ARTCULO

Csar Barbero
Facultad de Ciencias Exactas, Fisicoqumicas y Naturales, Universidad Nacional de Ro Cuarto

Ricardo Furln
Facultad de Ciencias Bioqumicas y Farmacuticas Universidad Nacional de Rosario

Ernesto Mata
Instituto de Qumica de Rosario, UNR-Conicet

Qumica combinatoria
Historia y principios
La qumica combinatoria (en ingls combinatorial chemistry) fue uno de los grandes hitos de la ciencia de nales del siglo XX y comienzos del actual. Su concepcin arraig fuertemente en el ambiente cientco y se extendi a diversos mbitos de la qumica. Su origen fueron las necesidades planteadas por el desarrollo de nuevos medicamentos, cuyo principio activo es una molcula orgnica obtenida de alguna entre muchas maneras y sometida a un largo procedimiento de seleccin y ensayos biolgicos. El tiempo promedio para completar el proceso de crear un medicamento apto para uso humano es de alrededor de doce aos, con un costo medio de unos 500 millones de dlares. Se estima que para cada nuevo frmaco efectivamente comercializado se evalan unos cien mil compuestos. Durante la dcada de 1990 se disearon mtodos innovadores para acelerar ese largo camino. Por un lado, se encontraron tcnicas para realizar ensayos biolgicos masivos de compuestos. Se las conoce por la sigla HTS (de high throughput screening), en castellano monitoreo de alto rendimiento. Por otro lado, se elabor la qumica combinaA + B AB

Sntesis tradicional

B1 B2 A1 A2 A3 A4 An + B3 B4 Bn

A1 B1 A1 B2 A1 B3 A1 B4 A2 B1 A2 B2 A2 B3 A2 B4 A3 B1 A3 B3 A3 B3 A3 B4 A4 B1 A4 B4 A4 B3 A4 B4 An B1 An B4 AnB3 An B 4

A1 Bn A2 Bn A3 Bn A4 Bn An Bn

Sntesis combinatoria

Figura 1. A diferencia de la sntesis tradicional, que une dos compuestos de partida (A y B) para formar un producto (A-B), la qumica combinatoria toma un grupo de compuestos diferentes pero relacionados (A1-An) y los hace reaccionar con otro grupo de compuestos tambin relacionados entre s (B1-Bn) para generar los productos que resultan de todas las combinaciones posibles.

toria, cuyo propsito es incrementar las posibilidades de encontrar compuestos adecuados y disponer de un mayor nmero de ellos para someter a los ensayos biolgicos. Mientras la qumica tradicional arriba a un compuesto nico bien caracterizado, la combinatoria produce de manera deliberada y simultnea una gran cantidad de ellos y

De qu se trata? Se ha estimado que el nmero terico de molculas orgnicas con potenciales efectos biolgicos es de 970 millones. Por comparacin con ese universo posible, las molculas conocidas, sea encontradas en la naturaleza o sintetizadas en el laboratorio, son una gota en el mar. La qumica combinatoria busca acelerar el ritmo de extensin de ese conocimiento, tanto para crear nuevos remedios como para otros propsitos.
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A2 B1 A2 B2 A2 A3 B1 A3 B3 A3 A4 B1 A4 B4 A4

A1 + B1 A1 + B1 A3 + B1 A2 + B1 A4 + B1 A1+B2 A3+B2 A2+B2 A4+B2

A1+B2

A1+B3

A1 + B 4

A2 + B1 A2+B2

A2+B3

A2 + B 4

A3 + B1 A1+ B3 A3+B3 A2 + B3 A4+B3 A1+B4 A3+B4 A2+ B4 A4+B4 A4 + B1

A3+B2

A3+B3

A3 + B 4

A4+B2

A4+B3

A 4 + B4

Sntesis en mezclas

Sntesis en paralelo

Figura 2. En la sntesis de mezclas, los productos se obtienen en conjunto y se produce ms de una reaccin por recipiente. En la sntesis realizada en paralelo, los productos se obtienen simultneamente, con solo una reaccin por recipiente.

