CAPITULO

RITMOS BIOLOGIC OS

A CRONOBIOLOGIA E OS RITMOS BIOLOGICOS

A Cronobiologia e urn ramo das Ciencias Biol6gicas contemporaneas que tern como objeto de estudo a organiza~ao temporal dos seres vivos. Urn dos pressupostos basicos dos estudos cronobiol6gicos e que ten ham ocorrido, ao longo do processo evolutivo, fenomenos adaptativos nos seres vivos em resposta a pressao seletiva exercida pela organiza~ao temporal de fenomenos geofisicos ambientais. Sup6e-se, ainda, que as seqiiencias de eventos ambientais, recorrentes e peri6dicos, como a alternancia entre 0 dia e a noite, os ciclos de gravita~ao, as esta~6es do ana e os fenomenos ffsicoquimicos a elas associados (luminosidade, temperatura, tensao de oxigenio), possam ter sido fatores poderosos de pressao seletiva desde 0 momenta da pr6pria organiza~ao original do material biol6gico. Assim, co;no uma forma de adapta~ao aos fatores ciclicos ambientais, os seres vivos teriam desenvolvido, ao longo da evolu~ao, uma distribui~ao temporal de suas fun<;:6esao longo do dia e da noite, do mes ou do ano. Os eventos biol6gicos que apresentam uma repeti~ao peri6dica recebem 0 nome de ritmos biol6gicos. Ao fenomeno de reconencia sistematica, regular e peri6dica de eventos biol6gicos da-se 0 nome de ritmicidade biol6gica.

3. ritmos infradianos: cujo periodo de repeti~ao e maior do que 28 h. 0 ciclo menstrual feminino, assim como outros processos reprodutivos, na maioria das especies, apresenta uma flutua~ao anual ou sazonal.

ORIGEM E EVOLU~AO D1\ RITMICIDADE CIRCADIANA

Varias teorias discutem a origem e a evolu~ao dos processos ritmicos biol6gicos, postulando que a ritmicidade circadiana tenha sido resultante de: a) urn processo de acoplamento entre ritmos ultradianos el ou altera~ao gradativa de seus perfodos, originariamente sincronizados aos ciclos geofisicos da Tena primitiva; b) organiza~ao de uma ordena<;:ao temporal, internamente referenciada, de processos metab6licos e de divisao da celula e de organelas primitivas, dentro da hip6tese de surgimento dos eucariotos por endossimbiose; c) urn processo de temporiza~ao de fenomenos vitais, necessario para adaptar os organismos primitivos ao ciclo de ilumina~ao ambiental diario e a alta tensao de oxigenio presente na atmosfera terrestre. Esta hip6tese esta baseada no fato de, tanto em procariotos como em eucariotos, a irradia~ao solar na faixa do visivel e do ultravioleta poder afetar, diretamente ou atraves de rea~6es fotooxidativas, processos como: a replica~ao do DNA e a indu<;:aogenica, os fenomenos de membrana responsaveis pela respira~ao mitocondrial e as fun~6es metab61icas celulares. Nao importando qual a teoria que melhor explica a origem dos ritmos biol6gicos, 0 fato e que, hoje em dia, para a maioria das especies conhecidas, os ritmos. biol6gicos saG gerados pelos pr6prios organismos e saG determinados geneticamente.

CLASSIFICA<;AO DOS RITMOS BIOLOGICOS

Os ritmos biol6gicos podem ser classificados em tres grandes grupos, de acordo com 0 periodo de recorrencia do evento considerado: I. ritmos circadianos: cujas flutua~6es se completam a cada 24 h aproximadamente (periodo de 24 4 h). Praticamente todas as variaveis fisiol6gicas e comportamentais de urn mamifero apresentam ritmicidade circadiana. 2. ritmos ultradianos: que apresentam mais de urn ciclo completo a cada 24 h (periodo menor do que 20 h). Muitas variaveis fisiol6gicas apresentam ritmicidade ultradiana, como, por exemplo, as secre~6es hormonais.

