CONTROLE DA QUALIDADE E CONTROLE DA

PRODUO DE MEDICAMENTOS

ENSAIOS PARA LABORATRIO DE CONTROLE DA QUALIDADE E
CONTROLE DA PRODUO DE MEDICAMENTOS
Realizao:
Antonio Celso da Costa Brando
Out/2001
Anlise e reviso:
Solange Brando
Maria Helena Barros
Reginelena Ferreira
1- INTRODUO
A Agncia Nacional de Vigilncia Sanitria, atravs da Gerncia Geral de
Inspeo de Medicamentos e Controle de Produtos, vem constatando a
inexistncia no pas de uma literatura tcnica que sistematize os
ensaios, processos e materiais utilizados por Laboratrios de Controle da
Qualidade e Controle da Produo, no sentido de uniformizar as
metodologias empregadas, nas anlises de controle de medicamentos.
Este trabalho se prope a uniformizar estes procedimentos laboratoriais
e suas metodologias.
Procuramos abordar de forma prtica e objetiva, a orientao da
inspeo de laboratrios farmacuticos, sobre o desenvolvimento das
metodologias de controle da qualidade e controle da produo,
empregada na fabricao de medicamentos.
No sentido de subsidiar a inspeo, enfocamos aspectos da qualidade,
compreendendo o controle de documentao, calibrao de
instrumentos, medidas e tolerncias permitidas, principais defeitos em
comprimidos, parmetros e medidas utilizados para desenvolver um
slido oral, tipos de controles mais utilizados.
Apresentamos um modelo bsico de uma ficha tcnica de produo, um
procedimento operacional de ensaio de identificao e teor de
ampicilina, principais ensaios microbiolgicos e detalhes tcnicos sobre
espectrofotometria de absoro no Ultravioleta, Visvel, Infravermelho e
Fluorescncia.
Detalhamos tambm, os elementos de controle da documentao,
exigidos sobre a frmula - mestre, ordem de produo e ordem
embalagem, que so instrumentos importantes numa inspeo, quando
se deseja rastrear uma no-conformidade ou mesmo uma ao-
corretiva, numa determinada linha de fabricao de medicamentos.
Enfocamos ainda, os principais parmetros e generalidades, descritos
nas metodologias de ensaios de controles e processos de fabricao,
aspectos de segurana laboratorial e descrio da rota dos registros,
que a garantia da qualidade deve seguir, num laboratrio de produo
farmacutica.
Apresentamos ainda, aspectos estatsticos divulgados sobre "recall de
medicamentos e as infraes mais cometidas palas empresas de
medicamentos no perodo de 1997 a 2000 (segundo o FDA).
Desta forma, acreditamos que os principais tpicos de controle da
produo e controle da qualidade, esto abordados neste trabalho,
podendo ser instrumento til, como fonte de consulta e informao.
2 - ENSAIO E CALIBRAO DE EQUIPAMENTO
2.1 - Equipamentos Inventrio, identificao e Registros
Cada equipamento deve possuir registros contendo as seguintes
informaes:
Nome do equipamento;
Nome do fabricante;
Identificao do tipo, nmero de srie e identificao individual;
Condio que se encontra o equipamento (novo, usado ou
recondicionado);
Instruo do fabricante;
Identificao dos procedimentos aplicveis (operao, manuteno e
calibrao);
Datas das ltimas e prximas calibraes e seus resultados e
observaes.
Notas:
As fichas de registros podem ser manuscritas, guardadas em memria
eletrnica ou micro-filmadas;
de responsabilidade do chefe do laboratrio a manuteno desses
registros.

3 - CONTROLE DE EQUIPAMENTOS
3.1 - Aceitao
Os equipamentos devem ter aceitao de acordo com as normas
internacionais: Norma ISO 10012-1- Quality Assurance Requerimentos
for Measuring Equipamento- Part. 1: Menagemant of Measuring
Equipamento.
3.2 - Programa de Manuteno
O laboratrio deve descrever as medidas tomadas para a realizao da
manuteno de equipamentos. Deve, ainda definir as responsabilidades
para a atividade e referenciar os procedimentos existentes.
4 - CALIBRAO DOS EQUIPAMENTOS E ENSAIOS
4.1 - Procedimentos operacionais
O laboratrio deve referenciar os procedimentos para execuo das
calibraes nas condies antes do uso e durante o servio, devendo,
ainda apresentar na segunda condio a freqncia de calibrao.
O laboratrio deve apresentar sistemtica de identificao da
calibrao (etiquetas, cdigos de cores, outros).
O laboratrio deve apresentar a descrio do programa de calibrao,
indicando a linha de rastreabilidade a padres nacionais de referncia.
Em caso de ser utilizado os programas internos, indicar a linha de
rastreabilidade dos Padres de Referncia e os Materiais de Referncia
Certificados. No caso da
calibrao ser feita por rgo externo, o laboratrio deve referenciar os
procedimentos que normaliza a contratao dos servios, bem como as
exigncias mnimas de capacitao do rgo e o contedo dos
certificados; O laboratrio deve ter descrito a poltica da empresa,
estabelecendo a necessidade de utilizao de mtodos apropriados, sua
atualizao e procedimentos para a execuo de todos os ensaios e/ou
calibraes e atividades corretas.Para o desenvolvimento de novos
mtodos, devem ser referenciados os procedimentos para sua
elaborao, planejamento do experimento, estabelecimento da
consistncia do mtodo e deus laudos de exatido.
O laboratrio deve listar todas as Normas, procedimentos, manuais de
operaes dos equipamentos e dados de referncia, para a execuo
dos ensaios, e/ou calibraes coberto pelo Sistema de Qualidade e a
localizao destes itens, dentro do laboratrio.

5 - CONTROLE DOS ENSAIOS E CALIBRAES
O laboratrio deve descrever a sistemtica aplicvel para as solicitaes
de ensaios e calibraes e emisso de ordem de trabalho.
Devero ser descritas e registradas as seguintes medidas pelo
laboratrio para controle dos ensaios e calibraes:
Supervisionar os ensaios e calibraes, avaliar as mudanas na
execuo, se houver.
Verificar clculos manuais e transferncia de dados.
Assegurar a confiabilidade dos resultados quando forem utilizados
computadores ou equipamentos automatizados para obteno,
processamento, manipulao, registro, relatrio,armazenamento e
recuperao de dados.
Manter repetibilidade, reprodutibilidade e incerteza da medio dentro
dos limites estabelecidos pelo mtodo. Supervisionar e controlar.
6 - REGISTROS DA QUALIDADE
6.1 - Atualizao e Controle de Documentos
O laboratrio deve definir responsabilidades e referenciar procedimentos
para a elaborao, reviso, identificao aprovao, classificao e
arquivo dos documentos.
A identificao do sistema deve ser padronizada e deve incluir as
seguintes informaes:
Ttulo e nmero do captulo;
Seo;
Tipo de documento;
Nmero da reviso;
Data da emisso;
Nmero da pgina e o total de pginas do captulo.
Os documentos controlados no devem ser reproduzidos "sem
autorizao. A distribuio deve ser controlada atravs de uma "lista de
registro e distribuio, em que constem os documentos controlados e
rgo ou pessoas que recebem cpias. O acesso s cpias deve ser feito
somente pelo pessoal autorizado, devendo estar em local de fcil
acesso.
6.2 - Confidencialidade e Segurana
O laboratrio deve dispor de procedimentos relativos a confidencialidade
e segurana dos relatrios, laudos, certificados e outros documentos,
referenciado-os no manual.
7- COLETA, TRANSPORTE, MANUSEIO E ARMAZENAMENTO
7.1 - Recepo, Distribuio e Amostragem
O laboratrio deve descrever todos os procedimentos e a metodologia
para recebimento, identificao e distribuio dos itens (amostras,
componentes e equipamentos) para o ensaio, referenciando-os no
Manual da Qualidade.
Nos casos em que a amostragem tenha que ser feita sob a
responsabilidade do laboratrio, este deve apresentar os procedimentos,
para que a amostra seja representativa.
Deve estar descrito o procedimento utilizado pelo laboratrio, quanto ao
manuseio dos itens (amostras, componentes ou equipamentos), para
evitar sua contaminao e/ou deteriorao.
O laboratrio deve descrever, em procedimentos a metodologia para
armazenar adequadamente os itens (componentes, equipamentos ou
amostras), evitando sua contaminao e/ou deteriorao. O tempo de
reteno deve ser definido pelas partes envolvidas de acordo com
procedimentos escritos. Nos casos dos medicamentos, os resultados dos
registros anlise de controle da qualidade, s podero ser descartados,
um ano aps ter terminado o prazo de validade do medicamento.
8 - NO-CONFORMIDADE E AO CORRETIVA
8.1 - Identificao de No-Conformidade
O Laboratrio deve dispor de procedimentos que descreva a
metodologia de identificao de identificao de no-conformidade pelo
pessoal do laboratrio, durante o trabalho dirio, ou resultados de
auditorias e/ou reclamaes recebidas. Este procedimento deve ser
referenciado no Manual de Qualidade.
8.2 - Registro de no-conformidade
Deve ser estabelecida no procedimento, a sistemtica de registro da
No-Conformidade, identificada atravs de documento escrito (p.ex.
formulrios padronizados de No-Conformidade e/ou Notificao de
No-Conformidade). Este relatrio deve conter a descrio da No-
Conformidade.
8.3 - Disposio da no-conformidade ou ao corretiva
O relatrio, contento a deciso sobre a disposio a ser dada No-
Conformidade, deve circular por todos os responsveis por funes que
afetam a qualidade e posteriormente arquivados.
Deve ser descrita a sistemtica empregada pelo laboratrio para
verificar a implementao da ao corretiva, se houver, de modo a
assegurar a contnua retro-alimentao de suas operaes e prevenir a
repetio e No-Conformidade j detectada.
9- A QUALIDADE E AS RESPONSABILIDADES PELOS SUPRIMENTOS DE
BENS E SERVIOS
Neste captulo deve ser descrita a poltica da qualidade adotada pela
empresa para suprimento de bens (materiais, insumos, padres,
instrumentos, equipamentos) e servios que possam afetar a qualidade
dos servios laboratoriais.
Os itens a seguir servem como indicadores de etapas a serem
cumpridas no suprimento de bens e servios e que a empresa deve
definir as responsabilidades pelos seguintes documentos:
Preparao/aprovao e Liberao das especificaes tcnicas de Bens
e Servios;
Preparao/aprovao e liberao das requisies de bens e servios;
Aquisio, dentro da empresa, e cumprimento pelo fornecedor das
especificaes tcnicas de suprimento;
Aceitao do fornecedor, treinamento de pessoal, inspeo,
recebimento, liberao dos bens e servio, interface com o fornecedor;
documentao da qualidade e rastreabilidade.