luego procura identicar los que podran tener propiedades teraputicas (gura 1). De esta manera, la qumica combinatoria permite obtener una gran cantidad de sustancias diferentes (llamadas colectivamente bibliotecas) en forma rpida, simultnea y eciente. La simultaneidad puede lograrse de dos maneras: mediante sntesis de mezclas o sntesis en paralelo (gura 2). La qumica combinatoria se hizo notar cuando se obtuvieron las primeras bibliotecas, formadas por mezclas de miles o cientos de miles de componentes en cada recipiente de reaccin. La potencialidad del mtodo produjo una transformacin conceptual de la disciplina qumica, que trascendi sin demoras el campo de los medicamentos y se extendi a otras reas, como la ciencia de materiales.

El descubrimiento de frmacos
BBB B BB BB
B B B B B AB B AB AB BB B AB B AB AB AB AB

reaccin solvente orgnico

A A A A A B B B B B AB B AB AB BB B AB B

puricacin

+ B

AB

B BB B B B B B B BB B B B B BB B B BB

Figura 3. Sntesis orgnica en fase slida. El material a transformar (A) est unido a un soporte slido insoluble en el solvente orgnico contenido en el recipiente de reaccin (marcado con una esfera en la gura). Al agregar el compuesto soluble B, este reacciona con A y forma A-B, tambin unido al soporte slido. La puricacin se realiza mediante un ltrado que remueve el exceso de B y cualquier otro residuo de la reaccin que no se haya unido al soporte.

La qumica combinatoria aplicada a la preparacin de compuestos con potenciales efectos biolgicos, o compuestos bioactivos, derrib algunos preconceptos arraigados entre los qumicos dedicados a la sntesis orgnica, especialmente la premisa de que se debe obtener primero un compuesto puro y caracterizarlo bien, para luego determinar su utilidad. Dado que el objetivo es descubrir frmacos, el nuevo precepto es dar prioridad a encontrar un compuesto que tenga los efectos biolgicos deseados. Para aplicar lo anterior, fue necesario hallar formas o mtodos prcticos que permitieran acelerar la produccin de nuevos compuestos orgnicos. Uno de esos mtodos es la sntesis orgnica en fase slida, cuya principal ventaja es la facilidad de la puricacin del producto luego de la reac-

a)

mettesis X

X Y

OMe MeO N O OMe N

OMe

Variacin Br

O O MeO

N O Br

Figura 4. Esquema superior: mettesis cruzada de olenas, por la que dos molculas orgnicas se unen para formar una tercera. Esquema inferior: biblioteca en fase slida de anlogos de compuestos con potencial actividad anticolesterol.

OMe

mettesis

b)

+
Variacin

N O

Br O CH3 N O CH3 O N O Br

N O

MeO N O O N O O N

40

ARTCULO

Objetivo: Estructuras similares

Objetivo: Diversidad de estructuras

Figura 5. La sntesis orientada a la diversidad o DOS (derecha) permite explorar el espacio qumico ms all de los mtodos tradicionales (izquierda).

