
Cmo hacerlo?
Tcnica de brainstorming sistemtica para identificar peligros utilizando palabras gua aplicadas a parmetros relevantes.
151
Procedimiento
Discutir las posibilidades aplicando desviaciones a etapas del proceso
HAZOP
Generar las desviaciones aplicando las palabras gua a los parmetros de proceso Examinar el proceso discutiendo las causas de cada desviacin Identificar las consecuencias Evaluar los riesgos y precauciones Hacer recomendaciones (si es necesario) Incluir todas las partes del proceso
152
HAZOP
Palabra gua Explicacin Observaciones
NONINGN
MAS MENOS ASI COMO PARCIALMENTE
Ausencia total de la funcin

Aumento cuantitativo o Disminucin cuantitativa Aumento cualitativo o Disminucin cualitativa
Ninguna parte de la funcin est activa, y tampoco hay otra funcin

Aplica a cantidades y propiedades como flujo, temperatura, y tambin para funciones como calentamiento. Adicionalmente otras funciones ocurren. Slo algunas funciones se cumplen, otras no.
INVERSO
La inversa lgica de la funcin deseada
Aplica principalmente a funciones, por ej. Flujo inverso, o a una reaccin qumica reversible. Tambin puede aplicarse a materiales, como por ej. Veneno en lugar de antdoto, o un ismero en lugar de otro.
La funcin original no ocurre. Algo completamente diferente pasa.
153
OTRO
Cambio total
HAZOP
Anlisis de operabilidad de Riesgos: ejemplo

DESVIACIN
Causas
Consecuencias
Precauciones
Recomendacin
Alta temperatura en el mezclador
Problema en el funcionamiento del controlador del vapor de calentamiento
Alguna de las materias primas alcanzan la temperatura de descomposicin Reaccin violenta con generacin de gas txico Dao al personal Dao al equipo
Intelock de temperaturas en el mezclador Ventilacin en el mezclador
Desafiar los interlock peridicamente Agregar el controlador de vapor al sistema de mantenimiento preventivo
154
Posibles reas de uso
HAZOP
Procesos de manufactura. Equipos e infraestructura. Preliminar a un HACCP
Beneficios
Simplifica la toma de decisiones. Permite la uniformidad de anlisis entre distintas sedes.
Limitaciones del modelo
Aplica para situaciones especficas Puede necesitar otros modelos para cuantificar el riesgo, ya que no est diseado para un asesoramiento de riesgo cuantificado 155 No es un enfoque estructurado
PHA
7 - Anlisis de Riesgos Preliminar (Preliminar Hazard Analysis - PHA) Anlisis basado en aplicar experiencias previas o conocimiento de un peligro para identificar peligros futuros, situaciones peligrosas y eventos que pueden causar un dao. Estimar la probabilidad de ocurrencia para una actividad dada, infraestructura, producto o sistema.
156
PHA
Cmo hacerlo?
Identificacin de las posibilidades de que el riesgo ocurra.
Evaluacin cualitativa de la extensin del posible dao que podra resultar.

Identificacin de las posibles medidas correctivas. Estimar la probabilidad de ocurrencia para una actividad dada, infraestructura, producto o sistema.
157
PHA
Analizar sistemas existentes Priorizar peligros Evaluar los tipos de peligros para el tipo de producto general, luego para la clase de producto y finalmente el producto especfico. Para el producto, diseo de proceso e infraestructura. Asesoramiento con otras herramientas de anlisis de riesgo
158
JERARQUIZACION Y FILTRO DE RIESGOS
8 Jerarquizacin y Filtro de Riesgos Anlisis utilizado para priorizar y comparar riesgos. Procedimiento Requiere evaluacin de factores cualitativos y cuantitativos mltiples y diversos para cada riesgo. Involucra dividir una pregunta bsica en tantos componentes como sea necesario para captar los factores involucrados en el riesgo. Estos factores se combinan en una sola puntuacin de riesgo relativos que pueden ser comparados, priorizados y rankeados.
Priorizar plantas de elaboracin para inspecciones o auditorias por la autoridad sanitaria o la industria Para situaciones donde hay un portafolio de riesgos difcil de comparar til cuando la gerencia necesita evaluar riesgos analizados cuantitativa y cualitativamente dentro del marco de una misma organizacin.
160
MATRIZ DE RIESGO 1: Ranking de Riesgo Gravedad Media Baja
Alta
Riesgo Clase UNO
Probabilidad
Alto
Riesgo Clase DOS Riesgo Clase TRES

161
Medio
Bajo
MATRIZ DE RIESGO 2: Filtro de Riesgo

Deteccin Medio Bajo Alto ALTA prioridad
Clasificacin de Riesgo
MEDIA prioridad
UNO
DOS
BAJA prioridad
TRES
162
9 Herramientas Estadsticas a) Grficos de control

Monitorizar parmetros crticos
HERRAMIENTAS ESTADISTICAS
Provee informacin para determinar capacidad de proceso, variabilidad, etc.
b) Grfico de Control de Shewhart

Utiliza lmites de alerta
Analiza patrones de tendencia

USO: Control estadstico del proceso
c) Anlisis de Capacidad de Proceso

Para estimar el porcentaje potencial de productos defectuosos
Valor de cp
Representacin grfica de diferentes valores de cp
UGW
cp=0.5
OGW
cp=1
UGW OGW
UGW
cp=3
OGW
Valores estadsticamente fuera del lmite Valores dentro de los lmites Resultado
13,58 % 86,42 %
Proceso estadsticamente fuera de los controles
0,27 % 99,73 %
approx. 0 > 99,999999 %
Proceso estadsticamente cubierto por los controles
c) Anlisis de Capacidad de Proceso Posibles usos
Monitorizacin/medida de la variabilidad del proceso Analizar datos retrospectivamente Revisin Anual de Producto Determinar la relacin entre la variabilidad del proceso y las especificaciones.
166
d) Histogramas
Visualizar datos acumulados
Evaluar la distribucin de datos

Rafael Beaus Validación de Planta Nueva - Optimización Trabajo

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Inicio del proceso

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