10 - METODOLOGIA UTILIZADA NUM LABORATRIO DE CONTROLE DA
QUALIDADE DE MEDICAMENTOS E CONTROLE DA PRODUO
A seleo de metodologia analtica especfica a serem aplicadas no
Controle de Qualidade de Medicamentos, quanto aos aspectos fsicos,
fsico-qumicos e microbiolgicos das amostras dos medicamentos,
seguem a monografia oficial de formas farmacuticas e metodologias
gerais , inscritas na Farmacopia Brasileira, no caso de ausncia desta,
poder ser adotada a ltima edio dos compndios internacionais:
Farmacopia Americana e seu Formulrio Nacional;
Farmacopia Britnica;
Farmacopia Francesa;
Farmacopia Internacional.
11 - EQUIPAMENTOS NECESSRIOS PARA O FUNCIONAMENTO DO
CONTROLE DA QUALIDADE DE MEDICAMENTOS
balana analtica;
banho-maria com refrigerao e aquecimento;
banho ultrassnico;
placa de aquecimento;
secador;
friabrilmetro;
aparelho para desintegrao;
agitador para frascos;
aparelho de dissoluo;
sistema de desaerao a vcuo;
espectrofotmetro UV / VI;
cromatgrafo a gs;
cromatgrafo lquido de alta presso;
espectofotmetro de absoro atmica;
conjunto completo para cromatografia "TLC;
equipamento para eletroforese;
polarmetro digital;
titulador automtico;
refratmetro;
aparelho para detectar ponto de fuso e ponto de ebulio;
analisador de ons seletivos;
evaporador rotatrio
bureta;
potencimetro;
termmetro;
fotmetro de chama;
estufa;
estufa vcuo;
desumidificador;
cabine climtica para testes com temperatura e umidade varivel;
calculadora eletrnica de mesa;
viscosmetro;
densmetro;
microscpio;
sistema de gua deionizada ou destilada;
capela;
fluxo laminar;
geladeira;
liquidificador industrial;
centrfuga;
picnmetro.
12-VIDRARIAS E MATERIAIS NECESSRIOS PARA O FUNCIONAMENTO
DE UM CONTROLE DA QUALIDADE DE MEDICAMENTOS
cuba para armazenar gua;
bureta;
balo volumtrico;
pipeta;
basto de vidro;
proveta;
cmera e placa cromatogrfica;
gral e pistilo;
papel de filtro;
erlemayer;
piceti;
funil;
ktasato;
bomba de vcuo;
cadinho;
forno microondas;
esptula;
reagente;
SQR (padres).
13 - PRINCIPAIS MTODOS ANALTICOS
13.1 - Mtodos Qumicos
So os mtodos resultantes de um processo de transformao qumica,
descritos pela maioria das farmacopias oficiais, por serem os mais
acessveis e de menor custo.
Classificam-se em: gravimtrico, volumtrico e gasomtrico.
Os mtodos qumicos de identificao de funes ou determinados
grupos qumicos presentes em frmacos, consistem em reaes que
resultam em formao de precipitado, produto colorido, desprendimento
de gs, descoramento do regente usado ou outro fenmeno qualquer,
facilmente perceptvel.
Estes ensaios no so aplicveis em um mistura de frmacos.
13.2 - Mtodos Fsicos
So aqueles descritos pela cincia bsica. Classificam-se em:
Mecnicos (medio de energia e fora);
Trmicos (medio de temperatura);
pticos medio de energia radiante (absoro, transformao e
emisso);
Eltricos (medio de fenmenos eletroqumicos);
Radioqumicos (medio de radioatividade).
13.3 - Mtodos Biolgicos
So aqueles utilizados para medir a potncia (atividade) de um
medicamento (grau de inibio de um agente microbiano), tambm
utilizado para contagem de agentes patgenos de uma determinada
amostra ou matria-prima que utiliza reagentes biolgicos, tais como
microorganismos , animais, fluidos e rgos isolados de animais.
A caracterstica dos reagentes biolgicos a sua variabilidade. Para que
possamos estud-los necessrio o emprego de padres de referncias
adequados e mtodos estatsticos dos experimentos, bem como uma
criteriosa anlise de resultados.
13.4 - Ensaios Microbiolgicos de Antibiticos
So os ensaios que determinam a potncia (atividade) de um
antibitico, comparando a dose que inibe o crescimento de
microorganismo sensvel, com a dose da preparao padro do
antibitico, que produz inibio similar.
A seguir descrevemos os 8 mtodos utilizados para os ensaios dos
antibiticos:
Mtodo 1
Em ambiente de baixa umidade relativa, pulverizar, caso necessrio, a
amostra para obteno de p fino. Empregar na preparao da amostra
quatro unidades, quando forem analisadas formas farmacuticas como
comprimidos, cpsulas, drgeas ou pastilhas. Transferir
aproximadamente 100mg de amostra para pesa-filtro tarado provido de
tampa esmerilhada. Pesar o frasco e coloc-lo em estufa sob presso
reduzida, inclinando a tampa sobre a boca do frasco, para assegurar que
permanea aberto durante a dessecao. Dessecar a 60C, sob presso
de 0,67Kpa ou menos, durante trs horas. Aps terminado este
processo, introduzir ar seco na estufa, submetendo-o a agente
dessecante, como perxido de fsforo ou slica-gel. Deixar esfriar
temperatura ambiente e pesar, calculando a perda percentual de massa
da amostra.
Mtodo 2
Proceder conforme o mtodo1.
Empregar, porm, pesa-filtro tarado provido de tampa com tubo capilar
de dimetro interno da ordem de 0,20 a 0,25mm, durante trs horas.
Mtodo 3
Proceder conforme o mtodo1.
Dessecar, porm, a amostra a 110C, sob presso de 10,67 Kpa ou
menos, durante 3 horas.
Mtodo 4
Proceder conforme mtodo 1.
Dessecar, porm, a amostra a 40C, sob presso de 10,67 Kpa ou
menos, durante duas horas.
Mtodo 5
Proceder conforme o mtodo 1.
Dessecar, porm, a mostra a 100C, sob presso de 5mm de Hg ou
menos, durante quatro horas.
Mtodo 6
Proceder conforme o mtodo 1.
Dessecar, porm, a amostra a 40C, sob presso de 10,67 Kpa ou
menos, durante trs horas, porm, a amostra a 25C, sob presso de
10,67 Kpa ou menos, durante 3 horas.
Mtodo 7
Proceder conforme mtodo 1.
Dessecar, porm a amostra a 25C, sob presso de 10.67 Kpa ou menos
durante 3 horas.
Mtodo 8
Proceder da mesma forma que o mtodo 1, sendo que substncia
antibitica no submetida dessecao.
13.5 - Medidas a serem adotadas ao desenvolver os ensaios
microbiolgicos dos antibiticos
Todo material deve ser adequado para o uso pretendido e deve ser
limpo, aps cada utilizao, para remover qualquer vestgio de
antibitico.
O material deve permanecer coberto quando no estiver em uso.
A vidraria utilizada com o trabalho deve ser esterilizada em estufa entre
200 e 220C por perodo de 2 horas.
Na diluio da soluo padro amostra, empregar frascos volumtricos,
pipetas ou equipamentos calibrados.
Para dessecao de substncias antibiticas, usar os procedimentos
indicados nos Mtodos de Ensaio Microbiolgico e, para amostras, o
mtodo especificado para cada antibitico na respectiva monografia.

13.6 - Ensaios Microbiolgicos por difuso em gar
O volume de incuo a ser adicionado a cada 100mL de meio de cultura
deve ser determinado experimentalmente. Entretanto como referncia
inicial, sugere-se quantidade de incuo a ser adicionado por 100mL de
meio.
Distribuir o gar uniformemente nas placas que devem estar em
superfcie nivelada. Aps o endurecimento do gar, tampar as placas.
Adicionar o volume de incuo determinado para quantidade apropriada
de meio de cultura que tenha fundido e resfriado entre 48 e 50C. Agitar
o frasco, por rotao, par obter uma mistura homognea e adicionar a
quantidade do meio inoculado em cada placa de Petri, contendo a
camada de base no inoculada. Espalhar uniformemente a camada,
tampar as placas e permitir o seu endurecimento sobre a superfcie
plana. Aps o endurecimento colocar seis cilindros de ao inoxidvel,
com dimetro externo de 8mm ,dimetro interno de 6mm e
comprimento de 10mm , sobre a superfcie de gar inoculado, de
maneira que formem entre si um ngulo de 60 e um raio de 2,8cm.
Para assegurar a validade do ensaio, usar pelo menos trs diferentes
doses da substncia analisada.
13.7 - As condies do ensaio devem compreender
Condies de dessecao igual dessecao das substncias
antibiticas.
Solvente inicial para dissoluo do antibitico, caso seja necessrio, com
o limite de concentrao utilizado.
Soluo para diluio at a concentrao de trabalho, conforme
solues.
Concentrao da soluo, expressa em peso ou Unidade Internacional
por mL de soluo.
Prazo de validade da soluo padro sob refrigerao.
Soluo empregada para diluio da soluo de trabalho conforme
solues.
13.8 - Preparao do incuo
13.8.1 - Microorganimos recomendados
Staphylococcus aureus (ATCC6538 P);
Micrococcus luteus (ATCC7468);
Micrococcus luteus (ATCC9341);
Staphylococcus epi ermidis (ATCC12228);
Saccharomyces cerevisiae(ATCC9763);
Bordetella bronchiseptica (ATCC4617);
Bacillus cereus var.mycoides (ATCC17778);
Bacillus subtilis (ATCC6633);
Klebsiella pneumonieae (ATCC10031);
Escherichia coli (ATCC10536);
Streptococcus faecium (ATCC10541);
Micrococcus luteus (ATCC(10240);
Microsporum gypseum (ATCC14683);
Saccharomycis cerevisiae (ATCC 2601);
Micrococcus flavus resistente a neomicina(ATCC14452);
Pseudomonas aeruginosa (ATCC25619);
Mycobacterium smegmatis (ATCC607);
Luteus;
Staphilococcus epidermis;
Bordatella bronchiseptica;
Bacillus subtilis;
Klebsiella pneumoniae;
Escherichia coli;
Pseudomonas aeruginosa.
13.8.2 - Preparao da suspenso
Manter o microorganismo em tubos contendo 10mL do meio de cultura
n 1 inclinado.Incubar o tubo a 32-35C Empregando 3mL da soluo
fisiolgica estril , tranferir a cultura crescida sobre o meio do tubo
inclinado. Para maior superfcie do gar., como em frasco de Roux
contendo 250mL do mL do meio de cultura n 1. Incubar o frasco de
Rhoux a 32-35C. Lavar a cultura resultante na superfcie do meio com
50mL de soluo fisiolgica estril.
13.8.3 - Padronizao da suspenso
Diluir a suspenso preparada, com soluo fisiolgica estril, de modo a
obter a transmitncia de 25% no comprimento de onda de 580nm,
empregando colormetro adequado e tubos de ensaio com 13mm de
dimetro como cuba de absoro.
