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CONSENSO EXPANDIDO DO BCTRIMS PARA O TRATAMENTO DA ESCLEROSE MLTIPLA III. Diretrizes baseadas em evidncias e recomendaes
Marco Aurlio Lana-Peixoto, Dagoberto Callegaro, Marcos Aurlio Moreira, Gilberto Belisrio Campos, Paulo Eurpedes Marchiori, Alberto Alain Gabbai, Luiz Alberto Bacheschi, Walter Oleschko Arruda, Paulo Diniz da Gama, Alton Souza Melo, Fernando Coronetti Gomes da Rocha, Angelina Maria Martins Lino, Maria Lcia Brito Ferreira, Luiz Atade Jnior, e demais participantes da Reunio do Consenso sobre Tratamento da Esclerose Mltipla do Comit Brasileiro de Tratamento e Pesquisa em Esclerose Mltipla (BCTRIMS)*
RESUMO Em razo dos avanos no conhecimento da esclerose mltipla (EM), dos novos critrios diagnsticos e ensaios teraputicos publicados, a atualizao e expanso das diretrizes para orientao do neurologista brasileiro em relao ao tratamento da EM se tornam necessrias. O Consenso Expandido do BCTRIMS enfatiza a individualizao do tratamento a critrio do neurologista, e a necessidade de informao do paciente quanto aos potenciais benefcios e riscos das drogas, assim como do Consentimento Informado e compromisso de realizao de controles peridicos. Na ausncia de evidncias cientficas favorecendo uma determinada droga o mdico deve considerar o custo diferencial dos imunomoduladores ao fazer sua opo teraputica. As vrias situaes clnicas e os diferentes agentes modificadores da doena, assim como as outras intervenes teraputicas de eficcia no tratamento so consideradas luz das classes de evidncias cientficas e dos tipos de recomendao, aceitos pela comunidade cientfica internacional. O Consenso Expandido do BCTRIMS pode servir de modelo para outros pases em desenvolvimento. PALAVRAS-CHAVE: esclerose mltipla, tratamento, recomendaes, imunointerveno. The BCTRIMS Expanded Consensus on treatment of multiple sclerosis: III. Evidence and recommendationbased guidelines ABSTRACT There has been unprecedented advances in knowledge of multiple sclerosis (MS) in the last few years. A new set of criteria for its diagnosis and a bunch of recent clinical trials with disease-modifying agents (DMA) have been published. All of that has made it necessary to update and expand the previous consensus for MS treatment as formulated by the Brazilian Committee for Treatment and Research in Multiple Sclerosis (BCTRIMS) two years ago. The BCTRIMS Expanded Consensus emphasizes the need to (1) consider MS treatment on an individual basis; (2) educate patients about the potential benefits and risks of treatment; (3) monitor drugs side effects; (4) have a signed Informed Consent Form; (5) consider the relative cost of the drug. The various clinical possibilities and the indications of the DMA and other immunointerventions are considered according to classes of evidences and types of recommendations. The BCTRIMS Expanded Consensus on Treatment of MS may turn out to be a model to other developing countries. KEY WORDS: multiple sclerosis, treatment, recommendation, immunointervention.