CARACTERISTICAS GERAIS DA RITMICIDADE CIRCADIANA

As estruturas biol6gicas capazes de gerar os periodos dos diversos ritmos observados saG chamadas de osciladores end6genos, marca-passos ou rel6gios biol6gicos.

Os osciladores end6genos circadianos tern a propriedade de poderem ser sincronizados por fatores cfclicos ambientais, fenomeno chamado de sincroniza(:iio ou arrastamento. Estes fatores ambientais capazes de ajustar 0 perfodo e a fase dos osciladores end6genos sac chamados de agentes sincronizadores, agentes arrastadores ou zeitgebers (urn neologismo alemao que significa doador de tempo). 0 sincronizador ambiental mais poderoso para a maioria dos seres vivos e a alternancia entre 0 claro e 0 escuro, do dia e da noite. Mesmo em condi<;6es especiais, em que nao ocorram flutua6es ciclicas dos possfveis agentes sincronizadores ambientais, os ritmos circadianos continuam a se expressar. Esta situa<;ao e hamada de livre-curso, e nela, os ritmos expressam, de forma relativamente fiel, as caracterfsticas end6genas dos osciladores. Os perfodos dos ritmos circadianos em livre-curso tornam-se ligeiramente diferentes do perfodo expresso em condi<;6es de arrastamento (que e de exatamente 24 h). Tanto em condi<;6es de anastamento quanta em detenninadas situa<;6esde livre-curso, os ritmos end6genos mantem entre si rela6es temporais constantes. Essa rela<;aotemporal estavel entre todas as fun<;6esde urn organismo e chamada de ordem temporal intema. Ha muitas evidencias na literatura indicando que a sincroniza<;aodos ritmos end6genos com 0 meio ambiente e a manuten<;ao da ordem temporal interna sac necessarias para a expressao funcional normal de qualquer organismo, seja unicelular ou pluricelular. Ou seja, no aso do ser humano, a ordena<;ao temporal interna dos fenomenos fisiol6gicos e pre-condi<;aopara a manuten<;aoda saude de qualquer indivfduo. A ruptura desses padr6es (como em situa<;6esde trabalho notumo ou em tumos alternantes ou em voos transmeridianicos freqiientes) resulta em amea<;apara a saude e, possivelmente, em redu<;aona expectativa de vida do indivfduo. Os ritmos biol6gicos se caracterizam por alguns parametros basicos:
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1. periodo: intervalo de tempo entre repeti<;6es (ciclos) do evento considerado; 2. amplitude: diferen<;a entre 0 valor medio da variavel e seus valores de maxima ou minima; 3. cicIo: todos os valores de uma variavel biol6gica assumidos ao longo de urn perfodo; 4. fase ou angulo de fase: qualquer instante ao longo de urn cicIo. Dependendo dos modelos matematicos utilizados para representar 0 ritmo biol6gico, alguns outros parametros sac utilizados para caracteriza-Io. Se 0 modelo utilizado for 0 de ajuste de uma urva co-seno aos dados reais (metodo do Cosinor), da-se 0 nome de mesor ao valor medio da curva ajustada e acrofase ao instante de ocorrencia do valor maximo da curva ajustada.