Determinar a quantidade de suspenso a ser adicionado a cada 100mL
de gar ou caldo nutriente para zonas de inibio claras e definidas ou
relao satisfatria dose-resposta no mtodo turbimtrico.
O incuo dos microorganismos submetidos a este procedimento pode
ser estocado temperatura de 4C, respectivamente, pelos os seguintes
perodos : 1 semana, 2 semanas e 6 meses..
Nota:
Existem outros procedimentos que so utilizados para outros
microorganismos (Bacillus subtilis e cereus, Streptococcus faecium,
Saccharomycis cerevisae, mycobacterium smegmatis) que podem ser
encontrados na farmacopia, que diferem deste, em alguns detalhes
tcnicos de incubao, preparo de solues etc.

14-MTODOS DE ANLISE PARA SLIDOS ORAIS
14.1 - Determinao da Umidade de um Granulado
de muito interesse saber qual o teor de gua existente em um
granulado que se vai comprimir, para que as condies de compresso
ocorram de forma uniforme, com a mesma umidade, e esta deve ficar
em torno de 2%, 1%, ou at 0,5%, . A ausncia total de umidade,
dificulta a compresso do granulado, bem como a umidade em excesso.
O controle da umidade pode-se fazer atravs de secagem em estufa
(100-105C), at peso constante, ou a 50C trabalhando-se no vazio.
NOTA IMPORTANTE:
Procedimento de secagem de uma granulao mida em estufa , em
que a soluo granulante seja uma substncia inflamvel ou explosiva
A estufa deve ter um sistema de exausto, que expulse os vapores
inflamveis do ambiente onde se trabalha;
Deixar a estufa semi-aberta, por no mnimo duas horas, em ar
circulante e na ausncia de temperatura, at que se certifique que toda
a substncia inflamvel ou explosiva tenha se volatilizado, aps esta
certificao, poder ser acionado a temperatura para secagem do
granulado;
A determinao da quantidade de granulado mido, a ser colocado em
cada uma das bandejas, deve ser determinada atravs da validao do
equipamento e validao do processo.
14.2 - Determinao da Porosidade do Granulado

Quanto menos poroso for um granulado melhor o seu escoamento. Um
granulado muito poroso origina comprimidos mais friveis e o
enchimento das matrizes se d de forma irregular, por causa de sua
baixa densidade. Um granulado obtido por granulao mida mais
poroso que um obtido por granulao seca. O tamanho dos tamises,
influi na porosidade do granulado.
Quanto mais fina for a malha do tamis, menos poroso ser o granulado.
A determinao da porosidade do granulado feita atravs de
Picnmetro que avalia as densidades real e aparente dos gros.
14.3 - Determinao do Dimetro Mdio das Partculas de um Granulado
A principal razo desta determinao , estabelecer uma freqncia de
distribuio, que pode vir acarretar comprimidos com baixa
uniformidade de contedo. Utiliza-se um microscpico ptico, mtodos
de adsoro ou sedimentao, para a determinao do tamanho mdio
das partculas do granulado.
14.4 - Determinao da Resistncia dos Granulados
Um granulado dito resistente quando apresenta a propriedade de no
libertao de ps.
Na industria um dos principais objetivos obter um granulado que
liberte o mnimo de p. Para estes ensaios efetua-se a agitao do
granulado, por um determinado tempo, ao fim do qual se observa a
separao do p. Para cada 30mL de granulado e uma agitao de 2
minutos, deve se obter menos de 10% de p (3mL).
14.5 - Ensaios de Homogeneizao de um Granulado
Para haver eficincia num processo de homogeneizao e importante
manter a relao entre a quantidade de ps a misturar e a capacidade
do misturador. Em regra, consegue-se resultados timos, quando o
volume de ps, no excede 50-60% da capacidade do misturador. Um
outro mtodo para manter a eficincia da homogeneizao, a
realizao de pr-misturas, que consiste em adicionar os ingredientes
dentro do misturador, aos poucos e de forma alternada, utilizando as
duas entradas do misturador em V.
Aps a homogeneizao a retirada de amostras deve ser tirada em trs
pontos distintos do granel a ser analisado. Aps a homogeneizao, a
compresso s pode iniciada, aps a aprovao do controle de
qualidade.
Os misturadores e os processos devem estar devidamente validados,
certificados e registrados.
15 - CO-RELAO ENTRE O TAMIS (NMERO DE FIOS E NMERO DE
MALHAS) X DIMETRO DOS PUNES X PESO DOS COMPRIMIDOS,
NUMA GRANULAO MIDA:
Nmero de fios Nmero de malhas Dimetros das punes Peso dos
comprimidos
5cm 25cm 16mm 0,90-1,00g
6cm 36cm 14-15mm 0,70-0,90g
7cm 42cm 12-13mm 0,40-0,70g
8cm 64cm 10-11mm 0,20-0,40g
9cm 81cm 8-9mm 0,12-0,20g
10cm 100cm 6-7mm 0,06-0,12g
15cm 225cm 5mm Menor 0,06g
16- IDENTIFICAO DE PROBLEMAS DURANTE COMPRESSO
16.1 - Formao de sticking (conjunto de binding e do picking).
Formao de comprimidos irregulares, que so devidos as seguintes
causas:
existncia de folgas entre a matriz e o puno inferior;
absoro de umidade durante a compresso;
emprego de punes e matrizes riscados;
existncia de folgas e entre a matriz e puno inferior;
lubrificantes insuficientes;
16.2 - Formao de capping (comprimidos descabeados, esfoliados
separando a sua parte superior).
Este fenmeno pode acontecer devido a varias causas:
presso demasiada;
presena de muito ar absorvido;
elevado nmero de partculas pequenas, (o granulado no deve ter
mais de 20% de partculas muito pequenas);
falta de aglutinantes
granulado muito seco;
cristais muito grandes;
punes e matrizes sujos ou rugosos;
velocidade de compresso muito grande;
16.3 - As variaes de peso dos comprimidos, podem se dar por duas
causas:
Regulagem imperfeita da mquina rotativa;
No uniformidade do granulado (dimetro irregular).
A soluo pode estar na descida incompletas dos punes inferiores, por
uma deficincia de lubrificantes ou sua irregular distribuio. Este fato
tambm acarreta uma alterao na dureza dos comprimidos. E no caso
da variao do peso, pela no uniformidade do granulado, deve-se
calibra-lo com uma malha mais apertada.
17 - ENSAIOS DE PESOS DOS COMPRIMIDOS
Limites de tolerncia:
comprimidos at 25mg - tolerncia de 15%;
comprimidos de 26 a 150mg - tolerncia de 10%;
comprimidos de 151 a 300mg - tolerncia de 7,5%;
comprimidos com peso maior que 300mg - tolerncia de 5%.
O nmero de unidades tomadas para o ensaio de peso em regra de 20
comprimidos, que so pesados durante a compresso do lote, a cada
20minutos, com os resultados obtidos, calcula-se o desvio padro e os
limites de confiana.
18 - RELAO ENTRE O PESO DOS COMPRIMIDOS E O DIMETRO DOS
PUNES
Peso dos Comprimidos Dimetro dos punes
0,06 a 0,10g 6mm
0,10 a 0,12g 7mm
0,12 a 0,15g 8mm
0,15 a 0,20g 9mm
0,20 a 0,30g 10mm
0,30 a 0,40g 11mm
0,40 a 0,55g 12mm
0,55 a 0,70g 13mm
0,70 a 0,80g 14mm
0,80 a 0,90g 15mm
0,90 a 1,00g 16mm
A tabela acima determina, cada dimetro do puno a ser escolhido, em
relao, ao peso total do comprimido a obter.
19 - ENSAIOS DE DESAGREGAO DOS COMPRIMIDOS
Os ensaios para avaliar o tempo de desagregao consistem em colocar
o comprimido em contato com gua pura ou adicionada de cido
clordrico e de pepsina, a temperatura (37C). Nestes ensaios, os
nmeros de comprimidos a serem analisados, variam de 1 a 6. Se um
comprimido no se desintegrar no tempo determina do pelo teste,
repete-se o ensaio. Estabelece-se uma tolerncia terica de 10%.
Em geral, os comprimidos no revestidos, devem desagregar num
tempo inferior a 15 minutos, em vrios casos h necessidade que o
medicamento atue muito rapidamente (analgsicos, antiespasmdicos,
antipirticos etc.). A velocidade de desagregao dos comprimidos
depende da ao medicamentosa e da matria prima.
Portanto, de acordo com a frmula e o frmaco utilizado, teremos
tempos de desagregao diferentes, como o caso de medicamentos de
ao prolongada.
Comprimidos de administrao hipodrmica, devem dissolver em menos
de 2 minutos, os sublinguais no menos de 20 minutos e no mais de 1
hora.
Comprimidos vaginais devem dissolver num perodo de 4 a 5 minutos e
os comprimidos efervescentes, um mximo de 2 minutos.
20 - ENSAIOS DE DISSOLUO
sem dvida um dos ensaios mais importantes, para saber se uma
preparao slida tem eficcia teraputica.
A velocidade de dissoluo funo direta dos excipientes utilizados na
formulao do comprimidos, das formas cristalinas ou amorfas, que se
diferem no s pelo aspecto, como pelos seus pontos de fuso,
densidade e coeficiente de solubilidade.
O teste aplicado a todos os tipos de comprimidos, qualquer que seja
seu princpio medicamentoso. Entretanto, compreende-se que o ensaio
tenha maior interesse, para apreciar os compostos pouco solveis em
gua.
A dissoluo o processo pelo qual um soluto slido, de relativa
solubilidade, entra em soluo.
O principal mtodo, emprega grandes volumes de solventes (5 a 10
vezes maior que o requerido para a saturao do meio), reduzindo desta
forma as mudanas de concentrao.
O teste de dissoluo geralmente feito utilizando 6 amostras do
produto simultaneamente, calculando-se o valor percentual de cada
amostra dissolvida e posteriormente a media, o desvio padro e o
intervalo de confiana.
Os principais processos de deteco deste mtodo so:
espectrofotomtricos, fluorimtricos, cromatografia lquida,
microbiolgicos e alguns casos titulomtricos.
Os meios utilizados so: gua destilada, cido clordrico 0,1N, tampes
etc.
Os ensaios de dissoluo no so aplicados em alguns casos, como a
maioria dos comprimidos mastigveis, comprimidos sub-linguais,
comprimidos efervescentes, medicamentos sob a forma lquida e semi-
slida e alguns comprimidos de at 50mg de princpio ativo (neste caso
utilizado o ensaio de uniformidade de contedo).
21 - ENSAIOS DE RESISTNCIA E FRIABILIDADE DOS COMPRIMIDOS
A friabilidade dos comprimidos um grau de resistncia que se
manifesta em relao ao choque,atrito, rolamento agitao e frico.
A dureza de um comprimido proporcional ao logaritmo da fora de
compresso e inversamente proporcional porosidade. Quanto maior a
fora de compresso, menor sua porosidade e maior sero a resistncia,
dureza e tempo de desagregao.