Participantes da Reunio do Consenso Expandido do BCTRIMS para Tratamento da Esclerose Mltipla (So Paulo, 27 de abril de 2002): Alton Souza Melo (Salvador-BA), Alberto Alain Gabbai (So Paulo-SP), Angelina Maria Martins Lino (So Paulo-SP), Antnio Lcio Teixeira Jnior (Belo Horizonte-MG), Ayrton Gomes da Fonseca Filho (Vitria-ES), Bianca Etelvina Santos de Oliveira (So Paulo-SP), Carla Vieira Stella (Campinas-SP), Carlos Alberto de Almeida Boer (Londrina-PR), Carlos Antnio Silveira Pagliuso (So Paulo-SP), Carlos Otvio Brando (Campinas-SP), Carolina Reis Arajo (Belo Horizonte-MG), Caroline Miranda Botelho (Belo Horizonte-MG), Clodoaldo Pirani Jnior (Campinas-SP), Dagoberto Callegaro (So Paulo-SP), Damacio Ramn Kaimen Maciel (Londrina-PR), Denise Sisterolli Diniz (Goinia-GO), Elizabeth Regina Comini Frota (Belo Horizonte-MG), Elza Dias Tosta da Silva (Braslia-DF), Fernanda Bahadian Bardy (Rio de Janeiro-RJ), Fernando Coronetti Gomes da Rocha (Botucatu-SP), Francisco di Biase (Barra do Pira-RJ), George Linard Silva Malveira (CampinasSP), Gilberto Belisrio Campos (Belo Horizonte-MG), Igor Levy Reis (Belo Horizonte-MG), Jair Urbano da Silva (So Paulo-SP), Luiz Alberto Bacheschi (So Paulo-SP), Luiz Atade Jnior (Recife-PE), Luiz Carlos Coral (Florianpolis-SC), Mrcio Antnio da Silva (Campinas-SP), Marco Aurlio Lana-Peixoto (Belo Horizonte-MG), Marcos Aurlio Moreira (So Paulo-SP), Marcos Aurlio Peterlevitz (So Paulo-SP), Maria ngela Amaral Lorenti (So Paulo-SP), Maria Fernanda Mendes (So Paulo-SP), Maria Lcia Brito Ferreira (Recife-PE), Maria Sheila Guimares Rocha (So Paulo-SP), Mauro Pedro da Cunha (Maring-PR), Norton Tadeu Goulart (Santa Rosa-RS), Paulo Diniz da Gama (Sorocaba-SP), Paulo Eurpedes Marchiori (So Paulo-SP), Paulo Norberto Discher S (FlorianpolisSC), Paulo Virgolino da Nbrega (Joo Pessoa-PB), Renan Barros Domingues (Vitria-ES), Renata Parissi Buainain (So Paulo-SP), Rogrio de Rizo Morales (Uberlndia-MG), Rosana Ferreira de Rezende (Santos-SP), Sebastio Eurico de Melo Souza (Goinia-GO), Srgio Roberto Haussen (Porto Alegre-RS), Sheila Bernardino Fenelon (Uberlndia-MG), Shirley Silva Lacerda (Belo Horizonte-MG), Sidney Gomes (So Paulo-SP), Suzana Costa Nunes Machado (Florianpolis-SC), Tatiana de Oliveira Yokomizo (So Paulo-SP), Vitor Geraldi Haase (Belo Horizonte-MG), Wagner de Ges Horta (Fortaleza-CE), Walter Oleschko Arruda (Curitiba-PR), Walter Roque Teixeira (Blumenau-SC), Yara Dadalti Fragoso (Santos-SP), Yuna Ribeiro de Arajo (Braslia-DF).

Recebido 19 Julho 2002. Aceito 1 Julho 2002. Dr. Marco Aurlio Lana-Peixoto - Rua Padre Rolim 769/13o andar - 30130-090 Belo Horizonte MG - Brasil. E-mail: lanapma@uol.com.br