organiza<;ao intrinsecamente celular, bioqufmica e molecular, que pod em ser entendidos os fenomenos tipicos das express6es ritrnicas circadianas: os mecanismos geradores de tempo (os rel6gios circadianos), as estruturas e vias que garantem os efeitos sincronizadores de agentes ffsicos ambientais sobre os osciladores celulares, assim como as vias bioqufrnicas que acoplam esses osciladores aos diferentes sistemas funcionais da celula, garantindo sua temporiza<;ao circadiana. No caso de seres multicelulares, deve-se considerar que 0 nivel de organiza<;ao celular esta, necessariamente, subordinado aos nfveis de organiza<;ao hierarquicamente superiores, como os tecidos e os sistemas fisiol6gicos. Assim, apesar de as celulas isoladas poderem apresentar express6es rftmicas circadianas (p. ex., quanto a atividade enzimatica, divisao celular, crescimento, respira<;ao, sfntese e secre<;ao, etc.), estas nao sac autOnomas, pois dependem de agentes moleculares extracelulares, neurais e/ou humorais, que trazem a informa<;ao dos osciladores mestres do organismo. As unicas celulas de seres pluricelulares que, com algumas restri<;6es, apresentam similaridades com os seres unicelulares, quanto a sua organiza<;ao ritrnica, sac as celulas dos marc apass os centrais. Estes, enquanto estruturas multicelulares, tern a capacidade de gerar tempo, de sincronizar-se, direta ou indiretamente, com agentes ciclicos ambientais e de temporizar os sistemas fisiol6gicos e comportamentais do organismo. Em alguns casos, a capacidade de rel6gio circadiano e intrinseca a cada celula do oscilador mestre, como parece ser 0 caso da pineal de aves, do nucleo supraquiasmatico de marniferos e das celulas dos olhos de alguns moluscos, como Aplysia e Bulla. No entanto, a sincroniza<;ao e a gera<;ao final do peliodo de aproximadamente 24 h pelos osciladores mestres de seres pluricelulares pode estar, tambem, na dependencia de uma rela<;ao funcional entre urn conjunto de celulas, como parece ser 0 caso dos nucleos supraquiasmaticos de mamiferos. Alem disso, em alguns organismos, as celulas do marca-passo central sac diretamente sensiveis aos zeitgebers, como e 0 caso da maioria dos rel6gios de invertebrados e da pineal de vertebrados nao-mamfferos. Em outros, no entanto, a a<;aosincronizadora dos zeitgebers se da atraves de sistemas sensoriais organizados, como e o caso do sistema visual de mamiferos, cujo 6rgao receptor e vias e estruturas centrais podem comunicar-se com os nucleos supraquiasmaticos, levando-Ihes a informa<;ao sobre 0 ciclo de ilumina<;ao ambiental. Finalmente, uma outra diferen<;a esta no fato de 0 rel6gio circadiano de urn ser unicelular temporizar, diretamente, atraves de vias bioqufrnicas, as fun<;6es celulares, enquanto as celulas de urn oscilador central de seres multicelulares tern que lan<;ar mao de transforma<;6es bioquirnicas e moleculares que coloquem em a<;aosistemas neurais e/ou end6crinos de modo a comandar fun<;6es a distancia distribuidas por todo 0 organismo.

ORGANIZAf;AO CELULAR E MULTICELULAR DO SISTEMA CIRCADIANO DE TEMPORIZAf;AO

Quando se discute a organiza<;ao do sistema circadiano de remporiza<;ao e, eventualmente, os seus aspectos bioqufrnicos e moleculares, devem-se ter em mente as distin<;6es existentes entre organismos unicelulares, organismos pluricelulares e elulas isoladas de seres pluricelulares. No primeiro caso, a celula e 0 maior nfvel de organiza<;ao biol6gica do ser vivo considerado. Desta forma, e ao nivel da

OS NUCLEOS SUPRAQUIASMATICOS
Na decada de 70, demonstrou-se a importancia dos nucleos supraquiasmaticos (NSQ) hipotalamicos na gera<;ao da ritmicidade circadiana em mamiferos. A partir de estudos de les6es desses nucleos, verificou-se a perda da ritmicidade circadiana em muitas variaveis fisiol6gicas e comportarnentais. 0 passo seguinte para a confirma<;ao do papel dos NSQ como marc apasso central foi a demonstra<;ao da presen<;a de atividade eletrica multiunitiiria ritrnica nesses nucleos e a sua persistencia mesmo