Para determinao destes ensaios utiliza-se o friabilmetro (consideram-
se bons os comprimidos que, quando agitados por 15 minutos no
liberam mais de 10% do seu peso).
Os ensaios de resistncia so realizados com a determinao do
esmagamento ou a penetrao sob presso axial ou radial (dureza).
22 - ENSAIOS DOS PRINCPIOS ATIVOS DOS COMPRIMIDOS
Aceita-se uma variao de princpios ativos, em relao s quantidades
declaradas, compreendidas entre (90 - 110%). Para comprimidos
oficinais, as farmacopias estabelecem, para cada caso , os limites de
tolerncias.
Em regra, ensaia-se 10 a 15 comprimidos que se reduzem a p , depois
de bem homogeneizados, fornecem uma amostra mdia, com qual se
trabalha.
Os processos mais utilizados so as titulaes em meio anidro, a
complexometria e a espectrofotometria no ultravioleta e no
infravermelho, extrao por contra-corrente e a separao
cromatogrfica.
Um dos ensaios importantes a uniformidade de teor em princpio ativo.
Quanto menor a quantidade de princpio ativo, mais importncia tem
este teste. Em termos gerais, tomando uma amostra de 30
comprimidos, 10 devem ser submetidos a um ensaio individual, destes
10, 9 devem ter teores entre 90 -110% da mdia das tolerncias, no
pode haver nenhum que se situe fora dessa mdia.
Se 2 comprimidos sarem destes limites, deve-se proceder, o ensaio
individual dos 20 comprimidos restantes, que devem estar entre os
limites de 90 -110%.
23 - ALTERAES MAIS FREQENTES EM COMPRIMIDOS
Apesar dos comprimidos representarem uma forma farmacutica
bastante estvel, alguns comprimidos podem sofrer alteraes, por
influncia de fatores como: ar, umidade, escolha de excipientes e
materiais de acondicionamento.
23.1 - Oxidao
Geralmente, acompanhada pela alterao da cor dos comprimidos,
devido a reaes de excipientes incompatveis, a soluo deste
problema, muitas vezes se faz por adio de catalisadores negativos
(antioxidante).
Certos excipientes podem provocar a destruio de princpios ativos,
(ex. A lactose destri as neomicinas e as polimixinas).
23.2 - Hidrlise
Ocorre em vrios comprimidos, esta, muitas vezes pode se processar ao
longo da fabricao, e s so observadas depois de um certo tempo.
No comprimido que sofre este tipo de alterao deve ser evitada a
granulao via mida (caso do cido acetil saliclico).
O meio acido e o meio alcalino acelera a hidrlise.
A armazenagem tambm requer condies especiais de proteo.
Para evitar a hidrlise, comum o revestimento do granulado, com uma
soluo a 2% de etilcelulose em lcool absoluto (soluo isolante).
23.3 - Perda de Constituintes volteis
Alguns comprimidos podem perder os seus constituintes por serem
volteis, neste caso, recorre-se a utilizao de absorventes e a secagem
deve se proceder baixa temperatura e depois de prontos,
acondicionados em lugar fresco e em embalagem impermeveis.
24 - ENSAIOS DE ESTABILIDADE DE MEDICAMENTOS
So aqueles ensaios que analisam a degradao dos princpios ativos de
uma preparao farmacutica, com objetivos de:
Analisar os fenmenos de degradao do frmaco, utilizando mtodos
analticos normais e acelerados.
Determinar o tempo de utilizao do medicamento (prazo de validade).
As alteraes, na estabilidade dos medicamentos so provocadas por
fatores, como:
Temperatura;
Luz;
Umidade;
Gases que compem o ar atmosfrico;
Interaes entre frmacos;
Interaes dos frmacos com os excipientes ou adjuvantes;
Alteraes de pH;
Qualidade das embalagens;
Impurezas.
Estas alteraes podem ocorrer de maneira mais lenta ou mais rpida e
interferir nas propriedades organolpticas do frmaco ou no, por vezes
podem alterar profundamente a constituio do medicamento, levando a
perda parcial ou total da sua atividade e a formao de produtos
txicos.
Estes fenmenos se do, geralmente, por processos qumicos de
hidrlise, oxi-reduo, fotlise, ou racemizao.
A estabilidade pode ser feita pelos mtodos tradicionais, com a
realizao de testes laboratoriais, sob diversas condies. Estes testes
devem ser realizados mensalmente e aps um certo nmero de ensaios,
determina-se o grau de estabilidade dos princpios ativos.
Outro mtodo de avaliao, a estabilidade acelerada, em que os
medicamentos so submetidos a condies especiais, a fim de acelerar o
processo de degradao dos princpios ativos.
Os instrumentos e aparelhos utilizados para realizar os testes de
estabilidade, so os mesmos utilizados para os ensaios de
desenvolvimento do medicamento.
Os testes de estabilidade, a que os medicamentos so submetidos,
devem ser realizados sempre em suas embalagens originais, com o
objetivo de retratar fielmente, os parmetros de especificao do
produto.
Portanto os ensaios de estabilidade para determinar prazo de validade
dos medicamentos, no podem ser realizados, em produtos
intermedirios.

25 - MODELO DE FICHA TCNICA DE PRODUO: (ex. Dipirona 500mg
comprimido)
25.1 - FRMULA para: 100.000 comprimidos
Nmero do registro Matria - prima Valores percentuais Quantidade
Valores unitrios N etiqueta rubrica do responsvel
Dipirona 50kg
Amido 4,6kg
gelatina em p 1,2kg
Lactose 8kg
Estearato de magnsio 1,2kg
Nota:
A este modelo de ficha tcnica devemos acrescentar a quantidade de
lcool a ser utilizada na granulao e o percentual de cada componente
na formulao, bem como os cuidados na secagem em estufa (j
descrito neste trabalho).
Material recebido por : ..........................
Em: .........../ .............. / ............. .
Material examinado por : .......................
Em: ........... / .............. / .............. .
Fabricao: Incio: ........... / ............ / .............
Trmino: ............ / ............ / ............
PRECAUES:
Mantenha condies de higiene;
Proteja da luz e umidade;
Acondicione logo aps o fabrico e aprovao do controle geral.
25.2 -TCNICA DE FABRICAO
Misture homogeneamente em um misturador em "V a Dipirona com o
Amido, a Lactose e a Gelatina em p por 30 minutos.
Aos poucos, submeta a mistura a um misturador de massas,
umedecendo com uma mistura de gua e lcool (7:3), at uma
consistncia homognea.
Passe em crivo de 42 malhas por cm.
Ligue a estufa somente na circulao, sem utilizar a temperatura, com
as portas abertas por duas horas, at eliminar os vapores de lcool.
Seque em estufa a 36 C.
Uniformize o granulado e acrescente o estearato de magnsio.
Envie amostra ao Controle de Qualidade para determinao da faixa de
compresso.
Comprima com puno de 12mm. Peso do comprimido: 0,65g 5%.
Durante a compresso, fazer pesada de 1 em 1 hora. No incio da
compresso, ou seja, na 1 hora e independentemente do controle, o
operador far pesagem de 15 em 15 minutos.
Controle Fsico-Qumico (feito pelo Controle de Qualidade e controle da
produo).
no incio da compresso;
de 3 em 3 horas.
Data Hora Peso mdio Testes Rubrica
Dureza Desintegr.
Peso do comprimido: terico 0,65g 5%.
Determinado: ................g.
Aps o termino da compresso, envie ficha e a amostra ao Controle de
Qualidade, para dosagem do teor de Dipirona.
Teor normal: 0,5g 5%.
Teor encontrado: .................... g de Dipirona.
Feito por: ........................ Em: ............./ ............. /.............. .
Aps a aprovao, envie ficha ao Setor de Comprimidos.
Determine a renda granel.
Renda: ...................... comprimidos.
Envie ficha e produto ao Setor de Acondicionamento e embalagem
Ficha recebida por: ..............................
Em: ............. / .............. / ............... .
Produto examinado por: ............................. Contido
em: ......................... .
Quantidade recebida: ............................. comprimidos.
Renda das caixas
Produo Quantidade Determinada Verificada
Envelopes c/ 10 comprimidos
Caixa c/ 100 envelopes X 10
Recuperao
Determine as rendas:
Renda perfeita: ...................... %.
Renda recuperao: .........................
Renda real: ........................... %
Justificativa: ..................................................................................
.................................... .
Aps a embalagem envie ficha e amostra representativas (20
envelopes) ao Controle de Qualidade, para aprovao final.
Amostras recebidas por: ............................ Em: ............ / ............. /
............ .
Conferidas etiquetas, nmero e processo por: ....................................
.
Aprovada por: .............................
Em: ............ /................ /................ .
Arquivada por: .................................
Em: ............. /.............. /................ .
26 - CONTEDO DOS DOCUMENTOS NECESSRIOS PARA A
FABRICAO E CONTROLE DA QUALIDADE DOS MEDICAMENTOS:
26.1 - Frmula-Mestre
Ordem de Fabricao;
Ordem de Embalagem;
26.2 - Frmula-Mestre deve constar
nome do produto;
seu cdigo;
nmero do registro sanitrio;
data da emisso e de aprovao da frmula;
tamanho do lote padro;
instrues detalhadas das etapas de fabricao e preocupaes a
serem consideradas durante o processo;
equipamentos utilizados e sua descrio;
descrio de todas as provas necessrias para o controle da qualidade;
lista completa das matrias-primas como tambm seus cdigos e
quantidades;
rendimento terico nas diferentes etapas de fabricao;
limites permitidos.
26.3 - Ordem de Fabricao deve constar:
nome completo e cdigo do produto;
nmero do lote;
tamanho do lote;
data da emisso;
incio e trmino;
nmero da frmula padro qual corresponde;
nmero da ordem de fabricao;
assinatura de quem entrega e de quem recebe as matrias-primas.
26.4 - Ordem de Embalagem deve constar:
nome do produto;
nmero do lote;
forma farmacutica;
concentrao;
dosagem;
tamanho do lote;
nmero da ordem de fabricao;
data emisso;
quantidades entregues de cada material de embalagem;
data de incio e trmino do processo;
assinatura de controle e aprovao.
NOTAS:
No basta as empresas apresentarem, para a equipe de inspeo, os
procedimentos operacionais descritos e bem elaborados, necessrio
verificar se estes procedimentos esto sendo rigorosamente cumpridos e
supervisionados, obedecendo as BPFC e se tambm, os funcionrios
esto recebendo treinamentos peridicos, com as respectivas
avaliaes.
Outro instrumento importante de controle e garantia da qualidade, a
auto-inspeo, que deve ser realizada periodicamente, por uma
comisso mista de funcionrios da empresa.