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O Comit Brasileiro de Tratamento e Pesquisa em Esclerose Mltipla (BCTRIMS) tem entre suas finalidades, a orientao da classe mdica brasileira e de rgos governamentais em relao assistncia aos portadores de esclerose mltipla (EM) no Brasil. Portanto, o desenvolvimento de parmetros clnicos e diretrizes, fundamentados no rigor cientfico e na relevncia prtica das evidncias cientficas disponveis, constitui uma de suas mais importantes misses. Desde a publicao do Consenso do BCTRIMS1 quanto ao uso de drogas imunomoduladoras no tratamento de EM, h dois anos, novos ensaios teraputicos tem demonstrado, com diferentes foras de evidncia, efeitos das drogas modificadoras da doena. Estas observaes tm motivado instituies cientficas como a Federation Franaise de Neurologie 2 , a American Academy of Neurology3 e grupos internacionais 4 a publicar anlise dos dados existentes e sugerir diretrizes para a prtica mdica em seus pases em relao teraputica da EM. A oportunidade da reviso e da expanso do Consenso do BCTRIMS, at ento vigente1, foi ainda fortalecida pelas recentes Portarias do Ministrio da Sade5 que fazem incluir para dispensao gratuita aos portadores de EM todas as drogas imunomoduladoras disponveis, respeitados os critrios estabelecidos de avaliao dos pacientes e de julgamento da indicao de seu uso5. As numerosas lacunas no conhecimento da EM, as dificuldades em seu diagnstico, principalmente devido ausncia de um marcador especfico, os efeitos colaterais das atuais drogas empregadas em seu tratamento assim como a indeterminabilidade do tempo de seu uso, se soQuadro 1. Deliberaes do Painel Internacional para o Diagnstico da Esclerose Mltipla. O diagnstico requer evidncias objetivas de disseminao espacial e temporal. Evidncias clnicas objetivas significam presena de sinais clnicos. A histria apenas no suficiente. A IRM pode contribuir para determinao de disseminao espacial e temporal. O LCR (presena de bandas oligoclonais no correspondentes aos do soro e ndice de IgG) e os PEV podem ser teis no diagnstico. As categorias diagnsticas so: EM, Possvel EM, No EM. Um surto (ataque, recorrncia, crise) refere a um episdio subjetivo ou objetivo de distrbio neurolgico, julgado por um especialista, com durao mnima de 24 horas. Os surtos so considerados como separados quando h intervalo mnimo de 30 dias entre seus incios. Os critrios de disseminao no espao atravs da IRM so os definidos por Barkof et al.10 e Tintor et al.11. Os critrios de disseminao no tempo esto delineados no Quadro 2.

mam s limitaes metodolgicas dos vrios ensaios teraputicos realizados, principalmente a falta de uniformidade dos critrios de incluso e as falhas das anlises estatsticas de seus resultados3. Estas importantes limitaes so algumas das razes que justificam extrema prudncia do neurologista em sua deciso quanto ao incio do tratamento e a seleo do agente a ser prescrito. No menos importante, pelo menos em termos de sade pblica, o elevado custo financeiro destes agentes, fazendo com que seguros de sade e governos, mesmo em pases desenvolvidos, imponham regras e limites sua dispensao2. Em artigos acompanhantes, os principais ensaios teraputicos usando drogas imunossupressoras, imunomoduladoras e outras medidas de imunointerveno so analisados e classificados de acordo com a sua fora de evidncia cientfica. O propsito desta publicao relatar o Consenso Expandido do BCTRIMS, aprovado na Reunio do Consenso de Tratamento da Esclerose Mltipla, em So Paulo,
Quadro 2. Critrios de disseminao temporal pela imagem por ressonncia magntica. 1. Primeira IRM feita trs ou mais meses aps o evento clnico: a. Presena de leso com realce ao gadolneo (Gd) (desde que em local diferente) preenche critrio b. Se no h leso Gd+: repetir IRM trs ou mais meses depois. Uma nova leso em T2 ou uma leso Gd+ preenche critrio 2. Primeira IRM feita menos que trs meses aps o evento clnico: a. Repetir IRM trs ou mais meses aps o evento. Se neste segundo exame houver leso Gd+ o critrio est satisfeito. b. Se no houver leso Gd+ uma terceira IRM deve ser ainda realizada, pelo menos trs meses mais tarde. Uma nova leso em T2 ou uma leso Gd+ suficiente para preencher critrio

Quadro 3. Drogas e intervenes de eficcia na esclerose mltipla. Adrenocorticotrofina (ACTH) e corticoesterides Drogas imunomoduladoras Acetato de glatirmer (Copaxone) Interferon beta 1a (Avonex) Interferon beta1a (Rebif) Interferon beta 1 b (Betaferon) Drogas imunossupressoras Azatioprina Ciclofosfamida Methotrexate Mitoxantrone Imunoglobulina humana endovenosa Plasmafrese Transplante autlogo de clulas tronco