cin. Tradicionalmente, la qumica orgnica estudia reacciones entre sustancias disueltas en un medio lquido. En cambio, en la sntesis orgnica en fase slida el material a transformar est unido a un soporte slido, un polmero insoluble en el medio de reaccin qumica (gura 3). Luego de producida esta, una simple ltracin remueve los residuos que no estn unidos al soporte. Lo anterior evita los procedimientos de aislamiento y puricacin en medios lquidos, que constituyen una de las etapas ms largas y laboriosas de la sntesis orgnica tradicional. Estos conceptos fueron inicialmente aplicados a la preparacin de bibliotecas de pptidos, que son biomolculas relativamente pequeas como la insulina compuestas por la unin de varios aminocidos. A partir de mediados de la dcada de 1990 fueron utilizados para preparar las primeras bibliotecas combinatorias de compuestos con potencial teraputico. El trabajo pionero en la materia fue la preparacin de una biblioteca de 192 benzodiazepinas, una clase de compuestos orgnicos con amplio espectro farmacolgico, cuyo miembro ms clebre es el tranquilizante Valium. A partir de entonces, aument enormemente el nmero de nuevas molculas sintetizadas. Result particularmente interesante el uso de la qumica combinatoria como herramienta complementaria de otro gran productor de molculas: la naturaleza. Si bien esta produce un crecido nmero de sustancias medicinales, muchas veces lo hace en muy baja cantidad, lo que restringe las posibilidades de preparar sustancias parecidas (llamadas anlogos) que puedan llevar a nuevos compuestos bioactivos. La sntesis combinatoria conduce a la rpida generacin de anlogos, permite realizar un estudio exhaustivo de las potencialidades de la estructura qumica de estos y mejora las posibilidades de encontrar un nuevo medicamento. En el Instituto de Qumica de Rosario, por ejemplo, se trabaja en la sntesis de anlogos de compuestos utilizados para disminuir el colesterol en la sangre. Estos estudios conjugan dos tcnicas modernas: la sntesis orgnica en fase slida y la mettesis cruzada de olenas. Las olenas son compuestos con por lo menos un doble enlace carbono-carbono, usadas, por ejemplo, en la

industria petroqumica para producir poliolenas, como el polietileno. La mettesis es una reaccin por la cual los tomos de carbono de dos olenas diferentes intercambian sus posiciones, de la misma manera como en la mettesis lingstica hay intercambio de letras o slabas (por ejemplo, perlado y prelado). Como las molculas orgnicas estn formadas primordialmente por un esqueleto de tomos de carbono unidos entre s, la mettesis cruzada de olenas es una de las maneras ms ecientes de construirlas. En esa tcnica, dos dobles enlaces carbonocarbono de sendas molculas reaccionan para formar un nuevo enlace carbono-carbono que las une y constituye una tercera molcula. La gura 4 muestra un esquema del proceso para una serie de derivados beta-lactmicos que reaccionan con distintas olenas para generar una biblioteca combinatoria de anlogos con potencial actividad anticolesterol.

Sntesis orientada a la diversidad

En la bsqueda de nuevos medicamentos, no solo se necesita construir rpidamente ms molculas. Tambin se requiere que estas sean lo ms diferentes entre s que se pueda, es decir, lograr gran diversidad molecular en la biblioteca. Un clculo realizado hace poco estim que la cantidad terica de molculas potencialmente bioactivas es de 970 millones. Pero el nmero de las obtenidas hasta ahora dista mucho de esa cifra, y las conocidas en estos momentos son un grano de arena en el desierto con respecto a ese universo de molculas orgnicas posibles. Las regiones del hipottico espacio qumico pobladas por los compuestos conocidos, sern las ms frtiles para descubrir nuevas molculas que puedan convertirse en medicamentos? Si bien no conocemos la respuesta, el sentido comn indica que probablemente no lo sean. La sntesis orientada a la diversidad, conocida como DOS (por diversity-oriented synthesis), concebida por Stuart L Schreiber (nacido en 1956), profesor de la Universidad de Harvard, es un enfoque sagaz dirigido a atenuar ese dcit de diVolumen 21 nmero 124 agosto - septiembre 2011 41

versidad molecular y buscar ms all de lo conocido. Procura generar bibliotecas de compuestos estructuralmente complejos y diversos que permitan abarcar porciones mayores del espacio qumico posible (gura 5). Las molculas orgnicas estn constituidas por esqueletos de tomos de carbono unidos entre ellos de distintas maneras. Para aventurarse ms all del espacio qumico conocido es primordial lograr una variedad de esos esqueletos o estructuras. Diferentes investigadores han buscado ingeniosos caminos para lograrlo, incluyendo partir de una estructura comn y utilizar diferentes reactivos para llegar a estructuras diversas (gura 6), que dieran de las que genera la naturaleza y de los medicamentos conocidos. Se explora as un nuevo mundo, que plantea desafos desconocidos.