27- PRINCIPAIS ASPECTOS PARA GARANTIR A UNIFORMIDADE DE UM
MEDICAMENTO LOTE A LOTE DURANTE UM PROCESSO DE FABRICAO
27.1 - Frmula do lote padro
Neste documento exige-se a lista dos componentes da frmula,
quantidade e qualidade das matrias-primas e materiais utilizados na
fabricao do medicamento. Para cada tamanho do lote deve ser
utilizada uma frmula-mestre, que deve ser expressa em valores
percentuais.
27.2 - Protocolos de fabricao
Neste documento identificam-se:
Os componentes utilizados nas operaes;
Os equipamentos e as condies dos mesmos;
Tamanho do material de envase;
Quantidade do produto;
Quantidade do material de envase;
Quantidade do produto, rendimentos (quantidade mnima e mxima
aceitveis);
Precaues de armazenagem do produto, esteja ele em processo a
granel ou acabado, os cuidados e precaues para seu manuseio e
armazenamento.
Prazo de validade.
27.3 - Protocolos do produto acabado, embalagem
Nestes documentos identificam-se:
Componentes utilizados nas operaes;
Equipamentos e as condies dos mesmos;
Tamanho do material de envase;
Quantidade do produto, rendimento (quantidade mnima e mxima
aceitveis);
Precaues de armazenagem do produto;
Instrues e as formas para registrar a inspeo e amostragem.
27.4 - Especificaes do produto
Neste documento deve constar:
Especificao das matrias-primas e materiais utilizados na fabricao
do produto em todas as suas fases (granel, em processo ou acabado);
Prazo de validade;
Cuidados e precaues para seu manuseio e armazenamento.
27.5 - Protocolo de amostragem
Neste documento deve constar:

Nmero de amostras que devem ser coletadas;
Procedimentos que devem ser seguidos para amostragem (este plano
de amostragem refere-se tanto ao produto acabado como em processo).
27.6 - Protocolos de Controle de Qualidade
Nesta parte da Frmula-Mestre, especificam-se todos os procedimentos
analticos e estabelecendo-se os procedimentos para liberao do
produto.


28- PROCEDIMENTO ANALTICO DE CONTROLE DE AMPICILINA
COMPRIMIDOS
28.1 - Ensaios da identificao da ampicilina:
28.1.1 - Preparo das solues
28.1.1.1 - Tiossulfato de sdio 0,01N- 14g de iodo, 136g de iodeto de
potssio em 250 mL de gua recm fervida e resfriada, passando por
um funil de l de vidro.
Adicionar 3 gts. de HCl . Deixar a soluo em repouso e no escuro, at o
dia seguinte, para ento completar com gua recm fervida e resfriada.
Fatorar com se segue: pesar 150mg de trixido arsnico, previamente
seco 150C por 1 hora e dissolver em 20mL de soluo de perxido de
sdio 1N. Aquecer, se necessrio, transferir para frasco-iodo de 500mL,
com auxlio de 40mL de gua. Adicionar 2 gts. de alaranjado de metila e
adicionar HCl 9N at que a cor passe de amarelo para rosa. Adicionar 2g
de bicarbonato de sdio e diluir com 50 mL de gua e 3mL de soluo
de amido iodetado, titular lentamente com soluo de iodo 0,1 N-Iodo?
0,1N at que fique uma cor azul permanente. Calcule o fator. Para cada
4,946mg de trixido de arsnio equivalente a 1mL de iodo 0,1N.
Pipetar 50 mL da soluo de iodo 0.1N fatorada e transferir para balo
volumtrico de 500mL, completar o volume com gua recm fervida e
resfriada . Obs.: As solues de tiosulfato de sdio 0,1N e iodo 1N
devem ter fatoresde correo muito prximos.
28.1.1.2 - cido Clordrico 1,2 N.2- Hidrxido de sdio 1 N (162g de
NaOH em 150mL de gua).
(162g de HCl com at 1000mL de gua).
28.1.1.3 - Soluo da substncia qumica de referncia (SQR) - Pesar
exatamente cerca de 62,5 mg de ampicilina (SQR) correspondente a
ampicilina na forma anidra e transferir quantitativamente para balo
volumtrico de 50mL. Dissolver em gua destilada e agitar por 5minutos
em banho ultrassnico ou agitador mecnico. Completar o volume com
gua destilada, pipetar 2 mL dessa soluo, para 4 frascos de iodo ,
sendo 2 rotulados com BS (branco da substncia qumica de referncia).
28.1.1.4 - Soluo Amostra-Pesar? 20 comprimidos, tirar o peso mdio
e transferir para um gral, triturando-os at p fino, homogeneizar bem,
pesar exatamente uma quantidade do p, correspondente a cerca de
625mg de ampicilina, na forma anidra e, transferir quantitativamente,
para balo volumtrico de 500mL.
Adicionar 200mL de gua destilada e agitar por 5 minutos em banho
ultrassnico ou agitador mecnico. Completar o volume com gua
destilada, homogeneizar bem, em seguida, filtrar com filtro, nmero 42,
desprezando os primeiros mililitros. Pipetar 2mL volumetricamente
desse filtrado para 4 frascos de iodo, sendo 2 rotulados BA (branco
amostra) e 2 com a amostra.
28.2 -Procedimentos de identificao da Ampicilina
Para identificar a ampicilina temos que preparar as solues:
28.2.1 -SQR- Preparar uma soluo, numa mistura de acetona: cido
clordrico 0,1N (4:1), contendo cerca de 5mg/mL de ampicilina, na
forma anidra .
28.2.2 - Soluo amostra- pulverizar 1 ou mais comprimidos e preparar
uma soluo numa mistura de acetona 0,1N (4:1), contendo cerca de
5mg/mL de ampicilina, na forma anidra.
28.2.3 - Sistema de eluio- misturar acetona 0,1: gua : tolueno :
cido actico glacial, nas propores 650 : 100 : 100 : 25
respectivamente.
28.2.4 - Soluo reveladora dissolver 200 mg de Ninhidrina em etanol
at completar 10mL.
Aps preparar essas solues, aplicar, separadamente, 2 microlitos de
SQR e da soluo da amostra, numa placa cromatogrfica de camada
fina, revestida com cmera de 0,25 mm de slica para cromatografia.
Colocar a placa numa cmara cromatogrfica saturada com o sistema de
eluio e desenvolver a cromatografia, at que a parte do solvente
atinja cerca de trs quartos da altura da placa. Remover a placa da
cmera secar com auxlio do secador, borrifar com soluo reveladora e
secar a 90C, por 15 minutos.
28.3 - Avaliao
Os Spots principais da soluo amostra, desenvolvidas aps
aparecimento da placa, devem corresponder queles da soluo SQR,
com as mesmas distncias percorridas na placa.
28.4 - Determinao da Substncia Qumica de Referncia (SQR) e
Amostra
Nos frascos identificados BS e BA adicionar 0,1mL da soluo HCl 1,2 N,
10 mL da soluo de iodo 0,1N e titular, imediatamente, com a soluo
de tiosulfato de sdio 0,01N utilizando amido iodetado como mercrio
indicador .
Agitar rigorosamente, aps cada adio de tiosulfato de sdio 0,01N. A
passagem da cor azul do complexo iodo amido para o incolor,
caracteriza o ponto final.
Nos frascos identificados como A e S adicione 2 mL de NaOH 0,01N.
Fechar o frasco imediatamente e deixar e em repouso, no escuro, por
15minutos.
Titular com a soluo de amido iodetado como indicador, continuar a
titulao at o desaparecimento da cor azul.
(Vba- Ba) X Cs x teor do comprimido (SQR)
(Vs -Vs) X Ca
Onde: Vba = volume gasto (mdia aritmtica) de tiosulfato de sdio
0,01N na titulao do branco em mL
Aa = volume gasto (mdia aritmtica) de tiosulfato de sdio 0,01N na
titulao da amostra em mL
Vbs = volume gasto (mdia aritmtica) de tiosulfato de sdio 0,01N na
titulao do branco (SQR) em mL
Vs = volume gasto (mdia aritimtica) de tiosulfato de sdio 0,01N na
titulao as SQR em mL
Cs = concentrao da SQR na alquota tomada em mg/mL
Ca = concentrao da amostra na alquota em mg/mL
29 - MTODOS DE ENSAIOS PARA CPSULAS GELATINOSAS
29.1 - Peso e Capacidade das cpsulas
O peso das cpsulas depende muito do processo de enchimento e
tambm da natureza do produto encapsulado (ps, lquidos ou
substncia pastosa).
Admite-se a tolerncia de 7,5% entre o peso mdio e o peso pretendido,
para produtos oleosos ou pastosos e 3,5% para as cpsulas que
acondicionem produtos pulverulentos.
A tcnica seguida pela maioria das farmacopias, para verificar a
variao de peso, consiste em pesar individualmente, um nmero de
cpsulas igual ou superior a 10. Determinando assim o peso mdio e os
limites estabelecidos.
O peso mdio de cada cpsula no deve diferir do contedo em mais de
10%. Tolerando-se que 2 cpsulas apresentem um desvio de at 20%.
Os princpios ativos que tem baixas densidades (ps), necessitam
aumentar o peso e diminuir o seu volume para que possam ocupar um
espao razovel.
A cpsula no deve ser to grande para no causar desconforto para o
paciente, nestes casos, o recurso utilizado a fabricao de um
granulado a base de celulose microcristalina, que incorporado ao
princpio ativo, aumenta a sua densidade, tornando o granulado final
mais pesado e com menor volume. Cada cpsula representada por um
nmero, com a sua respectiva capacidade (tabela a seguir):
Nmero dada cpsula Capacidade(mm)
000 1,37mm
00 0,95mm
0 0,68mm
1 0,50mm
2 0,37mm
3 0,30mm
4 0,21mm
5 0,11mm
29.2 - Dissoluo ou desagregao das cpsulas
Processa-se em duas fases distintas.
Na primeira o invlucro dissolve-se parcialmente no seu ponto mais
frgil e liberta o contedo da cpsula.
Num segundo tempo, opera-se a dissoluo dos receptculos
gelatinosos..
O tempo de desagregao das cpsulas pode ser avaliado por simples
imerso, temperatura de 37C, em gua destilada.
Ao lado dos ensaios de desagregao existem os testes de dissoluo ,
esta avaliao feita de modo idntico dissoluo dos comprimidos.
30 - EMULSES
30.1 - Mtodos de anlise das emulses
Os ensaios das emulses visam:
Teor de gua;
Gordura total;
determinao do pH;
Viscosidade;
Avaliao da estabilidade;
Dimetros das partculas disperso.
30.2 - Teor em gua das emulses
utilizado o mtodo KARL-FISHER.
30.3 - Teor de gordura total das emulses
Esta determinao efetuada por extrao da emulso com ter
sulfrico ou ter do petrleo, utilizando-se de preferncia o aparelho de
SOXHLET.
30.4 - pH das emulses
A avaliao do pH se faz por mtodos colorimtricos e potenciomtricos,
estes ltimos, indicados para emulses de fase aquosa dispersante.