quando os nucleos eram isolados de suas conex6es com 0 restante do sistema nervoso central, utilizando uma prepara<;:aochamada de "ilha hipotaHimica". Ainda, com rela<;:aoas oscila<;:6esin vivo dos NSQ, foi demonstrado um ritmo circadiano de atividade metab61ica na capta<;:aode 2-desoxiglicose marcada, com atividade metab6lica elevada durante 0 dia, e que persiste mesmo na ausencia do ciclo de ilumina<;:ao ambiental. Estudos in vitro da atiyidade eletrica dos NSQ evidenciaram a autonornia de se nucleo como marca-passos circadianos. Mais recentemenre. as abordagens para estudar os processos de gera<;:ao da ritrni idade circadiana tern incluido metodos de biologia molecular e genetica molecular. Foram identificados ham ters mutantes em que 0 perfodo end6geno de seus ritmo difere do periodo encontrado nos animais "selvagens" ou normai . E es animais mutantes, cham ados mutantes tau, apre en tam urn perfodo em livre-curso menor (22 h, para os heterozigoros tau/+ e 20 h para os homozigotos tau/tau) do que os animais normais (periodo de 24 h). Transplantes de tecidos dos NSQ desses mutantes em hamsters selvagens com eus nucleos supraquiasmaticos lesados restauram a ritmicidade no hospedeiro com 0 perfodo do ritmo do doador. Muta<;:6es induzidas que afetam a fun<;:ao do rel6gio tem sido identificadas em outros mamiferos (camundongos - mutante clock) e nao-mamiferos (Drosophila meianogaster, Neurospora crassa, Cyanobacteria). Dentro dessa perspectiva de compreensao dos mecanismos do rel6gio biol6gico ao nivel celular, a demonstra<;:ao da presen<;:a de ritmicidade circadian a na ati vidade eletrica de neuronios isolados dos NSQ, com perfodos diferentes, refor<;:ou a busca por mecanismos geradores da ritmicidade circadiana ao nive! molecular. Al<;:asregulat6rias da transcri<;:ao e traduyao genicas dos cham ados genes do rel6gio ("clock genes") tern sido postuladas como modelo para a gera<;:ao dos ritmos circadianos. Dessa forma, a ritmicidade circadiana, a myel celular, parece depender de ciclos bioquirnicos que envolvem processos de transcri<;:ao,tradu<;:ao,intera<;:aoproteica, processos de fosforila<;:ao, degrada<;:aoproteica, transloca<;:aopara 0 nucleo e intera<;:aocom o material genomico, fechando al<;:asde regula<;:ao positiva ou negativa da expressao genica. Esses processos todos estao de tal forma organizados temporalmente que saG capazes de gerar ciclos de aproximadamente 24 horas. Muitos saG os chamados genes do rel6gio, dentre os quais se destacam os genes clock, bmall, perlodo (perl, per2, per3), criptocromo (clyl, cly2), tim. Como produto da transcri<;:ao de cada urn desses genes e da tradu<;:aodos respectivos RNA mensageiros, geram-se as protefnas correspondentes CLOCK, BMALl, PER I, PER2, PER3, CRYl, CRY2 e TIM. o gene clock expressa-se continuamente, enquanto 0 gene blllall apresenta uma expressao rftmica circadiana. As protefnas CLOCK e BMAL I dimerizam-se no citoplasma e se translocam para 0 nucleo. onde, agindo sobre os elementos reguladores do D:\A responsaveis pela expressao dos genes per e criptocromos, e timularn e se processo de transcri<;:ao,resultando, assim, num aumemo da protefnas correspondentes no citoplasma. As protefnas PER e CRYs. por sua vez, formam complexos heterodimeri 0 que e tran locarn para 0 nucleo e vaG inibir a a<;:ao estimulat6ria do complexo protei co CLOCK:BMAL 1, fechando-se urn i 10 que dura aproxirnadamente 24 horas. o cicio de criro acima e 0 cicIo basico da expressao circadiana dos genes do rel6gio. 0 entanto, deve-se ter em conta que a realidade e mais complexa, uma vez que outros genes, protein as

e processos bioqufmicos celulares estao envolvidos. Assim, as protefnas PERI e PER2, por exemplo, podem ser fosforiladas por uma casefna quinase (CKls), e nessa forma fosforilada saG rapidamente degradadas. Dessa maneira, processos de fosforila<;:ao podem controlar as concentra<;:6es das proteinas e, conseqiientemente, a forma<;:aodos complexos ativadores e negativadores da expressao genic a dos genes do rel6gio. Recentemente, foram descobertas protefnas secundarias que interferem com esse cicio, podendo regular 0 periodo e a amplitude do ritmo, que saG as protefnas REV -ERBa e ~, PAR (proteinas ricas em arninmicido prolina), incluindo a HLF (fator leucocitario hepatico), a TEF (fator tireotr6fico embrionario) e a DBP (protefna ligante do elemento D alburnina).