Nuevos materiales
Si bien la inuencia de la qumica combinatoria en las ciencias de materiales result evidente a nales del siglo XX, hubo estudios anteriores que utilizaron similar enfoque y hoy se consideraran parte de la disciplina. As, la bsqueda de catalizadores para la reaccin de sntesis de amonaco, realizada por los alemanes Fritz Haber (18681934, premio Nobel de qumica en 1918), Carl Bosch (1874-1940, premio Nobel de qumica en 1931) y Alwin

Mittasch (1869-1953), desemboc en una biblioteca de catalizadores metlicos y los prob en condiciones experimentales. El catalizador encontrado (hierro con xidos de potasio y aluminio) no era obvio con los conocimientos de la poca y, de hecho, el mecanismo de su actividad cataltica solo se explic muchos aos despus. Los catalizadores son compuestos que aceleran una reaccin qumica. Uno de sus usos ms conocidos, colocados en escapes de automviles, es eliminar gases txicos (xidos de nitrgeno, hidrocarburos no quemados, monxido de carbono) producidos por los motores. Los catalizadores son, justamente, una de las reas de mayor desarrollo de la qumica combinatoria de materiales, junto con la electroqumica y los polmeros. La qumica combinatoria permite producir bibliotecas de materiales y probar su actividad cataltica en pequea escala en el laboratorio. Esto es muy ventajoso dado el alto costo de los materiales usados habitualmente para la catlisis (por ejemplo, metales nobles). Otra rea de inters est constituida por las celdas de combustible. En ellas se oxidan molculas en un electrodo y se reduce oxgeno en el otro electrodo. Si fuera posible crear una celda de combustible que queme metanol y produzca electricidad, nuestro telfono celular podra recibir energa de ella, con la ventaja del cambio instantneo de la carga de metanol cuando se agote. Para oxidar metanol ecientemente se usa como electrodo platino, que es muy costoso. Adems de producir energa,

1,2-morfolina lactona MeO C O O H Ph N Ph OH N H pirrolina Ph HO N O O O Ph H triciclo nitrogenado lactona biciclica N CO Me

Sntesis combinatoria
Cabezal impresora chorro de tinta Cada color representa un metal diferente

1. Desposicin 2. Reduccin a metal

MeO C Ph

N OH H H

O Ph OH

CO Me

MeO C Ph OH

H N N O N O

Mapeo de alta produccin (HTS)

E
nodo Metanol + agua CO2 + protones

pirrolidina bicclica O N O Ph H Ph MeO N O H morfolina CO Me O Ph

O MeO C Ph OH N HH

N H N N O N O

quinina

biciclo nitrogenado

lactona bicclica

quinina protonada luz

tetraciclo nitrogenado

fluorescencia

Figura 6. La sntesis orientada a la diversidad permite partir de un compuesto para obtener un sinnmero de estructuras completamente diferentes, como sistemas monocclicos, bicclicos, tricclicos, tetracclicos, anillos de morfolina, pirrolidina, lactona y otros.
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Figura 7. Esquema de la bsqueda combinatoria de materiales de electrodo para celdas de combustible que quemen metanol.

ARTCULO
formacin de uniones formacin formacin de uniones de uniones ruptura de uniones ruptura deruptura uniones de uniones

Figura 8. Preparacin de una biblioteca combinatoria dinmica a partir de la unin reversible de diferentes ladrillos moleculares.
mezcla de molculas que se interconvierten: biblioteca combinatoria dinmica mezcla de molculas que se interconvierten: mezcla de molculas que se interconvierten: biblioteca combinatoria dinmica biblioteca combinatoria dinmica

fragmentos moleculares fragmentos fragmentos moleculares moleculares

biomolcula biomolcula Molde biomolcula Molde Molde

Molde Molde Molde molcula amplicada molcula molcula amplicada amplicada potencial bloqueador de la biomolcula molde potencial bloqueador potencial bloqueador de la biomolcula molde de la biomolcula molde

Figura 9. Casting: amplicacin molecular de molculas con anidad por biomolculas que constituyen blancos teraputicos.