30.5 - Estabilidade das emulses
Uma emulso deve manter-se estvel durante um longo prazo de
tempo. Todavia, apesar dos cuidados na formulao, por vezes, ela se
altera depois de algum tempo. Excluindo as alteraes de ordem
microbiana, poderemos agrupar em 3 categorias estas alteraes:
Floculao e formao de cremes;
Coalescncia e separao de fases;
Alteraes qumicas e fsicas diversas.
Para avaliar a estabilidade das emulses, tm sido propostos diversos
mtodos e aparelhos, como PERSOZ.
Um mtodo prtico aquele que se baseia na fora centrfuga com a
finalidade de acelerar a floculao da fase interna, com a adio
crescente de gua, diluindo a emulso, determinando grau de
sedimentao ou de separao,a intervalos regulares.
30.6 - Viscosidade das emulses
A viscosidade das emulses determinada com viscosmetros do tipo
rotativos.
Esta uma avaliao muito importante do ponto de vista teraputico e
tecnolgico, pois a via de administrao determina pelo dimetro das
partculas em emulso.
A medio dos dimetros das partculas faz-se por microscopia.
31 - ENSAIOS PARA DETERMINAR O TIPO DE EMULSO (O/A OU A/O)
31.1 - Ensaio de diluio
Consiste em adicionar um pequeno volume da emulso com igual
volume de gua: se a mistura se mantiver inalterada (sem separao de
fases) esta emulso do tipo leo na gua (O/A).
Em regra, sempre que se adiciona um lquido a uma emulso e esta
continuar estvel, o lquido adicionado corresponde sua fase externa.
Existem ainda outros ensaios como o de uso de corantes e de
condutividade trmica.
32 - FORMAS FARMACUTICAS PARA USO EXTERNO
De acordo com a consistncia ou composio dos excipientes utilizados
estas formas podem ser classificadas como:
Pomadas propriamente ditas- so preparadas com excipientes
gordurosos;
Cremes -so preparados com excipientes emulsivos (leo em gua e
gua em leo);
Ceratos - contm uma elevada percentagem de ceras;
Pastas drmicas- so espessas, grande quantidade de ps-insolveis;
Glicerados- quando seus componentes tm um gel de amido com um
poliol, como a glicerina;
Gel - Quando os seus excipientes so gis minerais ou orgnicos.
32.1 - Tipos de ensaios de formas farmacuticas para uso externo:
Avaliao do ph;
Caracteres organolpticos e dosagem dos princpios ativos;
Controle da forma (dureza, espalmabilidade, plasticidade, viscosidade
e consistncia);
Poder de absoro de gua;:
Tenso artificial;
Esterilidade.
O exame visual de uma de uma forma farmacutica para uso externo,
pode dar, por vezes, uma idia de perfeita homogeneidade. Pode-se
apreciar, com mais rigor, ao microscpio, permitindo a determinao do
tamanho das partculas.
Os caracteres organolpticos constituem um bom indicativo, para avaliar
estas formas farmacuticas, sob ponto de vista de alteraes na
qualidade do produto.
A cor e o aroma constituem, ndices seguros para verificar o estado de
conservao.
Os ensaios de esterilidade das formas farmacuticas para uso externo
so feitos por 3 processos:
Semeando o produto semi-slido diretamente em gelose que se
incubam temperatura de 32 a 37 C;
Extrao dos microorganismos do semi-slido por agitao, com gua
e fazendo a semeadura da fase aquosa , que segue a seguinte tcnica:
Imergir em soluo de cloreto de benzalcnico a 1:1000, durante 1
hora, lanando o contedo um tubo num balo esterilizado, aquecer a
45C, para fundir o semi-slido. Adicionar gua estril, suficiente para a
disperso da fase oleosa, agitar durante 1 hora, aps este tempo, retirar
3 pores de gua de 1mL cada, usando pipetas esterilizadas, semear
em placas de Petri com meio gelose, Processar a incubao a 37C por
24 horas. A contagem das colnias obtidas indica o nmero de
microorganismos em 1mL de gua em 1g de do produto. muito difcil
obter um produto perfeitamente estril.
A terceira tcnica de esterilizao consiste em um processo de filtrao
de millipore (membranas HA de 0,45m de dimetro de poro), onde se
dissolve 1mg do produto 47C, em cerca de 100mL de miristato de
iso-propil, previamente esterilizado por aquecimento a 150C, durante 2
horas , filtra-se esta soluo com o filtro millipore 0,45, passando
previamente por um pr-filtro, que devem ser umedecidos com meio de
nutrio difco, adicionado de 1% de polissorbato 80, estreis. Aps a
filtrao da soluo de miristato, lava-se o filtro com meio de nutrio e
remove-se, assepticamente, incubando numa placa de Petri, com meio
de cultura (32 a 37C por 24h).
32.2 - Instrumentos utilizados nos testes das formas farmacuticas para
uso externo:
Potencimetro;
Viscosmetro:
Penetrmetro.
Fluxo laminar;
Estufa de incubao;
Autoclave.
32.3 - Identificao e dosagem dos princpios ativos das formas
farmacuticas para uso externo

Esta anlise varia de acordo com os componentes incorporados nesta
forma farmacutica.
Por esta razo estes ensaios se tornam complexos. Esta complexidade
aumenta quando se encontram componentes, lipossolvel ou
hidrossolvel. Muitas vezes as substncias ativas so solveis nos
excipientes gordurosos, e ao desengordurar a forma farmacutica para
uso externo, perde os seus componentes lipossolveis.
Este trabalho analtico difere de produto para produto, e utilizado os
processos de complexometria de titulao, em meio anidro.
33 - XAROPES
O ensaio dos xaropes consiste em verificar os seus caracteres
organolpticos, fsicos e qumicos. Caractersticas organolpticos - os
xaropes devem apresentar-se lmpidos , viscosos e com sabor
agradvel.
33.1 - Ensaios fsicos dos xaropes
A viscosidade 20C anda prxima de 190cPo, (xarope comum).
33.1.1 - Propriedade polarimtrica
A 20C, de uma diluio ao dcimo de xarope comum, em gua
destilada, revela um desvio rotatrio de 8,50. Aps inverso a mesma
soluo mostra o desvio de 2,26 a 2,34.
A densidade dos xaropes bastante elevada, devendo ser 1,32 a 15-
20C e de 1,26 quando ebulio, que devem ficar em torno de 105C.
33.1.2 - Instrumentos de ensaio fsicos dos xaropes
Densmetro;
Polarmetro;
Aermetro.
33.2 - Ensaios qumicos dos xaropes
Avaliao qumica de teor de sacarose avaliao de acar invertido.
Utiliza-se o mtodo de Fehling ou suas variantes e a dosagem especfica
dos princpios ativos.
Determinao de Volumes de xaropes e lquidos:
Volume declarado Unidade a ser testada Desvio mximo permitido
At 10mL 12 3,0%
Entre 10 e 30mL 10 2,5%
Entre 30 e 100mL 6 2,0%
Entre 100 e 250m 3 1,5%
Acima de 250mL 2 1,0%
DESCRITIVO SOLVENTE
Produto muito solvel.......................................................... Menos
de uma parte.
Facilmente solvel............................................................... De 1 a
30 partes.
Solvel................................................................................. De 10
a 30 partes.
Ligeiramente solvel............................................................ De 100
a 1000 partes.
Pouco solvel................................................................ De 1000 a
10000 partes.
Praticamente insolvel ou insolvel....................................Mais de
10000 partes.
Este trabalho analtico difere de produto para produto, e utilizado os
processos de complexometria de titulao, em meio anidro.
34-ALGUMAS EXPRESSES UTILIZADAS EM ENSAIOS DE CONTROLE DE
QUALIDADE
34.1 - Limpidez de Solues
Soluo lmpida aquela que apresenta turvao menor que de uma
suspenso de caulim a 0,0005% (p/V) em gua e cujas partculas tm
em mdia , dimetro inferior a 20 m.
34.2 - Opalescncia
Turvao equivalente, no mximo, produzida pela adio de 5mL da
diluio de 1mL de cido clordrico 0,01M em 99mL de gua, a 0,5 mL
de nitrato de prata 0,01M. A observao deve ser feita sob um fundo
preto, com luz incidente, cinco minutos aps adio do nitrato de prata.
34.3 - Leve turvao
aquela equivalente, no mximo produzida quando se adiciona 5mL
da diluio de 2mL de cido clordrico 0,01 M em 98mL de gua a 0,5mL
de nitrato de prata 0,1M.
34.4 - Turvao
a equivalente, no mximo, que se produz quando se adicionam 5mL
da diluio de 4mL de cido clordrico 0,01M em 96mL de gua a 0,5 mL
de nitrato de prata.
34.5 - Precipitado
formao de depsito quando partculas em suspenso so deixadas
em repouso por 15minutos.
34.6 - Lquido incolor
aquele que cuja as tonalidade no ultrapassam a das solues padro
para determinao de limite de impurezas. O ensaio deve ser
comparativo e realizado em colunas lquidas de 10cm de altura, contidas
em tubos de vidro de fundo chato, incolores e transparentes, sobre
fundo branco.
34.7 - gua
A gua, mencionada nos testes, reaes e ensaios a gua purificada.
Para preparaes injetveis deve ser utilizada a gua para injees,
descrita na monografia.
A expresso gua quente e gua muito quente indicam temperaturas
entre 60 e 70C e entre 85 e 95C respectivamente.
34.8 - Presso reduzida
A no ser que a monografia especifique diferentemente, a expresso
presso reduzida significa presso menor que 6,7kPa (aproximadamente
50mm de mercrio).
34.9 - Odor
As expresses, inodora, praticamente inodora , leve odor caracterstico,
ou variaes das mesmas , so utilizadas aps deixar a amostra por 15
minutos em exposio. A caracterizao do odor apenas descritiva e
no pode ser considerada como padro de pureza.
34.10 - Provas em branco
As expresses executar prova em branco paralelo ou fazer prova em
branco ou efetuar ensaio em branco, significam repetir a determinao
em condies idnticas e com quantidades idnticas de reagentes,
omitindo-se, apenas, a substncia em exame.
34.11 - Dessecao at peso constante
Esta expresso significa que a secagem deve prosseguir at duas
pesagens consecutivas, no diferindo em mais de 0,5mg por grama, da
substncia em exame, sendo que a segunda pesagem deve ser efetuada
aps 1 hora de secagem adicional, nas condies especificadas.
34.12 - Interpretao da preciso dos dados e Limites de Tolerncia
A preciso desejada nos testes, ensaios farmacopeicos indicada pelo
nmero de decimais que se apresenta no texto. Por exemplo, 20 indica
valor no menor que 19,5 e no maior que 20,5; 2,0 indica valor no
menor que 1,95 e no maior que 2,05; 0,20 indica valor no menor que
0,195 e no maior que 0,205.Os limites de tolerncia, expressos
numericamente por um valor mximo e mnimo, indicam a pureza de
uma substncia farmacopeica. Estes valores podem ser expressos em
porcentagem ou nmeros absolutos. A faixa da variao deve ser
estritamente observada, no sendo tolerados valores fora dos limites
mximo e mnimo.