RITMOS CIRCADIANOS NOS DIVERSOS SISTEMAS FISIOLOGICOS E 0 CONCEITO DE HOMEOSTASE

Os estudos cronobiol6gicos demonstram que praticamente todas as variaveis fisiol6gicas apresentam flutua<;:6esregulares e peri6dicas em sua intensidade ao longo das 24 horas do dia. Demonstram, tambem, que, alem dessa varia<;:aoquantitativa, os diversos sistemas fisiol6gicos respondem de forma diferente a urn mesmo estimulo de acordo com a hora do dia. Essa ritmicidade circadiana, filogeneticamente incorporada e endogenamente gerada, teria a finalidade de preparar, antecipadamente, os organismos para enfrentar as altera<;:6ese estimula<;:6es ambientais estreitamente vinculadas as flutua<;:6es do dia e da noite. A essa capacidade regulat6ria, cuja qualidade e intensidade e ritrnicamente modulada, da-se 0 nome de homeostase preditiva. Ja 0 fenomeno homeostatico classico, que e a capacidade que os sistemas fisiol6gicos tern de ajustar uma deterrninada variavel em tomo de urn certo valor medio, e chamado de homeostase reativa. A vantagem da complementa<;:ao do conceito de homeostase com a chamada homeostase preditiva e entender que 0 "valor medio", em tomo do qual se da a regula<;:ao fisiol6gica classica, varia de forma rftmica ao longo das 24 horas do dia. Da mesma maneira, varia tambem a pr6pria capacidade regulat6ria dos divers os sistemas fisiol6gicos.

RITMOS DAS SECREc;OES HORMONAIS

Ao se fazerern varias dosagens plasmaticas dos diversos hormonios humanos, intervaladas ao longo das 24 horas, notase uma varia<;:aoconsideravel entre os seus val ores rninimos e maximos. Mesmo quando os fatores habituais como sexo, idade, estado nutricional e alimentar, etc., saGcontrolados, grande parte dessa variabilidade permanece e demonstra ser devida a uma varia<;:aoritmica circadiana end6gena. Cada urn dos hormonios circulantes apresenta seu pico de maxima produ<;:ao e secre<;:aoem momentos diferentes do dia de acordo com as necessidades tipicas da especie. Assim, para a especie human a, tipicamente de atividade diuma, os corticoster6ides adrenais, que no conjunto de suas fun<;:6esprepararn 0 organismo para a vigilia e a intera<;:aoativa com 0 meio ambiente, tern seu pico maximo de produ<;:aoe secre<;:aono fim da noite de sono, precedendo 0 despertar. Da mesma maneira, a insulina e produzida e liberada em maior quantidade, alem de agir de forma