biblioteca combinatoria dinmica biblioteca combinatoria dinmica biblioteca combinatoria dinmica

O N+ COOH COOH COOH NH N H NH Ac NH N NH N H Ac H NH NH Ac Inhibidor de neuraminidasa N+ N+ NH O N O NH NH N N

Inhibidor de neuraminidasa Inhibidor de neuraminidasa

Inhibidor de acetlico acetilcolinesterasa Inhibidor de acetlico acetilcolinesterasa molcula para la que se desea un receptor molcula para la que molcula para la que se desea un receptor Molde se desea un receptor
Molde Molde

N NH N+ N N O NH + N NH + N Inhibidor de acetlico acetilcolinesterasa O O

OH O OH HO OH HO O HS S O HO O H O OH HO HO O S S HO HO O HO H O H S HSO O O OH HO HO OH Compuesto con anidad H O O H HO

por lectina Compuesto con anidad Compuesto con anidad por lectina por lectina

Figura 10. Compuestos amplicados a partir de bibliotecas combinatorias dinmicas utilizando protenas como molde.

Molde Molde molcula potencial receptor ventes comunes. De esta manera puede mezclarse con, amplicada de la molcula molde molcula potencial receptor por ejemplo, acrlico, para fabricar pelculas transparenmolcula receptor amplicada depotencial la molcula molde amplicada tes pero conductoras, de la molcula que molde se usan para envasar compoMolde

con una celda de combustible es posible medir alcohol etlico en la sangre. combinatoria dinmica Sebiblioteca han preparado aleaciones de tres metales (por biblioteca combinatoria dinmica ejemplo, platino, rutenio y molibdeno) para oxidar elecbiblioteca combinatoria dinmica troqumicamente metanol. Esas aleaciones fueron fabricadas por la accin de pintar soluciones de compuestos Molde trimetlicos sobre una tela de carbn conductor usando Molde Molde H NH N tinta (gura 7). En el cabeuna impresora de chorro de N H N H H la tinta deHcada color NH zal se reemplaza con una solucin N N NH H N N Nespermina H N H de iones metlicos. Despus de depositar las mezclas, se H espermina reducen a metales. Luego se coloca el electrodo en una espermina celda con metanol y agua y se aplica un potencial. Cuando se quema el metanol sobre una aleacin, se producen protones, que se detectan por un mtodo ptico. De esta manera se establece cul es la aleacin ms activa. En la Universidad Nacional de Ro Cuarto, el laboratorio en que se desempea uno de los autores ha desarrollado polmeros conductores solubles en agua. Lo hizo haciendo reaccionar un polmero conductor base con reactivos sintetizados combinatoriamente. Tambin ha sintetizado combinatoriamente aditivos que hacen soluble un polmero conductor llamado polianilina en sol-

nentes electrnicos sin peligro de que se carguen con electricidad esttica. COH S S HO Para encontrar soluciones que disuelvan polmeros C COH S HO S C COH S S HO C conductores, dicho laboratorio recurri al mtodo de S S S HO C C HOC HO S HOC monitoreo de alto rendimiento o HTS, mencionado al S COH S HOC S comienzo del artculo. El procedimiento consiste en fotoHO C COH COH SS COH H S un CO S insoluble, graar plstico como polietileno, cubierto CO S H HOCS COH S CO H S con un polmero conductor coloreado. Se fotografa antes COH S S HO C receptor de espermina S HOC de tratar y despus con el solvente. Si el slido es soluble, receptor de espermina el color pasa a la solucin y el plstico queda limpio. receptor de espermina Por ltimo, el laboratorio modic la supercie de un polmero conductor insoluble llamado polipirrol por reaccin con diferentes reactivos. De esta manera cambi su mojabilidad o propensin a ser mojado por agua. Esta propiedad est relacionada con la adhesin de clulas biolgicas, la impermeabilidad de telas y la remocin de suciedad. El control de la mojabilidad por mtodos combinatorios permite preparar supercies adaptadas a cada uso.
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NH Ac N+ N+ O

N NHO NH N

HO OH

Inhibidor de neuraminidasa
COOH

Inhibidor de acetlico acetilcolinesterasa molcula para la que NH se desea un receptor

Molde
N+ O N NH

Compuesto con anidad por lectina

HO HO OH O OH OH S S O HO HO OH

N H

NH Ac

Figura 11. Moldeado: amplicacin de receptores con anidad por molculas pequeas (huspedes).

