H.

Luz Rodrigues
Instituto de Farmacologia
1998
Prevalncia
4,36 %
261 mil doentes
121 mil
140 mil
Eur J Heart Fail 2004;6:801-6
1998
Eur J Heart Fail 2002;4:531-9
Age (years)
Age- and gender-specific estimated prevalence rates of heart failure
1998
with preserved systolic function with systolic dysfunction




Eur J Heart Fail 2004;6:801-6
1998
Eur J Heart Fail 2004;6:801-6
-80% history of hypertension
-39% history of coronary artery disease
-15% had atrial fibrillation
15
10
5
Fraco de
Ejeco >40%
Presso Venosa
Dbito
Cardaco
Pr-carga
(cm H
2
O)
Distole
Sstole
Ps-carga
Funo Cardaca
Hemodinmica
15
10
5
Fraco de
Ejeco 30%
Distole
| Ps-carga
Funo Cardaca
Hemodinmica
Sstole
Pr-carga
Presso Venosa | Presso Venosa
| Pr-carga
Dbito
Cardaco
+ Dbito
Cardaco
Catecolaminas
Angiotensina II
Aldosterona
Vasopressina
Mecanismos compensatrios
* Hemodinmicos
+ Neuro-hormonais
Insuficincia Cardaca
Fisiopatologia
Tratamento (hemodinmico) da
Insuficincia Cardaca
V
o
l
u
m
e

S
i
s
t

l
i
c
o

I. Normal
Insuficincia Cardaca
Lei de Frank-Starling
Presso de Enchimento Ventricular
Diastlico
Classificao Clnica de Forrester
II. Edema
pulmonar
III. Choque
hipovolemico
IV. Choque
cardiogenico
Sintomas de
Baixo Dbito
(Fadiga)
Sintomas
Congestivos
(Dispneia)
V
o
l
u
m
e

S
i
s
t

l
i
c
o

Normal
Vasodilatador
Interveno Farmacolgica
Insuficincia Cardaca
Diurtico
Cardiotnico
Presso de Enchimento Ventricular
Diastlico
C + V
C + D + V
| Ca
2+
i
+ | Sdio intracelular
+ | AMPc
Inotrpicos Positivos
| AMPc
Inotrpicos Positivos
| Sdio intracelular
Digitlicos
+ Catabolismo - Inibidores da Fosfodiesterase III
Derivados da bipiridina
Amrinona
Milrinona
Dopamina
Dobutamina
| Sntese - Agonistas Adrenrgicos |
Origem e Composio dos Digitlicos
Digitalis purpurea Digitoxina

Digitalis lanata Lanactosido C Digoxina

Strophantus Komb Estrofantina

Strophantus gratus Ubana
OH
HO
H
3
C
CH
3
ncleo
esteride
O
O
anel
lactona
Estrutura da
Digoxina
(Glicosido)
CH
3
OH
HO
O
O
CH
3
O
OH
O
CH
3
OH
O
Cadeia glicosada
O
R S
Calsequestrina
Na
+

Sarcolema
Clula Muscular Cardaca
Troca de Na
+
e Ca
2+

Ca
2+

Ca
2+

K
+

Tipo
L
PKA
C
a
n
a
l

Na
+
RyR
RyR: ryanodine receptor
Ca
2+

R S
Calsequestrina
Ca
2+

Na
+

Sarcolema
NCX
2K
+

Na+,K+-ATPase
Digitlico
| [Na
+
]
i
+ [K
+
]
i
3Na
+

Ca
2+

Contraco
Muscular
| [Ca
2+
]
i 3Na
+

RyR
Clula Muscular Cardaca
Troca de Na
+
e Ca
2+

Ca
2+

R S
Calsequestrina
Ca
2+

Na
+

Sarcolema
Na+,K+-ATPase
Digitlico
| P
K+

3Na
+

2K
+

RyR
Clula Muscular Cardaca
Troca de Na
+
e Ca
2+

Na
+

Sarcolema
Tipo
L
PKA
C
a
n
a
l

Na
+
Agonistas |
Inibidores da fosfodiesterase
| AMPc
Ca
2+

Clula Muscular Cardaca
Troca de Na
+
e Ca
2+

Efeitos Cardacos
Efeitos Directos
- | Resposta baroreflexa carotdea (doses < inotrpicas)
DIGOXINA
Mecanismo de aco:
- Inotrpico positivo
Inibio reversvel da Na
+
,K
+
-ATPase
(+ Ligao pelo | K
+
- Desfosforilao da enzima)
| Corrente lenta de Ca
2+