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nos dias 26 e 27 de abril de 2002. Este Consenso Expandido formula, com base nas classes de evidncias cientficas aceitas pela comunidade internacional6,7, nas caractersticas vigentes da poltica de sade do pas, e em princpios definidos pela Organizao Mundial de Sade8 recomendaes prticas aos neurologistas brasileiros em relao abordagem e ao tratamento atual da EM. A importncia da esclerose mltipla no Brasil A EM doena inflamatria desmielinizante do sistema nervoso central (SNC) acometendo predominantemente adultos jovens e trazendo consigo, em adio ao sofrimento individual e familiar, grande sobrecarga econmica sociedade, devido perda de fora de trabalho, a seu curso prolongado e ao elevado custo do tratamento. Embora a distribuio e a caracterizao clnica da EM no Brasil ainda no sejam bem conhecidas, recentes estudos de prevalncia no municpios de So Paulo 9 e Belo Horizonte10 revelaram taxas de 15/100.000 habitantes e 18/ 100.000 habitantes. Considerando que estes municpios possam refletir caractersticas tnicas e geogrficas similares a toda regio Sudeste do Brasil, a estimativa do nmero de pacientes portadores de EM vivendo nesta regio do pas supera o nmero absoluto de vrios pases europeus. A avaliao dos custos da doena difcil devido a uma srie de variveis, como diferenas de prevalncias em vrias regies, curso clnico heterogneo e diferenas qualitativas e quantitativas das intervenes mdicas. Custos diretos incluem despesas com hospitalizaes, medicamentos, honorrios mdicos e de pessoal paramdico, enquanto custos indiretos refletem faltas ao trabalho, perda de emprego, custos de servios sociais e previdencirios. Nos Estados Unidos o custo anual mdio por paciente de cerca de 55.000 dlares, sendo que as novas drogas imunomoduladoras tem um custo anual estimado de 20.000 dlares11. O custo da EM durante a vida de um paciente foi calculado em 1994, como sendo de 2,5 milhes de dlares11. Em nosso meio no h informaes a respeito do custo da EM. No entanto, o gasto com as drogas imunomoduladoras para o tratamento da EM consome parcela significativa do oramento das Secretarias de Sade dos Estados destinado compra de medicamentos. Em Minas Gerais a Secretaria de Sade gastou no ano de 2001 R$ 4.683.780,00 em medicamentos imunomoduladores para EM (8,54% do oramento para compra dos 38 itens de Medicamentos Excepcionais Portaria SAS/MS No 341 de 22/08/2001). (Dados fornecidos pela Coordenadoria de Assistncia Farmacutica da Secretaria de Sade do Estado de Minas Gerais). Os critrios diagnsticos da esclerose mltipla Desde 1983 quando os critrios do Comit de Poser12 foram publicados um grande avano na compreenso da EM foi registrado principalmente devido ao uso da imagem por ressonncia magntica (IRM). Em 2000 um Painel Internacional para o Diagnstico da Esclerose Mltipla13 decidiu criar novos critrios diag-