Inhibidor de neuraminidasa

Molde

biblioteca combinatoria dinmica

Inhibidor de acetlico acetilcolinesterasa molcula amplicada molcula para la que se desea un receptor
Molde Molde

Compuesto con anidad por lectina potencial receptor de la molcula molde

Molde
H N N biblioteca N combinatoria dinmica H H NH

HOC molcula S receptor HOC potencial amplicada de la molcula molde HOC S S HOC HOC COH COH S S S S COH COH S S S

COH

espermina

Figura 12. Receptor amplicado utilizando espermina como molde.

Molde
H N N H H N NH

receptor de espermina HOC

HOC S COH S HOC COH S S

espermina

COH

receptor de espermina

Qumica combinatoria dinmica

La qumica combinatoria dinmica se basa en la preparacin de mezclas de compuestos que se convierten constantemente y forman bibliotecas combinatorias dinmicas. Esas mezclas se generan a partir de fragmentos moleculares, los cuales se conectan entre s mediante uniones reversibles que se forman y rompen de modo continuo en el medio de reaccin (gura 8). Si se permite que dichas mezclas reaccionen, llegan a un estado de equilibrio en el que su composicin es constante y depende de la estabilidad relativa de las diferentes molculas que las componen. El carcter dinmico de las mezclas les posibilita salir de ese equilibrio y alterar su composicin en respuesta a cambios en el ambiente que afecten la estabilidad de sus componentes. Esta caracterstica se puede utilizar para estudiar la interaccin de la mezcla con determinadas molculas, llamadas molculas molde, que sean importantes para ciertas aplicaciones. El agregado de una molcula molde con anidad por algn componente de la mezcla produce una alteracin en el equilibrio, aumenta la concentracin de ese componente y posibilita su deteccin. El procedimiento anterior, denominado amplicacin molecular, puede emplearse para descubrir pequeas molculas que interaccionen con macromolculas como protenas o cidos nucleicos relevantes por su relacin con ciertas enfermedades. Este enfoque se ha denominado cas44

ting y lleva a preparar bibliotecas dinmicas de molculas que, al ser expuestas a una biomolcula que acte como molde, permiten seleccionar y amplicar el compuesto con el que interacciona de modo preferente (gura 9). Por esta va se han descubierto molculas capaces de bloquear el funcionamiento de protenas caractersticas de diferentes enfermedades. Un ejemplo es el bloqueo de la enzima acetilcolinesterasa, que degrada el neurotransmisor acetilcolina. Esa inhibicin es un recurso para el tratamiento del mal de Alzheimer. Otro ejemplo es el bloqueo de la enzima neuraminidasa, relacionada con la propagacin del virus causante de inuenza. Utilizando este mtodo tambin se han amplicado molculas con anidad por protenas como la galectina-3, cuya actividad est relacionada con la disfuncin cardaca y con algunos tumores (gura 10). Adems del casting de molculas capaces de interaccionar con biomolculas, la amplicacin molecular puede utilizarse para descubrir molculas que acten como receptores. Estos son molculas relativamente grandes capaces de interaccionar con otras ms pequeas, llamadas en este contexto huspedes, y realizar alguna funcin mediante esa interaccin. Por ejemplo, pueden actuar como sensores que indican la presencia del husped por alguna seal, pueden actuar como catalizadores que transforman al husped en otra molcula y pueden alterar la funcin biolgica del husped o transportarlo a otro lugar. En el ltimo caso el molde es el husped, el cual selecciona de la biblioteca a su receptor preferido, lo es-