34.13 - Conservao
As substncias farmacopeicas devem der conservadas sob condies tais
que evitem sua contaminao ou deteriorao.
Proteger da luz significa que a substncia deve ser conservada em
recipiente opaco ou capaz de impedir a ao da luz.
Proteger da poeira significa que a substncia deve ser mantida em
frasco arrolhado e com capa protetora.
As condies de temperatura que o frmaco deve ser conservado,
seguem os seguintes parmetros:
Em congelador : Temperatura entre 0C e -20C.
Em refrigerador: Temperatura entre 2C e 8C.
Local frio: o ambiente cuja temperatura no excede 8C.
Temperatura ambiente: Temperatura entre 15C e 40C.
Local quente :Temperatura permanece entre 15C e 40C.
Calor excessivo: Temperatura acima de 40C.
34.14 - Material de Acondicionamento e embalagem
Compreende-se como material de embalagem e acondicionamento o
recipiente, envoltrio, invlucro ou no, destinado a envasar, proteger,
manter, cobrir ou empacotar, especificamente ou no, as matrias-
primas, reagentes e medicamentos.
Material de acondicionamento o que est em contato direto com o seu
contedo durante todo o tempo.
Considera-se material de acondicionamento: ampola, bisnaga, envelope,
estojo, flaconete, frasco de vidro ou de plstico, frasco-ampola,
cartucho, lata, pote, saco, de papel e outros.
Embalagem a que se destina total proteo do material de
acondicionamento nas condies usuais de transporte, armazenagem, e
distribuio.
Considera-se embalagem: caixas de papelo, cartolina, madeira ou
material plstico ou estojo de cartolina e outros.
34.15 - Rotulagem
a identificao impressa ou litografada, bem como dizeres pintados ou
gravados a fogo, presso ou decalque aplicados diretamente sobre
recipientes, vasilhames, invlucro, envoltrios ou qualquer outro
material de acondicionamento.
Os rtulos tero dimenses necessrias fcil leitura e sero redigidos
de modo a facilitar o entendimento ao consumidor. A confeco dos
rtulos, devero seguir as normas da ANVISA.
34.16 - Prazo de Validade

O prazo de validade limita o tempo durante o qual o produto poder ser
usado.
Os produtos devero indicar nos rtulos, quando tecnicamente possvel,
a data do trmino do prazo de validade. Esta data identifica o tempo
durante o qual o frmaco estar de acordo com as exigncias da
monografia farmacopeica, quando mantidos sob as condies de
conservao indicadas.
Quando o prazo de validade for indicado apenas pelo ms e ano,
entende-se com o vencimento do prazo, o ltimo dia desse ms.
O prazo de validade resultado dos estudos de estabilidade feitos nos
produtos aps a fabricao, este deve acompanhar o dossie tcnico do
frmaco, quando do registro na ANVISA.
34.17 - Substncias Adjuvantes
Substncias adjuvantes, tais como, conservantes, estabilizantes
diluentes, desagregantes, anti-aderentes, entre outras que so aquelas
empregadas para preparar a forma farmacutica.
Essas substncias devem ser incuas nas quantidades adicionadas e no
devem prejudicar a eficcia teraputica do medicamento.
A presena dos adjuvantes e suas propores adicionadas nas frmulas,
devem ser claramente indicadas nos rtulos dos recipientes em que o
produto entregue para consumo.
34.18 - Ao Dose e Uso
So as constantes do relatrio para registro do produto na ANVISA,
atualizada mediante reviso bibliogrfica internacional, quando for o
caso.
Quando indicadas nas monografias, as doses representam a quantidade
do medicamento usualmente prescrita para pacientes adultos.
O mdico, a seu critrio e sob sua exclusiva responsabilidade, poder
variar as quantidades e a frequncia de administrao de qualquer
medicamento. Entretanto o farmacutico, pode confirmar com o mdico
emissor da receita, se as doses receitadas no esto superiores quelas
normalmente utilizadas.
Dose e medidas aproximadas:
Colher de ch............................................................5mL
Colher de sobremesa..............................................10mL
Colher de sopa........................................................15mL
34.19 - Preciso dos Ensaios Biolgicos
So expressos por potncia mdia e os limites de confiana para uma
probabilidade de erro determinada.
As especificaes para as estimativas de potncia e para os limites de
confiana aceitveis, so descritos em cada monografia. A probabilidade
de erro utilizada p = 0,05, a menos que outra probabilidade seja
referida na monografia.
35 - ROTEIRO DOS REGISTROS DA GARANTIA DA QUALIDADE DE UM
LABORATRIO FARMACUTICO
35.1 -Roteiro da Produo
a) Registros:
Clculos;
Possveis mudanas;
Rendimento real.
b) Operaes:
Rotulagem de equipamentos;
Pesagens;
Dados operacionais;
Granel;
Produto final.
35.2 - Roteiro do Controle da Qualidade
Higiene de equipamentos e calibraes;
Amostragem;
Aprovao da matria-prima;
Anlise de materiais;
Verificao de registros operacionais da Produo;
Amostragem do granel;
Amostragem da embalagem;
Amostra de reteno;
Resultados analticos;
Resultados de rendimentos;
Quarentena de embalagem.
Nota:
Os resultados dos registros da Produo e do Controle da Qualidade
formam o dossi do lote.
36- REGRAS DE SEGURANA EM LABORATRIO DE CONTROLE DA
QUALIDADE
Na maioria das vezes, os acidentes em Laboratrio de Controle de
Qualidade ocorrem por descuido dos tcnicos e mau uso dos
equipamentos.
Em regra, os lquidos so os maiores causadores de acidentes.
Os quesitos bsicos para aumentar a segurana so:
No fumar, no comer, e no beber dentro do laboratrio.
Lavar a mo antes e depois dos trabalhos.
Saber onde esto os materiais de segurana (chuveiro, lava-
olhos,extintores etc.).
Nunca usar a boca para pipetar.
Usar luvas para trabalhar com material corrosivo.
No ficar com mais de um litro de material inflamvel na bancada.
Nunca fazer sua bancada de depsito de materiais, usar somente o
material necessrio para os ensaios.
Nunca provar ou cheirar os ensaios.
Use sempre mscara, luvas e culos de segurana, quando trabalhar
com produtos corrosivos, inflamveis e explosivos. Para estes produtos
utilizar a capela.
Nunca abrir a centrfuga, sem primeiro ter a certeza que a mesma est
parada.
Quando utilizar instrumentos eltricos, certificar-se que todas as partes
estejam desligadas.
Rotular e identificar todas as solues preparadas (data e dia da
preparao, a concentrao e perigo de uso).
37-ASPECTOS GERAIS SOBRE ESPCTOFOTOMETRIA DE ABSORO NO
ULTRAVIOLETA, VISVEL E INFRAVERMELHO
Quando a energia eletromagntica luminosa atravessa uma soluo
contendo tomos e molculas, parte desta radiao absorvida e o
restante transmitido. A radiao absorvida, por sua vez, depende da
quantidade de molculas presentes (vale dizer, da concentrao da
soluo) e da estrutura destas molculas. Ao estudo desta dependncia
entre tomos e molculas de substncias e a natureza e quantidade de
radiao eletromagntica absorvida por elas denomina-se
ESPECTROMETRIA DE ABSORO.
De acordo com a peculiaridade da tcnica e equipamentos e,
principalmente , o intervalo de frequncia da energia eletromagntica
aplicada, a espectrometria de absoro enquadra-se nas regies
ultravioleta, visvel ou infravermelho do espectro de luz.
Espectrofotometria de absoro atmica tambm includa na
categoria. tambm utilizada como tcnica das substncias
farmacopeicas.
Faixas de comprimentos de ondas de energia eletromagntica de
interesse para a espectrofotometria de absoro:
REGIO FAIXA DE COMPRIMENTO DE ONDA
Ultravioleta distante 100 - 200nm
Utravioleta 200 - 380nm
Visvel 380 - 780nm
Infravermelho prximo 780 - 3000nm
Infravermelho 3,0 - 15mm
Infravermelho distante 1,5 - 300mm
Os equipamentos espectrofotomtricos so dotados de:
Fonte de luz (lmpada de tungstnio para luz visvel e de hidrognio ou
deutrio para luz ultravioleta);
Dispositivo monocromador compreendendo filtro (colormetros e
espectrocolormetros) ou dispersor de luz (prisma ou, mais
frequentemente, grade de difrao);
Seletor de comprimento de onda;
Compartimento de cubetas, para insero de amostras;
Feixe de luz monocromtica;
Fotodetector;
Conversor-amplificador e instrumento (analgico ou digital).
Registradores grficos que permitem a obteno de espectros de
absoro, para fins de identificao do produto.
Determinaes Quantitativas do Ultravioleta no visvel
Doseamentos espectrofotomtricos na regio ultravioleta, em geral,
requerem comparao da absorbncia da soluo de amostra,
preparada na concentrao especificada na monografia, com padres de
concentrao conhecida.
Procede-se inicialmente leitura das solues-padro e, em seguida
leitura da amostra, com o menor intervalo de tempo possvel entre as
duas etapas e em condies experimentais idnticas.
As solues de referncia so preparadas a partir dos Padres de
Referncia de maneira similar descrita na "Identificao por
Espectrometria no Ultravioleta. Quando os doseamentos forem
executados com elevada frequncia, dispensvel o emprego de
padres de referncia para cada determinao. Neste caso, recorre-se a
curvas de calibrao - grficos de absorbncia versus concentrao -
preparadas pela leitura em comprimento de onda de absorbncia
mxima, de solues de concentrao crescente, de padres de
referncia. A determinao da concentrao da soluo-amostra ento
obtida por interpolao. A restrio a este procedimento reside na
ocorrncia de desvios da Lei de Beer, tornando-o recomendvel somente
quando a manuteno da proporcionalidade for confirmada dentro do
intervalo de 75-125% da concentrao de trabalho (soluo-amostra).
As curvas de calibrao devem ser conferidas com frequncia, em geral
quando o espectrofotmetro no for o rotineiro ou quando os reagentes
tiverem sido preparados a partir de novos lotes. Em caso de dvida,
recorrera tcnica primria de comparao direta com padres de
referncia.
Doseamentos colorimtricos (na regio visvel do espectro
eletromagntico) seguem o mesmo esquema dos doseamentos na
regio do ultravioleta, inclusive o referente curva de calibrao.
Admite-se, porm, maior tolerncia quanto aos comprimentos de onda
de absoro mxima, especificados na monografia, em relao aos
observados experimentalmente.
Identificao por Espectrofotometria no Infravermelho
Este ensaio capaz de diferenciar substncias por menores que sejam
as diferenas estruturais (salvo ismeros pticos).