mais intensa, de manha e no come<;:oda tarde, quando as neces-idades energeticas na especie human a saG mais intensas. Alem da varia<;:aocircadian a na produ<;:aoe secre<;:aodesses hormonios, demonstra-se, tambem, que a reatividade de seus :isremas funcionais e diferente em diferentes momentos do dia. Assim, estfmulos estressantes produzem seu maximo ~feito nos momentos circadianos de menor produ<;:ao de corticoster6ides e efeitos minimos nos instantes de sua maxima rodu<;:ao e secre<;:ao. Da mesma maneira, a quantidade de insulina liberada por uma carga oral de glicose e maxima de manha e minima a noite, de onde se pode inferir que a ~Jicemia resultante sera maior e mais duradoura a tarde e a noite do que de manha. Outra secre<;:ao hormonal que apresenta uma distribui<;:ao -ircadiana bem evidente e a do hormonio de crescimento, sendo que seu pica de maxima para os seres humanos se da no primeiro er<;:o da noite de sono, coincidentemente com a maior incidencia de sono sincronizado de ondas lentas (fases 3 e 4), momenta esre em que 0 metabolismo proteico cerebral e maximo. Vale re salta I' que, da mesma maneira que para os corticoster6ides renais, as rela<;:6esentre os ciclos circadianos de vigflia-sono e a concentra<;:ao plasm<itica de hormonio de crescimento saG principal mente temporais e nao causais. Tambem para varias outras secre<;:6eshormonais esta demonsada a existencia de ritmicidade circadiana: tireotropina, prolactina, aJdosterona, renina e testosterona. Quanto aos hormonios folfculo-estimulante (PSH) e luteinizante (LH), nota-se, igualmente, uma tendencia circadiana na sua -oncentra<;:ao plasm<itica. No entanto, para 0 LH e 0 hormonio 'berador de LH (LHRH), saG muito mais evidentes e fisiologizamente importantes as suas produ<;:6ese secre<;:6esinfradianas obedecendo aos ciclos estrais) e puls<itil(obedecendo a urn ritmo Irradiano que, no ser humano, tem um periodo entre uma e uas horas).

Em individuos adequadamente sincronizados a urn esquema social de trabalho diurno e repouso noturno, a temperatura corp6rea central apresenta seu valor maximo por volta das 1718 h e seu valor minimo por volta do segundo ter<;:odo sono noturno. Esse valor minimo da temperatura corp6rea aparece ap6s 0 periodo de maior incidencia de sono sincronizado com ondas lentas e de maxima secre<;:aodo hormonio de crescimento e precede os momentos de maior incidenca de sono com movimentos oculares rapidos e de maxima secre<;:aode corticoster6ides adrenais. Nas mulheres, a ritmicidade circadiana da temperatura corporal esta modulada por um ritmo infradiano de aproximadamente urn mes, que atinge 0 seu valor maximo concomitantemente com a ovula<;:ao.

RITMOS DOS ELEMENTOS FIGURADOS DO SANGUE

Em seres humanos, varios parametros hematol6gicos, quando medidos ao longo das 24 horas, mostram uma varia<;:ao consideravel que pode, quando excluidos os outros fatores, ser atribuida ao fenomeno da ritmicidade circadiana. Assim, a titulo de exemplo, 0 momenta de maxima no numero de hemacias, na quantidade de hemoglobina e no hemat6crito ocorre por volta das 12 h. Ja 0 numero total de gl6bulos brancos tern seu maior valor imediatamente antes ou mesmo no infcio do perfodo de repouso (aproximadamente 23-24 h). Essa curva circadiana dos leuc6citos po de ser decomposta para cada urn de seus componentes: neutr6filos tern sua maior ocorrencia pOI' volta das 18-19 h, e linf6citos totais, por volta das 24 h (sendo que linf6citos do tipo B tem seu valor maximo no fim da noite de sono). POI'outro lado, as plaquetas tern seu numero maximo pOI' volta das 18 h.

RITMOS DA FUN(iAO RENAL

A excre<;:aorenal de agua e eletr61itos apresenta nftidas flutua;oes circadianas. Nos seres humanos, a excre<;:aourinaria de agua, iX'rassio, calcio e hidrogenio e maxima de manha e no come<;:oda ;arde, enquanto a excre<;:aode s6dio e maior a tarde. Da mesma maneira, as regula<;:6es do volume de fluido extracelular e da ~oncentra<;:aode eletr61itos plasm<iticosyelos mecanismos renais -ariam de acordo com a hora do dia. E possivel demonstrar-se ue, quando todos os outros fatores interferentes estao controlados, a resposta diuretica humana a ingestao de agua e consieravelmente maior de manha do que a tarde. Demonstra-se, em :eres humanos, que 0 aumento do retorno venoso provocado pela assagem da posi<;:aoereta para a posi<;:aodeitada causa, de dia, m aumento imediato da diurese e da natriurese e, de madrugada, ma resposta quase cinco vezes menor. Mostra-se, ainda, que 0 organismo humano tem uma capacidade maior de livrar-se de ma sobrecarga de potassio de dia do que de noite.