ARTCULO
tabiliza y lo amplica (gura 11). Por lo tanto, no es necesario construir el receptor completo, sino que es suciente con disear y preparar una serie de potenciales subunidades o ladrillos moleculares que puedan reaccionar entre s de manera reversible y que, adems, puedan reconocer al husped o molde. En presencia del molde, las molculas se construyen a s mismas adoptando el arreglo ptimo de subunidades para producir el mejor receptor en una cantidad incrementada o amplicada. Este proceso se denomina moldeado (en ingls molding) y ha sido el mtodo utilizado por diferentes laboratorios de investigacin para descubrir receptores con diferentes aplicaciones. Un ejemplo de importancia biolgica fue el descubrimiento del receptor del compuesto espermina, amplicado usando una biblioteca combinatoria dinmica de disulfuros. La espermina es una poliamina que tiene un cometido importante en numerosos procesos celulares, incluyendo el cncer y la muerte celular programada o apoptosis. Dicho receptor es capaz de secuestrar la espermina y romper su unin con el ADN (gura 12). cas internacionales incluyen procedimientos basados en los principios de la qumica combinatoria. Una de sus reas de mayor desarrollo futuro ser posiblemente la qumica de nanomateriales, cuyas propiedades son intermedias entre las de entes qumicos o moleculares y las de materiales comunes. Por ello, los mtodos de sntesis sern una combinacin de los usados en ambas reas y llevaran a efectuar sntesis en fase slida de nanopartculas funcionalizadas, es decir, modicadas qumicamente en su supercie para que el material tenga determinada funcin. Por otra parte, es posible imaginar el uso de nanopartculas o slidos nanoporosos actuando como resinas slidas para efectuar una sntesis combinatoria en fase slida. Recientemente, la qumica combinatoria dinmica comenz a buscar aplicaciones que utilicen el comportamiento global de las bibliotecas completas, ms que el comportamiento de sus constituyentes individuales. As, recurri a bibliotecas dinmicas completas como sensores de metales, nucletidos y pptidos, con un enfoque que constituye una puerta de entrada a la incipiente qumica de sistemas. Los conceptos bsicos de la qumica combinatoria se diseminaron ms all de la qumica y han servido de inspiracin a la biologa y a las ciencias de materiales. Ello dio lugar a una disciplina emergente, que comienza a conocerse como ciencia combinatoria. La situacin ha sido reconocida recientemente por la American Chemical Society, que resolvi ampliar los alcances del su tradicional Journal of Combinatorial Chemistry y publicarlo como ACS Combinatorial Science.

El futuro de la qumica combinatoria

La qumica combinatoria est indeleblemente incorporada al proceso de descubrimiento de medicamentos. La gran mayora de los proyectos actuales de investigacin y desarrollo de las grandes compaas farmacuti-

Lecturas sugeridas
MARDER M, WASOWSKI C y PALADINI AC, 2001, Las plantas productoras de drogas farmacuticas, Ciencia Hoy, 11, 65: 12-19, octubre-noviembre. MATA EG, 1997, Qumica combinatoria: una nueva era en el descubrimiento de medicamentos, Ciencia Hoy, 7, 40: 10-18. FURLN R et al., 1996, Qumica combinatoria: estrategias para la generacin de diversidad molecular, Qumica Nova, 19, 4: 411-422. http://es.wikipedia.org/wiki/proceso_de_Haber

Ernesto Mata
Doctor en qumica, UNR. Profesor titular, Facultad de Ciencias Bioqumicas y Farmacuticas, UNR. Investigador principal del Conicet. mata@iquir-conicet.gov.ar

Ricardo Furln
Doctor en ciencias qumicas, Universidad Nacional de Rosario. Profesor adjunto, Facultad de Ciencias Bioqumicas y Farmacuticas, UNR. Investigador independiente del Conicet. rfurlan@fbioyf.unr.edu.ar

Csar Barbero
Doctor en ciencias qumicas, Universidad Nacional de Rio Cuarto. Profesor titular, UNRC. Investigador principal del Conicet. cbarbero@exa.unrc.edu.ar
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