nsticos, incluindo a IRM como mtodo auxiliar e definindo critrios de diagnstico da forma progressiva primria. As principais deliberaes do Painel esto dispostas no Quadro 1. O Painel Internacional adotou os critrios Barkhof e col.14 e de Tintor e col.15 para definio de disseminao espacial pela IRM e estabeleceu critrios de disseminao temporal pela IRM (Quadro 2). As vrias possibilidades de apresentao clnica e os requisitos para o diagnstico da EM esto delineadas na Tabela 1. Classificao das formas evolutivas da esclerose mltipla A EM pode evoluir de diferentes maneiras. Em 1996, Lublin e col.16 definiram atravs de um consenso internacional as formas de evoluo da doena. A forma recorrente-remitente (EMRR) evolui em surtos bem individualizados que deixam ou no sequelas, no havendo progresso dos dficits entre os surtos. A forma secundariamente progressiva (EMSP) se caracteriza por uma fase precedente de recorrncias e remisses seguida de progresso dos dficits sem surtos, ou com surtos subjacentes ( forma secundariamente progressiva com surtos), havendo progresso dos dficits entre os surtos. A forma primariamente progressiva (EMPP) se caracteriza desde o incio por doena progressiva evoluindo com ocasionais estabilizaes e discretos perodos de melhora. A forma progressiva-recorrente (EMPR) se caracteriza desde o incio por doena progressiva, porm intercalada por surtos claramente objetivos, com ou sem recuperao total; perodos entre os surtos caracterizados por contnua progresso. A Interveno modificadora da doena Desde o estudo pioneiro de Miller e col. 17, numerosos ensaios teraputicos tm sido conduzidos, com drogas imunossupressoras e mais recentemente com agentes imunomoduladores. Outros mtodos de tratamento incluindo plasmafrese e transplante autlogo de clulas tronco tm sido avaliados. O Quadro 3 relaciona as drogas e intervenes, atualmente disponveis, que se mostraram de alguma eficcia no tratamento da EM. Os agentes imunomoduladores foram incorporados ao arsenal teraputico na EM aps o estudo inicial do interferon beta-1b (Betaferon) realizado pelo INFB Study Group18, em 1993. Posteriomente ensaios teraputicos com interferon beta-1a (Avonex19-21 e Rebif22,-23) e acetato de glatirmer (Copaxone)24-26 demonstraram semelhante eficcia na reduo da taxa de surtos. Estes agentes tem diferentes origens, caractersticas biolgicas, vias e frequncias de administrao, e efeitos adversos (Tabela 2). Os efeitos do interferon beta se devem (1) a diminuio da produo de interferon gama, aumento da produo da interleucina 10, e diminuio da relao TH1/TH2; (2) diminuio da permeabilidade da barreira hematoenceflica, por ao sobre as molculas de adeso e metaloproteases; e (3) efeito sobre as clulas gliais27. Por outro lado, a ao teraputica do acetato de glatirmer principalmente devida expanso de clulas Th2-especficas com propriedades imunoreguladoras28.

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Tabela 1. Critrios diagnsticos da esclerose mltipla (Painel Internacional). Surtos (ataques) 2 ou mais 2 ou mais Leses objetivas 2 ou mais 1 Requisitos adicionais para o diagnstico Nenhum, desde que no haja nenhuma explicao melhor para o quadro clnico Disseminao espacial pela IRMa; ou ento 2 ou mais leses cerebrais IRM (ou 1 no crebro e 1 na medula) junto a LCR positivo; ou ento aguardar outro surto clnico 1 1 2 ou mais 1 (Sndrome clnica isolada) Disseminao temporal pela IRMb ou aguardar outro surto clnico 1) Disseminao espacial pela IRMa, ou ento 2 ou mais leses IRM e LCR positivo junto a 2) Disseminao temporal pela IRMb ou aguardar outro surto clnico Progresso insidiosa sugestiva de EM (Forma primria progressiva) LCR positivo, junto a: 1) Disseminao espacial pela IRM demonstrada por 9 ou mais leses cerebrais em T2, ou por 2 ou mais leses medulares, ou por 4-8 leses cerebrais e uma medular; ou por anormalidade tpica do PEV associada a 4-8 leses cerebrais, ou < 4 leses cerebrais e 1 medular 2) Disseminao temporal demonstrada pela IRMb ou por progresso continuada por 1 ano
a

Disseminao espacial pela IRM conforme os critrios de Barkhof et al. e de Tintor et al. bDisseminao temporal pela IRM conforme delineado no Quadro 2.