RITMOS NO SISTEMA CARDIOVASCULAR

Praticamente todos os parametros cardiovasculares humanos apresentam uma flutua<;:aocircadiana regular. Assim, a freqtiencia cardiac a, 0 debito cardiaco, 0 volume sist6lico e as press6es arteriais sist6lica e diast6lica, alem do volume circulante, apresentam valores maximos por volta das 17-18 h. Ja no tempo de eje<;:ao ventricular, 0 intervalo entre sistoles, a resistencia capilar e a viscosidade sanguinea ou plasm<itica apresentam seus valores maximos entre 5 e 8 horas da manha. Atraves de uma analise dessas flutua<;:6es circadianas, podem-se inferir os momentos de maior lisco para acidentes vasculares do tipo isquernico (de madrugada e infcio da manha) e do tipo hemorragico (fim da tarde e noite).

RITMOS NO SISTEMA RESPIRATORIO

Os val ores das variaveis ligadas a fun<;:aorespirat6ria apresent am uma flutua<;:aocircadiana, em seres humanos, de tal forma que a capacidade respirat6ria e minima a noite e de madrugada e maxima durante 0 dia. Alem do mais, demonstra-se que a

TERMORREGULA(iAO
A temperatura corp6rea apresenta urn dos mais conspfcuos jtmos circadianos em mamfferos, e no ser humano em partizular.

responsividade maxima da arvore br6nquica a agentes parassimpaticomimeticos ocorre a noite, e a agentes simpaticomimeticos, durante 0 dia. Este fato, associado a maior resposta alergenica, menor resposta antiinflamat6ria, alem de urn maior contato com 0 antfgeno, explic31ia a maior incidencia de crises de asma alergica a noite.

vARIA;AO

CIRCADIANA NA A;AO DE DROGAS: CRONOFARMACOLOGIA E CRONOTERAPEUTICA

Como a fisiologia do organismo humano varia de forma qualitativa e quantitativa nas 24 horas do dia, e de esperar que a intera~ao do organismo com drogas a ele administradas tambem apresente a mesma varia~ao. 0 efeito diferente de uma droga dependente da hora da sua administra~ao deve-se a varios fatores que variam circadianamente, como absor~ao, capacidade de metaboliza~ao, armazenamento, excre~ao e numero e afinidade de receptores em 6rgaos alvos.

CIPOLLA-NETO J, MARQUES N e MENNA-BARRETO LS. (Eds.) lntrodu{:iio ao Estudo da Cronobiologia. fcone-Edusp, 1988. EDMUNDS,Jr LN. Cellular and Molecular Bases of Biological Clocks. Springer-Verlag, 1988. HASTINGSMH. Centralclocking. Trends Neurosci., 20:459-464,1997. MOORE-EDEMC, SULZMAN FM and FULLER CA. The Clocks that Time us. Harvard University Press, 1982. MOORE-EDE Me. Physiology of the circadian time system: predictive versus reactive homeostasis. Am. J. Physiol., 250 (Regulatory Integrative CompoPhysiol.), 19:R737-R752, 1986. PAULY JE e SCHEVING LE. Advances in Chronobiology. Alan R. Liss, Inc., N.Y., 1987. REINBERG A e SMOLENSKY MH. (Eds.) Biological Rhythms and
Medicine: Cellular, Metabolic, Physiopathologic Aspects. Springer-Verlag, 1983. and Pharmacologic

WEAVER DR. The suprachiasmatic nucleus: a 25-year experience. J. BioI. Rhythms, 13:100-112, 1998. LOWREY PL, TAKAHASHI JS. Mammalian circadian biology: Elucidating genome-wide levels of temporal organization. Annu. Rev. Genomics Hum. Genet., 5:407-41, 2004.