+ Activao neurohormonal
Efeitos Cardacos
Efeitos Indirectos
DIGOXINA
| Vago
+ Simptico (His-Purkinje)
+ Automatismo SA e AV
+ Velocidade de conduo
| Perodo refractrio efectivo
eBradicardia sinusal
eBloqueio AV completo
eArritmias
SA
Aurculas
AV
Fibrilhao auricular
V
2

DIGOXINA
Farmacocintica
Biodisponibilidade - 70-80%
Eubacterium lentum intestinal metabolitos inactivos
(10% da populao)
[Msculo cardaco] = 15-30 vezes [Plasma]
[Msculo esqueltico] = do [Msc. Cardaco]
Distribuio
Administrao
Oral
I.V.
I.M. - absoro irregular
Atravessa a Placenta
Concentrao steady-state = 7-10 dias
DIGOXINA
Farmacocintica
Filtrao glomerular
Secreo tubular
Excreo renal (
1
/
3
depsito / dia)
Semi-vida 36-48 horas
Insuficincia cardaca (disfuno ventricular sistlica)
Flutter auricular (converso a fibrilhao)
Taquicardia paroxstica auricular ou nodal
DIGITLICOS
Fibrilhao auricular
(controlo da F.C. = 60-80 p.p.m. em repouso)
Indicaes Teraputicas
h alternativas
| Perfuso
coronria
+ Tenso
parietal sistlica
+ Dilatao
cardaca
DIGITLICOS
+ F.C.
+ Durao da sstole
| oferta O
2

+ consumo O
2

e
+ Insuf.
Coronria
| consumo
O
2

Indicaes Teraputicas
Digoxina Srica
Efeito Teraputico e Risco de Toxicidade
R
e
s
p
o
s
t
a

Efeito teraputico
Toxicidade
0.0 0.5 1.0 1.5 2.0 2.4
Digoxina Srica (ng/ml)
Bradicardia sinusal
Bloqueio completo SA
Taquicardia supra-ventricular no paroxstica
Intoxicao Digitlica
Sintomas e Sinais
Efeitos txicos cardacos
SA
AV
Bloqueio AV
Taquicardia juncional AV no paroxstica
Ventr.
Bigeminismo, Trigeminismo
Taquicardia ventricular
Fibrilhao ventricular
Intoxicao Digitlica
Sintomas e Sinais
eOutros efeitos txicos
Gastrointestinais
Anorexia, Naseas, Vmitos,
Dores abdominais
Neurolgicos
Cefaleias, Fadiga, Sonolncia
Nevralgia do trigmio
"Digitalis delirium
Viso
Cromatopsia para amarelo e verde
"Viso branca"
Outros
Ginecomastia
+ K
+

Intoxicao Digitlica
Factores de Risco
Insuficincia renal crnica
Hipotiroidismo
Recm-nascidos prematuros
| Ca
2+

Diagnstico
Clnico
Doseamento plasmtico
Diurticos
Anfotericina B
Acamados
Mieloma mltiplo
| PTH
Teraputica da
Intoxicao Digitlica
K
+
Fentoina e Lidocana
Arritmias ventriculares
Atropina
Bradicardia sinusal
Bloqueio SA
Bloqueio AV
Fragmentos Fab de anticorpo especfico para a Digoxina
| Automatismo
Juncional AV ou
Ventricular sem bloqueio AV
DIGOXINA
Interaces Medicamentosas
Farmacocintica
+ Absoro ? Anti-cidos + 25 % Digoxina 1-2 h antes
Colestiramina + Absoro + 25 % Digoxina 8 h antes
Quinidina
+ Depurao renal
+ Vol. distribuio
| 70-100 % Dose Digoxina
Amiodarona
Verapamil
+ Depurao renal | 70-100 % Dose Digoxina
Eritromicina
Neomicina
Tetraciclinas
| Absoro + Flora
intestinal
| 40-100 % Monitorizar P
Digoxina

P
Digoxina
Soluo
Hypericum
perforatum
Induo glicoprotena-P
intestinal
No administrar +
DIGOXINA
Interaces Medicamentosas
Farmacodinmica
Arritmias pela
Digoxina
Potencia Inibio da
Na
+
,K
+
-ATPase pela Digoxina
+ Automatismo
+ Conduo
+ Contractilidade
Bloqueadores |
Diltiazem
Verapamil
Simpaticomimticos | Automatismo Arritmias
+ K
+
Diurticos Caliurticos
| Automatismo
Mecanismo Risco
Bloqueio SA ou AV
Insuf. cardaca
50
40
30
20
10
0
M
o
r
t
a
l
i
d
a
d
e

d
e

q
u
a
l
q
u
e
r

c
a
u
s
a

(
%
)

P=0.80
Placebo
Digoxina na Insuficincia Cardaca
Mortalidade e Morbilidade
Digoxina
Teraputica
Concomitante
IECA - 94 %
Diurticos - 82 %
N Engl J Med 1997;336:525-33
n=6800
0
Meses
8 16 24 32 40 52 48
P<0.001
50
40
30
20
10
0
0
M
o
r
t
e

o
u

H
o
s
p
i
t
a
l
i
z
a

o

p
o
r

A
g
r
a
v
a
m
e
n
t
o

d
a

I
n
s
u
f
.