Tabela 2. Caractersticas das drogas imunomoduladoras na esclerose mltipla. IFN1b Betaferon IFN 1a Avonex IFN 1a Rebif Acetato de Glatirmer Copaxone Origem Dose Escherichia coli 8 MUI (250 g) Ovrio de hamster 30 g (6 MUI) Ovrio de hamster 22 g (6 MUI) 44 g (12 MUI) Via de administrao Frequncia de administrao Indicao EMRR EMSP com surtos Contraindicaes Gravidez Depresso grave Idias suicidas Epilepsia no controlada Insuficincia heptica Hipersensibilidade droga ou albumina humana Efeitos adversos Reaes locais, sndrome gripal, aumento da espasticidade, linfopenia, depresso, idias suicidas
MUI,milhes de unidades internacionais; EMRR,esclerose mltipla recorrente-remitente; EMSP, esclerose mltipla secundariamente progressiva; * Secretaria de Sade do Estado de Minas Gerais.

Polipeptdeo sinttico 20 mg

Subcutnea Dias alternados

Intramuscular 01 vez por semana EMRR

Subcutnea 03 vezes por semana EMRR

Subcutnea Diria

EMRR

Idem

Idem

Hipersensibilade droga

Idem

Idem

Reaes locais

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O CONSENSO EXPANDIDO PARA O TRATAMENTO DA ESCLEROSE MLTIPLA

Com base na anlise das classes de evidncias e dos tipos de recomendao dos vrios ensaios teraputicos at aqui publicados (vide os artigos acompanhantes), diretrizes de conduta podem ser delineadas para diferentes situaes clnicas. Estas diretrizes sero periodicamente revistas e modificadas a medida que novas evidncias cientficas sobre o tratamento da EM estiverem disponveis. 1. Quem deve tratar a EM O tratamento da EM deve ser conduzido exclusivamente por mdico neurologista com experincia na rea e em centros mdicos com recursos para estabelecimento do diagnstico diferencial. O uso dos critrios diagnsticos do Painel Internacional13 e a classificao das formas evolutivas da doena segundo Lublin e col.16 so fortemente recomendados. 2. O tratamento dos surtos Os surtos da EM podem ser tratados com pulsoterapia de metilprednisolona endovenosa para acelerar a recuperao funcional. (Evidncias Classes I e II e Recomendao Tipo A). 3. O tratamento da forma recorrente-remitente 3.1. A deciso quanto ao incio do tratamento deve ser julgada individualmente considerando que (1) o benefcio das drogas imunomoduladoras na EM modesto; (2) as medidas das taxas de recorrncia e de gravidade da doena usadas nos ensaios teraputicos tem relao incerta com a incapacidade causada pela doena a longo prazo; (3) no h dados que mostram que o tratamento modifica o tempo para desenvolvimento da forma secundariamente progressiva; (4) alguns pacientes desenvolvero importantes efeitos colaterais das drogas; e (5) alguns pacientes tm curso benigno mesmo sem usar qualquer teraputica especfica. 3.2. aceitvel no iniciar tratamento com imunomoduladores em pacientes com surtos muito brandos e infrequentes, recomendando-se, no entanto, que nestes casos a deciso deva ser reavaliada anualmente, ou quando houver modificao do quadro clnico. 3.3. O tratamento com imunomoduladores pode ser considerado: (1) Aps uma primeira crise desde que o diagnstico de EM seja estabelecido pela presena de disseminao espacial e temporal conforme definidas pelo Painel Internacional13. (2) Em pacientes com EMRR; (3) Em pacientes com EMSP e presena de surtos (Evidncia Classe I e Recomendao Tipo A). 3.4. Antes da prescrio dos agentes modificadores da doena, o paciente (e por vezes seu cuidador) deve ser informado quanto aos potenciais benefcios e riscos do tratamento e assinar Termo de Consentimento Informado5.