A espectrofotometria no Infravermelho ensaio de identificao por
excelncia. Algumas monografias especificam a execuo dos espectros
para comparao com espectros de referncia.
Como opo - havendo disponibilidade de Padro de Referncia - pode-
se efetuar os dois espectros simultaneamente (padro e amostra), para
comparao por superposio.
Pequenas quantidades de impurezas no afetam significativamente o
espectro, mas alguns fatores, como polimorfismo, variao no tamanho
e orientao dos cristais, tcnica de triturao e formao de hidratos,
podem originar diferenas.
Das 3 regies de Infravermelho do espectro eletromagntico, a regio
intermediaria (3,0 a 15,0mm) mais empregada para fins de
identificao. Nesta regio do espectro, tetracloreto de carbono
praticamente transparente (em pelcula de at 1mm de espessura) entre
4000 e 1700cm-1 (2,5 a 6 mm).
Alternativas comuns so o clorofrmio, o diclorometano e o
dibromoetano.O dissulfeto de carbono e adequado como solvente at
250 cm-1 (40mm) exceto na zona de 2400-2000cm-1 (4,2 - 5,0mm) e
1800-1300cm-1 (5,5-7,5m), em que apresenta forte absoro. leo
mineral que absorve nas regies entre 3000-2800cm-1 e 1500-1350cm-
1 uma alternativa frequente aos solventes orgnicos.
Dirperses da amostra no leo so preparadas triturando cerca de 2 a 5
mg da amostra com quantidade suficiente de leo para se obter pasta
fina e cremosa, que intercalada para leitura entre duas placas de
cloreto de sdio ou outro sal apropriado.
Outro ensaio de identificao e a preparao de pastilha de haletos de
potssio. A amostra slida (1 a 5mg) triturado com cerca de 300mg
de sal (geralmente brometo de potssio, grau espectrofomtrico, seco e
bem pulverizado)e a mistura homognea introduzida em molde e
comprimida a vcuo. Forma-se disco, que, fixado em suporte
apropriado, submetido leitura. A amostra e substncia de referncia,
quando for o caso, devem ser preparadas simultaneamente, em
condies idnticas.
Consideram-se aceitveis espectros em que picos de absoro mxima
apresentem transmitncia entre 5 e 25 %. Se o espectro da substncia
analisada apresentar alguma diferena em relao ao espectro de
referncia, cabe dissolver iguais propores de ambas as substncias ou
somente a amostra, se a comparao estiver sendo feita em relao aos
espectros de referncia em solvente apropriado, evaporar as solues
at a secura sob as mesmas condies e repetir a execuo dos
espectros com os resduos. Se, a diferena notada for devida a um
polimorfismo, deixar de existir.
Espectrofotometria de Fluorescncia
A espectrofotometria de fluorescncia ou espectrofluometria,
compreende a medida da fluorescncia emitida quando estas
substncias, ditas fluorescentes, so expostas radiao ultravioleta ,
visvel ou outras tambm de natureza eletromagntica. Tais radiaes
promovem a excitao de eltrons para nveis energticos mais
elevados. Aps curta permanncia no estado excitado, os eltrons
revertem ao estado fundamental por meio de processo no radioativo,
denominado, desativao por coliso, aliado a processo radioativo
chamado luminescncia (fluorescncia ou fosforescncia), ao contrrio
da maioria do que ocorre com maioria das substncias, em que a
reverso no compreende a emisso de luz. Na desativao por coliso,
a energia se perde por calor do choque entre as molculas. No processo
radiante, o excesso de energia reemitido com comprimento de onda
maior que (em 20 a 30 nm) que o da radiao excitatria absorvido
devido a perda energtica compreendida no processo.
A intensidade da luz emitida por uma soluo fluorescente , em
determinadas condies, proporcional concentrao do soluto e, em
consequncia, aproveitvel para fins analticos. No sendo praticvel a
determinao absoluta da intensidade de fluorescncia, recorre-se a
determinao referenciadas a solues-padro.
O fundamento da espectroflurescncia consiste, em excitar a substncia
com radiao no seu comprimento de onda de mxima absoro e medir
comparativamente a intensidade da luz fluorescente emitida a um
padro.
A determinao da intensidade de fluorescncia pode ser medida em um
fluormetro de filtro (fluormetro), em espectrofotometros de absoro
adaptados ou espectrofotometros de fluorescncia.
(espectrofluormetro).
38 - RAZES PARA RECALL DE MEDICAMENTOS DE USO HUMANO NO
EEUU NO PERODO DE 1997 A 2000
Desvio de GMP;
Ausncia de garantia de qualidade ;
Dissoluo fora das exigncias;
Teor abaixo das exigncias.
Falha na validao de mtodos analticos;
Dados de estabilidade no suportam prazo de validade ;
Falha na validao de processos de produo;
Contaminao microbiana de produtos no estreis;
Erros na rotulagem;
Produto no corresponde ao dossie registrado.
39-INFRAES MAIS COMETIDAS PELAS INDSTRIAS FARMACUTICAS
SEGUNDO FDA
Incapacidade das unidades de Controle de Qualidade em executar as
funes requeridas;
Instalaes inadequadas;
Equipamento no validado;
Processo de limpeza de equipamentos inadequado;
Monitorao ambiental no apropriado;
Resultados fora das especificaes, com liberao do produto sem
investigao apropriada dos resultados;
No obedincia a planos de amostragem e testes;
Responsabilidades do Controle de Qualidade no definidas por escrito;
Procedimentos de Operaes Padres (POPs) inadequados ou em
nmero insuficientes;
Histricos dos lotes inadequados
40-RESPONSABILIDADES DAS BOAS PRTICAS DE FABRICAO NUMA
INDSTRIA FARMACUTICA
O pessoal chave inclui o responsvel pela Produo, Controle da
Qualidade , Venda e Distribuio e o Responsvel Tcnico.
Normalmente os postos principais devem ser ocupados por pessoas em
tempo integral. Os responsveis pela Produo e Controle da Qualidade
devero ser independentes um do outro.
As responsabilidades nunca podero ser delegadas a outra pessoa. O
pessoal chave responsvel pela superviso da fabricao e pelo Controle
da Qualidade de produtos dever possuir as qualificaes de
escolaridade cientfica e as experincias exigidas pela legislao
nacional, que inclui o estudo (escolaridade) nas reas de qumica,
bioqumica, engenharia qumica, microbiologia, cincias farmacuticas e
tecnologia , farmacologia e toxicologia, fisiologia ou outras cincias
correlatas.
Alm disso devem possuir experincia prtica na fabricao e no
controle de qualidade de produtos farmacuticos.
Os responsveis pelos departamentos de produo e de controle da
qualidade, geralmente repartem entre si ou exercem em conjunto
determinadas atividades relativas qualidade, que dependendo dos
regulamentos podero incluir:
Autorizao de procedimentos escritos e outros documentos.
Monitoramento e o controle de fabricao.
Higiene.
Validao de processos e a calibrao de instrumentos analticos.
Treinamento de, incluindo a aplicao dos princpios de garantia da
qualidade.
Aprovao e o monitoramento de fornecedores de materiais e dos
fabricantes contratados.
A designao e o monitoramento de condies de armazenamento de
materiais e produtos.
A reteno dos registros.
O monitoramento das exigncias prvias nas BPF.
A inspeo, a investigao e a amostragem de modo a monitorar
fatores que possam afetar a qualidade do produto.
O Responsvel pelo Departamento do Controle da Qualidade detm as
seguintes responsabilidades:
Aprovar ou reprovar as matrias-primas, os materiais de embalagem e
os produtos intermedirios, granel e produtos acabados.
Avaliar que sejam realizados todos os testes necessrios.
Aprovar as instrues para amostragem, as especificaes, as
metodologias analticas e demais procedimentos de controle de
qualidade.
Aprovar e monitorar as anlises realizadas previstas em contrato.
Verificar as manutenes do departamento, das instalaes e dos
equipamentos de controle.
Garantir que sejam feitas as validaes apropriadas, inclusive a
validao dos procedimentos analticos e a calibrao dos equipamentos
de controle.
Garantir que sejam realizados os treinamentos iniciais e contnuos do
pessoal responsvel pelo controle da qualidade.
O Responsvel pelo Departamento de Produo detm as seguintes
responsabilidades:
Garantir que os produtos sejam produzidos .
Aprovar as instrues relativas s operaes de produo, inclusive os
controles em processo e garantir a implementao das mesmas.
Garantir que os registros de produo sejam avaliados e assinados por
pessoal designado,
Verificar a antes que sejam colocados disposio.manuteno do
departamento das instalaes e dos equipamentos
Garantir as validaes dos processos e as calibraes dos
equipamentos de controle sejam executados e registrados e que os
relatrios sejam colocados `a disposio.
Garantir que seja realizado treinamento inicial e contnuo do pessoal
responsvel pela produo, e o que o mesmo seja adaptado, conforme
as necessidades.
41 - BIBLIOGRAFIA
LA CALIDAD INTEGRAL DE LOS MEDICAMENTOS. Primer Simposio
Nacional de Controlador de drogas y medicamentos. Tomos I y II.
Institute Naciocional de Farmacologia y Bromatologia Buenos
Aires.1971.
ARAMBULO, Angel S. and H SLAYMAN. (Editors). Quality Assuranca in
drug Manufacturing. The University of Ilinois. Chicago 1969.
CASADIO,S; Tecnologia farmacutica. Institute Editoriale Cisalpino.
Milano 1960.
PRISTA, L, N e Alves, CORREIA MORGADO, R.- Tcnica Farm)macutica
e Farmcia Galnica Vol. I, II, e III 1979.
GUICHARD, C- Techenologie a Farmaceutique, Ed. Flammarion, Paris
1967.
DELONCA, H.;DOLIQUE, R. E BARDET, L. Ann. Pharm. Fran.;
1965;MARTIN, E. et al, Remingington s Pharmaceutical Sciencies,
Mack.; Easton, 1965.
CARSTENSEN, J.- Pharmaceutics of solids and solid Dosage Forms,
Wiley, New-York? 1977.
DEPORTER- La prescription et preparation magistrale de comprims
pharmaceutiques , Ed, 1936.
JEANNIN, C., Mangeot, A. e Verain, A GALENICA 3 gnie
Pharmaceutique, Technique et Documentatio, Lavoisier, Paris, 1982.
Farmacopia Americana USPXIII
Farmacopia Brasileira
Farmacopia Portuguesa
Farmacopia Internacional
Farmacopia Britnica
Establishment of DRUG QUALITY CONTROL Laboratoire
Remington Pharmaceutical Sciences
Merck Index
Quantitative Analysis (Vogel)
Drugs Analysis (Garratt)
Quality Control in Pharmaceutical Industry ( A II volumes)
Santiche, I,R e colaboradores, Boas Prticas de Fabricao Inspeo e
auditoria.
Programas de medicamentos essenciais OPAS/OMS.
Lachaman L. e colaboradores. Controle e Garantia da Qualidadae 1986