C
a
r
d

a
c
a

(
%
)

8 16 24 32 40 52
Digoxina
Meses
Placebo
N Engl J Med 1997;336:525-33
Digoxina na Insuficincia Cardaca
Mortalidade e Morbilidade
Mdias Concentraes (2-10 g/Kg/min)
DOPAMINA
Efeitos Cardiovasculares
Baixas Concentraes (< 2 g/Kg/min)
Manuteno da filtrao
glomerular em doentes
refractrios aos diurticos
Receptores Adrenrgicos |
1
(inotropismo positivo)
Libertao de NE das terminaes nervosas
Altas Concentraes (5-20 g/Kg/min)
Receptores Adrenrgicos o
1
(vasoconstrio)
Vasodilatao
D
1
Rim
Mesentrio
Coronrias
HO
HO CH
2
CH
2
NH
HO CH
2
CH
2
CH CH
3
Dopamina
2
DOBUTAMINA
Actividade Farmacolgica
DOBUTAMINA
Actividade Farmacolgica
Selectividade
|
1
>|
2

Ismeros
(-) (+)
o
1
Agonista Agonista parcial
| Agonista Agonista 10 x (-)
| | Inotropismo (|
1
+ o
1
)
| Cronotropismo (|
1
)
+ Resistncia perifrica (o
1 +
|
2
)
Indicaes Teraputicas
Tratamento a curto prazo
Ps-cirurgia
I. C. congestiva
Enfarte agudo do miocardio
(no | sobrevivncia)
DOBUTAMINA
eEfeitos Secundrios
e HTA
e | Conduo AV na fibrilhao auricular
e Extrasistolia ventricular
e Habituao
: Semi-vida
Administrao
I.V. 2 min.
Efeitos da Inibio da Isoenzima PDE III
Inibidores da Fosfodiesterase III
| Inotropismo
Vasodilatao ( afterload + preload)
Broncodilatao
Inibio da Agregao Plaquetar
Inibidores da Fosfodiesterase III
Efeitos Cardiovasculares
-Indicao Teraputica
Inotropismo aditivo aos digitlicos
+ Resistncia vascular perifrica
Tratamento de curta durao da insuficincia cardaca
(disfuno sistlica)
: Semi-vida
Amrinona 2-3 horas
Milrirona 30-60 minutos
AMRINONA e MILRINONA
e Efeitos Secundrios
AMRINONA e MILRINONA
Inibidores da Fosfodiesterase III
| Hospitalizao
| Mortalidade (53% em doentes classe IV)
eAmrinona - Trombocitopenia reversvel (10%)
eArritmias
eHipotenso
| AMPc | Sdio intracelular
Inotrpicos Positivos
+ Sintomas
|
Tolerncia ao
exerccio
|

Mortalidade
|
+
Renina-angiotensina
Simptico
Melhoria da alteraes
hemodinmicas agudas
+ +
LEVOSIMENDAN
Inodilatador ou Sensibilizador ao clcio
Sensibiliza a troponina ao clcio
Inibe a fosfodiesterase III AMPc Ca
2+
i

(doses altas)
Sem clcio intracellular
Vasoditao (arteriolar e venosa)
activa canais de K
+
dependentes do ATP
Mecanismo de aco
Levosimendan
Metabolito activo: OR-1896
Longa durao
- vida: 80 h
- vida: 1 h
Ligao s protenas: 98%
Excreo renal e fezes
Systolic Blood Pressure, Diastolic Blood Pressure, and Heart Rate
Through 5 Days
A. Mebazaa et al. JAMA 2007;297:1883-91
B-Type Natriuretic Peptide Levels at 1, 3, and 5 Days
A. Mebazaa et al. JAMA 2007;297:1883-91
Effect on All-Cause Mortality During 180 Days
A. Mebazaa et al. JAMA 2007;297:1883-91
A Mebazaa et al. Eur J Heart Fail 2009;11:304-11
A Mebazaa et al. Eur J Heart Fail 2009;11:304-11
A Mebazaa et al. Eur J Heart Fail 2009;11:304-11