3.5. O paciente deve se submeter a avaliaes peridicas, incluindo exame hematolgico e da funo heptica. 3.6. No h imunomodulador de escolha. O acetato de glatirmer e os interferons beta-1a e beta-1b podem ser prescritos para pacientes com EMRR, a critrio do mdico neurologista assistente (Evidncia Classe I e Recomendao Tipo A). 3.7. Na ausncia de evidncias favorecendo o uso de um determinado imunomodulador o custo do tratamento deve ser considerado. 3.8. H conflito dos resultados dos estudos da relao entre as doses do interferon beta-1a (Rebif) e beta-1a (Avonex) e a resposta teraputica (Evidncias Classes I e II). 3.9. A via de administrao dos interferons beta no parece de importncia em sua eficcia (Evidncia Classe II e Recomendao Tipo B). 3.10. Os interferons beta administrados por via subcutnea podem apresentar maior antigenicidade e portanto, maior produo de anticorpos. No h evidncias que o acetato de glatirmer induza a produo de anticorpos neutralizantes. 3.11. Os efeitos biolgicos dos anticorpos neutralizantes so ainda incertos, mas sua presena pode estar relacionada reduo de eficcia da droga (Recomendao Tipo C). 3.12. A utilidade clnica da dosagem dos anticorpos neutralizantes desconhecida (Recomendao Tipo U). 3.13. As mulheres em idade gestacional, em uso de interferon beta, devem usar meios anticoncepcionais seguros, e a medicao deve ser interrrompida em caso de planejamento de gestao. Efeitos nocivos do acetato de glatirmer na gestao no foram encontrados em animais. Os efeitos dos agentes modificadores da doena sobre o aleitamento no so conhecidos (Recomendao Tipo U). 3.14. O agente imunomodulador no deve ser interrompido durante o tratamento de um surto da doena. 3.15. aceitvel em situaes especiais a prescrio de associao de drogas imunomoduladoras e imunossupressoras. 3.16. O tratamento deve ser continuado por prazo indeterminado a menos que haja evidncias de sua ineficcia, de efeitos colaterais intolerveis ou de riscos em sua continuao. 4. O tratamento das formas progressivas 4.1. O interferon beta-1b til na EMSP com surtos (Evidncia Classe I e Recomendao Tipo A). Sua eficcia na forma EMSP sem surtos incerta (Recomendao Tipo U). 4.2. O mitoxantrone pode ser til na forma agressiva da EM caracterizada por surtos frequentes, aumento mnimo de dois pontos no EDSS em um ano, e presena de leses com realce de gadolneo IRM.2 (Evidncias Classes II e III). 4.3. possvel que o methotrexate modifique favoravelmente o curso da EMSP (Evidncia classe I e Tipo de Recomendao C). 4.4. Nenhuma droga se mostrou eficaz no tratamento da EMPP at o presente.

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5. O emprego de outros agentes e mtodos teraputicos 5.1. A azatioprina pode reduzir o nmero de surtos (Evidncias Classe I e Classe II; Recomendao tipo C). Seu efeito sobre a progresso da incapacidade no foi demonstrado (Recomendao Tipo U). 5.2. A cladribina parece no modificar favoravelmente o nmero de surtos ou a progresso da incapacidade (Evidncia Classe II e Recomendao Tipo C). 5.3. A ciclofosfamida no parece modificar o curso da forma progressiva da EM (Evidncia Classe I e Recomendao Tipo B). Pacientes jovens podem se beneficiar com tratamento por pulso endovenoso seguido de administrao peridica (Evidncia Classe III e Recomendao Tipo U). 5.4. A ciclosporina pode ter algum benefcio na forma progressiva da EM (Evidncia Classe I e Recomendao Tipo C). No entanto, a relao risco/benefcio, considerando a frequente nefrotoxicidade e outros efeitos adversos, torna seu uso inaceitvel (Recomendao Tipo B). 5.5. A imunoglobulina endovenosa pode reduzir a intensidade e o nmero de surtos (Evidncias Classes I e II e Recomendao Tipo C), mas parece ser de pouco benefcio na progresso da doena (Recomendao Tipo C). 5.6. A plasmafrese se mostrou de pouco valor no tratamento da EM (Evidncias Classe I, Classe II e Classe III, Recomendao Tipo A). 5.7. O transplante autlogo de clulas tronco um mtodo recente de tratamento das formas graves da doena cuja eficcia ainda incerta (Evidncia Classe IV e Recomendao Tipo U).

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